NO171723B - Fremgangsmaate for fremstilling av pentamidinsalter, nyttige i behandling av profylakse av pneumocystis carinii pneumonia - Google Patents

Abstract

Salter av pentamidin, formuleringer som inneholder slike salter og anvendelse av slike salter for behandling eller profelakse av pneumocystis carinii. Pentamidinglukonat og laktat er blitt oppdaget og hår vist seg å være veldig oppløselig i vann og til-veiebringer potensielt mindre giftige alternativer i forhold til pentamidinisetionat, spesielt når det gjelder aerosolisert administrasjon til pasienter som lider av AIDS eller AIDS-relatert kompleks, ARC.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et vannoppløselig salt av pentamidin.

Pentamidin, i form av dets hydrokloridsalt, ble først oppdaget av Ewins et al., som vist i US-patent nr. 2.277.861. Pentamidin og andre relaterte forbindelser viste seg å ha trypanodrepende egenskaper. Pentamin var derimot opprinnelig bare tilgjengelig i form av dets hydrokloridsalt, som er vesentlig vannuoppløselig. På grunn av fordelaktige terapeut-iske resultater som kunne bli avledet fra pentamidin, oppstod nødvendigheten av vannoppløselige pentamidinsalter. US-patent 2.410.796 til Newberry et al., er rettet mot slike vannoppløselige salter, spesielt hydroksyetansulfonsyresalt og hydroksypropansulfonsyrsalt til pentamidin. Den første forbindelsen blir generelt referert til som pentamidinisetionat.

Pentamidinisetionat blir for tiden forhandlet av LyphoMed, Inc. under varemerket "Pentam", for intravenøs- og intramuskulær injeksjon, og er beregnet for lungebetennelse forårsaket av pneumocystis carinii, den sistnevnte sykdommen blir vanligvis referert til som "PCP". Viktigheten av pentamidinisetionat har i det siste øket dramatisk, forårsaket av en markert økning av pasienter som lider av PCP. Økningen i den rammede pasientpopulasjonen er en uheldig konsekvens av økt tilstedeværelse av ervervet immunosvekkende syndrom ("AIDS"). Det er nå beregnet at omtrent 70# av alle AIDS-pasienter pådrar seg PCP. På grunn av den høye frekvensen av PCP i AIDS-pasienter, har pentamidinisetionat funnet anvendelse ikke bare til behandling av PCP, men også for profylakse, til forhindring av den opprinnelige begynnelsen, eller tilbakevendingen av PCP, spesielt i AIDS-pasienter.

En uheldig sideeffekt av pentamidinisetionat er at det er giftig. Noen farer har forårsaket alvorlig lavt blodtrykk, lavt druesukkerinnhold i blodet, og uregelmessig hjer-tevirksomhet i pasienter behandlet med pentamidinisetionat, ved både intramuskulaere og intravenøse veier. På grunn av bekymringen når det gjelder den potensielle giftigheten av pentamidinisetionat, er det oppstått en nødvendighet av en erstatting for pentamidinisetionat, som kan minimalisere de potensielle uønskede bivirkningene som er assosiert med anvendelse av medikamentet.

Flere nye salter er nå blitt oppdaget. Det er antatt at giftigheten til slike salter kan være betraktelig mindre enn giftigheten av pentamidinisetionat.

Spesielt overraskende utforminger av foreliggende oppfinnelse er pentamidinsaltene med melkesyre eller glukonsyre. Melkesyre og glukonsyresaltene til pentamidin har ekstrem høy vannoppløselighet som er større enn mg/ml i vann. Siden melkesyre og glukonsyre begge forekommer naturlig i menneskekroppen, er det antatt at anvendelse av slike syrer som mot-anion vil være mye mer fysiologisk akseptabelt enn for tiden anvendt 2-hydroksyetylsulfonsyre som ikke er naturlig forekommende i menneskekroppen. Det er derfor veldig overraskende å oppdage ikke bare to nye pentamidinsalater med høyere vannoppløselighet, men også å oppdage at slike salter kan bli fremstilt ved at anionet er naturlig forekommende i menneskekroppen.

De vannoppløselige saltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, pentamidinglukonat og pentamidinlaktat, kan bli anvendt i form av liposomale formuleringer hvori glukonat eller laktatsaltet, på grunn av den høye vannoppløseligheten, bli assosiert med den hydrofile indre delen av hjelpestof-fene .

Salter som kan bli tilveiebragt innbefatter spesielt pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidincitrat, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat og pentamidinsulfat. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et vannoppløselig salt av pentamidin, kjennetegnet ved at man til- setter en vannoppløselig syre, valgt fra gruppen bestående av glukonsyre og melkesyre, til vannet for å danne en oppløsning; - tilblander tilstrekkelig mengde pentamidin fri base til oppløsningen og omrører helt til den frie basen er opp-løst, for å danne en klar oppløsning; - tilsetter et pH-modifIserende middel til oppløs-ningen helt til oppløsningen blir sløret; - tildekker oppløsningen; - avkjøler oppløsningen i tilstrekkelig tid for å muliggjøre at det dannes krystaller av pentamidinsaltet av den vannoppløselige syren og isolerer krystallene.

Anvendt i foreliggende beskrivelse, innbefatter betegnelsen "vann-oppløselig" en hvilken som helst sammensetning som er oppløselig i vann i en mengde på omtrent 50 mg/ml, eller høyere.

Som beskrevet, er det overraskende blitt oppdaget at pentamidinglukonat og pentamidinlaktat er vannoppløselige og utviser til og med en veldig høy grad vannoppløsel ighet som er større enn 100 mg/ml. Denne oppdagelsen er spesielt viktig i lys av det faktum at syrene som disse saltene er avledet fra, melkesyre og laktonsyre, begge oppstår i små mengder i nesten hvert organ av menneskekroppen, og likeledes i blod og andre kroppsvæsker. Derfor bør et pentamidinsalt fremstilt fra glukonsyre eller melkesyre, være veldig kompatibel med kroppsvæskene, som dermed øker effektiviteten av medikamentet, mens det på samme tid reduserer giftigheten.

Saltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir generelt fremstilt ved omsetting av den frie pentamidinbase med litt mer enn to ekvivalenter av den ønskede syren, i vannholdig oppløsning. Etter at reaksjonen er fullført, krystalliseres saltene fra den vannholdige oppløsningen ved tilsetting av en hensiktsmessig mengde organisk oppløsnings-middel.

Saltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved hjelp av en relativt likefrem syntese. Dermed, i henhold til en fremgangsmåte, kan pentamidinisetionat, som fremstilt og solgt under varemerket "Pentam" fra LyphoMed, Inc., bli løst opp i destillert vann og deretter omsatt med tilstrekkelig ammoniumhydroksyd for å justere pH-en til oppløsningen til omtrent 11. Ved kjølelagring dannes krystaller av pentamidin i base som kan bli filtrert, vasket med destillert vann og tørket i et vakuumrom. Den frie basen kan deretter bli kontaktet med den ønskede frie syren i destillert vann ved omrøring. Når det gjelder vannoppløselige salter, pentamidinlaktat og pentamidinglukonat, kan et organisk oppløsningsmiddel så som aceton bli satt til den vannholdige oppløsningen helt til den blir uklar, etterfulgt av avkjøling som forårsaker krystallisering av pentamidinsaltet som deretter kan bli filtrert, vasket med organisk oppløsningsmiddel og tørket. De andre pentamidinsaltene kan bli fremstilt på en lignende måte, med unntakelse av at den vannholdige oppløsningen av syre og fri base, etter blanding, enten krever en lett varming eller oppvarming, for å tilveiebringe saltdannelsen.

Som en alternativ fremgangsmåte, kan de ønskede saltene bli fremstilt fra nøkkelmellomproduktet. 4:4'-di-iminoeter fra difenoksypentan kan dermed for eksempel bli omsatt med det korresponderende ammoniumsaltet, så som ammoniumlaktat eller ammoniumglukonat. Det ønskede pentamidinsaltet kan deretter bli omkrystallisert fra det hensiktsmessige oppløsningsmid-let, filtrert og tørket.

De farmasøytiske sammensetningene er egnede for intravenøs-eller intramuskulaer Injeksjon. De farmasøytiske sammensetningene innbefatter et pentamidinsalt valgt fra gruppen bestående av pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidinsintrat, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat og pentamidinsulfat. Det ønskede pentamidinsaltet kan bli plassert i en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel bærer. Hvis en oppløsning er ønskelig, utgjør vann den beste bæreren med hensyn på pentamidinglukonat og pentamidinlaktat. Med hensyn på de gjenværende pentamidinsaltene, kan et organisk hjelpestoff så som glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol eller blandinger derav være egnede med hensyn på det siste, kan det organiske hjelpestoffet inneholde en vesentlig mengde vann.

Pentamidinglukonat og pentamidinlaktat kan begge lett bli formulert til en farmasøytisk sammensetning. Saltet kan for eksempel først bli løst opp i vann, for å fremstille en oppløsning som generelt innbefatter fra omtrent 50 til omtrent 100 mg pentamidin pr. ml vann. Oppløsningen kan deretter bli sterilisert på en hvilken som helst egnet måte, fortrinnsvis ved filtrering gjennom et 0,22 pm filter. Etter steriliseringen kan oppløsningen bli fylt inn i hensiktsmessige beholdere så som depyrogenert glassbeholdere. Fyllingen bør selvfølgelig bli utført ved en aseptisk metode. Sterili-serte lokk kan deretter bli plassert på beholderne, og, hvis ønskelig, kan innholdet av beholderen bli frysetørket.

I tillegg til pentamidinsaltet, kan de farmasøytiske sammensetningene også inneholde andre tilsetningsstoffer, så som pH-justerende tilsetningsstoffer. Nyttige pH-justerende midler innbefatter spesielt syre eller baser eller buffere, så som natriumlaktat, natriumacetat, natriumglukonat. Sammensetningene kan videre inneholde mikrobiell preser-veringsmiddel. Nyttige mikrobielle preserveringsmidler innbefattende metylparaben, propylparaben og benzylalkohol. Det mikrobielle preserveringsmidlet blir vanligvis anvendt når formuleringen blir plassert i en beholder beregnet for flere doser. De farmasøytiske sammensetningene kan selvføl-gelig bli frysetørrede ved anvendelse av teknikker som er velkjente innenfor fagområdet.

Vannbaserte emulsjoner kan bli fremstilt fra de vandige, oppløselige pentamidinsaltene. I et slikt henseende vil sammensetningen Inneholde en tilstrekkelig mengde av et farmasøytisk akseptabelt emulgerende middel for å emulgere den ønskede mengden av pentamidinsaltet. Spesielt nyttige emulgerende midler innbefatter fosfatidylcholiner og lektin.

Liposomale formuleringer kan bli dannet av pentamidinsalter valgt fra gruppen bestående av pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidincitrat, pentamidinhydroklorid, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat, pentamidinsulfat pentamidinisetionat. Teknologi for dannelse av liposomale suspensjoner er velkjent innenfor fagområdet. Når pentamidinsaltet av interesse er et vannholdig oppløselig salt, pentamidingluko-tan, pentamidinlaktat eller pentamidinisetionat danner den konvensjonelle liposomteknologi, kan disse bli inkorporert inn i lipidhjelpestoffene. I dette tilfellet, forårsaket av vannoppløseligheten av saltet, vil pentamidinsaltet vesentlig være anbragt innenfor det hydrofile sentret av kjernen av liposomene. Lipidlageret som blir anvendt, kan være av en hvilken som helst konvensjonell sammensetning, og kan enten inneholde kolesterol eller så kan det være kolesterolfritt.

De liposomale formuleringene som inneholder pentamidinsaltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli frysetør-rede for å produsere et frysetørret stoff som kan bli rekonstituert med en farmasøytisk akseptabel bærer, så som vann, for å regenerere en liposomal suspensjon.

Farmasøytiske formuleringer som er egnede for administrering, så som en aerosol ved inhalering, kan bli dannet. Disse formuleringene innbefatter en oppløsning eller suspensjon av det ønskede pentamedinsaltet valgt fra gruppen bestående av pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidincitrat, pentamidinhydroklorid, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat og pentamidinsulfat. Den ønskede formuleringen blir plassert i et lite rom og forstøvet. Forstøvingen kan bli tilveiebragt ved komprimert luft eller ved ultralydsenergi for å danne en mengde flytende smådråper innbefattende pentamedinsaltene. Væskedråpene bør ha en partikkelstørrelse i området på omtrent 0,5 til omtrent 5 pm. Størrelsen på smådråpene vil fortrinnsvis være på fra omtrent 1 til 2 pm. Kommersielle forstøvere er tilgjengelige for å oppnå denne hensikten.

Den farmasøytiske formuleringen som er egnet for administrasjon som en aerosol innbefatter pentamidinglukonat eller pentamidinlaktat i en bærer som Innbefatter vann. Et overflateaktivt middel kan være tilstede som reduserer overflatespenningen til formuleringen i tilstrekkelig grad til at dette resulterer i dannelsen av små dråper innenfor det ønskede størrelsesområdet ved utsetting for forstøving.

Det er antatt at pentamidinglukonat og pentamidinlaktat, når de blir administrert via den aerosoliserte veien, vil resultere i vesentlig reduksjon av pasientens ubehag sammenlignet med de aerosoliserte formene av pentamidinisetionat. Dette ansees å være sant på grunn av at melkesyren og glukonsyren som saltene er fraledet av, blir vesentlig bedre tolerert enn i isetionatsaltet, spesielt på grunn av at den aerosoliserte veien krever at saltene i den aerosoliserte formen blir plassert i direkte kontakt med pasientens slimhinnemembraner.

Pneumocystis carinii pneumonia (lungebetennelse) kan behandles ved administrering til en pasient som lider av pneumocystis carinii pneumonia, en terapeutisk effektiv mengde av et pentamidinsalt valgt fra gruppen bestående av pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidincitrat, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat og pentamidinsulfat. Pentamidinsaltet kan bli administrert intramuskulært eller in-travenøst som en oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Alternativt, kan pentamidinsaltet også bli administrert intravenøst eller intramuskulært som en liposomal suspensjon. Som diskutert tidligere, er en spesielt foretrukket ad-ministrasjonsvei i behandlingen av pneumocystis carinii pneumonia, ved inhalering i form av en mengde smådråper med en partikkelstørrelse fra omtrent 0,5 til omtrent 5 pm, fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 2 pm.

Profylakse mot pneumocystis carinii pneumonia i en immunokompromitert pasient, så som en som lider av AIDS, og som minst har hatt en episode av pneumocystis carinii pneumonia, men som ved behandlingstidspunktet ikke viser tegn på pneumocystis carinii pneumonia, kan også oppnås. Siden pneumocystis carinii pneumonia er en spesiell potensiell ødeleggende sykdom for immunokompromiterte pasienter, er det foretrukket å unngå begynnelsen av pneumocystis carinii pneumonia, sammenlignet med behandlingen av sykdommen etter at den har blitt symptomatisk.

Denne profylaksen mot pneumocystis carinii pneumonia innbefatter administrering til en pasient en profylaktisk effektiv mengde av et pentamidinsalt valgt fra gruppen bestående av pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidincitrat, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat og pentamidinsulfat. Formene på administrasjonen av pentamidinsaltet kan være den samme som ble anvendt når man virkelig behandler en pasient som lider av pneumocystis carinii pneumonia.

Profylakse mot selv en enkelt episode av pneumocystis carinii pneumonia i en immunokompromitert pasient som aldri har vært utsatt for en pneumocystis carinii pneumoniaepisode, kan også oppnås. I dette henseende, med en pasient som har fått diagnosen immunokompromisert, så som en som lider av AIDS eller AEC (AIDS-relatert kompleks), selv før begynnelsen på en pneumocystis carinii pneumonia for første gang, kan unngå nødvendigheten av å lide under infeksjonen ved å ha administrert en profylaktisk effektiv mengde av et pentamidinsalt. De nyttige saltene er de som er indikert ovenfor med hensyn på behandling av pneumocystis carinii pneumonia og pentamidinsaltet kan bli administrert på samme måte som ved behandling av pasienter som lider av pneumocystis carinii pneumonia.

En injiserbar, stabil, steril sammensetning innbefattende pentamidinsalt valgt fra gruppen bestående av pentamidinglukonat, pentamidinlaktat, pentamidinacetat, pentamidintartarat, pentamidincitrat, pentamidinfosfat, pentamidinborat, pentamidinnitrat og pentamidinsulfat, i en enhetsdoserings-form i en forseglet beholder, kan oppnås. Pentamidinsaltet er tilveiebragt i form av et frysetørret stoff som kan bli rekonstituert med en egnet farmasøytisk akseptabel bærer for å danne en væskesammensetning for injeksjon derav inn i mennesket. Enhetsdoseringsformen innbefatter vanligvis fra omtrent 10 mg til omtrent 10 gram pentamidinsalt.

Foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert ved følgende eksempler.

Eksempel 1

Dette eksemplet demonstrerer fremstilling av fri base pentamidin.

I en en-liters beholder ble 50 gram pentamidinisetionat oppløst i 500 ml destillert vann. Ammoniumhydroksyd ble tilsatt den konsentrerte oppløsningen av pentamidinisetionat, med konstant omrøring helt til pH-en av oppløsningen var omtrent 11. Oppløsningen ble deretter avkjølt overnatt og neste dag ble fribasepentamidinkrystaller filtrert, vasket med destillert vann og tørket i et vakuumrom. Utbyttet av fri base var 26,2 gram.

Eksempel 2

Dette eksemplet demonstrerer fremstilling av pentamidinlaktat. I en beholder på 500 ml, ble 2,5 gram melkesyre (8556) blandet med 50 ml destillert vann og oppløsningen ble omrørt med en magnetisk rører. Fire gram fri base pentamidin fra eksempel 1 ble tilsatt den omrørende oppløsningen, og omrøringen ble fortsatt helt til den frie basen ble løst opp og dannet en klar oppløsning. Aceton ble deretter tilsatt til oppløsningen i gradvise mengder helt til oppløsningen ble uklar. Beholderen ble deretter dekket med aluminiumsfolie, og avkjølt overnatt. Pentamidinlaktatkrystaller ble dannet og filtrert, vasket med aceton, og tørket under vakuum. Utbyttet var 5,21 gram.

Eksempel 3

I henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble andre pentamidinsalter som anført i tabell 1 fremstilt på lignende' måte, med unntakelse av at den vannholdige opp-løsningen av syre og pentamidinfri base eterblanding enten krevde lett varming eller oppvarming for å tilveiebringe saltoppløsningen.

Pentamidinsalter

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et vannoppløselig salt av pentamidin, karakterisert ved at man tilsetter en vannoppløselig syre, valgt fra gruppen bestående av glukonsyre og melkesyre, til vannet for å danne en oppløs-ning; - tilblander tilstrekkelig mengde pentamidin fri base til oppløsningen og omrører helt til den frie basen er opp-løst, for å danne en klar oppløsning; - tilsetter et pH-modifiserende middel til oppløs-ningen helt til oppløsningen blir sløret; - tildekker oppløsningen; - avkjøler oppløsningen i tilstrekkelig tid for å muliggjøre at det dannes krystaller av pentamidinsaltet av den vannoppløselige syren og isolerer krystallene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det pH modifiserende midlet er aceton.