NO172674B - Fremgangsmaate for fremstilling av basiske, vandige preparater av karboksylsyrer - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av basiske, vandige preparater av karboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO172674B NO172674B NO855094A NO855094A NO172674B NO 172674 B NO172674 B NO 172674B NO 855094 A NO855094 A NO 855094A NO 855094 A NO855094 A NO 855094A NO 172674 B NO172674 B NO 172674B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- basic
- salts
- preparations
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 beta -hydroxyethyl Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Noodles (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av basiske, vandige preparater av chinolonkarboksylsyrer, eventuelt i form av konsentrater.
Chinolonkarboksylsyre og deres analoga er kjent. De har god bakterizid virkning (se EP-OS 67 666, DE-OS 2 914 258, 2 940 810, 3 142 854, 3 033 157, EP-OS 47 005, DE-OS 3 037 103).
Virksomme stoffer er imidlertid ikke eller bare vanskelig vannoppløselige, og lar seg derfor ikke eller bare vanskelig anvende i injeksjons- eller infusjonsoppløsning, eller oppløsninger til oral applikasjon. Da det virksomme stof inneholder både basiske og også surt reagerende grupper, er allerede dannelsen av salter omtalt i de overnevnte littera-tursitater. Salter med syrer er riktignok vannoppløselige, imidlertid tenderer for eksempel hydroklorider til utfelling ved lagring. Dessuten kan oppløsninger av sure salter ikke fortynnes med elektrolytiske oppløsninger som for eksempel fysiologisk kokesaltoppløsning, da det derved likeledes kommer til utfelling av det virksomme stoffet.
Dessuten viser vandige oppløsninger av salter av chinolonkarboksylsyrer med syrer ved lagring misfarvinger som henviser til en liten fotostabilitet av disse salter.
Oppfinnelsen tar sikte på å forbedre den kjente teknikk og angår i henhold til dette en fremgangsmåte for fremstilling av basiske vandige preparater av karboksylsyre med den generelle formel (I) eller (II) der
X betyr N, C-H eller C-F;
Z betyr 0 eller CH2;
Ri betyr hydrogen, metyl, etyl eller P-hydroksyetyl;
Rg betyr cyklopropyl, 2-fluoretyl eller etyl;
R3 betyr hydrogen eller metyl; og
R4 betyr hydrogen eller metyl, og fremgangsmåten karakteri-seres ved at man tilsetter den aktive bestanddel, eventuelt sammen med formuleringshjelpemiddel, til vann, rører inn et overskudd på 0,5 - 3 meq pr. liter av en organisk eller uorganisk base inn til det er innstilt en pH-verdi fra 8 til 12,5 og, efter oppløsning av den aktive bestanddel, eventuelt tilsetter en ytterligere vannmengde inn til den ønskede konsentrasjon er nådd.
Vandige basiske tilberedninger som oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse egner seg som injeksjons- og infusjonsopp-løsninger, men også som konsentrater som før injeksjon eller infusjon anvendes til anvendelseskonsentrasjon. De egner seg dessuten enten direkte eller fortynnet i oral applikasjon.
Den orale applikasjon innbefatter administreringen gjennom drikkevann. De kan anvendes såvel i human som også i veterinærmedisinen til bekjempelse av bakterielle infek-sjoner .
Det var overraskende at de basiske preparater som fremstilles ifølge oppfinnelsen i motsetning til sure preparater kommer til misfarving og utfelling ved lagring av preparatene.
Dessuten viser de basiske preparater seg som like så godt egnet til injeksjon og infusjon som tilberedningene som er blitt fremstilt av salter av forbindelser med formel I med syrer. Dette kunne ikke ventes efter det som angis i EP-OS 67 666 side 14 linje 16-17. I dette litteratursitat anføres som natrium- og cholinsaltene av chinolonkarboksylsyren på grunn av deres pE-verdi ikke er egnet for parenterale tilberedninger. Som løsning av dette problem angis da salter av chinolonkarboksylsyren med galacturon-, asparagin-, glukon-el-ler glutaminsyre. Den spesielle egenskap for de basiske salter for fremstilling av parenterale tilberedninger ble ikke erkjent.
Spesielt foretrukne karboksylsyrer er: 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl eller 4-etyl-l-piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre. 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre, l-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl) -1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7,4-pyrido[1,2,3-de]1,4-benzokazin-6-karboksyl syre.
Som allerede nevnt foreligger forbindelser med formel I eller II i preparatene som oppnås ifølge oppfinnelsen i form av deres salter med baser. Til basene hører uorganiske og organiske baser, som i anvendelseskonsentrasjonene danner fysiologisk tålbare salter. Det skal nevnes de uorganiske baser NaOH, KOH, Ca(0H)2» ammoniakk. Det skal nevnes de uorganiske baser aminer som mono-, di-, trialkylaminer, substituerte aminer som etanolamin, cykliske aminer som morfolin, piperazin, basiske aminosyrer som arginin, lysin, cholin, N-metyl-glucamin.
Foretrukket er de følgende baser:
NaOH, KOH, etanolamin, lysin, N-metylglucamin, arginin.
Spesielt foretrukket er følgende baser:
NaOH, KOH, arginin.
Som oppløsningsmiddel for preparater som oppnås ifølge oppfinnelsen tjener vann. Eventuelt kan også blandinger av vann med andre oppløsningsmidler komme til anvendelse. Til oppløsningsmidlene hører: alkoholer som en- eller flerverdige primære, sekundære eller tertiære alkanoler, for eksempel etanol, butanol, benzylalkohol, glykol, glycerol, propylen-glykol, samt N-metylpyrrolidon.
Foretrukket er følgende alkoholer:
Etanol, butanol, glycerol.
Spesielt foretrukket er følgende alkoholer:
Butanol, benzylalkohol.
Konsentrasjonene av oppløsningsmidlene i preparatene ligger ved 1-30 %, fortrinnsvis mellom 1-10 %, helt spesielt foretrukket mellom 1 og 3 1
Preparatene kan være blandet med vanlige hjelpestoffer. Som slike kommer det på tale ikke-toksiske farmasøytiske stoffer som fortynningsmidler, resorpsjonsakselleratorer, resorp-sjonsinhibitorer, krystallisasjonsforsinkere, komplekserings-midler, antioksydanter, konserveringsmidler og protoni-seringsmidler.
Som spesielt foretrukket skal nevnes:
Konserveringsmidler, som p-hydroksy-benzosyreester eller fenoler, antioksydanter, som natrium-meta-bisulfit eller natriumsulfit, komplekseringsmiddel som natriumsalter av etylendiamintetraeddiksyre og krystallisasjonsforsinkere som polyvinylpyrrolidon.
Konsentrasjonen av hjelpestoffene i preparatene ligger ved 0,1 - 10 i, fortrinnsvis ved 1-2 i.
De basiske salter av forbindelsene med formel I, foreligger i preparatene som oppnås ifølge oppfinnelsen i konsentrasjoner på 0,1-30 io, fortrinnsvis alt efter typen og anvendelse mellom 0,5-10 %, eller 0,2-2 io, eller 10-30 %. Spesielt foretrukket er oppløsninger med 0,5-10 i.
Ved siden av saltene kan det foreligge overekvimolare mengder av baser i preparatene. Foretrukket er derved basene som også anvendes til dannelse av saltene.
Overskuddet av baser ligger derved mellom 0,1 og 100 me/l, fortrinnsvis mellom 0,5 og 50 me/l, spesielt foretrukket mellom 0,5-30 me/l (me = milliekvivalenter i gram/liter).
pH-verdien av preparatene som oppnås ifølge oppfinnelsen ligger mellom 8 og 12,5, fortrinnsvis mellom 9 og 11.
For fremstilling av preparatene kan man som nevnt gå ut fra saltene av forbindelsen med formel I eller II eller deres hydrater. Saltene oppløses i den ønskede vannmengde og blandes eventuelt med ytterligere base. Man kan imidlertid også fremstille saltene direkte i oppløsning, nemlig med tilsetning av den for saltdannelse nødvendige mengde base til forbindelsene med formel I eller II.
På denne måte kan man såvel fremstille bruksferdig oppløs-ninger av det aktive stoff, adskilt i en egnet beholder, for eksempel i ampuller, injeksjons- eller infusjonsflasker, som for oppløsninger egnede forprodukter som konsentrater eller tørrampuller.
Oppfinnelsen illustreres også ved den følgende forsøksserie. Forgått tollbare formuleringer er alkaliske salter godt egnet men mindre stabile, noe som illustreres ved de resultater som er gjengitt i tabell I:
Denne tabell viser at kaliumsaltet utkrystalliserer efter 10 minutter til 3 timer.
Dette fenomen kan imidlertid forhindres ved et overskudd av KOH som holder pH-verdien på ca. 11 efter fortynning:
Det fremgår her at det nødvendige overskudd av base, avhengig av konsentrasjonen av saltet, utgjør 0,5 til 3 meq./liter. Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere under henvisning til de følgende eksempler.
Eksempler
Generell forskrift I:
I følgende eksempel anvendes som virksomme stoffer 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyl-1-piper-azinyl)-chinolin-3-karboksylsyre (I) og l-cyklopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-okso-7-(-l-piperazinyl)-chinolin-3-karboksylsyre (II).
Det virksomme stoff haes til en del av den angitte mengde vann og hjelpestoffene, basen omrøres så langsomt inntil den angitte pE-verdien har innstilt seg (kontrollert med glasselektrode). Under tilsetningen av basen oppløser det virksomme stoff seg. Efter oppløsning av det virksomme stoff, tilsettes resten av vannet og oppløsningen sterilfiltreres.
Eksempel 1
Eksempel 2
Eksempel 3
Eksempel 5 Eksempel 6
Generell forskrift II:
Det virksomme stoff og hjelpestoffene suspenderes i den største mengde av vannet. Det tilsettes forsiktig under omrøring av alkali inntil det virksomme stoffet er gått i oppløsning. Det omrøres videre til det er dannet en klar, tyntflytende gel uten klumper.
Eksempel 7
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av basiske vandige preparater av karboksylsyre med den generelle formel (I) eller (II) der X betyr N, C-H eller C-F; Z betyr 0 eller CE2; Ri betyr hydrogen, metyl, etyl eller B-hydroksyetyl; R2 betyr cyklopropyl, 2-fluoretyl eller etyl; R3 betyr hydrogen eller metyl; og R4 betyr hydrogen eller metyl,karakterisert ved at man tilsetter den aktive bestanddel, eventuelt sammen med formuleringshjelpemiddel, til vann, rører inn et overskudd på 0,5 - 3 meq pr. liter av en organisk eller uorganisk base inn til det er innstilt en pE-verdi fra 8 til 12,5 og, efter oppløsning av den aktive bestanddel, eventuelt tilsetter en ytterligere vannmengde inn til den ønskede konsentrasjon er nådd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500243 | 1985-01-05 | ||
| DE19853517709 DE3517709A1 (de) | 1985-01-05 | 1985-05-17 | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855094L NO855094L (no) | 1986-07-07 |
| NO172674B true NO172674B (no) | 1993-05-18 |
| NO172674C NO172674C (no) | 1993-08-25 |
Family
ID=25828371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855094A NO172674C (no) | 1985-01-05 | 1985-12-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av basiske, vandige preparater av karboksylsyrer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772605A (no) |
| EP (1) | EP0187315B1 (no) |
| KR (1) | KR890002240B1 (no) |
| CN (2) | CN1011572B (no) |
| AT (1) | ATE62595T1 (no) |
| AU (1) | AU563777B2 (no) |
| CA (1) | CA1273578A (no) |
| DE (2) | DE3517709A1 (no) |
| DK (1) | DK165666C (no) |
| ES (3) | ES8802423A1 (no) |
| FI (1) | FI87425C (no) |
| GR (1) | GR860008B (no) |
| HU (1) | HU194735B (no) |
| IE (1) | IE58450B1 (no) |
| IL (1) | IL77506A (no) |
| NO (1) | NO172674C (no) |
| PH (1) | PH25649A (no) |
| PT (1) | PT81792B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
| JPH01175935A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 凍結乾燥注射剤 |
| JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5225413A (en) * | 1988-09-16 | 1993-07-06 | Bayer-Aktiengesellschaft | pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids |
| US4978661A (en) * | 1988-09-29 | 1990-12-18 | Innocenzo Caruso | Use of 6-halo-4-quinolone compounds and pharmaceutical compositions thereof for the preparation of a medicament for the therapeutical application in rheumatoid arthritis |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| US5084276A (en) * | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| KR0159540B1 (ko) * | 1992-01-21 | 1998-12-01 | 김정순 | 퀴놀론-카복실산의 염 및 그 함유조성물 |
| IT1270836B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di rufloxacina e suoi sali |
| PT868183E (pt) * | 1995-12-21 | 2002-06-28 | Pfizer | Formulacoes injectaveis de quinolona |
| IN186245B (no) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ID21415A (id) | 1997-12-05 | 1999-06-10 | Upjohn Co | Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon |
| EP1386923B1 (en) * | 2001-04-17 | 2008-08-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine derivatives |
| US6872723B2 (en) * | 2002-01-28 | 2005-03-29 | Wyeth | Stabilized difloxacin injectable solution |
| CA2510261A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| US20060073117A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Stowers Institute For Medical Research | Methods and compositions for controlling hair follicle stem cell fate |
| DE102004054873A1 (de) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung von Mastitis |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| GB2480276A (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Michael Hilary Burke | Process for the preparation of an aqueous injectable enrofloxacin antimicrobial formulation |
| EP3034078A1 (en) | 2010-09-27 | 2016-06-22 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | 2-pyridone antimicrobial compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019910B2 (ja) * | 1979-10-11 | 1985-05-18 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
| DE2914258A1 (de) * | 1978-04-12 | 1979-10-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5551422A (en) * | 1978-10-11 | 1980-04-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Deodorization |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4404197A (en) * | 1981-05-15 | 1983-09-13 | Fox Jr Charles L | Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine |
| HU188181B (en) * | 1981-06-11 | 1986-03-28 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity |
| DE3225367A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Arzneimittel zur behandlung von infektioes bedingten diarrhoeen |
| US4551456A (en) * | 1983-11-14 | 1985-11-05 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics |
-
1985
- 1985-05-17 DE DE19853517709 patent/DE3517709A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-10 AU AU51046/85A patent/AU563777B2/en not_active Expired
- 1985-12-14 AT AT85116001T patent/ATE62595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-14 EP EP85116001A patent/EP0187315B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-14 DE DE8585116001T patent/DE3582575D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-17 NO NO855094A patent/NO172674C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 KR KR1019850009974A patent/KR890002240B1/ko not_active Expired
- 1985-12-31 CN CN85109451A patent/CN1011572B/zh not_active Expired
-
1986
- 1986-01-02 IL IL77506A patent/IL77506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-02 FI FI860010A patent/FI87425C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 DK DK002386A patent/DK165666C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 HU HU8622A patent/HU194735B/hu active IP Right Maintenance
- 1986-01-03 ES ES550668A patent/ES8802423A1/es not_active Expired
- 1986-01-03 CA CA000498934A patent/CA1273578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-03 IE IE1886A patent/IE58450B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 PH PH33258A patent/PH25649A/en unknown
- 1986-01-03 PT PT81792A patent/PT81792B/pt unknown
- 1986-01-03 GR GR860008A patent/GR860008B/el not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-14 US US07/097,017 patent/US4772605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 ES ES557770A patent/ES8900196A1/es not_active Expired
- 1987-10-16 ES ES557771A patent/ES8802150A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-07-29 CN CN89105491A patent/CN1040143A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172674B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av basiske, vandige preparater av karboksylsyrer | |
| US4857312A (en) | Dihydropyridine spray, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| NO171765B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av opploesninger av melkesyresalter av piperazinylkinolon- og piperazinylazakinolonkarboksylsyrer | |
| US5679336A (en) | Antibacterial compositions | |
| DE69814191T9 (de) | Verfahren zum Löslichmachen von Pyridoncarbonsäuren mit Hilfe von Arylcarbonsäuren als Lösungsvermittler | |
| GB2250197A (en) | Pyroxycam solutions of increased stability and without tissue-damaging effect | |
| US5225413A (en) | pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids | |
| JPS61180771A (ja) | 安定な抗バクテリア剤水溶液 | |
| US5563149A (en) | Aqueous solutions of pyridone carboxylic acids | |
| AU613238B2 (en) | Ph-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids | |
| DE69922339T2 (de) | Methode zur lösung von pyridoncarboxylsäuren und wässrige lösungen die pyridoncarboxylsäuren enthalten | |
| US5484785A (en) | Salts of a quinolone-carboxylic acid | |
| US4808577A (en) | Method for preventing coloration of aqueous preparations of cefmenoxime | |
| KR100213696B1 (ko) | 보조안정성이 우수한 퀴놀론 카르복실산의 항박테리아제수용액의 제조방법 | |
| EP0407000A2 (en) | Aqueous preparation of an pyrido[1,2-a] pyrimidine compound | |
| HU195424B (en) | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |