NO171554B - Fluorsubstituerte benzenderivater og diagnostiske midler inneholdende disse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder fluorsubstituerte benzenderivater som minst inneholder to fluoratomer, deres anvendelse som NMR-diagnostika og diagnostiske midler som inneholder disse benzenderivater.

Den moderne medisinteknologien gjør det mulig å fremstille de minste morfologiske strukturer med en oppløsning, som ligger nær oppløsningen av vevsnitt fra anatomilærebøkene.

Det lykkes imidlertid ikke selv ved hjelp av ultralyd-, røntgen-diagnostikken, nukleærmedisinen og selv kjernespinn-tomografien, å oppnå informasjoner om den stoffskiftefysiologiske tilstand til et vev i en levende organisme. For å oppnå en mere nøyaktig diagnose og spesielt for en planlegging og forløpskon-troll av en terapeutisk innsats er imidlertid denne kjennskap av stor betydning, da en optimal terapi bare kan være resultat-rik når et utsagn om dens virkning er mulig på et tidlig tidpunkt.

En viktig parameter for den stoffskiftefysiologiske aktivitet er pH-verdien. Mange patologiske prosesser har som følger en forandring av hydrogenionekonsentrasjonen. Ett av de mest kjente eksempler er frigjøringen av melkesyre som følge av tilstrekkelig oxygentilførsel og derigjennom betinget anaerob stoffveksling av glykose. En anaerob glykolyse finner i praksis sted overalt der hvor det ikke lenger gis en tilstrekkelig til-førsel av oxygen. Det kan for eksempel fastslås en kortfristig ansyring i områder med høy muskelaktivitet. Her borttranspor-teres imidlertid den utfelte melkesyre relativt raskt i hvile-pausen, slik at det ikke kan fastslås oversyring i en hvilende muskel. Det ser imidlertid anderledes ut i områder med perma-nent oxygenmangel. I ischemiske arealer (infarkt) forskyves pH-verdien på grunn av den økede anaerobe glykolyse. Lignende effekter kan observeres i raskt voksende neoplasmer. Ved siden av en reguleringsforstyrrelse foreligger det en oxygenmangel i et tumorområde, slik at det også her opptrer en ansyring på

grunn av anaerob stoffveksling av carbohydrater.

Bestemmelsen av pH-verdien i vevet fører således til viktige utsagn om funksjon, tilstand og vekst hos cellene, slik at det generelt er ønskverdig å lokalisere metabolske azidoser.

(Am. J. Physiol. 246, R 409, 1984, R. Nuccitelli. D.W. Deamer, red. 1982 Intracellular pH: Its Measurernent, Regulation and Utilization in Cellular Functions, Liss. New York). Ved siden av målingen av pH-verdien med pH-elektroder er nylig også NMR-spektroskopien anvendt for dette formål. Ved hjelp av denne har det for første gang lykkes å bestemme pH-verdien i vevet uten ytre påvirkning.

Bestemmelsen av pH-verdien ved hjelp av NMR-spektroskopi beror på målingen av signalene til en kjemisk forbindelse som befinner seg i en pH-avhengig, reversibel likevekt. Dersom denne likevekten er langsomt beroende på NMR-tidsskalaen, kan signalene fra samtlige komponenter oppnås og signalintensitetene tilsvarer konsentrasjonene av likevektskomponentene. Ved en rask likevekt er derimot bare ett signal målbart, og den kjemiske forskyvning er gitt av den kjemiske forskyvning av likevektskomponentene og deres konsentrasjon.

I en tokomponent-likevekt kan så, med kjennskap til pK a-verdien og komponentenes kjemiske forskyvning, pH-verdien beregnes ved hjelp av Henderson-Hasselbalch-ligningen.

Fra den følgende tabell fremgår det hvilke atomkjerner som prinsipielt kommer på tale for NMR-bildedannelse hhv.

-spektroskopi:

31

I 15 åic: haarc P-kjernen vært anvendt som ikke-invasiv målesonde for intracellulær pH-verdimåling (J. Biol. Chem.

248, 7276, 1973). Det pH-følsomme signal er herved signalet av

det uorganiske fosfat fra likevekten hydrogenfosfat-

31

dihydrogenfosfat. Som referanse tjener P-signalet til fosfor-kreatin.

31

Anvendelsen av P-kjernen for pH-verdibestemmelsen har imidlertid også sine grenser. Således er en nøyaktig bestemmelse av pH-verdien i et godt lokalisert vevvolum hos mennesker ikke mulig selv ved anvendelse av 2T kjernespinntomograf. Dette beror såvel på den relativt lave fosfatkonsentrasjon som på det faktum at <31>P-signalet er vanskelig å omfatte måleteknisk. Forstyrrelsessignaler i området for det uorganiske fosfat, overlagring av det uorganiske P-signal av andre P-metabolitter eller mangelen på et referansesignal kan forhindre en pH-måling. Andre vanskeligheter ligger i den lave følsomhet for kjernen og den lave pH-avhengighet for den kjemiske forskyvning. Nøyaktig-heten av pH-målingen påvirkes fremfor alt av bestemmelsen av de kjemiske forskyvninger av signalet og er ikke bedre enn 0,2 pH. Dessuten kan resonanssignaler mangle helt ved anvendelsen av endogent fosfat, fordi forbindelsene bare anrikes i så lave konsentrasjoner (f.eks. i tarmen eller i Ehrlich Ascites-tumorcel-ler), at en bestemmelse av pH-verdien ikke er mulig.

På grunn av disse omstendighetene er det bare mulig med en ganske unøyaktig pH-bestemmeIse i forholdsvis store volu-31

mer. For oppstilling av et tilfredsstillende P-spektrum opptas signaler fra målevolumer på ca. 100 cm 3 i en akkumulasjons-tid på 15 minutter.

31 19

Ved anvendelse av andre kjerner enn P er fluor-kjernen den kjerne som velges, da den gir et lett målbart NMR-signal som er meget likt signalet fra hydrogenprotonet (den har såvel som "'"H et kjernespinn på 1/2) , dvs. det kan anvendes de samme mottager- og sender-spoler som i ^H-NMR-diagnostikken,

har en høy følsomhet (ca. 83 % av H), foreligger i hyppighet på 100 % og signalene er fordelt over et stort frekvensområde. Som ytterligere fordeler kan det anføres fraværet av fluor i organismen (med unntagelse av tennene), slik at det ikke kan opptre komplikasjoner med endogene F-signaler (mangel på <19>F-bakgrunns-signal), såvel som den gunstige kjemiske tilgjenge-ligheten.

Informasjoner som kan oppnås om anvendelsen av F-molekyler i NMR-diagnostikken kan ikke oppnås ved noen andre diagnostisk, bildegivende hhv. kvasi-bildegivende fremgangsmåter: Signalet kan forandre seg sterkt i legemet, avhengig av den kjemiske tilstand, og tillater således kvantifisering av bio-kjemiske reaksjoner og muliggjør en direkte observering av fysiologiske prosesser. På tross av disse forføreriske egenskaper må det henvises til den problematiske konsentrasjon. Et meningsfylt eksperiment krever <19>F-konsentrasjoner på > 1 mmol F/l, dvs. de forbindelser som påføres, må oppvise en fremragende forenelighet og ha en god løselighet i vann, for at det ved anvendelse av løsninger med høye konsentrasjoner kan anvendes minst mulige volumer.

Frekvensen (kjemisk skift) for en fluorlinje bestem-mes av stillingen av F-atomet i molekylet. Prinsipielt gjelder dette også for alle andre atomkjerner, i- tilfelle av fluor-atomet er imidlertid det kjemiske skift særlig sterkt utpreget. For å observere henholdsvis å kvantifisere en forskyvning av fluorsignalet kreves en referanse-linje. Denne frekvenslinje kan være ^"H-signalet, en ekstern F-standard hhv. en F-linje som ikke forandrer seg, og som likeledes befinner seg i det areal som skal måles. Denne referanselinje kan befinne seg i et annet, likt fordelt molekyl eller fortrinnsvis i selve det molekyl som benyttes som indikator. Den gunstigste situasjon foreligger i sistnevnte tilfelle, da herved bare én substans påføres og ingen problemer med følsomhetseffekter opptrer, slik at det er mulig med en sikker tilordning av signalene.

Det består derfor et behov for å finne egnede forbindelser, som reagerer, på eh forandring av pH-verdien med en forandret målestørrelse (resonansfrekvens) i NMR-spektrum ved samtidig tilstedeværelse av en referanselinje. Videre må disse forbindelser hhv. de diagnostiske midler som inneholder disse forbindelser, oppvise følgende egenskaper:

a) en stor kjemisk forskyvning pr. pH-enhet,

b) egnede pH-verdier for in vivo-målinger,

c) en farmakokinetikk som er egnet for diagnostikken,

d) en tilstrekkelig høy anrikning i målorganene for en måling,

e) god forenlighet og liten toksisitet,

f) metabolsk stabilitet,

g) høy kjemisk stabilitet og lagringsevne, og

h) god vannoppløselighet.

De hittil (og bare for in vitro-undersøkelser)

beskrevne forbindelser (Annals of the New York Academy of Science, S.M. Cohen, red. 1987, 5_0_3 33) oppfyller ikke disse forutsetningene. Således er det med dem f.eks. ikke mulig å oppnå en mere nøyaktig pH-bestemmsle med <31>P, da pH-avhengig-heten for den kjemiske forskyvning er for liten (<_ 1 ppm/pH) og/ eller deres pH-verdi ligger utenfor det fysiologiske område og/ eller deres resonansfrekvenser er ikke bare avhengig av pH, men også av feltstyrken. De beskrevne forbindelser er også på grunn av deres dårlige forenlighet ikke egnet til et dyreekspe-riment og heller ikke for klinisk anvendelse.

Det er således en oppgave for oppfinnelsen å tilveie-bringe forbindelser og midler som oppviser de ovenfor nevnte egenskaper, såvel som fremgangsmåter for fremstilling av dem. Denne oppgave løses ved hjelp av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen angår således fluorsubstituerte benzenderivater, hvilke forbindelser er kjennetegnet ved at de har den generelle formel I

hvor

Y er en 0H- eller -NHSO^1 -gruppe med

R<1> i betydningen en

eller en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 10 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1 til 6 fluor-

hvor V står for hydrogen eller restene U-OR<5> eller

hvorved

U er en CO- eller S02-rest,

R<5> er hydrogen eller en methylrest,

R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 16 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1 til 6 hydroxygrupper eller 1 til 12 fluoratomer,

X<1> og X<2> står for hydrogen eller resten V,

m står for sifrene 0, 1, 2 og 3 eller 4,

n står for sifrene 0 eller 1, hvorved n og m ikke samtidig skal bety 0,

R<2> er hydrogen, fluor, CF3, en

som er

lineær eller forgrenet og eventuelt er substituert med 1 til 6 fluoratomer eller hydroxygrupper, hvorved i står for sifrene 0 eller 1,

eller resten

hvor Q står for en (CF2)k- eller C6F4-gruppe med k i betydningen av sifrene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6,

R3 og R<4> uavhengig av hverandre betyr hydrogen, fluor, CF3, eller resten -N(R<6>)-C0-R<8>, hvor R<8> er en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 16 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1 til 6 hydroxygrupper,

eller resten V,

med det forbehold at minst 2 fluoratomer er til stede i molekylet, restene V som foreligger i molekylet, kan være like eller forskjellige forutsatt at R<1> ikke er CH3 når Y er

-NHSOjR<1>, R4 er H og én av R2 og R<3> er H og den andre er F; og

forutsatt at a-carbonatomet i R<1> ikke er substituert med fluor når R2 er H, F, CH3, og, om ønsket, er frie syregrupper saltdannet med organiske eller uorganiske baser.

De sure hydrogenatomene som foreligger i forbindelsene med den generelle formel, kan eventuelt helt eller delvis være erstattet med kationer fra uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede uorganiske kationer er for eksempel lithiumionet, kaliumionet, calsiumionet, magnesium-ionst og spesielt natriumionet. Egnede kationer av uorganiske baser er blant annet slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, som for eksempel ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glucamin, N,N-dimethylglucamin og spesielt N-methylglucamin. Egnede kationer av aminosyrer er eksempelvis kationene fra ly sin, arginin og ornithin såvel som amidene av ellers sure eller nøytrale aminosyrer.

Fremstillingen av de fluorsubstituerte benzenderivater med den generelle formel I foregår ved at

a) i forbindelser med den generelle formel II

hvor Z står for en hydroxybeskyttelsesgruppe, beskyttelsesgrup-pen Z avspaltes og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper 3 4

i R og R fjernes,

b) forbindelser med den generelle formel III

31 4 1 3 4 hvor R og R står for R og R eller for rester som kan omdannes til R 3 og R 4, omsettes med forbindelser med den generelle formel IV eller V

hvor

Hal står for klor, brom eller fluor og

R 11 og står for R 1 eller en rest som kan omdannes til R 1,

og i de således oppnådde reaksjonsproduktene overføres eventuelt

11 31 4'

substituentene R , R og R til de tilslutt ønskede substi-13 4

tuentene R , R og R og om ønsket saltdannes frie syregrupper med organiske eller uorganiske baser.

Som beskyttelsesgruppe 2 kommer alle hydroxylbeskyt-telsesgrupper på tale, som på kjent måte er egnet for en midler-tidig hydroxylgruppebeskyttelse, dvs. som lett kan innføres og lett senere kan avspaltes under tilbakedannelse av de tilslutt ønskede, frie hydroxylgrupper. Foretrukne beskyttelsesgrupper er ethergrupper som f.eks. benzyl-, di- og trifenyl-methyl-ethergrupper såvel som acetal- og ketalgrupper med f.eks. acetaldehyd og aceton. Egnet er også ofte beskyttelsen ved forestring f.eks. ved innføring av benzoyl- eller acyl-, spesielt acetyl-resten.

Avspaltningen av beskyttelsesgruppene Z foregår, på samme måte som for de beskyttelsesgrupper som eventuelt er til-stede i R 3 og R <4>på i og for seg kjent måte, for eksempel når det gjelder en benzylether ved hydrogenolyttisk spaltning i nærvær av f.eks. palladium-kull, i tilfelle av en ester f.eks. ved alkalisk forsåpning i vandig-alkoholisk løsning ved temperaturer fra 0 til 50° C hhv. ved tert-butylestere ved hjelp av trifluoreddiksyre, såvel som i tilfelle av en ketalspaltning ved hjelp av f.eks. kationvekslere eller trifluoreddiksyre.

Syntesen av de ønskede sulfonamider med den generelle formel I (Y= NHSC^R ) foregår på i og for seg kjent måte (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" bind IX, s. 343, 398, 547 og 557, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955) ved omset-ning av aminer med den generelle formel III med halogensulfonyl-derivater (f.eks. klorsulfonyleddikester) med den generelle formel IV eller sulfonylanhydrider (f.eks. trifluormethansulfonsyreanhydrid) med den generelle formel V i nærvær av syreopp-fangere som f.eks. tertiært amin [f.eks. triethylamin, pyridin, N/N-dimethylaminopyridin, 1,l-diazabicyklo-[4.3.0]-nonen-5(DBN), 1,5-diazabicyklo-[5.4.0]-undecen-5(DBU)], alkali-, jordalkali-carbonat- eller -hydrogencarbonat (f.eks. natrium-, magnesium-, kalsium-, barium-, kalium-carbonat og -hydrogencarbonat) i løs-ningsmidler som f.eks. dioxan, diklorethan, diklorme than, men også i alkohol eller vann ved temperaturer mellom -20 og +50° C, fortrinnsvis -5 til +20° C.

De etterfølgende reaksjoner som eventuelt skal gjen-nomføres for å oppnå sluttsubstansene med de ønskede substituentene R 3 og R 4 , som f.eks. forsåpning av estere, overføring av en carbon- eller sulfonsyre i et amid såvel som avspaltning av beskyttelsesgrupper foregår ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen. Dersom det skal fremstilles polyhydroxyalkyl-amider, er det fordelaktig å anvende de polyhydroxyaminer som er nødvendig for dette, i beskyttet form i reaksjonen, f.eks. som O-acylderivater eller som ketaler. Dette gjelder særlig, når disse derivater er lettere og billigere å fremstille enn polyhydroxylaminene selv. Et typisk eksempel er 2r-amino-l-;(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol, acetonidet av l-amino-2,3,4-trihydroxybutan, fremstilt ifølge DE-OS 31 50 917.

Den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppene er problemløs og kan for eksempel foregå ved behandling med en sur ioneveksling i vandig-ethanolisk løsning.

De eduktene med de generelle formlene II, III, IV og

V som er nødvendige for de reaksjoner som er anført ovenfor

under a) og b), kan kjøpes eller er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles analogt ved metoder som er kjent fra litteraturen (f.eks. J. Org. Chem. 27, 3134 (1962), J. of Organometallic Chem. 190 [1980], 217, J. Org. Chem. 1984,49,2792, JACS 73 .[1951],

1325, J. Org. Chem. 1982, 47, 1081, Tet. Lett. 1984, 839).

Etter fremstilling av den ønskede forbindelse med den generelle formel I kan sure hydrogenatomer som foreligger i molekylet, substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer.

Nøytralisasjonen foregår derved ved hjelp av uorganiske baser (for eksempel hydroxyder, carbonater eller bicarbona-ter) av for eksempel natrium, kalium, lithium, magnesium og kalsium og/eller organiske baser som blant annet primære, sekundære og tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl- og N,N-dimethylglucamin, såvel som basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin og ornitin eller av amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer.

For fremstilling av de nøytrale salter kan det eksempelvis tilsettes en ekvivalent av de ønskede baser til de sure benzenderivatene i vandig løsning eller suspensjon. Den oppnådde løsning kan deretter inndampes i vakuum til tørrhet.

Ofte er det en fordel å utfelle de dannede nøytralsalter ved tilsetning av løsningsmidler som er blandbare med vann, f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare ethere (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan og andre) og således å oppnå krystal-lisater som er lette å isolere og gode å rense.

Dersom de sure forbindelser inneholder flere, frie, sure grupper, er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter, som inneholder såvel uorganiske som også organiske kationer som motioner.

Fremstillingen av de diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen foregår likeledes på i og for seg kjent måte, idet forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av de vanlige medisintilsetninger, suspenderes eller løses i vandig medium og deretter eventuelt steriliserer løsningen eller suspensjonen. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk godtagbare puffere (som f.eks. tromethamin), små tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. diethylentriaminpenta-eddiksyre) eller, dersom det er nødvendig, elektrolytter som f.eks. natriumklorid eller, om nødvendig, antioxydanter som f.eks. ascorbinsyre.

Dersom det for enteral tilførsel eller andre formål er ønsket med suspensjoner eller løsninger av midler ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes de i ett eller flere vanlige medisinske hjelpestoffer (f.eks. methylcellulose, lactose, mannitol) og/eller tensider (f.eks. lecithin, Tween<®>, Myrj<®>)og/eller aromastoffer for smakskorrek-tur (f.eks. etheriske oljer).

De fluorholdige forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fordelaktig anvendes i in-vivo-NMR-diagnostikken, dvs. for NMR-bildedannelse og i NMR-spektroskopi som indikator for forskjellige parametre. Således kan det blant annet ved hjelp av den steds-oppløste spektroskopi og dermed vevsspesifikt måles pH, pC^/ pC02, temperatur, Redox-prosesser, reaksjonskinetikk.

Videre ble det fastslått at forbindelsene ifølge oppfinnelsen overraskende utmerker seg med en meget god tålbarhet. Således ble det for eksempel for 5-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofhtalsyre (eksempel 13) bestemt en intra-venøs, akutt forenlighet (LD^q) på 4 mmol/kg kroppsvekt hos mus. Dette funn er overraskende, da de fleste, sammenlignbare fluorerte forbindelser oppviser en ytterst dårlig forenlighet (<0,1 mmol/kg kroppsvekt).

De diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen fremstilles fortrinnsvis i en konsentrasjon på 1 umol-1 mol/l. De doseres vanligvis i mengder på 0,005 - 20 mmol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,05 til 5 mmol/kg kroppsvekt. De er beregnet for enteral og parenteral applikasjon.

Midlene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mangfoldige forutsetningene for å være egnet som diagnostika for NMR-tomo-graf ien og -spektroskopien. Videre oppviser de den høye virk-somhet som er nødvendig for å belaste kroppen med mest mulige mengder av fremmedstoffer og den gode tålbarhet som er nødvendig for å opprettholde den ikke-invasive karakter ved undersøkelsene.

Den gode vannløselighet til midlene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte løsninger for at volumbelastningen på kretsløpet skal holdes innenfor tålbare grenser og å utligne fortynningen med kroppsvæske, dvs. at NMR-diagnostika må være 100 - 1000 ganger bedre vannløselig enn de midler som anvendes i in-vitro NMR-spektroskopien.

Den gode tålbarhet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen muliggjør undersøkelser og NMR-spektroskopisk måling av pH-verdien i den levende organisme. Herved muliggjør en tilsetning av 10 umol/kg til 10 mmol/kg kroppsvekt en problemløs bestemmelse av forandringen av den kjemiske forskyvning av <lg>F-signalet i forhold til referansesignalet (f.eks. en intramole-kylær CF^-gruppe) og dermed pH-verdien. Den appliserte løsning fordeler seg raskt i organismen og er således i stand til å påvise områder av forskjellige pH-verdier. Ved en tilsvarende dosering kan det dessuten bevirkes en forandring av pH-verdien og dermed eventuelt en terapeutisk effekt.

For å kunne påvise små forandringer av pH-verdien er de forbindelser av fordel hvis pK-verdi er i nærheten av den biologiske hhv. patologiske pH-verdi i det interessante vev. Som regel er de forbindelser av særlig interesse hvis pK-verdi ligger mellom 2 og 9, fortrinnsvis mellom 6 og 8. Forbindelser som påviser pH-verdien i mave-tarm-trakten, har fordelaktig en pK mellom 2 og 8. Da den største nøyaktigheten ved pH-bestemmelsen foreligger i området for den største forandring av den kjemiske forskyvning pr. enhet, altså ved pK-verdien for den aktuelle forbindelse, er en meget god analyse av biologiske prosesser mulig. Således ligger blodets pH ved ca. 7,2 - 7,4. Patologiske områder kan ha en forandret pH-verdi, som for eksempel kan synke til 4,0 eller lavere.

For påvisning av nyrefunksjonen hhv. analyser av primær- og sekundærurin er forbindelser med en pK-verdi mellom 5 og 7 av fordel, da urinens pK-verdi som regel ligger under blodets pH-verdi. For bestemmelse av den intra-gastrale pH-verdi er forbindelser av fordel som tydeligst viser den kjemiske forskyvning mellom pH 2 og 6, da pH-verdien i mavesaften kan variere mellom nesten 1 og 7.

Ved anvendelse av de meget godt målbare, nye fluorerte målesonder er det således blitt mulig å gjennomføre stedsoppløst spektroskopi i små volumer (f.eks. ]D cm 3) og bestemme fysiologisk viktige parametre som f.eks. pH-verdien nøyaktig på kort måletid uten forstyrrelser hhv. overlagring av andre molekyler.

For en in-vivo-bildedannelse (NMR-bildedannelse) er de nevnte forbindelser likeledes egnet. Herved påvises ikke bare informasjonen på den forandrede kjemiske forskyvning bil-ledvis, men de lokale konsentrasjoner av de fluorerte forbindelser gjengis ved de vanlige opptakssekvenser i MRT i form av

19 1

en bildedannelse. Fordelen med F-bildedannelse overfor H-tomografien beror derpå at fordelingen av det farmakologiske preparat påvises direkte uten overlagring av forstyrrende struktur.

Således oppnås for eksempel en fremragende kontras-tering av det renale utskiftelsessystem (nyre, urether, blære) etter intravenøs tilsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som appliseres i en dose på 5 umol/kg til 20 mmol/kg, fortrinnsvis på 0,1 mmol/kg til 5 mmol/kg. Herved ble det overraskende også funnet at tilleggsinjeksjon av en paramagne-tisk forbindelse (f.eks. GdDTPA/dimeglumin) i en dose på 1 umol/kg til 2 mmol/kg, fortrinnsvis på 50 umol/kg til 500 pmol/kg, fører til en tydelig forbedring av bildekvaliteten.

Koblet til for eksempel egnede, monoklonale anti-stoffer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også finne anvendelse som organ- og tumorspesifikke terapeutika og diagnostika.

De etterfølgende eksempler tjener for nærmere forkla-ring av oppfinnelsens gjenstand.

Eksempel 1

2-[ N-( 2, 4- difluorfenyl) sulfamoyl]- eddiksyremethylester

3,87 g (30 mmol) 2,4-difluoranlin oppløses i 80 ml diklorethan under utelukkelse av fuktighet, 2,5 ml (30 mmol) pyridin tilsettes og løsningen avkjøles til 0° C. Til den avkjølte løsning tildryppes 5,18 g (30 mmol) klorsulfonyleddikester, oppløst i 20 ml diklorethan og omrøres i 1 time ved 0°C og 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen utrystes så med 2N saltsyre, fasene skilles, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og den oljeaktige rest kromatograferes på 200 g 'Silicagel' 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,5 g (16,97 mmol) = 56,55 % av teorien av tittelforbindelsen som olje.

Analyse: CgHgF2N04S MV 265,24

Eksempel 2

2-[ N-( 2, 4- difluorfenyl) sulfamoyl}- eddiksyre

2,68 g (10,1 mmol) 2-[N-(2,4-difluorfenyl)sulfamoyl]-eddiksyremethylester oppløses i 30 ml dioxan, 15 ml 2N natronlut tilføres og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Reak-sjonsløsningen inndampes så til tørrhet, resten oppløses i litt vann, løsningen inndampes på nytt, resten oppløses i 30 ml vann, ansyres med 2N saltsyre og produktet ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Råproduktet omkrystalliseres fra

ether/hexan 1:1. Det oppnås 1,55 g (6,17 mmol) = 61,1 % av teorien krystallisat. Smeltepunkt 110 - 111,5° C.

Eksempel 3

2-[ N-( 2, 4- difluorfenyl) sulfamoyl3- eddiksyre-[ 2, 3, 4- trihydroxy-butylamid)

a) 2-[N-(2,4-difluorfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

1,62 g (6,5 mmol) 2-[N-(2,4-difluorfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre oppløses i 20 ml dimethylformamid under utelukkelse av fuktighet og i argonatmosfære, 1,01 g (6,5 mmol) hydroxybenztriazol og 1,05 g (6,5 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethylamin tilsettes og løsningen avkjøles til -10° C. Til den avkjølte løsning tilsettes 1,34 g (6,5 mmol) dicyklohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10° C, avkjølin-gen fjernes så, slik at reaksjonsblandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur og etterrøres ytterligere i 5 timer. Suspensjonen filtreres så, filtratet inndampes til :tørrhet i vakuum og resten oppløses i ethylacetat. Denne løsning utrystes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 50 ml diklormethan, løs-ningen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet og resten krystalliseres fra diethylether. Det oppnås 1,56 g (3,96 mmol) = 60,85 av teorien krystallisat. Sm.p. 165 - 166,5° C.

b) 2-[N-(2,4-difluorfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-(2,3,4-trihydr-oxy-butylamid)

2,96 g (7,5 mmol) 2-[N-(2,4-difluorfenylsulfamoyl)-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amid] løses i 10 ml methanol, ca. 100 mg kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og oppvarmes i 1 time til koketemperatur. lone-veksleren frafiltreres så og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Det oppnås 2,21 g (6,26 mmol) = 83,5 % av teorien av produktet som amorft faststoff.

Analyse: C12<H>15F2N2°6S MV 353'32

Eksempel 4

2- r [ N- r( 2, 4, 6- trifluorfenyl) sulfamoyl]- eddiksyremethylester

0,76 g (5 mmol) 2,4,6-trifluoranilin oppløses i 40 ml diklorethan under utelukkelse av fuktighet, 0,4 ml (5 mmol) pyridin tilsettes, ved 0° C tildryppes 0,86 g (5 mmol) klorsulfonyleddiksyremethylester, oppløst i 10 ml diklorethan, og deretter omrøres i 1 time ved 0° C og i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen utrystes så to ganger med hver gang 10 ml 2n saltsyre, fasene skilles, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet.

Resten krystalliseres fra diethylether/pentan 1:1. Det oppnås

790 mg (2,79 mmol) = 55,79 % av teorien krystallisat. Sm.p.

99 - 100° C.

Eksempel 5

2-[ N-( 2, 4, 6- trifluorfenyl) sulfamoyl] eddiksyre

1.37 g (4,8 mmol) 2-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-eddiksyremethylester oppløses i 15 ml dioxan, 7,5 ml 2N natronlut tilsettes og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Løsningen inndampes så til tørrhet, resten oppløses i vann, løsningen ansyres med 2N saltsyre og ekstraheres to ganger med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres fra diethylether.

Det oppnås 1,12 g (4,16 mmol) = 86,68 % av teorien, sm.p. 126 - 127° C.

Eksempel 6

2-[ N-( 2, 4, 6- trifluorfenyl) sulfamoyl]— eddiksyre-[ 2, 3, 4- trihydr-oxy- butylamid]

a) 2-[n-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

1.38 g (3,16 mmol) 2-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre oppløses i 20 ml DMF under utelukkelse av fuktighet og under argonatmosfære, 509 mg (3,16 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin og 484 mg (3,16

mmol) hydroxybenztriazol tilsettes og løsningen avkjøles til

-10° C. Til den avkjølte løsning tilsettes 652 mg (3,16 mmol) dicyklohexylcarbodiimid og løsningen omrøres i 1 time ved -10° C og 12 timer ved romtemperatur. Den uklare reaksjons-løsning filtreres så og det klare filtrat inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat og løsningen utrystes fem ganger med mettet natriumhydrogencarbonatløsning og to ganger med vann. Ethylacetatløsningen tørkes over natrium-sulf at, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten kromatogra-eres på "SLlicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/methylenklorid 8:2. De tilsvarende fraksjoner inneholder til sammen 0,62 g (1,42 mmol) = 45 % av teorien av produktet som amorft faststoff. Analyse: C15<H>19F3N2°6S MV 412'38

b) 2-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]eddiksyre-[2,3,4-tri-hydroxy-butylamid]

2,22 g (6 mmol) 2-[N-(2,4,6-trifluor-fenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl-amid] oppløses i en blanding av 10 ml methanol og 5 ml vann, ca. 100 mg kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og oppvarmes i 1 time ved koketemperatur. Ioneveksleren frafiltreres så og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 1,94 g (5,24 mmol) = 87,3 % av teorien av produktet som amorft faststoff.

Analyse: c12Hi4F3N2°6S MV 371'31

Eksempel 7 2-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- eddiksyremethylester 5 g (27,64 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-anilin oppløses i 25 ml tørt pyridin og løsningen avkjøles til 0° C. Til den avkjølte løsning tildryppes under bibehold av temperaturen i løpet av ca. 10 minutter en løsning av 4,82 g (27,4 mmol) klorsulfonyleddiksyremethylester i 20 ml diklormethan. Deretter omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen fortyn-nes så med 100 ml diklormethan, pyridinet utrystes med 2N saltsyre, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres fra diethylether/hexan 1:1. Det oppnås 7,35 g (23,32 mmol) = 84,35 % av teorien krystallisat. Sm.p. 84 - 86° C.

Eksempel 8

2-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- eddiksyre

2,2 g (6,98 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyremethylester oppløses i 20 ml dioxan,

og løsningen tilsettes 10 ml (20 mmol) 2N natronlut. Det inn-trer en lett oppvarming og forsåpningen er fullstendig i løpet av 10 minutter. Løsningen nøytraliseres med 2N saltsyre under pH-regulering og inndampes skånsomt tii tørrhet i vakuum. Resten ekstraheres med 30 ml ethylacetat, løsningen utrystet én

gang med 10 ml vann, den organiske fase tørkes over magnesium-sulf at, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 1,96 g (6,51 mmol) = 93,2 % av teorien. Sm.p. 120 - 121° C (ether/ hexan).

Analyse: CgH^NO^S MV 301,24

Eksempel 9

2-[ N-( 4- fluor- 2-( trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- eddiksyre-( 2, 3, 4- trihydroxybutylamid)

a) 2-[N-(4-fluor-2-(trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

3,01 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-(trifluormethylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre oppløses i 100 ml dimethylformamid, 1,54 g (10 mmol) hydroxybenztriazol og 1,61 g (10 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes og blandingen avkjøles til -10° C. Derpå tilsettes 2,07 g (10 mmol) dicyklohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10° C og i 12 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 10 mmol triethylamin omrøres i ytterligere 5 timer. Løsningen inndampes i vakuum, resten oppløses i methylenklorid, utrystes med vann, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og resten kromatograferes på silicagel. Det oppnås 2,76 g =

62,11 % av teorien av et amorft fast stoff, som krystalliserer fra ethylacetat. Derved oppnås 1,05 g = 23,63 % av teorien krystallisat. Sm.p. 125 - 126° C.

b) 2-[N-(4-fluor-2-(trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-(2,3,4-trihydroxybutylamid)

1,5 g (4,05 mmol) av den substans som ble oppnådd ifølge 9a), oppløses i en blanding av ethanol og vann 1:1.

Det tilsettes 0,1 ml konsentrert saltsyre og løsningen omrøres i 10 minutter ved romtemperatur og i 1 time ved 60° C. Ketal-spaltningen er da fullstendig. Kloridet fjernes ved tilsetning av anionveksler og inndampes i vakuum. Det oppnås 570 mg = 41,45 % av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <C>13<H>16<F>4<N>2°6<S> MV 404'45

Eksempel 10

4-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- benzoesyre

2,21 g (10 mmol) 4-klorsulfonyl-benzoesyre suspenderes i 30 ml diklormethan under utelukkelse av fuktighet, suspensjonen avkjøles til -5° C og tildryppes ved denne temperatur en løsning av 1,79 g (10 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-anilin og 1 ml pyridin i 20 ml diklormethan. Etter avsluttet tildrypping lar man blandingen komme til romtemperatur og etteromrører i 12 timer. Det oppnådde bunnfall avsuges og ekstraheres med ether. Denne etherekstrakt og filtratet inndampes sammen og resten oppløses i diklorethan. Løsningen ekstraheres tre ganger med hver gang 10 ml mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning. De forenede, vandige ekstrakter ansyres med 2N saltsyre og det derved utfelte produkt frafiltreres. Filterresten tørkes i vakuum ved 50° C. Det oppnås 3,3 g (9,08 mmol) = 90,84 % av teorien.

Analyse: C14H9F4N04S MV 363,28

Eksempel 11

4-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- benzoesyre-( 2 , 3 , 4- trihydroxybutyl)- amid

a) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoylJ-benzoesyre-[ 2-hydroxy-2- (2 , 2-dimethyl-l, 3-dioxo'lan-4-yl) -ethylamid]

3,63 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl)benzoesyre suspenderes i 36 ml eddikester,

2,38 g (20 mmol) thionylklorid tilsettes og suspensjonen oppvarmes til koketemperatur. Etter 15 minutter foreligger en klar løsning, etter 1 time er dannelsen av syrekloridet fullstendig. Løsningen inndampes under forminsket trykk til tørr-het, resten inndampes to ganger i vakuum med hver gang 50 ml diklormethan og oppløses så i 36 ml dioxan. Til denne løsning tilsettes 1,21 g (12 mmol) triethylamin og 1,93 g (12 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen inndampes så til tørrhet i vakuum,.resten ekstraheres med ethylacetat, ethyl-ekstrakten inndampes i vakuum og resten kromatograferes på 'Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 3,19 g (6,3 mmol) = 63 % av teorien av produktet som amorft faststoff.

Analyse: c2i<H2>2<F>4<N>2°6S MV 506'47

b) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzoesyre-(2,3,4-trihydroxybutyl)-amid

2,53 g (5 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)-sulfamoyl]-benzoesyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i 20 ml methanol/vann 1:1, ca. 100 mg kationveksler"Amberlyst"15 tilsettes og oppvarmes i 1 time til koketemperatur. Ioneveksleren frafiltreres så og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 1,74 g (3,75 mmol) = 75 % av teorien av produktet som amorft faststoff.

Analyse: C^H^F^OgS MV 465,4

Eksempel 12 5-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre-dimethylester 5 g (27,64 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-anilin oppløses i 70 ml diklorethan under utelukkelse av fuktighet, 4,38 g (55,28 mmol) pyridin tilsettes og løsningen avkjøles ved 0° C. Under bibehold av denne temperatur tildryppes en løsning av 8,78 g (30 mmol) 4-klorsulfonyl-isofthalsyredimethyl-ester i 50 ml diklorethan, etterrøres i 30 minutter ved 0° C og i 5 timer ved romtemperatur. Suspensjonen utrystes tre ganger med 2N saltsyre og to ganger med vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og resten kromatograferes på 'silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan 1:1. De inndampede fraksjoner med tilsvarende polaritet gir 8,94 g (20,54 mmol) = 74,3 % av teorien av krystallinsk produkt. Sm.p. 142 - 150° C.

Eksempel 13

5-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre

7,03 g (16,15 mmol) 5-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyredimethylester oppløses i 50 ml dioxan, 28,27 ml (56,53 mmol) 2N NaOH tilsettes og omrøres i 3 timer ved 50° C. Løsningen inndampes så ved forminsket trykk til ca. 2 0 ml, ansyres med 2N saltsyre og det faste bunnfall som derved oppstår avsuges. Filterresten løses i ethylacetat, løsningen utrystes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres fra ethylacetat/hexan 1:1. Det oppnås 5,78 g (14,19 mmol) = 87,87 % av det teoretiske som krystallisat. Sm.p. 250 - 254° C.

Eksempel 14

5-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre-bis( 2, 3, 4- trihydroxybutyl)- amid

a) 5-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amid]

4,89 g (12 mmol) 5-tN-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)-sulfamoyl]-isofthalsyre oppløses under argonatmosfære i 50 ml dimethylformamid, 2,7 6 g (18 mmol) hydroxybenztriazol og 2,9 g

(18 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amin tilsettes og løsningen avkjøles til -10° C. Ved denne temperatur tilsettes løsningen 3,71 g (18 mmol) dicyklohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10° C og i 10 timer ved romtemperatur. Den uklare reaksjonsløsning filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes fem ganger med mettet natriumbicarbonatløs-ning og to ganger med vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten krystalliseres fra ethylacetat/hexan 1:1. Det oppnås 3,85 g (5,55 mmol) = 46,25% av teorien krystallisat. Smp. 75-80°C.

Analyse: C29<H3>5<F>4<N>3°ioS MV 693/67

b) 5-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis(2,3,4-trihydroxybutylamid) 3,79 g (5,46 mmol) 5-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i en blanding av 40 ml ethanol og 10 ml vann, og løsningen ansyres med fortynnet saltsyre til pH 1. Ved denne pH-verdien omrøres i 4 timer ved 60°C. Løsningen innstilles på pH 6,1 ved hjelp av anionveksleren "Amberlite" IRA 67, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Den faste, amorfe resten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 2,55 g (4,16 mmol) = 76,12% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <C>23<H>27<F>4<N>3°10<S> MV 613'54

Eksempel 15

3-[ N-( 4- fluor- 2— trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- benzosyre

2,21 g (10 mmol) 3-klorsulfonylbenzosyre suspenderes i 30 ml diklormethan under utelukkelse av fuktighet, suspensjonen avkjøles til -5°C, og ved denne temperaturen tildryppes en løsning av 1,79 g (10 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-anilin og 1 ml pyridin i 20 ml diklormethan. Etter avsluttet tildrypping får blandingen komme til rom-

temperatur og etteromrøres i 12 timer. Det oppnådde bunnfallet avsuges og ekstraheres med ether. Etherekstrakten og filtratet inndampes sammen, og resten oppløses i diklorethan. Løsningen ekstraheres tre ganger med hver gang 10 ml mettet natriumhydrogencarbonatløsning. De forenede, vandige ekstraktene ansyres med 2N saltsyre, og det derved utfelte produktet frafiltreres. Filterresten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 3,04 g (8,37 mmol) = 83,7% av téorien.

Analyse: C14H9F4N04S MV 363,28

Eksempel 16

3-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- benzosyre-[ 2, 3, 4-( trihydroxybutyl)- amid]

a) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

3,63 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre suspenderes i 36 ml ethylacetat, 2,38 g (20 mmol) thionylklorid tilsettes, og suspensjonen oppvarmes til koketemperatur. Etter 15 minutter foreligger en klar løsning, etter 1 time er dannelsen av syrekloridet fullstendig. Løsningen inndampes til tørrhet under forminsket trykk, resten inndampes to ganger i vakuum med hver gang 50 ml diklormethan og oppløses så i 36 ml dioxan. Til denne løsningen tilsettes 1,21 g (12 mmol) triethylamin og 1,93 g (12 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjons-løsningen inndampes så til tørrhet i vakuum, resten ekstraheres med ethylacetat, ethylacetatekstrakten inndampes i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 3,42 g (6,75 mmol) =

67,5% av teorien av produktet som amorft, faststoff.

Analyse: <C>2l<H>22<F>4<N>2°6<S> MV 506'47

b) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre- [2,3, 4-(trihydroxybutyl) -amid ]

2,53 g (5 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i 20 ml methanol/vann 1:1, ca. 100 mg kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og oppvarmes i 1 time til koketemperatur. Ioneveksleren frafiltreres så, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 1,94 g (4,18 mmol) = 83,5% av teorien av produktet som amorft, faststoff.

Analyse: C^H^F^OgS MV 465,4

Eksempel 17

3-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- benzensulfon-syre-( 2, 3, 4- trihydroxybutyl)- N- methylamid

a) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzen-sulfonsyreklorid

8,78 g (30 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-anilin oppløses i 88 ml diklorethan under utelukkelse av fuktighet, 5,55 g (70 mmol) pyridin tilsettes, og løsningen avkjøles til 0°C. Under bibehold av denne temperaturen tildryppes en løsning av 9,9 g (36 mmol) 1,3-benzendisulfonsyrediklorid i ,50 ml diklorethan og etteromrøres i 30 minutter ved 0°C og

i 5 timer ved romtemperatur. Suspensjonen utrystes. tre ganger med 2N saltsyre og to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan 1:1. De inndampede fraksjonene med tilsvarende polaritet gir 9,7 g (23,22 mmol) = 77,4% av teorien av delvis krystallinsk produkt.

Analyse: C13HgClF4N04S2 MV 417,78

b) 3-[n-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzen-sulfonsyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-N-methy1-ethylamid] 8,36 g (20 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzensulfonsyreklorid oppløses i 40 ml tetrahydrofuran, 2,52 g (25 mmol) triethylamin og 4,03 g (25 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-N-methy1-ethylamin tilsettes og omrøres i 3 timer ved 45°C. Reaksjonsblandingen inndampes så under forminsket trykk, resten ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 9,35 g (16,8 mmol) = 84% av teorien som amorft faststoff. Analyse: <C>21<H>24<F>4<N>2°7<S>2 MV 556'55 c) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzen-sulfonsyre-(2,3,4-trihydroxybutyl)amid 2,78 g (5 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzensulfonsyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i 10 ml methanol, 10 ml vann og en katalytisk mengde kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og kokes i 1 time. Ioneveksleren frafiltreres så, og filtratet inndampes til tørrhet. Det oppnås 2,12 g (4,12 mmol) = 82,3% av teorien av produktet som amorft faststoff. Analyse: ci8<H>i9F4N2°7S2 MV 515'48

Eksempel 18

4-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoylmethyl]- benzosyre- methylester

5,29 g (29,5 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-anilin og 5 ml pyridin oppløses i 200 ml diklormethan under utelukkelse av fuktighet, og løsningen avkjøles til 0°C. Til denne løsningen tilsettes porsjonsvis 7,5 g (29,5 mmol) 4-

klorsulfonylmethylbenzosyre-methylester og omrøres i 1 time ved 0°C. Reaksjonsløsningen vaskes pyridinfri med 2N saltsyre, utrystes to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten tørkes i vakuum. Det oppnås 10,27 g (26,24 mmol) = 89% av teorien.

Analyse: ci6H]_3<F>4N04S MV 391,34

Eksempel 19

4-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoylmethyl]- benzosyre

8,6 g (21,98 mmol) 4-[N-(4-fluor-6-trifluormethylfenyl)sulfamoylmethyl]-benzosyre-methylester oppløses, hhv. suspenderes, i 150 ml dioxan, 25 ml (50 mmol) 2N natronlut tilsettes, og det omrøres i 15 minutter ved 60°C. Løsningen ansyres så med konsentrert saltsyre, hvorved syren faller ut som faststoff. Den avsuges, vaskes med vann og oppløses i 50 ml ethylacetat. Denne løsningen tørkes over natrium-sulf at, filtreres, inndampes, og resten tørkes i vakuum. Det oppnås 7,35 g (19,48 mmol) = 88,62% av teorien.

Analyse: ci5HnF4N04S MV 377,31

Eksempel 20 4-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoylmethyl]- benzosyre- ( 2, 3, 4- trihydroxybutyl) amid a) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoylmethyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] 3,24 g (8,59 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamolmethyl]-benzosyre oppløses i 30 ml DMF under utelukkelse av fuktighet, 1,32 g (8,59 mmol) hydroxybenztriazol og 1,39 g (8,59 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes porsjonsvis 1,77 g (8,59 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, etteromrøres i 1 time ved -10°C og i 5 timer ved romtemperatur. Bunnfallet av dicyclohexylurea avsuges så, og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes med mettet bicarbonatløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten tørkes i vakuum. Det oppnås 3,99 g (7,67 mmol) = 89,24% av teorien.

Analyse: C22H24F4<N>2°6<S> MV 520, 5

b) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoylmethyl]-benzosyre-(2,3,4-trihydroxybutyl)amid

2,6 g (5 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)sulfamoylmethyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] suspenderes i 20 ml vann/ethanol 1:1, ansyres med saltsyre til pH 1 og omrøres i 1 time ved 60°C. Reaksjonsløsningen nøytraliseres med anionveksler "Amberlite" IRA 67, ioneveksleren frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tørkes i vakuum. Det oppnås 2,2 g (4,58 mmol) = 91,58% av teorien.

Analyse: C]_9<H2>0<F>4<N>2°6S MV 480'43

Eksempel 21

2- fluor- 5- trifluormethylsulfamoyl- benzosyre

a) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-methylester 3,83 g (20 mmol) 5-amino-2-fluor-benzosyre-hydroklorid oppløses i 30 ml dioxan, 3,56 g (45 mmol) pyridin tilsettes, løsningen avkjøles til 5°C, og under bibehold av denne temperaturen og utelukkelse av fuktighet tildryppes en løsning av 8,46 g (30 mmol) trifluormethansulfonsyreanhydrid 1 30 ml dioxan. Det etteromrøres i 2 timer ved 5°C og

2 timer ved romtemperatur, reaksjonsløsningen inndampes under forminsket trykk, og resten oppløses i 100 ml methanol. Denne løsningen tilsettes 1 ml konsentrert svovelsyre og kokes deretter i 3 timer. Methanolen avdestilleres så til størstedelen i vakuum, konsentratet oppløses i 100 ml diklorethan og utrystes tre ganger med hver gang 30 ml vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 3,97 g (13,18 mmol) = 65,9% av teorien av overveiende krystallinsk produkt.

Analyse: CgH^NO^ MV 301,22

b) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre

3 g (10 mmol) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-methylester oppløses i 30 ml dioxan, 7,5 ml

(15 mmol) 2N natronlut tilsettes og omrøres i 1 time ved 50°C. Løsningen inndampes så i vakuum, resten oppløses i 30 ml vann, og løsningen ansyres med konsentrert saltsyre. Den sure, vandige løsningen ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten krystalliseres fra ethylacetat. Det oppnås 2,12 g (7,38 mmol)=73,8% av teorien krystallisat.

Analyse: CgH^I<SK>^S MV 287,19

Eksempel 22

2- fluor- 5-( trifluormethylsulfamoyl)- benzosyre-( 2, 3, 4- tri-hydroxy- butyl) amid

a) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid

2,87 g (10 mmol) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre oppløses i 30 ml DMF under utelukkelse av fuktighet, 2,03 g (15 mmol) hydroxybenztriazol og 2,42 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes porsjonsvis 3,09 g (15 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10°C og i 5 timer ved romtemperatur. Bunnfallet av dicyclohexylurea avsuges så,

og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes med mettet bicarbonatløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inn-

dampes til tørrhet. Det oppnås 3,58 g (8,32 mmol) = 83,2% av teorien av amorft faststoff.

Analyse: ci5<H>i8<F>4<N>2°6S MV 430'77

b) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-(2,3,4-tri-hydroxy-butyl)amid

2,15 g (5 mmol) 2-fluor-5-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] suspenderes i 20 ml vann/methanol 1:1, tilsettes en katalytisk mengde kationveksler "Amberlyst" 15 og kokes i 3 timer. Reaksjonsløsningen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Det oppnås 1,7 g (4,37 mmol) = 87,4%

av teorien av amorft faststoff.

Analyse: ci2Hi3F4<N>2°6S MV 389'3

Eksempel 23

5- fluor- 2-[ N-( 2, 2, 2- trifluorethylsulfonyl) amido]- benzosyre

8,62 g (45 mmol) 2-amino-5-fluor-benzosyre-hydroklorid oppløses, hhv. suspenderes, under utelukkelse av fuktighet i 150 ml diklormethan, 5 ml pyridin tilsettes, og blandingen avkjøles til -8°C. Under bibehold av denne temperaturen tildryppes en løsning av 8,21 g (45 mmol) 2,2,2-trifluorethylsulfoklorid i 20 ml diklormethan. Det omrøres deretter i 1 time ved -8°C og i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen utrystes så to ganger med hver gang 30 ml 2N saltsyre og to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten utskilles delvis krystallinsk, delvis amorft fra diethylether som tilsettes noe pentan. Det oppnås 8,65 g (28,71 mmol) = 63,8% av teorien.

Analyse: C^^^ NO^ S MV 301,22

Eksempel 24

5- fluor- 2-[ N-( 2, 2, 2- trifluorethylsulfonyl) amido]- benzosyre-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl) amid

a) 5-fluor-2-[N-(2,2,2-trifluorethylsulfonyl)amido]-benzosyre- [ 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

3,01 g (10 mmol) 5-fluor-2-[N-(2,2,2-trifluorethyl-sulf onyl) amido ] -benzosyre oppløses under utelukkelse av fuktighet i 30 ml DMF, 2,03 g (15 mmol) hydroxybenztriazol og 2,42 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes porsjonsvis 3,09 g

(15 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10°C og 5 timer ved romtemperatur. Bunnfallet av dicyclohexylurea avsuges så, og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes med mettet bicarbonatløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 3,53 g

(7,95 mmol) = 79,5% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: C^H^F^OgS MV 444,4

b) 5-fluor-2-[N-(2,2,2-trifluorethylsulfonyl)amido]-benzosyre- (2,3,4-trihydroxy-butyl)amid

2,22 g (5 mmol) 5-fluor-2-[N-(2,2,2-trifluorethyl-sulf onyl)amido]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] suspenderes i 20 ml vann/methanol 1:1, tilsettes en katalytisk mengde kationveksler "Amberlyst" 15 og kokes i 3 timer. Reaksjonsløsningen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 1,68 g (4,17 mmol) = 83,4% av teorien av amorft faststoff.

Analyse: ci3<H>i5<F>4<N>2°6S MV 403'33

Eksempel 25 4-[ N-( 2, 4, 6- trifluorfenyl) sulfamoyl3- benzosyre-( 2, 3, 4-trihydroxy- butyl) amid a) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-methylester 2,35 g (10 mmol) 4-klorsulfonyl-benzosyre-methyl-ester suspenderes under utelukkelse av fuktighet i 30 ml diklormethan, suspensjonen avkjøles til -50°C og tildryppes ved denne temperaturen en løsning av 1,47 g (10 mmol) 2,4,6-trifluoranilin og 1 ml pyridin i 20 ml diklormethan. Etter avsluttet tildrypping får blandingen komme til romtemperatur og etteromrøres i 12 timer. Det oppståtte bunnfallet avsuges og ekstraheres med ether. Etherekstrakten og filtratet inndampes sammen, resten oppløses i diklorethan og kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan.

Det oppnås 2,71 g (7,96 mmol) = 78,6% av teorien av delvis krystallinsk delvis amorft produkt.

Analyse: <C>14H10F3N04S MV 345,3

b) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl3-benzosyre

6,22 g (18 mmol) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-methylester oppløses i 50 ml dioxan, 18 ml

(32 mmol) 2N NaOH tilsettes og omrøres i 3 timer ved 50°C. Løsningen inndampes så ved forminsket trykk til ca. 10 ml, ansyres med 2N saltsyre, og det faste bunnfallet som derved oppstår, avsuges. Filterresten løses i ethylacetat, løs-ningen utrystes to ganger med vann, tørket over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 5,58 g

(16r85 mmol) = 76,9% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <C>13<HgF>3<N>04S MV 331,27

c) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl3-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid3

4,97 g (15 mmol) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfa-

moyl]-benzosyre oppløses under argonatmosfære i 50 ml tørt dimethylformamid, 2,03 g (15 mmol) hydroxybenztriazol og 2,42 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Ved denne temperaturen tilsettes 3,09 g (15 mmol) dicyclohexylcarbodiimid til løsningen. Deretter omrøres i 1 time ved -10°C og 10 timer ved romtemperatur. Den uklare reak-sjonsløsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes fem ganger med mettet natriumbicarbonatløsning og to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det oppnås 3,46 g (7,29 mmol) =

48,6% av teorien av faststoff.

Analyse: C20H21<F>3<N>2°6<S> MV 474'46

d) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl)amid

4,74 g (10 mmol) 4-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i en blanding av 50 ml ethanol og 20 ml vann, og løsningen ansyres med fortynnet saltsyre til pH 1. Ved denne pH-verdien omrøres i 4 timer ved 60°C. Løsningen innstilles så på pH 6,3 med anionveksler "Amberlite" IRA 67, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Den faste, amorfe resten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 3,4 g (7,83 mmol)-= 78,3% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <C>17H17<F>3<N>20gS MV 434,39

Eksempel 26 3-[ N-( 2, 4, 6- trifluorfenyl) sulfamoyl]- benzosyre( 2, 3, 4- tri-hydroxy- butyl) amid a) 3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-methylester 2,35 g (10 mmol) 3-klorsulfonyl-benzosyre-methyl-ester suspenderes under utelukkelse av fuktighet i 30 ml diklormethan, suspensjonen avkjøles til -5°C, og ved denne temperaturen tildryppes en løsning av 1,4 7 g (10 mmol) 2,4,6-trifluoranilin og 1 ml pyridin i 20 ml diklormethan. Etter avsluttet tildrypping får blandingen komme til romtemperatur og omrøres i 12 timer. Det oppnådde bunnfallet avsuges og ekstraheres med ether. Etherekstrakten og filtratet inndampes sammen, og resten oppløses i diklorethan og kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 2,8 g (8,12 mmol) = 81,2% av teorien av amorft produkt.

Analyse: C,.H,~FoN0.,S MV 345,3

J 14 10 3 4

b) "3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre

4,49 g (13 mmol) 3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-dimethylester oppløses i 50 ml dioxan, 13 ml

(26 mmol) 2N NaOH tilsettes og omrøres i 3 timer ved 50°C.

Løsningen inndampes så ved forminsket trykk til ca. 10 ml, ansyres med 2N saltsyre, og det faste bunnfallet som derved oppstår, avsuges. Filterresten oppløses i ethylacetat, løsningen utrystes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 2,42 g (7,32 mmol) = 73,2% av teorien av et amorft faststoff. Analyse: C13HgF3N04S MV 331,27

c) 3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

5,96 g (18 mmol) 3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre oppløses under argonatmosfære i 50 ml tørt dimethylformamid, 2,76 g (18 mmol) hydroxybenztriazol og

2,9 g (18 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Ved denne temperaturen tilsettes løsningen 3,71 g (18 mmol)

dicyclohexylcarbodiimid. Deretter omrøres i 1 time ved

-10°C og i 6 timer ved romtemperatur. Den uklare reaksjons-løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum.

Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes fem ganger med mettet natriumbicarbonatløsning og to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,91 g (10,35 mmol) = 57,5% av teorien av amorft faststoff.

Analyse: C2oH21<F>3<N>2°6S MV 474'46

d) 3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl)amid

4,74 g (10 mmol) 3-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl) - ethylamid] oppløses i en blanding av 50 ml ethanol og 20 ml vann, og løsningen ansyres med fortynnet saltsyre til pH 1. Ved denne pH-verdien omrøres i 4 timer ved 60°C. Løsningen innstilles så på pH 6,6 med anionveksler "Amberlite" IRA 67, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Den faste, amorfe resten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 3,61 g (8,32. mmol) = 83,2% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: C^H^F^OgS MV 434,39

Eksempel 27

5-[ N-( 2, 4, 6- trifluorfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre- bis( 2, 3, 4-trihydroxybutyl)- diamid

a) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-dimethylester

2,94 g (20 mmol) 2,4,6-trifluoranilin oppløses i 50 ml diklorethan under utelukkelse av fuktighet, 3,16 g

(40 mmol) pyridin tilsettes, og løsningen avkjøles til 0°C. Under bibehold av denne temperaturen tildryppes en løsning

av 5,85 g (20 mmol) 5-klorsulfonyl-isofthalsyre-dimethylester i 50 ml diklorethan, etteromrøres i 30 minutter ved 0°C og 5 timer ved romtemperatur. Suspensjonen utrystes tre ganger med 2N saltsyre og to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. De inndampede fraksjonene med tilsvarende polaritet gir

6,34 g (15,72 mmol) = 78,6% av teorien av delvis krystallinsk produkt.

Analyse: C^H^F^OgS MV 403,33

b) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre

6,05 g (15 mmol) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-dimethylester oppløses i 60 ml dioxan,

15 ml (30 mmol) 2N NaOH tilsettes og omrøres i 3 timer ved 50°C. Løsningen inndampes så ved forminsket trykk til ca. 15 ml, ansyres med 2N saltsyre, og det faste bunnfallet som derved oppstår, avsuges. Filterresten oppløses i ethylacetat, løsningen utrystes to ganger med vann, tørkes over natrium-sulf at, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 4,8 g (12,78 mmol) = 85,22% av teorien som amorft faststoff. Analyse: C^HgF^OgS MV 375,28

c) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

4,5 g (12 mmol) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)-sulfamoyl]-isofthalsyre oppløses i 50 ml tørt dimethylformamid under argonatmosfære, 2,03 g (15 mmol) hydroxybenztriazol og 2,42 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C.

Ved denne temperatur tilsettes løsningen 3,09 g (15 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og omrøres i 1 time ved -10°C og i 8 timer ved romtemperatur. Den opake reaksjonsløsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i 100 ml ethylacetat, løsningen utrystes fem ganger med mettet natriumbicarbonatløsning og to ganger med vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,15 g (6,28 mmol) = 52,33% av teorien amorft faststoff.

Analyse: C28<H>34F3N3°10S MV 661'65

d) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis (2,3,4-trihydroxybutyl)-diamid

3,31 g (5 mmol) 5-[N-(2,4,6-trifluorfenyl)-sulfamoyl]-isofthalsyre-bis[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i en blanding av 20 ml ethanol og 10 ml vann, og løsningen ansyres med fortynnet saltsyre til pH 1. Ved denne pH omrøres det ved 4 timer ved 60°C. Løsningen innstilles så på pH 6,4 med anionveksler "Amberlite" IRA 67, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Den faste, amorfe resten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 2,37 g (4,07 mmol) = 81,37% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: C22H26<F>3<N>3°10S MV 581'52

Eksempel 28

2-[ N-( 4- fluor- 2- hydroxycarbonylfenyl) sulfamoyl]- eddiksyre-[ di-( 2, 2, 2- trifluorethyl) amid]

a) 2-[N-(4-fluor-2-hydroxycarbonyl)sulfamoyl]-eddiksyremethylester

Til 150 ml diklormethan, bleJdet tilført 9,58 g (50 .mmol) 2-amino-4-f liior-benzosyre-hydroklorid og 5 ml (61,8 mmol) pyridin. Ved 0°C tildryppes under utelukkelse av fuktighet 8,63 g (50 mmol) klorsulfonyleddiksyre-methyl-ester, oppløst i 20 ml diklormethan. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, løsningen vaskes med 2N saltsyre og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Produktet oppnås som amorft faststoff. Utbyttet oppgår til 12,26 g (42,09 mmol) = 84,2% av teorien. Analyse: C^H^FNOgS MV 291,26

b) 2-[N-(4-fluor-2-hydroxycarbonylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-[di-(2,2,2-trifluorethyl)amid]

230 mg (10 mmol) natrium oppløses i 50 ml tørr methanol, og til denne løsningen tilsettes 2,91 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-hydroxycarbonyl)sulfamoyl]-eddiksyre-methy1-ester. Løsningen inndampes til tørrhet, suspenderes i 10 ml bis(2,2,2-trifluorethyl)amin under utelukkelse av fuktighet, og suspensjonen kokes i 6 timer på tilbakeløp. Overskudd amin destilleres så i en kjølefelle, og resten oppløses i en blanding av vann og ethanol. Løsningen ansyres med saltsyre, og produktet faller ut som faststoff som tørkes i vakuum. Det oppnås 3,46 g (7,86 mmol) = 78,6% av teorien.

Analyse: C^<H>^<F>^^S MV 440,3

Eksempel 29

5- fluor- 2- hydroxy- 3-( 2, 2, 2- trifluorethylcarbamoyl)- benzosyre

a) (2,6-dibrom-4-fluorfenyl)-benzylether

2,21 g (96 mmol) natrium oppløses i 66 ml ethanol

under utelukkelse av fuktighet. Til denne løsningen tilsettes 21,6 g (80 mmol) 2,6-dibrom-4-fluorfenol. Det oppstår en suspensjon. Denne tilsettes 20,5 g (120 mmol) benzylbromid, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og kokes deretter i 1 time på tilbakeløp. En prøve av suspensjonen reagerer så nøytralt på fuktig indikatorpapir. Natrium-bromidbunnfallet avsuges, filtratet inndampes til tørrhet, og resten krystalliseres fra ethanol. Det oppnås 23,7 g

(66 mmol) = 82,5% av teorien krystallisat. Sm.p. 83°C.

b) 2-benzyloxy-5-fluor-isofthalsyre-diethylester

10,8 g (30 mmol) (2,6-dibrom-4-fluorfenyl)-benzylether oppløses i 150 ml tørt tetrahydrofuran i en argonatmosfære under utelukkelse av fuktighet, og løsningen av-kjøles til -100°C. Ved denne temperaturen tildryppes 225 ml (180 mmol) av en 0,8-molar løsning av butyllithium i hexan. Etter avsluttet tilsetning etteromrøres i 5 minutter, og det tildryppes så en løsning av 21,24 g (180 mmol) diethylcarbonat i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Temperaturen må da ikke overstige -40°C. Deretter omrøres inntil reaksjonsblandingen har nådd romtemperatur og ytterligere i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, resten oppløses i ethylacetat, og løsningen utrystes flere ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan.

Det oppnås 5,43 g (15,69 mmol) = 52,3% av teorien av diesteren som amorft faststoff.

Analyse: <c>i9<H>19F05 MV 346,35

c) 2-benzyloxy-5-fluor-isofthalsyre-monoethylester

25,63 g (74 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-isofthalsyre-diethylester oppløses under utelukkelse av fuktighet i 200 ml tørr ethanol, og til denne løsningen tildryppes i løpet av 2 timer ved romtemperatur en løsning av 1,4 8 g natriumhydroxyd i 50 ml ethanol. Mono-natriumsaltet faller gradvis ut. Etter avsluttet tildrypping etteromrøres i 1 time, bunnfallet avsuges, og filtratet inndampes til ca. halvparten. Derved faller ytterligere mono-natriumsalt ut, som likeledes avsuges. Begge filterrester forenes, suspenderes i vann, og suspensjonen ansyres med konsentrert saltsyre. Monosyren utrystes med ethylacetat, ethylacetatløs-ningen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den faste resten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 14,93 g (46,92 mmol) = 63,4% av teorien som delvis krystall-

insk, delvis amorft, fast stoff.

Analyse: C]_7Hi5F05 MV 318,3

d) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-ethylester 7,96 g (25 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-isofthalsyre-monoethylester oppløses, ;.hhv. suspenderes, :.i 50 ml tørt ethylacetat, 3,57 g (30 mmol) thionylklorid tilsettes og om-røres i 1 time ved 50°C. Reaksjonsløsningen inndampes så til tørrhet under forminsket trykk, resten avdampes to ganger med hver gang 50 ml diklormethan og oppløses i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Denne løsningen tilsettes 3,03 g (30 mmol) triethylamin, og deretter tildryppes en løsning av 2,97 g (30 mmol) 2,2,2-trifluorethylamin i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen blir etteromrørt i 5 timer ved romtemperatur, reaksjonsløsningen inndampes under forminsket trykk til en olje, denne løses i 80 ml ethylacetat og utrystes to ganger med hver gang 10 ml IN saltsyre og en gang med 10 ml vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 7,25 g (18,15 mmol) = 72,6% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff. Analyse: <c>i<g>Hi7F4N04 Mv 399,34

e) 2-benzyloxy-5-f luor-3- (2,2,.2-trif luorethylcarbamoyl) - benzosyre

10,78 g (27 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-ethylester oppløses i 60 ml dioxan, løsningen tilsettes 17,5 ml (35 mmol) 2N natronlut, omrøres i 1 time ved romtemperatur og i 1 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, resten opptas i 80 ml vann, ansyres med konsentrert saltsyre til pH 1. Syren faller derved for det meste ut som

amorft faststoff. Den avsuges og vaskes med litt vann.

Den vandige fasen utrystes flere ganger med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten inndampes, og resten forenes med fellingen fra vann. Det tørkes i 48 timer ved 50°C i vakuum. Utbytte: 8,38 g (22,57 mmol) = 83,6% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <c>i7Hi3<F>4<N>04 MV 371,29

f) 5-fluor-2-hydroxy-3-(2,2,2-triethylcarbamoyl)-benzosyre 5,2 g (14 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-tri-fluorethylcarbamoyl)-benzosyre oppløses i 30 ml ethanol,

250 mg palladium-kull (10%-ig) tilsettes og hydreres i 1 time ved normaltemperatur. Katalysatoren frafiltreres deretter, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med diklormethan/methanol. Det oppnås 3,03 g (11,34 mmol) = 81% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: C1QH7F404 MV 267,16

Eksempel 30

5- fluor- 2- hydroxy- 3-( 2, 2, 2- trifluorethylcarbamoyl)- benzosyre-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl)- amid

a) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

4,46 g (12 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre oppløses i 30 ml tørt N,N-dimethylformamid under fuktighetsutelukkelse, 1,85 g (12 mmol) hydroxybenztriazol, 2,43 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes porsjonsvis 2,68 g (13 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10°C og i 6 timer ved romtemp-

eratur. Bunnfallet av dicyclohexylurea avsuges så, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten oppløses i ca.

100 ml ethylacetat- Løsningen utrystes med mettet bicarbonat-løsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes og kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,22 g (8,2 mmol) = 68,3% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: <C>».<H>0c<F>.<N_0>c MV 514,47

24 26 4 2 6

b) 5-fluor-2-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-amid

6,95 g (13,5 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i 20 ml methanol, 5 ml vann og 5 ml IN saltsyre tilføyes, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen innstilles så på pH 6,3 ved tilsetning av anionveksleren "Amberlite" IRA 67, 200 mg palladium-kull (10%-ig) tilsettes, og det hydreres i 1 time ved normaltrykk. Katalysatoren avfiltreres deretter, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromato-graf eres på "Silicagel" 60 (Merck) med diklormethan/methanol. Det oppnås 3,76 g (9,77 mmol) = 72,4% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: ci4Hi6<F>4N2°6 MV 384'28

Eksempel 31

5- fluor- 2- hydroxy- 3-( 2, 2, 2- trifluorethylcarbamoyl)- benzosyre-N- methyl- N-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl)- amid

a) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-N-methyl-N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

2,97 g (8 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-tri-fluorethylcarbamoyl)-benzosyre oppløses i 20 ml tørt N,N-

dimethylformamid under utelukkelse av fuktighet, 1,08 g (8 mmol) hydroxybenztriazol, 1,76 g (10 mmol) N-methyl-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl) ]-ethylamin tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes porsjonsvis 1,85 g (9 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved -10°C og i 5 timer ved romtemperatur. Bunnfallet av dicyclohexylurea avsuges så, filtratet inndampes så til tørrhet i vakuum, og resten oppløses i ca. 100 ml ethylacetat. Løsningen utrystes med mettet bicarbonatløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 2,69 g (5,09 mmol) = 63,6% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff. Analyse: <C>25<H>28<F>4<N>2°6 MV 528'5

b) 5-fluor-2-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-amid 3,86 g (7,3 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(2,2,2-trifluorethylcarbamoyl)-benzosyre-N-methyl-N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i 10 ml methanol, 10 ml vann og 200 mg kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og kokes i 2 timer på tilbakeløp. Ioneveksleren avfiltreres så, filtratet tilsettes 150 mg palladium-kull (10%-ig) og hydreres i 1 time ved normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres deretter, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med diklormethan/methanol. Det oppnås 2,16 g (5,42 mmol) = 74,3% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff. Analyse: <c>i5<H>18<F>4<N>2°6 MV 398'31

Eksempel 32

5- fluor- 2- hydroxy- 3-( trifluormethyl)- benzosyre

a) 2-brom-4-fluor-6-(trifluormethyl)-fenol

9 g (50 mmol) 4-fluor-2-(trifluormethyl)-fenol

oppløses i 100 ml diklorethan, løsningen omrøres ved 50°C, og en løsning av 9,6 g (60 mmol) brom i 30 ml diklorethan tildryppes i løpet av 2 timer. Etter avsluttet tildrypping etteromrøres i 1 time ved 50°C og inndampes så i vakuum. Den oljeaktige resten oppløses i 100 ml diklorethan og utrystes tre ganger med hver gang 20 ml vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan. Det oppnås 8,07 g (31,15 mmol) = 62,3% av teorien som delvis krystallinsk, fast stoff.

Analyse: C?H3BrF40 MV 259,0

b) [2-brom-4-fluor-6-(trifluormethyl)-fenyl]-benzylether 0,65 g (28 mmol) natrium oppløses i 35 ml tørr

ethanol, 5,96 g (23 mmol) 2-brom-4-fluor-6-(trifluormethyl)-fenol tilsettes, omrøres i 20 minutter ved romtemperatur, 7,17 g (42 mmol) benzylbromid tilsettes og kokes i 1 time på tilbakeløp. Fra løsningen utfaller natriumbromid krystallinsk. Den varme løsningen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med diklormethan/hexan. Det oppnås 6,29 g (18 mmol) = 78,3% av teorien som overveiende krystallinsk faststoff.

Analyse: C^.HgBrF.O MV 349,13

c) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(trifluormethyl)-benzosyre-ethylester

6,11 g (17,5 mmol) [2-brom-4-fluor-6-(trifluormethyl) -fenyl]-benzylether oppløses i en argonatmosfære under utelukkelse av fuktighet i 60 ml tørt tetrahydrofuran, og

løsningen avkjøles til -100°C. Ved denne temperaturen tildryppes 65,63 ml (52,5 mmol) av en 0,8-molar løsning av butyllithium i hexan. Etter avsluttet tilsetning omrøres i 5. minutter, og det tildryppes så en løsning av 3,54 g (30 mmol) diethylcarbonat i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Temperaturen holdes derved under -40°C. Deretter etteromrøres inntil reaksjonsblandingen har nådd romtemperatur og ytterligere 3 timer ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk, resten oppløses i ethylacetat, og løsningen utrystes flere ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med ethylacetat/hexan. Det oppnås 5,43 g (10,26 mmol) = 58,6% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff. Analyse: <C>]_7<H>i4<F>4°3 MV 342,29

d) 5-fluor-2-hydroxy-3-(trifluormethyl)-benzosyre

4,28 g (12,3 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(trifluormethyl) -benzosyre-ethylester oppløses i 20 ml dioxan, 7,5 ml (15 mmol) 2N natronlut tilsettes og omrøres i 1 time ved 50°C. Reaksjonsløsningen tilsettes så 200 mg palladium-kull (10%-ig) og hydreres i 1 time ved normaltemperatur. Katalysatoren frafiltreres deretter, det alkaliske filtratet tilsettes 30 ml vann og ekstraheres med diklormethan. Vannfasen ansyres med konsentrert saltsyrev til pH 1 og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Den krystall-inske resten tørkes i vakuum ved 50°C i 24 timer. Det oppnås 2,27 g (10,15 mmol) = 82,5% av teorien. Smelteområde 76-83°C.

Analyse: CgH^Og MV 224,11

Eksempel 33

5- fluor- 2- hydroxy- 3-( trifluormethyl)- benzosyre-( 2 , 3 , 4- tri-hydroxy- butyl) - amid

a) 2-benzyloxy-5-fluor-(trifluormethyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

3,42 g (10 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(trifluormethyl) -benzosyreethylester oppløses i 10 ml ethanol, 2,43 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amin tilsettes, ethanolen avdestilleres, og den gjenværende oljen oppvarmes i vakuum i 2 timer til 100°C. Reaksjonsblandingen oppløses så i 50 ml ethylacetat, utrystes to ganger med hver gang 10 ml IN saltsyre, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan. Det oppnås 2,18 g (7,18 mmol) = 47,6% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: C22E23F4N05 MV 457'42

b) 5-fluor-2-hydroxy-3-(trifluormethyl)-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-amid

6,86 g (15 mmol) 5-fluor-2-hydroxy-3-(trifluormethyl) -benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] oppløses i 30 ml methanol, 30 ml vann og 300 mg kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og kokes på tilbakeløp i 2 timer. Ioneveksleren frafiltreres så, filtratet tilsettes 250 mg palladium-kull (10%-ig) og hydreres i 1 time ved normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres deretter, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med diklormethan/methanol. Det oppnås 3,08 g (9,41 mmol) = 62,7% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: ci2Hl3F4N05 MV 327'23

Eksempel 34 5- fluor- 2- hydroxy- 3-( trifluormethyl) - benzosyre- N- methyl- N-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl)- amid a) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(trifluormethyl)-benzosyre-N-methyl-N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid 4,66 g (13,6 mmol) 2-benzyloxy-5-fluor-3-(trifluormethyl) -benzosyre-ethy lester , 3,5 9 g (20,4 mmol) N-methyl-N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)]-ethylamin tilsettes, ethanolen avdestillerés, og den gjenværende oljen oppvarmes i 2 timer i vakuum til 100°C. Reaksjonsblandingen oppløses så i 80 ml ethylacetat, utrystes to ganger med hver gang 10 ml IN saltsyre, den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan. Det oppnås 3,31 g (7,03 mmol) = 51,7% av teorien som amorft faststoff. Analyse: C23H25F4N05 MV 471'45

b) 5-fluor-2-hydroxy-3-(trifluormethyl)-benzosyre-N-methyl-N- (2,3, 4-trihydroxy-rbutyl) -amid

8,01 g (17 mmol) 5-fluor-2-hydroxy-3-(trifluormethyl) -benzosyre-N-methyl-N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid oppløses i 35 ml methanol, 35 ml vann og 350 mg kationveksler "Amberlyst" 15 tilsettes og kokes i 2 timer på tilbakeløp. Ioneveksleren frafiltreres så, filtratet tilsettes 350 mg palladium-kull (10%-ig) og hydreres i 1 time ved normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres deretter, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 (Merck) med diklormethan/methanol. Det oppnås 3,9 g (11,44 mmol) = 67,3% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: <c>13Hi5<F>4<N>05 MV 341,26

Eksempel 35

Hexafluorglutarsyre- bis[( 5- fluor- 2- hydroxy- 3- hydroxycarbonyl)-anilid]

a) Hexafluorglutarsyre-bis[(2-hydroxy-3-hydroxycarbonyl-5-nitro)-anilid]

9,91 g (50 mmol) 3-amino-2-hydroxy-5-nitro-benzosyre (J. Chem. Soc. 111, 540 [1917]) oppløses i 30 ml tørt dimethylformamid, 10,12 g (0,1 mol) triethylamin tilsettes, løsningen avkjøles til 0°C, og ved denne temperaturen tildryppes 6,9 g (25 mmol) hexafluorglutarsyrediklorid. Det etteromrøres i 30 minutter ved 0°C og i 3 timer ved romtemperatur. Bunnfallet av triethylamin-hydroklorid avsuges, og filtratet utfelles i 300 ml diklormethan. Bunnfallet avsuges, oppløses i methanol og kromatograferes på "Silicagel" 60 med diklormethan/methanol. Det oppnås 13,09 g (21,8 mmol) = 43,6% av teorien av forbindelsen som delvis amorft, delvis krystallinsk faststoff.

Analyse: ci9<H>io<F>6<N>4°12 MV 600'3

b) Hexafluorglutarsyre-bis[(2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl-5-nitro)-anilid] 12 g (20 mmol) hexafluorglutarsyre-bis[(2-hydroxy-3-hydroxycarbonyl-5-nitro)-anilid] oppløses i 120 ml. tørr ethanol, 2 ml konsentrert svovelsyre tilsettes, og løsningen kokes i 6 timer på tilbakeløp. Svovelsyren pufres ved tilsetning av fast natriumhydrogencarbonat inntil den overstående løsningen viser pH 8 på vannfuktLg pH-papir. Faststoffet avsuges, og filtratet inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med hexan/ethylacetat. Det oppnås 7,04 g (10,72 mmol) = 53,6% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <C>23<H>18<F>6<N>4°12 MV 656'4

c) Hexafluorglutarsyre-bis[(2-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-5-nitro)-anilid]

1,5 g (65 mmol) natrium oppløses i 100 ml tørr ethanol i en nitrogenatmosfære under utelukkelsé av fuktighet. Til denne løsningen tilsettes 17,7 g (27 mmol) hexafluorglutarsyre-bis[(2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl-5-nitro)-anilid], og blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, 11,12 g (65 mmol) benzylbromid tilsettes og kokes i 4 timer på tilbakeløp. Reaksjonsløsningen inndampes så til

tørrhet, resten opptas i ethylacetat, filtreres, og filtratet kromatograferes på "Silicagel" 60 med hexan/ethylacetat. Det oppnås 10,73 g (12,83 mmol) = 47,5% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: C37H3oF6N4°12 MV 836'65

d) Hexafluorglutarsyre-bis[(5-amino-2-benzyloxy-3-ethoxy-carbonyl)-anilid]

8,37 g (10 mmol) hexafluorglutarsyre-bis[(2-benzyl-oxy-3-ethoxycarbonyl-5-nitro)-anilid] oppløses i 84 ml ethanol, 11,3 g (50 mmol) tinn-II-klorid * H20 tilsettes, og suspensjonen omrøres ved 70°C badtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til en olje, og denne kromatograferes på "Silicagel" 60 med diklormethan/ethylacetat. Det oppnås 5,64 g (7,26 mmol) = 72,6% av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: <C>37<H>34<F>6N4°R MV 776,69

e) Hexafluorglutarsyre-bis[(2-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-5-fluor)-anilid]

9,32 g (12 mmol) hexafluorglutarsyre-bis[(5-amino-2-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl)-anilid] suspenderes i en blanding av 9,6 ml (60 mmol) 42%-ig tetrafluorborsyre og 10 ml

vann. Til denne suspensjonen tildryppes ved 10-15°C indre temperatur en løsning av 2,07 g (30 mmol) natriumnitritt i 10 ml vann. Det omrøres i 30 minutter ved 0-5°C, bunnfallet avsuges, vaskes med 20 ml kald 5%-ig tetrafluorborsyre, 20 ml kald ethanol og 50 ml kald ether. Saltet suspenderes så i 100 ml m-xylen, og suspensjonen oppvarmes gradvis til koking i løpet av ca. 2 timer. Xylenet avdestilleres under forminsket trykk. Resten opptas i 50 ml ethanol, 1,5 ml konsentrert svovelsyre tilsettes og kokes i 3 timer på tilbakeløp. Det avkjøles til romtemperatur, natriumhydrogencarbonat tilsettes inntil supernatanten viser nøytral pH-verdi og bunnfallet frafiltreres. Filtratet inndampes i vidtgående grad, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med diklormethan/ethylacetat. Det oppnås 3,34 g (4,27 mmol) = 35,6% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: C^H^Fg^Og MV 782,64

f) Hexafluorglutarsyre-bis[(5-fluor-2-hydroxy-3-hydroxy-carbonyl)-anilid]

5,87 g (7,5 mmol) hexafluorglutarsyre-bis[(2-benzyl-oxy-3-ethoxycarbonyl-5-fluor)-anilid] oppløses i 25 ml dioxan, 150 mg Pd-kull (10%-ig) tilsettes og hydreres i 2 timer ved normaltrykk. Katalysatoren avsuges, og filtratet omrøres med 15 ml 2N natronlut i 2 timer ved 50°C. Løsningen innstilles på ca. pH 8 med konsentrert saltsyre og inndampes i vidtgående grad i vakuum. Den oljeaktige resten oppløses i vann og ansyres til pH 1. Produktet faller for det meste ut som amorft bunnfall. Vannfasen utrystes med kloroform. Bunnfall og kloroformekstrakt forenes, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med diklormethan/aceton. Det oppnås (4,76 mmol) = 63,4% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <c>i9HioF8N2°8 MV 546'28

Eksempel 36

Hexafluorglutarsyre- bis{[ 5- fluor- 2- hydroxy- 3-( 2, 3, 4- tri-hydroxybutylcarbamoyl) 3- anilid}

5,0 g (6,4 mmol) hexafluorglutarsyre-bis[(5-amino-2-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl)-anilid] oppløses i 15 ml ethanol, 3,24 g (20 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin tilsettes, ethanolen avdestilleres, og den gjenværende oljen oppvarmes i 3 timer i vakuum ved 100-110°C. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til romtemperatur, opptas i aceton og kromatograferes på "Silicagel" 60 med.-hexan/aceton. De sammensatte fraksjonene av mellom-produktene med benzyl- og ketalbeskyttelsesgruppene inndampes, og resten oppløses i 50 ml methanol. Til denne løsningen tilsettes 200 mg Pd-kull (10%-ig) og hydreres i 2 timer ved normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres, til filtratet tilsettes 30 ml vann og 500 mg kationveksler "Amberlyst" 15 og omrøres i 3 timer ved 60°C. Ioneveksleren frafiltreres så, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på silicagel med diklormethan/methanol. Det oppnås 2 g (2,66 mmol) = 41,5% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: C27H28<F>8<N>4°12 MV 752'52

Eksempel 37

5- fluor- 3- hydroxyacetamido- 2- hydroxybenzosyre-( 2, 2, 2- trifluor-ethyl) amid

a) 5-fluor-3-nitro-salicylsyre

6,24 g (40 mmol) 5-fluor-salicylsyre oppløses under

oppvarming i 62,4 ml acetonitril, løsningen avkjøles til 0°C, og under bibehold av denne temperaturen tildryppes en løs-ning av 2,96 ml (44 mmol) 65%-ig HN03 i 14,8 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved 0 C, filtreres så gjennom 7,5 g "Silicagel" 60 og inndampes til tørrhet. Det oppnås 6,1 g = 75,8% av teorien av råprodukt som uten rensing anvendes i den neste reaksjonen.

b) 5-fluor-2-hydroxy-3-nitro-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl) amid

5,4 g (26,85 mmol) 5-fluor-2-hydroxy-3-nitro-benzosyre suspenderes i 27 ml thionylklorid og omrøres ved 50°C. Det oppstår en nesten klar løsning. Etter 1 time inndampes løsningen til tørrhet i vakuum, resten oppløses i 27 ml THF og det tilsettes 27 ml 2,2,2-trifluorethylamin. Løs-ningen omrøres i 15 timer ved romtemperatur, så filtreres det, filtratet inndampes og kromatograferes på "Silicagel" 60 med methylenklorid/ethylacetat.- Det oppnås 3,51 g = 46,33% av teorien som amorft faststoff. Dette er krystalliserbart fra dioxan.

Analyse: CoH,F.N-0. MV 282,15

J 9 6 4 2 4

c) 3-amino-5-fluor-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl) amid

7,05 g (25 mmol) 5-fluor-2-hydroxy-3-nitro-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid oppløses i 70 ml ethanol,

5,65 (25 mmol) SnC^-I^O tilsettes, og suspensjonen omrøres i 2 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen inndampes så til en olje og anvendes i den neste reaksjonen uten rensing.

d) 3-acetoxyacetamido-5-fluor-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluorethyl)amid

6,3 g (25 mmol) rått 3-amino-5-fluor-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid oppløses i 30 ml THF, 3,04 g (30 mmol) triethylamin såvel som 4,1 g (30 mmol) acetoxy-acetylklorid tilsettes og omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsløsningen inndampes så i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan.

Det oppnås 5,52 g =62,7% av teorien som amorft faststoff. Analyse: ci3Hi2F4N2°5 MV 352'24

e) 5-fluor-3-hydroxyacetamido-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid

5,9 g (17 mmol) 3-acetoxyacetamido-5-fluor-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid oppløses i 34 ml IN NaOH og omrøres i 30 minutter ved 40°C. Reaksjons-løsningen avkjøles så til romtemperatur og filtreres over 200 ml kationveksler. Eluatet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/aceton. Det oppnås 3,3 g = 62,7% av teorien som amorft materiale.

Analyse: ^ 1iE10F4^ 2°4

Eksempel 3 8 5- fluor- 3-[ N-( 2, 3- dihydroxy- propyl)- hydroxyacetamido- 2-hydroxy- benzosyre-( 2, 2, 2- trifluor- ethyl) amid a) 5-fluor-3-acetoxyacetamido-2-benzyloxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid 7,75 g (22 mmol) 3-acetoxyacetamido-5-fluor-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid [eksempel 37d] oppløses i 50 ml tørt THF, 1,35 g (25 mmol) natriummethylat tilsettes, omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, tilsettes 4,27 g (25 mmol) benzylbromid og kokes i 1 time på tilbakeløp. Reaksjonsløsningen avkjøles så til romtemperatur, NaBr frafiltreres, filtratet inndampes i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan. Det oppnås 5,2 g = 53,4% av teorien som amorft faststoff. Analyse: C20H18<F>4N2°5 MV 442'37 b) 5-fluor-3-[N-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-acetoxyacetamido-2-benzyloxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl) amid 6,64 g (15 mmol) 5-fluor-3-acetoxyacetamido-2-benzyloxy-benzosyre- ( 2 , 2 , 2^-trif luor-ethyl) -amid oppløses i 50 ml THF, 480 mg (20 mmol) NaH tilsettes, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, tilsettes 3,01 g (20 mmol) 4-klor-methyl-2,2-dimethyl-dioxolan og kokes i 3 timer på tilbakeløp. Reaksjonsløsningen inndampes så i vakuum, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,03 g = 48,3% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: <C>26<H>2<gF>4<N>2<0>7 MV 556,51

c) 5-fluor-3-[N-(2,3-dihydroxy-propyl)-hydroxyacetamido-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid

6,68 g (12 mmol) 5-fluor-3-[N-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-acetoxyacetamido-2-benzyloxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid oppløses i 40 ml methanol, 15 ml IN methanolisk NaOH tilsettes og omrøres i 30 minutter ved 40°C. Løsningen omrøres så med 40 ml ioneveksler "Amberlyst" 15 i 3 timer ved romtemperatur, filtreres, filtratet inndampes i vakuum, resten oppløses i 40 ml methanol, 200 mg palladium-kull (10%-ig) tilsettes og hydreres i 1 time ved normaltrykk. Katalysatoren avsuges deretter, filtratet inndampes til tørrhet, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med methylenklorid/methanol. Det oppnås 2,6 g = 56,6%

av teorien som amorft faststoff.

Analyse: ci4<H>i6<F>4<N>2°6 MV 384'28

Eksempel 39 5- fluor- 3-( D- gluconamido)- 2- hydroxy- benzosyre-( 2, 2, 2- trifluor-ethyl) amid a) 5-fluor-3-(pentaacetoxy-D-gluconamido)-2-hydroxy-benzosyre- (2,2,2-trifluor-ethyl)amid 4,29 g (17 mmol) 3-amino-5-fluor-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid [eksempel 37c)] oppløses i 40 ml THF, 2,03 g (20 mmol) triethylamin og 8,5 g (20 mmol) pentaacetoxy-D-gluconsyreklorid tilsettes og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes så i vakuum, resten oppløses i ethylacetat og utrystes med vann. Den organiske fasen tørkes over MgSO^, filtreres, inndampes, og resten kromatograferes på "Silicagel" 60 med ethylacetat/hexan. Det oppnås 68,2% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: C25H28<F>4<N>2°8 MV 560'5

b) 5-fluor-3-(gluconamido)-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-tri-fluor-ethyl)amid (8,5 mmol) 5-fluor-3-(pentaacetoxy-D-gluconamido)-2-hydroxy-benzosyre-(2,2,2-trifluor-ethyl)amid oppløses i 30 ml methanol, 10 ml IN methanolisk NaOH tilsettes og omrøres i 1 time ved 40°C. Så tilsettes 30 ml kationveksler "Amberlyst" 15 og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Ioneveksleren frafiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, resten ekstraheres flere ganger med methylenklorid og tørkes deretter i vakuum ved 50°C. Det oppnås 76,3% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: ci5Hi8F4N2°8 MV 430'31

Eksempel 40

2-[ N-( 4- fluor- 3— trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- eddiksyre-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl- amid)

a) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyremethylester

Analogt med forskriften for eksempel 7 omsettes

5 g (27,64 mmol) 4-fluor-3-(trifluormethyl)-anilin i 25 ml tørt pyridin med 4,82 g (27,4 mmol) klorsulfonyleddiksyremethylester i 100 ml tørt diklorethan. Etter krystallisasjon fra ether/hexan oppnås 7,35 g = 84,35% av teorien. Sm.p. 111-112°C.

b) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre

Analogt med forskriften for eksempel 8 forsåpes

2,2 g (6,98 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl ]-eddiksyre-methylester i dioxan med vandig NaOH. Etter ansyring, ekstraksjon og krystallisasjon fra ethylacetat/hexan oppnås 1,96 g = 93,2% av teorien av krystaller.

Sm.p. 138-140°C.

c) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amid]

Analogt med forskriften for eksempel 9a) omsettes 2,21 g (7 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl ]-eddiksyre i dioxan med 1,13 g (7 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamin i ca. 1 time ved 90°C. 2,87 g = 92,3% av teorien krystallisat oppnås etter inndamping og krystallisasjon fra ethanol/ether.

Sm.p. 144-146°C.

d) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-eddiksyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl-amid)

Analogt med forskriften for eksempel 9b) overføres 1,8 g (4,05 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl ]-eddiksyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amid] i 10 ml trifluoreddiksyre til tittelforbindelsen. Det oppnås 1,3 g = 79,4% av teorien av hygroskopiske krystaller etter krystallisasjon fra ethanol/diethylether.

Analyse: <c>i3Hi6<F>4<N>2°6S MV 404'45

Eksempel 41

4-[ N-( 4- fluor- 3- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- bénzosyre-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl- amid)

a) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre

Analogt med eksempel 10 omsettes 2,21 g (10 mmol)

4-klorsulfonyl-benzosyre med 1,79 g (10 mmol) 4-fluor-3-(trifluormethyl)-anilin i pyridin, og råproduktet krystal-

liseres fra ethanol. Det oppnås 3,3 = 90,84 mmol krystallinsk produkt.

Sm.p. 238-241°C.

b) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-butyl-amid]

Analogt med eksempel lia) overføres 3,63 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-sulfamoyl]-benzosyre i ethylacetat med SOC^ til syrekloridet, og dette omsettes med 1,93 g (12 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-ethylamin, og råproduktet renses ved kromatografi. Det oppnås 4,2 g = 82,9% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: C2lH22F4N2°6S MV 506'47

c) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl-amid)

Analogt med eksempel 11b) overføres 3,8 g (7,5 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amid] i methanol/vann med kationveksler til tittelforbindelsen. Det oppnås 1,74 g = 83% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: ci8<H>L7F4N2°6S MV 465'4

Eksempel 42

5-[ N-( 4- fluor- 3- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre-bis ( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl- amid)

a) 5-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-dimethylester

Analogt med eksempel 12 omsettes 5 g (27,64 mmol) 4-fluor-3-(trifluormethyl)-anilin med 7,32 g (25 mmol) 4-klorsulfonyl-isofthalsyre-dimethylester, og råproduktet renses ved kromatografi og etterfølgende krystallisasjon fra

ethylacetat. Det oppnås 5,48 g = 45,55% av teorien.

Sm.p. 123-124°C.

b) 5-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre

Analogt med eksempel 13 forsåpes 4,35 g (10 mmol) 5-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-dimethylester alkalisk, og råproduktet krystalliseres fra ethylacetat/hexan 1:1. Det oppnås 3,49 g = 85,6% av teorien. Sm.p. 286-288°C.

c) 5-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis- [2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

Analogt med eksempel 14a) omsettes 4,07 g (10 mmol) 5-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre med 2,42 g (15 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4- yl)-ethylamin. Råproduktet krystalliseres fra ethylacetat/hexan. Det oppnås 3,02 g = 43,5% av teorien krystallisat.

Sm.p. 217-218°C.

d) 5-[N-(4-fluor-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis (2,3,4-trihydroxy-butyl-amid)

Analogt med eksempel 14b) overføres 4,86 g (7 mmol) 5- [N-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)sulfamoyl]-isofthalsyre-bis [ 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid]

i ethanol/vann med fortynnet HC1 til hydroxyforbindelsen, avsaltes med anionveksler og inndampes til tørrhet. Det oppnås 3,37 g = 78,6% av teorien som amorft faststoff. Analyse: -C23H27<F>4<N>3<0>10S MV 613,54

Eksempel 43

3- fluor- 6- trifluormethylsulfamoyl- benzosyre- g, 3, 4- tri-hydroxybutyl) amid

a) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-methylester

Analogt med eksempel 21a) omsettes 3,83 g (20 mmol)

2-amino-5-fluor-benzosyre-hydroklorid med 8,46 g (30 mmol) trifluormethansulfonsyreanhydrid, mellomproduktsyren over-føres til methylesteren, og råproduktet renses ved kromatografi. Det oppnås 3,23 g = 53,6% av teorien av overveiende krystallinsk produkt.

Analyse: C9H7F4N04S MV 301,22

b) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre

Analogt med eksempel 21b) forsåpes 2,41 g (8 mmol)

3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-methylester i vandig dioxan med NaOH og isoleres. Det oppnås 1,55 g = 67,3% av teorien av delvis krystallinsk produkt.

Analyse: CgH5F4N04S MV 287,19

c) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2- (2 , 2-dimethyl-l, 3-dioxolah-4-yl) -ethylamid]

Analogt med eksempel 22a) omsettes 4,31 g (15 mmol) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre med 3,22 g (20 mmol) 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-amin, og råproduktet renses ved kromatografi på silicagel med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,93 g = 76,3% av teorien av amorft faststoff.

Analyse: ci5Hi8F4<N>2°6S MV 430'77

d) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-butyl)amid

Analogt med eksempel 22b) overføres 5,3 8 g (12,5 mmol) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-f 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylamid] til tittelforbindelsen. Det oppnås 3,52 g = 72,3% av teorien av amorft faststoff.

Analyse: ci2<H>i3<F>4<N>2°6S MV 389'3

Eksempel 44

3- fluor- 6-( trifluormethylsulfamoyl)- benzosyre-( 2, 3, 4- tri-hydroxy- N- methyl- butyl) amid

a) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl-N-methyl-amid]

Analogt med eksempel 22a) omsettes 4,31 g (15 mmol) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre med 3,22 g (20 mmol) 2-methylamino-l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethanol, og råproduktet renses ved kromatografi på silicagel med ethylacetat/hexan. Det oppnås 4,93 g = 76,3% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: ci6<H>20F4N2°6S MV 444'4

b) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-(2,3,4-trihydroxy-N-methyl-butyl)amid

Analogt med eksempel 22b) overføres 3,11 g (7 mmol) 3-fluor-6-(trifluormethylsulfamoyl)-benzosyre-[2-hydroxy-2-(2 , 2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl) -ethyl-N-methyl-amid] i vandig methanol med ioneveksler til tittelforbindelsen. Det oppnås 2,32 g = 82,3% av teorien som amorft faststoff. Analyse: <C>13<H>15<F>4<N>2°6<S> MV 403'33

Eksempel 45

Fremstilling av en løsning av 2-[ N-( 4- fluor- 3-( trifluormethylfenyl) sulfamoylj- eddiksyre-( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl- amid)

202,225 g (0,5 mol) av den forbindelse som er be-skrevet i eksempel 40d), oppløses i 600 ml vann p.i., 1,211 g tromethamin, og 100 mg CaNa2EDTA tilsettes. Det innstilles på pH 7,2 med IN HCl, oppfylles med vann p.i. til 1000 ml, løsningen filtreres, fylles på multimedisinglass og/eller ampuller og varmesteriliseres.

Eksempel 46

Fremstilling av en løsning av 5-[ N-( 4- fluor- 3- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre- bis( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl- amid)

306,77 g (0,5 mol) av den forbindelse som er be-skrevet i eksempel 42b), oppløses i 600 ml vann p.i. Løs-ningen sterilfiltreres og fylles på multimedisinglass og/eller ampuller.

Eksempel 47

Fremstilling av en løsning av 5-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]- isofthalsyre

203,645 g (0,5 mol) av den forbindelse som er be-skrevet i eksempel 13, suspenderes i 500 ml vann p.i. Ved tilsetning av 5N natronlut fremstilles en løsning som deretter innstilles på pH 7,2 med 0,1N natronlut. Ettér tilsetning av 100 mg CaNa2EDTA oppfylles med vann p.i. til 1000 ml, filtreres, fylles på multimedisinglass og/eller ampuller og varmesteriliseres.

Eksempel 48

4-[ N-( 4- fluor- 3- trifluormethylfenyl)- sulfamoyl]- benzosyre-( 2, 3- dihydroxy- l- hydroxymethyl- propyl)- amid

a) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-sulfamoyl]-benzosyre- (6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-amid

Til 160 ml dimethylformamid tilsettes 3 g

(8,26 mmol) 4-[N-(fluor-3-trifluormethylfenyl)-sulfamoyl]-benzosyre (eksempel 41a) og tilsettes 1,27 g (8,26 mmol) hydroxybenztriazol såvel som 1,33 g (8,26 mmol) 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-ol. (EP 0 033 426) under omrøring. Det avkjøles til -10°C, tilsettes 1,7 g (8,26 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, omrøres i 1 time ved denne temperaturen og ytterligere 72 timer ved romtemperatur. Det avsuges over et glassfiberfilter, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten opptas i ethylacetat.. Etter vasking med natriumbicarbonat-løsning og vann tørkes løsningen over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten renses ved kromatografi på silicagel. Det oppnås 3,64 g = 87% av teorien av forbindelsen som amorft faststoff.

Analyse: C2iH22F4<N>2°6S MV 506'47

b) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)sulfamoyl]-benzosyre-(2,3-dihydroxy-l-hydroxymethyl-propyl)-amid

Til en løsning av 10 ml ethanol og 5 ml destillert vann tilsettes 2 g (3,95 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluor-methylf enyl) -sulfamoyl]-benzosyre-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-amid såvel som 2 ml kationveksler i H+-formen og oppvarmes på vannbad i 90 minutter. Kationveksleren frafiltreres, vaskes med destillert vann, inndampes til tørrhet i vakuum, tas på nytt opp i vann, og det oppnås ved fryse-tørking av denne løsningen 1,55 g = 84,2% av teorien som amorft faststoff.

Analyse: ci8<H>i6<F>4<N>2°6S MV 466'4

Gjennomføring av 19 F- NMR- spektroskopiske pH- bestemmelser in vivo med 5-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormethylfenyl) sulfamoyl]-isofthalsyre (eksempel 13)

Det fremstilles en vandig løsning av fluorforbind-eisen med en konsentrasjon på 0,4 mol/l. pH-verdien i den vandige løsningen ble innstilt på 7,2 med NaOH.

NMR-spektrene ble målt med en dyreeksperimentell kjernespinntomograf (General Electric) som arbeider med en feltstyrke på 2 tesla (tilsvarer en RF-resonansfrekvens på 80,5 MHz). Ved hjelp av hellegemespolen (dyrestørrelse), hhv. overflatespoler, kan signaler oppfanges.

Forsøkene ble gjennomført med hunnrotter av rasen Wistar-Han-Schering (SPF) med en kroppsvekt på 200 g. Dyret narkotiseres ved en intramuskulær injeksjon av Rompun/Ketavet (1:1, 1 ml/kg kroppsvekt). Deretter legges det en vinge-kanyle i en av halevenene til dyret. Dyret legges i en hel-kroppsspole, og denne avstemmes til fluor-resonansfrekvens. Med denne spolen oppstilles hele dyrets spektrum, det gjennomføres altså ingen stedsoppløst spektroskopi.

Den fluorerte forbindelsen appliseres intravenøst

i løpet av 30 sekunder i en dose på 0,5 mmol/kg, og i løpet av 4 minutter registreres et F-spektrum.

Bilde 1 viser det fluorspektrum som ble oppnådd

5 minutter etter applikasjon. Spektret består av tre signaler, hvorved det mest intensive signalet tilsvarer signalet fra CF^-gruppen, referansesignalet. De to signalene i det aromatiske området viser at fluorforbindelsen befinner seg i to omgivelser med forskjellig pH-verdi. pH-verdiene kan beregnes fra de kjemiske forskyvningene til 6,5 og 7,7. 50 minutter etter applikasjonen (bilde 2) er signalet nesten forsvunnet fra det alkaliske område, mens signalet i det sure området oppspaltes i flere signaler. Dette spektrum viser at forbindelsen som i begynnelsen av forsøket bare befant seg i blodet, ble fordelt ekstra-vaskulært, og at forskjellige områder i vevet oppviser forskjellige pH-verdier. Områdene korrelerer med det ekstra-cellulære rommet, det intracellulære rommet (i dette tilfelle spesiell intracellulær fordeling i celler i nyreparenchymet) såvel som arealer i nyreparenchymet, uretheren og urinblæren.

Etter måling av hele dyret tas dyret ut av spolen og plasseres slik på en overflatespole at blæreområdet opp-fattes av spolen. Bilde 3 viser dette stedsoppløste spektrum som ble oppnådd på 20 minutters måletid. De intensive signalene stammer fra fluorforbindelsen i blæren. Den kjemiske forskyvning i aromatområdet er identisk med dypfelt-signalet for aromatområdet i bilde 2. Dette spektrum viser at forbindelsen utskilles renalt og at den dypeste (sureste) pH-verdien hos dyret foreligger i blæren.

19

Gjennomføring av F-bildedannelse

Fremstillingen av løsningen av den fluorerte substans såvel som forberedelsen av dyret, foregår som ved opptak av 19

F-NMR-spektrene.

Forsøksdyret legges i målespolen, og den fluorerte forbindelsen appliseres i en dose på 0,75 mmol/kg kroppsvekt gjennom nålevenen i løpet av 1 minutt. Deretter følger en intravenøs applikasjon, likeledes gjennom kanylen i nålevenen, av GdDTPA i en dose på 0,2 mmol/kg. Opptaket av bildet foregår med en projeksjons-spinn-ekko-sekvens og para-metrene: TR = 28 msek (gjentagelseshastighet), TE = 4 msek (ekkotid), NEX = 256 (antall formidlinger); totalmåletiden oppgikk til 15 minutter. Bildet (bilde 4) viser nyren, blæren og uretheren, da den undersøkte forbindelsen utskilles renalt og det ved tilbakeresorpsjon av vann i disse områdene oppnås en høy F-konsentrasjon.

Claims (3)

1. Fluorsubstituerte benzenderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel I • hvor Y er en 0H- eller -NHSO^-gruppe med R<1> i betydningen en eller en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 10 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1 til 6 fluoratomer og ved enden bærer et fluoratom eller resten V, hvor V står for hydrogen eller restene U-OR^ eller hvorved U er en CO- eller S02~rest, R 5 er hydrogen eller en methylrest, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre er hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 16 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1 til 6 hydroxygrupper eller 1 til 12 fluoratomer, X<1> og X<2> står for hydrogen eller resten V, m står for sifrene 0, 1, 2, 3 eller 4, n står for sifrene 0 eller 1, hvorved n og m ikke samtidig skal bety 0, R2 er hydrogen, fluor, CF3, en -Ci-CiQ-alkylgruppe som er lineær eller forgrenet og eventuelt er substituert med 1 til 6 fluoratomer eller hydroxygrupper, hvorved t står for sifrene 0 eller 1, eller resten hvor Q står for en (CF2)k~ eller CgF4~gruppe med k i betydningen av sifrene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, fluor, CF3, eller resten -N(R<6>)-CO-R<8>, hvor R<8> er en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 16 carbonatomer som eventuelt er substituert med 1 til 6 hydroxygrupper, eller resten V, med det forbehold at minst 2 fluoratomer er til stede i molekylet, restene V som foreligger i molekylet, kan være like eller forskjellige forutsatt at R<1> ikke er CH-. når Y er T A *"5 *3 -NHSO-R , R er H og én av R og R er H og den andre er F; og forutsatt at a-carbonatomet i R 1ikke er substituert med ? 3 4 fluor når R er H, F, CH3 eller CF3; R er H; og R er H, CH3 eller CF3, og, om ønsket, er frie syregrupper saltdannet med organiske eller uorganiske baser.

2. Diagnostiske midler, karakterisert ved at de inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I.

3. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I som NMR-diagnostika.