HU208019B

HU208019B - Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU208019B
Application number: HU907197A
Authority: HU
Inventors: Takeshi Ohnuma; Takayuki Naito; Hideo Kamei
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-11-20
Filing date: 1990-11-19
Publication date: 1993-07-28
Also published as: NO174204C; KR930007382B1; IL95884A0; NO904967D0; NZ236106A; NO904967L; JPH0686476B2; EP0433678A1; ZA909252B; FI905685A; AU614698B2; AU6671190A; NO174204B; IL95884A; JPH03170494A; HUT55406A; PT95931A; IE904162A1; CA2029748A1; US5034380A

Description

A találmány tárgya eljárás új rákellenes szerek előállítására, melyek tumor növekedésének meggátlásában alkalmazhatók, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmény előállítására. Részletesebben a találmány szerinti új vegyületek 4’-demetil-epi-podofillotoxin-glükozid származékok.

Az etoposid és a teniposid két 4’-demetil-epi-podofillotoxin-glükozid származék vegyület. Az etoposid és a teniposid különféle rákos megbetegedések kezelésében való klinikai alkalmazását széles körben vizsgálták és leírták és az etoposidot kissejtű tüdőrák és hererák kezelésére gyógyszerként engedélyezték az Amerikai Egyesült Államokban. Az etoposid és a teniposid előnyös terápiás és gyógyszerészeti jellemzői széleskörű kutatást eredményeztek más aktív analógok előállítására, amelyek azonos vegyületcsoporthoz tartoznak. A találmány szerinti kutatások új analógok kidolgozásához vezettek. Ezek a találmány szerinti új származékok állati tesztvizsgálati modelleken kísérleti leukémiái ellen jó aktivitást mutattak.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R¹ és R² egyikének jelentése 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport és a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport.

A találmány tárgya további eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz.

A találmány szerinti előnyös eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol az általános képletben R¹ és R² egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport. Előnyösebben az alkoxi-csoportok 1-3 szénatomot tartalmaznak.

A találmány szerinti további előnyös eljárásban (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R¹ és R² jelentése megegyező és 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport. Különösen előnyösen az alkoxi-csoportok 1-3 szénatomot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott „alkilcsoport” és „alkoxi-csoport” elnevezésekben egyenes és elágazó szénláncú csoportokat értünk; az „alkálifém kation” lehet lítium, kálium, nátrium és hasonló ion.

A kiindulási anyag a 4’-demetil-4-O-béta-D-glukopiranozil-epi-podofíllotoxin (a továbbiakban DGPE) ismert vegyület és előállítási eljárását például a 3 524844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Ugyanez a vegyület előállítható etopozidból savas hidrolízis segítségével. Az egyéb kiindulási anyagok azaz az ortoészterek és ortokarbonátok vagy kereskedelemben kapható anyagok vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.

Az (I) általános képletű vegyületeket DGPE és a (II) általános képletű ortoészter vagy ortokarbonát, ahol az általános képletben R¹ és R² jelentése az (1) általános képletre fent megadott és Y jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, reakciójával állíthatjuk elő. Alkalmazható ortoészterek például a trimetil-ortoformiát, a trimetil-ortoacetát, a trimetil-ortobutirát és a trietil-ortopropionát; és alkalmazható ortokarbonátok például a tetrametil-ortokarbonát és a tetraetil-ortokarbonát. A kondenzációs reakciót inért szerves oldószerben, mint például acetonitrilben, diklórmetánban, acetonban és hasonlókban, körülbelül 0' - körülbelül 40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A kondenzáció általában körülbelül 1 óra körülbelül 24 óra időtartam alatt befejeződik. Az ortokarbonát vagy ortoészter reagenst a DGPE kiindulási anyagra számítva legalább egy mól ekvivalens menynyiségben, de előnyösen feleslegben alkalmazzuk a reakcióban. A reakció savkatalizált és megfelelő savkatalizátort, mint például szulfonsavat, például toluolszulfonsavat vagy kámforszulfonsavat alkalmazhatunk.

Az olyan reakcióban, amelyben olyan (II) általános képletű reagenst alkalmazunk, amelyben R¹ és R² jelentése nem azonos csoport, két kívánt termék keverékét kapjuk: az egyik az R¹ csoportot axiális és az R²csoportot ekvatoriális helyzetben tartalmazza míg a másik az R¹ csoportot ekvatoriális és az R² csoportot axiális helyzetben tartalmazza. így például trimetil-ortoformiát reagenst alkalmazva a reakcióban az egyik keletkezett termék a metoxicsoportot axiális helyzetben tartalmazza (7”-béta-metoxi-vegyület) és a másik termék a metoxicsoportot ekvatoriális helyzetben tartalmazza (7”-alfa-metoxi-vegyület). A két izomer termék szokásosan alkalmazott eljárással, például oszlopkromatográfia segítségével, például C|g reverz fázisú oszlop alkalmazásával egymástól elválasztható.

A találmány szerinti eljárással előállított reprezentatív vegyületeket rákellenes hatás szempontjából egér átültethető P388 leukémiával szembeni hatás alapján vizsgáltuk. Nőstény CDF, egereket intraperitoneális úton ΙΟ⁶ P388 leukémia sejttel inokulálunk (0. nap). A tesztvizsgálati vegyületet egyszeri dózisként intraperitoneálisan az 1. napon adagoljuk, majd az állatokat 50 napon át megfigyeljük. A kezelt állatok átlagos túlélési idejét (TMS) mérjük a kontroll nem kezelt állatokkal összehasonlítva és % kezelt/kontroll T/C értékben adjuk meg. A 125 vagy nagyobb %T/C értékkel rendelkező vegyületeket úgy tekintjük, hogy azok jelentős rákellenes aktivitásúak. Az in vivő értékelés eredményét az 1. táblázatban közöljük.

/. táblázat

Rákellenes hatás egerekben P388 leukémiával szemben

Vegyület	%T/C túlélési idő
120²	60	30	10	3	/	0,3	0,1
Ja	248	195	166	149	142	137	132	115
lb			180	165	145	130	120	110
2a	214	181	171	148	133	124	119	114
2b	219 (1/4)³	200	167	143	138	119	114	114

HU 208 019 Β

Vegyület	%T/C túlélési idó
12Ó²	60	30	10	3	1	03	0,1
3	210 (1/4)	170	190	170	140	135	135	125
4	182	150	145	136	132	127	109	100
Etoposid	288	212	185	163	143	136	130	120

¹ átlagos túlélési idó ² dózis mg/kg, QlDxl, ip.

³ a túlélők száma, az 50 napon vizsgálva.

A találmány szerinti reprezentatív vegyületeket in vitro is megvizsgáltuk citotoxicitás vizsgálatban ráksejt vonalakkal szemben. A sejtvonalakat 37 °C-on nedvesített atmoszférában, amely 5% CO₂-t tartalmaz inkubátorban növesztettük

- N16-F10 egér melanoma Eagle MÉM közegben (Nissui) amely kenamycint (60 mikrog/ml) tartalmaz és hővel inaktivált magzati borjúszérummal (FCS, 10%) és nem esszenciális aminosavakkal (0,6%) kiegészített;

- Moser emberi vastagbél karcinóma Eagle MÉM közegben amely FCS (10%) kiegészítést tartalmaz;

- K562 emberi csontvelőből kiinduló leukémia és K562/ADM, adriamycin rezisztens alcsoport amelyet dr. Takashi Tsuruo (University of Tokyo) szolgáltatott RPMI 1640 közegben (Nissui) amely FCS (10%) anyaggal, penicillinnel (100 U/ml) és sztreptomicinnel (100 mikrog/ml) kiegészített.

A B-l 6-F 10 és a Moser sejteket alkalmazó kísérletekben exponencilisan növekedő sejteket gyűjtünk, ezeket számoljuk és a táptalajban szuszpendáljuk l,5xl0⁴ és 3x40⁴ sejt/ml koncentrációban az egyes törzsek esetében. 96 üreges mikrotitráló lemezre 180 mikro 1 sejtszuszpenziókat helyezünk, majd 24 óra múlva 20 mikről tesztvizsgálati anyagot adunk az egyes üregekbe és a lemezeket 72 óráig inkubáljuk. A ráksejtekkel szembeni citotoxicitást 540 nm-en kolorimetriásan mérjük, miután az életképes sejteket semleges pirol oldattal színezzük. A K562 és a K562/ADM sejtkultúrák esetében 900 mikről sejt szuszpenziót (8xl0⁴ sejt/ml) inkubálunk 37 °C-on, 5% CO₂-t tartalmazó atmoszférában 48 óráig 100 mikről tesztvizsgálati anyaggal együtt 24 üreges szövet kultúra lemezen. A citotoxicitást a sejtek számát sejtszámlálóval való számlálásával határozzuk meg. Az in vitro citotoxicitás eredményét a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

Különféle sejtekkel szembeni in vitro citotoxicitás

Vegyület	IC» (gg/ml)
B16-F10	Moser	K562	K562/ADM
la	0,094	ND	ND	ND
lb	0,27	3,4	ND	ND
2a	0,11	1,7	0,065	>50
2b	0,54	2,2	0,18	>50
3	2,7	3,3	ND	ND
4	7,3	3,0	0,082	32

ND - nem meghatározott

A tesztvizsgálat eredményei mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos rákellenes szerek. A találmány tárgya eljárás emlős tumorok inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a rákos betegnek az (I) általános képletű vegyület tumor inhibiálásában hatásos mennyiségét adagoljuk. Erre a célra a hatóanyagot szokásos úton, például intravénásán, intramuszkulárisan, intratumorálisan, intraartériásan, nyirok edénybe adagolva, és orálisan adagolhatjuk. Előnyös adagolási út az intravénás adagolás.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. A rákellenes gyógyszerkészítmény lehet bármely forma, amely megfelel a kívánt adagolási útnak. Például ilyen formált alak lehet szilárd formált alak, amely orális adagolásra alkalmas, mint például tabletta, kapszula, pirula, por és granulátum, folyékony formált alak, amely orális adagolásra alkalmas, mint például oldat, szuszpenzió, szirup vagy elixír és parenterális adagolásra alkalmas formált alak, mint például steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A formált alak lehet továbbá steril szilárd forma, amelyet steril vízben, fiziológiás sóoldatban vagy más steril injektálható közegben közvetlenül használat előtt oldhatunk.

Az adott emlős betegnek alkalmazandó optimális dózist a szakember könnyen meghatározhatja. Az alkalmazott dózis természetesen függ az alkalmazott formált alaktól, az alkalmazott vegyülettől, az alkalmazás útjától és helyétől, valamint a kezelt betegségtől. Több más, a hatóanyag dózisát befolyásoló tényezőt is figyelembe kell venni, amelyek például a beteg kora, súlya, neme, étkezési diétája, az adagolás időtartama, a beteg állapota, a hatóanyag kombináció, az érzékenység foka és a betegség súlyossága.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

4’-Demetil-4-O-béta-D-glükopiranozil-epi-podofillotoxin előállítása etoposidből

5,88 g (10 mmól) etoposid 30% vizes ecetsav (100 ml; AcOH: H₂O - 3) és acetonitril (50 ml) elegyében készült oldatát 9 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, 10% MeOH-CH₂Cl₂ eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,60 g (51%) színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 229-233 °C (irodalmi 225-227 °C, Helv. Chim. Acta, 1969, 52:948).

1. példa

4’-Demetil-4-O-(4,6-O~béta-metoxi-metilidén-béta-D-glükopiranozil)-epi-podofillotoxin (la) és4'demetil-4-O-(4,6-O-alfa-metoxi-metilidén-béta-Dglükoplranozilfepi-podofillotoxin (Ib) előállítása 600 mg 4’-demetil-4-0-béta-D-glükopiranozil-epipodofillotoxin (1,1 mmól) és 1,5 ml trimetil-ortoformiát 60 ml diklórmetánban készült elegyéhez 85 mg (0,37 mmól) kámforszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 20 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátri3

HU 208 019 Β umhidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 860 mg nyers olajos terméket kapunk, amelyet C]₈ reverz fázisú oszlopon, 35% MeOH-H₂O eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével elválasztunk. 292 mg (45%) (la) színtelen kristályos terméket kapunk metanolból átkristályosítva valamint 60 mg (Ib) színtelen kristályos terméket kapunk metanolból átkristályosítva.

la

Op.: 195-198 ’C. Becsült tisztaság 95%,

HPLC (LiChrosorb RP-18, 70% MeOH-H₂O).

IR v_max (KBr) cm-¹ 3400, 1760, 1610

UV λΥ (MeOH) nm (ε) 240 (sh, 13, 300), 284 (4,

200).

Ή-NMR (CDClj) Ö: 5,42 (IH, s, 7”-H), 4,68 (IH, d, J-7,3 Hz, 1”-H), 4,00 (IH, t, J- 10,3 Hz, 6”Hax), 3,88 (IH, dd, J-5,1 és 9,7 Hz, 6”-Heto), 3,85 (IH, t, J-9,5 Hz, 4⁺-H), 3,71 (IH, dt, J-2,2 és 9,2 Hz, 3”-H), 3,4-3,5 (2H, m, 2” és 5”-H), 3,38 (3H, s 7”-OCHj), 2,64 (IH, d, J = 2,2 Hz, 3”-OH), 2,45 (IH, d, J-2,9 Hz, 2”-OH). Elemanalízis a C₂9H₃₂O]₄xH₂O képlet alapján: számított: C 55,95; H 5,50;

mért: C 56,11; H 5,33.

lb

Op.: 203-205 ’C. Becsült tisztaság 85% HPCL IR v_max (Nujol) cm¹ 3350, 1760, 1603 UV λ™_χ (MeOH) nm (ε) 240 (13 200), 284 (4300) Ή-NMR (CDC1₃) δ 5,30 (IH, s, 7”-H), 4,68 (IH, d,

J = 7,3 Hz, 1”-H), 4,23 (lH,dd,J = 4,6 és 10,4 Hz, 6”-Heto), 3,82 (IH, dt, J-2,2 és 8,8 Hz, 3”-H), 3,71 (IH, t, J-10,5 Hz, 6”-Hax), 3,54 (3H, s, 7”-OCH₃), 3,46 (IH, t, -8,8 Hz, 4”-H), 3,4-3,5 (2H, m, 2” és 5”-H), 2,72 (IH, d, J-2,6 Hz, 3”-OH), IH, d, J = 2,9 Hz, 2”-OH).

Elemanalízis a C₂₉H₃₂O|₄xH₂O képlet alapján: számított: C 55,95; H 5,50;

mért: C 56,07; H 5,32.

2. példa

4’-Demetil-4-O-(4,6-O-béta-etoxi-metilidén-bétaD-glükopiranozil)-epi-podofdlotoxin (2a) és 4’-demetil-4-O-(4,6-O-a[fa-etoxi-metilidén-béta-D-gliikopiranozil)-epi-podofillotoxin (2b) előállítása Az 1. példa szerinti eljárással 1,012 g (1,8 mmól)

4’-demetil-4-O-béta-glükopiranozil-epi-podofillotoxin, 6 ml trietil-ortoformiát és 60 mg (0,26 mmól) kámforszulfonsav alkalmazásával 450 mg (40%) (2a) színtelen kristályos metanolból átkristályosított terméket és 221 mg (19%) (2b) színtelen kristályos metanolból átkristályosított terméket állítunk elő.

2a

Op.: 177-178 °C. Becsült tisztaság 90% HPLC IR v_max (Nujol) cm’¹ 3380, 1760, 1610 UV (MeOH) nm (ε) 240 (13600), 285 (4200). Ή-NMR (CDClj) δ 5,52 (IH, s, 7”-H), 4,68 (IH, d,

J-7,7 Hz, l’’-H), 4,03 (IH, t, J- 10,3 Hz, 6”hax), 3,87 (IH, t, J = 9,5 Hz, 4”-H), 3,86 (lh, dd, J-5,1 és 9,7 Hz, 6”-Heto), 3,71 (lH.dt, J-2,2 és

9,2 Hz, 3”-H), 3,61 (2H, q, J-7,0 Hz, 7”-OCH₂CH₃), 3,4-3,5 (2H, m, 2” és 5”-H), 2,62 (IH, d, J-2,2 Hz, 3”-OH), 2,43 (IH, d, J-2,6 Hz, 2”OH), 1,28 (3H, t, J-7,0 Hz, 7”-OCH₂CH₃). Elemanalízis a C₃₀H₃₄O₁₄xH₂O képlet alapján: számított: C 56,60; H 5,70;

mért: C 56,30; H51.

2b

Op.: 168-171 ’C, becsült tisztaság 90% HPLC-nél

IR v_max (Nujol) cm^-1 3400, 1770,1610

Ή-NMR (CDClj) δ 5,35 (IH, s, 7”-H), 4,68 (IH, d,

J-7,7 Hz, 1 ”-H), 4,22 (IH, dd, J-4,7 és 10,6 Hz, 6”-Hto), 3,82 (2H, q, J -7,3 Hz, 7”-OCH₂CH₃), 3,70 (IH, t, J- 10,3 Hz, 6”-hax), 3,4 (IH, t, J-9,1 Hz, 4”-H), 3,4-3,5 (2H, m, 2” és 5”-H), 2,73 (IH, d, J-2,2 Hz, 3”-OH), 2,41 (IH, d, J-2,2 Hz, 2”-OH), 1,28 (3H, t, J -7,3 Hz, 7”-OCH₂CH₃). Elemanalízis a C₃₀H₃₄O|₄xH₂O képlet alapján: számított: C 56,60; H 5,70;

mért: C 56,31; H5,43.

3. példa

4'-Demetil-4-O-(4,6-O-dimetoxi-metilidén-béta-DglükopÍranozll)-epi-podofillotoxln (3) előállítása 344 mg (0,61 mmól) 4’-demetil-4-O-béta-D-glükopiranozil-epi-podofillotoxin és 0,5 ml tetrametil-ortokarbonát 3 ml tetrahidrofurán és 30 ml diklórmetán elegyében készült keverékéhez 31 mg (0,13 mmól) kámforszulfonsavat adunk. Az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyers félszilárd terméket szilikagél oszlopon, 5% MeOH-CH₂Cl₂ eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 310 mg színtelen por terméket (3) kapunk (80%).

Op.: 170-173 ’C. Becsült tisztaság 95% HPLC-nél.

IR v_max (Nujol) cm^-1 3500, 1775, 1610.

UV (MeOH) nm (ε) 240 (12600), 284 (4100). Ή-NMR (CDC1₃) δ 4,69 (IH, d, J-7,7 Hz, l”-h),

4,04 (IH, dd, J-5,3 és 10,1 Hz, 6”-Hto), 3,95 (IH, t, J-10,3 Hz, 6”-Hax), 3,7-3,8 (2H, m, 3” és 4”-H), 3,46 (3H, s, 7”-OCH₃to), 3,36 (3H, s, 7”OCH₃ ax), 3,4-3,5 (2H, m, 2” és 5”-H), 2,63 (IH, d, J-2,1 Hz, 3”-OH), 2,39 (IH, d, J-2,6 Hz, 2”-OH).

Elemanalízis a C₃₀H₃₄O₎₅xH₂O képlet alapján: számított: C 55,21; H 5,56;

mért: C 55,68; H5,43.

4. példa

4'-Demetil-4-O-(4,5-dietoxl-metilidén-béta-D-glükopiranozil)-epÍ-podofillotoxin (4) előállítása A 3. példa szerinti eljárással 101 mg (0,18 mmól)

4’-demetil-4-O-béta-D-glükopiranozil-epi-podofíllotoxinból, 0,2 ml tetraetil-ortokarbonátból és 25 mg (0,11 mmól) kámforszulfonsavból kiindulva 81 mg (68%) (4) színtelen amorf szilárd terméket állítunk elő.

HU 208 019 Β

Op.: 152-156 °C. Becsült tisztaság 90% HPLC-nél.

IR v_max (Nujol) cm’¹ 3450, 1776, 1610.

UV λ™_χ (MeOH) nm (ε) 240 (12700),285 (4300). ‘H-NMR (CDClj) δ 4,67 (IH, d, J = 7,7 Hz, Γ-Η),

4,02 (IH, dd, J = 5,9 és 10,4 Hz, 6”-Hto), 3,97 (IH, t, J- 10,3 Hz, 6”-Hax), 3,76 (2H, q, J-7,3 Hz, 7”-OCH₂CH₃to), 3,74 (IH, t, J-9,5 Hz, 4”-H), 3,65 (2H, q, J-7,3 Hz, 7”-OCH₂CH₃ax), 3,4-3,5 (2H, m, 2” és 5”-H), 2,64 (IH, d, J- 1,8 Hz, 3”-OH), 2,41 (IH, d, J = 2,6 Hz, 2”-OH), 1,27 és 1,24 (6H, összes t, J-7,0 Hz, 7”-OCH₂CH₃x2). Elemanalízis a C₃₂H₃gO,jXl/2 H₂O képlet alapján: számított: C 57,22; H 5,85;

mért: C 57,19; H 5,97.

5-10. példa

Az 1. példa szerinti eljárással, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkamazott trimetil-ortoformiátot tripropilortoformiáttal helyettesítjük, a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(I) általános képletű vegyület R¹ R²

-H -O(CH₂)₂CH₃

-O(CH₂)CH₃ -H

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R¹ és R² egyikének jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport és a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy 4’-demetil-4-O-béta-D-glükopiranozil-epi-podofillotoxint a (II) általános képletű ortoészterrel vagy orto-karbonáttal reagáltatunk, ahol az általános képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott, és Y jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹ és R² egyikének jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport és a másik jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹ és R² egyikének jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹ és R² jelentése megegyező és metoxicsoport vagy etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Eljárás gyógyszerészetileg formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - ahol

R¹ és R² az 1. igénypontban megadottrákellenesen hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

HU 208 019 Β Int.Cl.⁵: C07Η 17/04