NO169067B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-karbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoler, og mellomprodukter - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 3-substituerte 1-aminoalkyl-lH-indoler for anvendelse som smertestillende, anti-reumatiske og anti-inflammatoriske midler, samt mellomprodukter .

US patent 3 946 029 beskriver forbindelser med formelen

hvor bl.a. A er alkylen, R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, R3 er en 2-, 3- eller 4-pyridylgruppe, og R4 og R5 er forbundet sammen med nitrogenatomet til en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe. Det er angitt at forbindelsene har fibrinolytisk og anti-inflammatorisk aktivitet.

I alt vesentlig den samme beskrivelse er angitt i Inion et

al., Eur. Jo. of Med. Chem., 10 (3), 276-285 (1975). Spesielt beskrevet i begge disse referanser er forbindelsen 2—iso-propyl-3-(3-pyridylkarbonyl)2-(4-morfolinyl)etyl]indol.

US patent 3 489 770 beskriver generelt forbindelser med følgende formel

hvor bl.a. R^ er "dilaverealkylamino, pyrrolidinyl, piperidino og morfolino, og R2 er ... cyklo(lavere)alkanoyl og adamantylkarbonyl". Skjønt det ikke ligger innenfor den ovennevnte type forbindelser, så beskriver nevnte patent også en forbindelse hvor R2 er en arylkarbonylgruppe. Spesielt

beskrevet er f.eks. forbindelsen "l-p-(klorbenzoyl)-3-(2-morfolinoetyl)indol". Det er angitt at forbindelsen har anti-inflammatorisk, hypotensiv, hypoglycemisk og CBS-aktivitet.

Tambute, Acad. Sei. Comp. Rent., Ser. C, 278 (20) , 1239-1242

(1974) beskriver forbindelser med formelen:

hvor n er 2 eller 3. Det er ikke angitt noe anvendelsesområde for forbindelsene.

De nye terapeutisk aktive 3-karbonyl-l-aminoalkyl-lH-indolene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen:

hvor:

R2 er hydrogen, laverealkyl, klor, fenyl eller benzyl (eller fenyl eller benzyl substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl eller laverealkylsulfonyl);

R3 er cykloheksyl, laverealkoksycykloheksyl, fenyl (eller fenyl substituert med fra 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, hydroksy, benzyloksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkoksylaverealkylamino, hydroksylaverealkyl-amino, laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, laverealkylsulfonylamino, karbamylamino, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, cyano, formyl eller oksiiminometylen), metylendioksyfenyl, (4-morfolinyl)fenyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinylfenyl, 1- piperazinylfenyl, (lH-imidazol-l-yl)fenyl, (1-pyrrolyl)-fenyl, aminometylfenyl, guanidinylmetylfenyl, N-cyanoguanidinylmetylfenyl, styryl, laverealkylsubstituert styryl, fluor-substituert styryl, 2- eller 4-bifenyl, 1- eller 2- naftyl (eller 1- eller 2-naftyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor, fluor, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, cyano, laverealkylmerkapto, laverealkyl-sulf inyl, laverealkylsulfonyl eller trifluormetyl), tienyl, furyl, benzo(b)furyl, benzo(b)tienyl, kinolyl, lH-benzimidazolyl eller (N-laverealkyl)pyrrolyl;

R4 er hydrogen eller fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, benzyloksy, hydroksy, laverealkoksy eller halogen i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene; C=Z er C=0 eller C=NOH;

Alk er a ,o)-laverealkylen med formelen (CH2)n hvor n er et tall fra 2 til 6, eller en slik laverealkylengruppe substituert på a- eller u>-karbonatomet med laverealkylgruppe; og N=B er azido eller en aminogruppe som er amino, N-laverealkylamino, N,N-di-laverealkylamino, N-(hydroksy-laverealkyl)amino, N.N-di(hydroksy-laverealkyl)amino, N-laverealkyl-N-(hydroksy-laverealkyl)amino, N-laverealkanoyl-N-(hydroksylaverealkyl)amino, N-(laverealkoksy-laverealkyl)-amino, N-(halogen-n-propy1)amino, 4-morfolinyl, 2-laverealkyl-4-morfolinyl, 2,6-di-laverealkyl-4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 4-tiomorfolinyl-S-oksyd, 4-tiomorfolinyl-S,S-dioksyd, 1-piperidinyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, 3- eller 4-laverealkanoyloksy-l-piperidinyl, 3- eller 4-amino-l-piperidinyl, 3- eller 4-(N-laverealkanoylamino)-l-piperidinyl, 2-cykloheksyl-metyl-l-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl, 1-azetidinyl, 1-piperazinyl, 4-laverealkyl-l-piperazinyl, 4-laverealkanoyl-l-piperazinyl, 4-karbo-laverealkoksy-l-piperazinyl eller heksahydro-4H-l,4-diazepin-4-yl, eller et N-oksyd av en aminogruppe, eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse inneholdende en amingruppe,

Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor:

R2 er hydrogen eller laverealkyl,

R3 er fenyl, klorfenyl, fluorfenyl, diklorfenyl, difluorfenyl, laverealkoksyfenyl, dilaverealkoksyfenyl, hydroksyfenyl, laverealkylfenyl, aminofenyl, laverealkylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, benzoylaminofenyl, trifluoracetylaminofenyl, laverealkylmerkaptofenyl, laverealkylsulfinylfenyl, laverealkylsulfonylfenyl, cyanofenyl, aminometylfenyl, styryl, 2- eller 4-bifenyl, 1- eller 2-naftyl (eller 1- eller 2-naftyl substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor eller fluor), 2-tienyl, 2-, 3-, 4- eller 5-benzo[b]furyl, 2-, 3-, 4- eller 5-benzo[b]tienyl eller 2— eller 3-(N-laverealkyl)pyrrolyl,

R4 er hydrogen eller laverealkyl, laverealkoksy, fluor eller klor i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene,

C=Z er C=0,

Alk er 1,2-etylen (-CH2CH2-), 1-laverealkyl-l, 2-etylen (-CHRCH2-), 2-laverealkyl-l,2-etylen (-CH2CHR-), hvor R er laverealkyl, 1,3-propylen (-CH2CH2CH2-) eller 1,4-butylen, og

N=B er 4-morfolinyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl, N-laverealkylamino, N,N-di-laverealkylamino, N,N-di-(hydroksy-laverealkyl)amino, 1-piperazinyl, 4-laverealkyl-l-piperazinyl eller 4-laverealkanoyl-l-piperazinyl.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I innenfor den foreliggende oppfinnelse slik dette er definert ovenfor, og er de hvor:

R2 er hydrogen eller laverealkyl,

R3 er fenyl, klorfenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, laverealkoksyfenyl, laverealkylfenyl, aminofenyl, laverealkylaminofenyl eller laverealkanoylaminofenyl, trifluoracetylaminofenyl, laverealkylmerkaptofenyl, laverealkylsulfinyl, vinylaminometylfenyl, 1- eller 2-naftyl (eller 1- eller 2—naftyl substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor eller fluor), 2-tienyl, 2-, 3-, 4- eller 5-benzo[b]furyl eller 2-, 3-, 4- eller 5-benzo[b]tienyl.

R4 er hydrogen, laverealkoksy, fluor eller klor i 4-, 5-, 6-eller 7-stillingene,

C=Z er C=0,

Alk er 1,2-etylen, 2-laverealkyl-l,2-etylen, 1-laverealkyl-1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, og N=B er 4-morfolinyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, 1—pyrrolidinyl, 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl, N,N-di-laverealkylamino, N,N-di-(hydroksylaverealkyl)amino, 1-piperazinyl eller 4-laverealkyl-l-piperazinyl.

Andre foretrukne forbindelser med formel I innenfor den foreliggende oppfinnelse er de hvor: R2 er hydrogen eller laverealkyl;

R3 er fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, diklorfenyl, laverealkoksyfenyl, di-laverealkoksyfenyl, hydroksyfenyl, laverealkanoylaminofenyl , benzoylaminofenyl, laverealkylsulfonylfenyl, cyanofenyl, styryl, 1-naftyl, laverealkoksy substituert-l- eller -2-naftyl, 3-benzo[b]tienyl eller 2- eller 3-(N-laverealkyl)pyrrolyl,

R4 er hydrogen eller laverealkyl, laverealkoksy, fluor eller klor i 4-, 5- eller 7-stillingene,

C=Z er C=0,

Alk er 1,2-etylen, 1-laverealkyl-l,2-etylen, 2-laverealkyl-1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, og N=B er 4-morfolinyl eller 1-pyrrolidinyl.

Mer foretrukne forbindelser med formel I innenfor den foreliggende oppfinnelse er de hvor:

R2 er hydrogen, laverealkyl eller fenyl,

R3 er cykloheksyl, laverealkoksycykloheksyl, fenyl, fluorfenyl, laverealkoksyfenyl, laverealkoksyfluorfenyl, benzyl-oksyfenyl, metylendioksyfenyl, laverealkylfenyl, di-laverealkylfenyl, laverealkylsulfonylaminofenyl, karbamylaminofenyl, cyanofenyl, formylfenyl, oksiminometylenfenyl, (1—pyrrolyl)fenyl, guanidinyl-metylfenyl, N-cyanoguanidinylmetylfenyl, 2-naftyl, 2-furyl eller 2-benzo[b]tienyl,

R4 er hydrogen eller laverealkyl, hydroksy eller laverealkoksy i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene,

C=Z er C=0 eller C=NOH,

Alk er 1,2-etylen eller 1-laverealkyl-l,2-etylen, og

N=B er 4-morfolinyl, 1-piperidinyl eller 1-pyrrolidinyl eller N-oksyder av disse.

Slik de er brukt her, hvis intet annet spesielt er angitt, så innbefatter begrepene laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkanoyl enverdige, alifatiske radikaler som innbefatter forgrenede radikaler med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy, formyl, acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl.

Begrepet cykloalkyl betyr mettede, alicykliske grupper med fra 3 til 7 ringkarbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.

Slik det er brukt her, innbefatter begrepet halogen, fluor, klor eller brom.

Ifølge en alternativ fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen (metode a.) blir forbindelser med formel I hvor C=Z er C=0 fremstilt ved at man omsetter et 2-R2-3-R3-karbonyl-lH-indol med "formel II, med et aminolaverealkylhalogenid i nærvær av en syreakseptor:

hvor R2, R3 f R4, Alk og N=B har samme betydning som angitt ovenfor, og X representerer halogen. Reaksjonen ble fortrinnsvis utført i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid (heretter kalt DMF), dimetylsulfoksyd (heretter kalt DMSO), en laverealkanol eller acetonitril. Egnede syreakseptorer er et alkalimetallkarbonat, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid, et alkalimetallamid, såsom natriumamid eller et alkalimetall-hydroksyd såsom kaliumhydroksyd. Foretrukne oppløsningsmidler er DMF og DMSO, og foretrukne syreakspetorer er natriumhydrid, kaliumkarbonat og kaliumhydroksyd. Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra 0 til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

Nevnte 2-R2~3-R3-karbonyl-lH-indoler med formel II kan på sin side fremstilles ved at man omsetter et 2-R2~indol med et laverealkylmagnesiumhalogenid og omsetter den resulterende Grignard-reagens med et passende R3-karboksylhalogenid. Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran (heretter kalt THF), ved temperaturer varierende fra — 5°C til kokepunktet for det brukte oppløsningsmidlet.

I en annen fremgangsmåte (metode b.) blir forbindelser med formel I hvor C=Z er C=0 fremstilt ved at man omsetter en 2-R2-l-aminoalkyl-lH-indol med formel III med et passende R3-karboksylsyrehalogenid (R3-CO-X) i nærvær av en Lewis-syre, såsom aluminiumklorid, og i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Egnede oppløsnings-midler er klorerte hydrokarboner, såsom metylendiklorid (heretter kalt MDC) eller etylendiklorid (heretter kalt EDC). Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for det brukte oppløsningsmidlet. Fremgangsmåtene illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

hvor R2, R3» R4» Alk, N=B og X har samme betydning som angitt ovenfor.

De intermediære 2-R2-l-aminoalkyl-lH-indoler med formel III hvor R2, R4, Alk og N=B har samme betydning som angitt ovenfor kan fremstilles ved en av to metoder. I en fremgangsmåte omsettes en 2-R2-indol med formel IV (se nedenfor) med et aminolaverealkylhalogenid i nærvær av en syreakseptor i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, idet man bruker samme betingelser som angitt ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel I ved en alkylering av forbindelsene med formel II.

I den andre fremgangsmåten blir en 2-R2-indol med formel IV omsatt med et halogenlaverealkanamid i nærvær av en sterk base, noe som resulterer i et 2-R2-lH-indol-l-alkanamid med formel V som så reduseres med litiumaluminiumhydrid. Reaksjonen mellom nevnte 2-R2-lH-indol med formel IV og nevnte halogenlaverealkanamid utføres i et passende oppløs-ningsmiddel, f.eks. DMF ved temperaturer fra -5°C til +50"C. Reduksjonen av amidene med formel V med litiumaluminiumhydrid utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, THF eller dioksan, ved temperaturer fra -5°C til +50<*>0. De to fremgangsmåtene illustreres ved følgende reaksjonsskjerna: hvor R2, R4, Alk og N=B har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor Al er laverealkylen med formelen (CH2)n/f hvor n' er et tall fra 1 til 5, eller en slik laverealkylen-gruppe substituert på o-karbonatomet med en laverealkylgruppe.

I en annen fremgangsmåte (metode c.) for fremstilling av forbindelse med formel I hvor C=Z er C=0, blir et 2-R2-3-R3-karbonyl-1-(2-tosyloksy-laverealkyl) eller (2-halogen-laverealkyl)-lH-indol med formel VI omsatt med en molar ekvivalent mengde av et amin, H-N=B, i et organisk oppløs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetonitril, en laverealkanol eller DMF. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme en oppløsning av reaktantene til kokepunktet for blandingen. Fremgangsmåten er illustrert ved følgende reaksjon:

hvor R2, R3, R4 og N=B har samme betydning som angitt oven-

for, og X' representerer en toluensulfonylgruppe eller en halogengruppe.

Nevnte 2-R2-3-R3-karbonyl-l-(2-tosyloksy-laverealkyl)- eller 1-(2-halogen-laverealkyl)-lH-indoler med formel VI, hvor Alk er 1,2-etylen, kan på sin side fremstilles ved en reaksjon mellom en 2-R2-3-R3-karbonylindol med formel II og en laverealkyllitium, f.eks. N-butyllitium i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. THF, dioksan eller dietyleter, hvoretter det resulterende litiumsaltet reageres med etylenoksyd. Reaksjonen mellom det resulterende 2-R2-3-R3-karbonyl-1-(2-hydroksyetyl)-lH-indol og toluensulfonylklorid i nærvær av en syreakseptor, gir 1-(2-tosyloksy-etyl)-lH-indoler, hvoretter slike forbindelser kan reageres med et fosfor-trihalogenid, noe som gir de tilsvarende 1-(2-halogenetyl)-lH-indoler.

Nevnte 2-R2-3-R3-karbonyl-l-(2-halogen-laverealkyl)-1H-indoler med formel VI hvor Alk har de andre mulige betyd-ningene, fremstilles ved å omsette et 2-R2-3-R3-karbonylindol med formel II med et a ,a>-dihalogen-laverealkan i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, i et inert organisk oppløsningsmiddel som DMF. Reaksjonen skjer vanligvis ved romtemperatur.

En annen fremgangsmåte (metode d.) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R4 er 5-hydroksy- og C=Z er C=0, innbefatter at man omsetter benzokinon med et passen N-(N=B-Alk)-N-(l-R2-3-okso-3-R3-propenyl)amin med formel VII i et" inert vann-ublandbart, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. nitrometan. Det nevnte N-(N=B-alkyl)-N-(l-R2-3-okso-3-R3-propenyl)-amin kan på sin side fremstilles ved at man omsetter et 1,3-diketon, R2COCH2OR3, med et passende amino-alkylamin, N=B-Alk-NH2 under dehydratiserende betingelser.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme en oppløsning av reaktantene i et inert, vannublandbart oppløsningsmiddel under en Dean-Stark-felle. Fremgangsmåten er representert ved følgende reaksjonssekvens:

Ifølge en ytterligere fremgangsmåte (metode e.) blir forbindelser med formel I hvor C=Z er C=0 fremstilt ved omsetning av en 2-R2-3-acetyl-l-aminoalkyl-lH-indol med et passende R5-aldehyd i nærvær av en syrekatalysator ifølge reaksjonen:

hvor R2, R4, Alk og N=B har de ovenfor angitte betydninger og R^ er fenyl, laverealkylsubstituert fenyl eller fluorsubstituert fenyl og R3 er styryl, laverealkylsubstituert styryl eller fluorsubstituert styryl.

Ved ytterligere kjemiske forandringer av forskjellige funksjonelle grupper i forbindelsene med formel I fremstilt ved en eller flere av de ovennevnte angitte fremgangsmåter, kan man fremstille andre forbindelser innenfor foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan forbindelser hvor R3 er aminofenyl med fordel fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor R3 er nitrofenyl, ved å redusere den sistnevnte gruppe forbindelser.

Denne reduksjonen kan utfores enten katalytisk med hydrogen, f.eks. over en platinaoksyd-katalysator ved romtemperatur, og i et passende organisk oppløsningsmiddel, såsom en laverealkanol, etylacetat eller eddiksyre eller blandinger av disse, ved hydrogentrykk som varierer fra 2,1 til 4,2 kg/cm<2>. Alternativt kan reduksjonen utføres kjemisk, f.eks. ved hjelp av jern i nærvær av saltsyre i et passende organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. en laverealkanol. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra romtemperatur til kokepunktet for det oppløsningsmiddel som brukes.

De således fremstilte aminofenylforbindelser kan så acyleres eller sulfonyleres for å fremstille forbindelser hvor R3 er laverealkanoylaminofenyl, benzoylaminofenyl, trifluoracetylaminofenyl eller laverealkylsulfonylaminofenyl, ved en reaksjon mellom et passende syreanhydrid eller syrehalogenid og tilsvarende forbindelser hvor R3 er aminofenyl. Det er fordelaktig, skjønt ikke kritisk, å utføre reaksjonen i nærvær av en syreakseptor, såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, eller et trilaverealkylamin, såsom trimetylamin eller trietylamin. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer fra -5 til +80°C. Egnet oppløsningsmiddel er eddiksyre, MDC, EDC eller toluen.

Andre enkle kjemiske omdannelser som er velkjente kan brukes for å frembringe forandringer i funksjonelle grupper som er knyttet til R3-karbonylgruppen (C=0)R3, og dette innbefatter spalting av eterfunksjonen på arylgrupper (R3 er fenyl substituert med laverealkoksy, metylendioksyd eller benzyloksy, eller 2- eller 3-naftyl substituert med laverealkoksy), f.eks. med vandig alkali- eller et pyridinhydrohalogenidsalt, noe som gir de tilsvarende fenoliske forbindelser (R3 er hydroksyfenyl eller hydroksy-1- eller 2-naftyl). Man kan videre fremstille forbindelser hvor R3 er fenyl substituert med forskjellige aminfunksjoner ved at man reagerer en passende halogenfenylforbindelse med et passende amin. Videre kan man utføre en katalytisk debenzylering av benzyloksy-substituerte forbindelser, for derved å få fremstilt de tilsvarende fenoliske forbindelser (R3 er hydroksyfenyl). Katalytisk reduksjon av en nitrilfunksjon for å fremstille de tilsvarende aminometylsubstituerte forbindelser (R3 er aminometylfenyl), kan også brukes. Videre kan man forsåpe amidgrupper (hvor R3 er fenyl substituert med laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, laverealkyl-sulf onyl amino , karbamylamino), noe som gir de tilsvarende aminoforbindelser. Videre vil en acylering av hydroksy-substituerte forbindelser, hvor N=B i de tilsvarende estere. En acylering av aminosubstituerte forbindelser av N=B kan brukes for å fremstille de tilsvarende amider. Oksydasjonen av sulfider av N=B kan brukes for enten å fremstille de tilsvarende S-oksyder eller S,S-dioksyder. En reduktiv alkylering av aminosubstituerte forbindelser av R3 og/eller N=B kan brukes for å fremstille de tilsvarende mono- eller dilavere-alkylaminosubstituerte forbindelser. En reaksjon mellom aminosubstituerte forbindelser og et alkalimetallisocyanat vil gi de tilsvarende karbamylamino-substituerte forbindelser (R3 er karbamylaminofenyl). En reaksjon mellom en aminometyl-substituert forbindelse og et di-laverealkylcyanokarbonimidoditioat, og en reaksjon av det resulterende produkt med ammoniakk, vil gi de tilsvarende N-cyanoguanidinylmetyl-substituerte forbindelser (R3 er cyanoguanidinylmetylfenyl). Videre kan man redusere cyanosubstituerte forbindelser med natriumhypofosfitt for å få fremstilt de tilsvarende formylsubstituerte forbindelser (R3 er formylfenyl). En reaksjon mellom en formylfenylforbindelse og/eller en R3-karbonylforbindelse med hydroksylamin kan brukes for å fremstille de tilsvarende oksiminometylenfenyl-substituerte forbindelser (R3 er oksiminometylenfenyl), og/eller R3-karbonyl-oksimer (C=X er C=NOH). Man kan omsette en aminofenylforbin-deise med et 2,5-dilaverealkoksytetrahydrofuran for derved å få fremstilt en (1-pyrrolyl)fenylsubstituert forbindelse (R3 er 1-pyrrolylfenyl). En oksydasjon av N=B-funksjonen med en amingruppe, f.eks. ved hjelp av fermentering, kan brukes for å fremstille de tilsvarende N-oksyder. Videre vil en reaksjon mellom et 1-aminoalkyl-lH-indol med formel III hvor R2 er hydrogen, med heksametylenfosforamid fulgt av et laverealkyl-halogenid, brukes for å fremstille de tilsvarende forbindelser med formel III, hvor R2 er laverealkyl.

Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebragt mellomprodukter som er kjennetegnet ved formelen:

hvor:

R2 er hydrogen, laverealkyl, klor, fenyl eller benzyl (eller fenyl eller benzyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylmerkapto, laverealkyl-sulf inyl eller laverealkylsulfonyl);

R3 er cykloheksyl, laverealkoksycykloheksyl, fenyl (eller fenyl substituert med fra 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, hydroksy, benzyloksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkoksy-laverealkylamino, hydroksylaverealkyl-amino, laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, laverealkylsulfonylamino, karbamylamino, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, cyano, formyl eller oksiminometylen), metylendioksyfenyl, (4-morfolinyl) fenyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinylfenyl, 1-piperazinylfenyl, (lH-imidazol-l-yl)fenyl, (l-pyrrolyl)fenyl, aminometylfenyl, guanidinylmetylfenyl, N-cyanoguanidinylmetylfenyl, styryl, laverealkylsubstituert styryl, fluorsub-statuert styryl, 2- eller 4-bifenyl, 1- eller 2-naftyl (eller 1- eller 2-naftyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor, fluor, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, cyano, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller trifluormetyl), tienyl, furyl, benzo(b)furyl, benzo(b)tienyl, lH-benzimidazolyl eller (N-laverealkyl)-pyrrolyl;

R4 er hydrogen eller fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, benzyloksy, hydroksy, laverealkoksy eller halogen i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene; Alk er et a.o-laverealkylen med formelen (CH2)n hvor n er et tall fra 2 til 6, eller en slik laverealkylengruppe substituert på a- eller w-karbonatomet med 1averealkylgruppe; og X' er toluensulfonyl eller halogen.

Forbindelser med formlene I og III i den frie baseformen kan omdannes til syreaddisjonssalter ved at man reagerer basen med en syre. På lignende måte kan den frie basen igjen regenereres fra syreaddisjonssaltet på vanlig kjent måte, dvs. at man behandler saltene med en kald, svak vandig base, f.eks. alkalimetallkarbonater, og alkalimetallbikarbonater. De således frigjorte, frie baser kan så reageres med samme eller med en annen syre for å få fremstilt det samme eller et annet syreaddisjonssalt. Således vil alle de nye basene og deres syreaddisjonssalter lett kunne konverteres til hverandre.

Det skulle således være innlysende at formlene I og III ikke bare" representerer den strukturelle konfigurasjonen på basene med formlene I og III, men også representerer den struktur som er felles for alle forbindelsene med formlene I og III, enten disse er i form av frie baser eller i form av syreaddisjonssalter. Man har funnet at basene med formel I og enkelte av basene med formel III, samt deres syreaddisjonssalter, har farmakologisk aktivitet av en type som vil bli mer detaljert beskrevet i det etterfølgende. Denne farmakologiske aktiviteten kan brukes for farmasøytiske formål, enten ved at man bruker de frie basene som sådan eller deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, dvs. at syrene har anioner som er uskadelige i dyre- eller menneskeorganismen i effektive doser av saltene, slik at de fordelaktige effektene man finner i de frie basene ikke tilsidesettes av effekter som kan tilskrives anionene.

Når man ønsker å anvende den farmakologiske aktiviteten til saltene, så er det selvsagt foretrukket å bruke farmasøytisk akseptable salter. Skjønt vannuoppløselighet, høy toksisitet eller mangel på krystallinsk karakter kan gjøre visse salter uegnet eller mindre ønskelig for bruk i visse farmasøytiske preparater, så kan slike vannuoppløselige eller toksiske salter omdannes til de tilsvarende farmasøytisk akseptable salter ved at man dekomponerer saltene med vandige baser, slik dette er forklart ovenfor, eller alternativt de kan omdannes til et annet ønsket farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved dobbelt dekomponeringsreaksjoner som innbefatter anionet, f.eks. ved ioneutvekslingsmetoder.

Bortsett fra deres anvendelse for farmasøytiske formål, så kan saltene brukes for å karakterisere eller identifisere derivater av de frie basene eller ved isolasjon eller rensning. Videre kan alle typer syreaddisjonssalter enten de er fremstilt for å karakterisere eller å rense salte derivater, brukes for å regenerere de farmasøytisk akseptable frie baser ved at saltene reageres med vandig base, eller de kan omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. ved hjelp av ioneutbytning.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har egenskaper som er bundet til basene og de kationiske former av de nye 2-R2-3-R3-karbonyl-l-aminoalkyl-lH-indoler med formel I og ikke til noen spesiell syregruppe eller syreanion som er forbundet med saltformene, og snarere er syregruppene eller anionene som er forbundet med saltene hverken nye eller kritiske, og man kan derfor bruke ethvert syreanion eller syrelignende forbindelse for fremstilling av saltene.

Passende syreaddisjonssalter er således de som er fremstilt fra forskjellige syrer, såsom maursyre, eddiksyre, isosmør-syre, oc-merkaptopropionsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, succinaminsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, benzosyre, 4-metoksybenzosyre, ftalsyre, antranilinsyre, 1-naftalen-karboksylsyre, kanelsyre, cykloheksankarboksylsyre, mandel-syre, tropinsyre, krotonsyre, acetylendikarboksylsyre, sorbinsyre, 2-furankarboksylsyre, kolinsyre, pyrenkarboksyl-syre, 2-pyridinkarboksylsyre, 3-indoleddiksyre, kininsyre, sulfaminsyre, metansulfonsyre, isetionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, butylarzonsyre, dietyl-fosfonsyre, p-aminofenylarsensyre, fenylstibinsyre, fenylfos-finsyrling, metylfosfinsyre, fenylfosfinsyre, flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, perklorsyre, salpeter-syre, svovelsyre, fosforsyre, blåsyre, fosforwolframsyre, molybdensyre, fosfomolybdensyre, pyrofosforsyre, arsensyre, pikrinsyre, pikrolonsyre, barbitursyre, bortrifluorid o.l.

Syreaddisjonssaltene fremstilles ved å reagere den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel og deretter isolere saltet direkte, eller ved å konsentrere oppløsningen.

I standard farmakologiske metoder har man funnet at forbindelsene med formel I har smertestillende, anti-reumatiske og anti-inflammatoriske egenskaper, og kan således brukes som smertestillende, anti-reumatiske og anti-inflammatoriske midler.

De fremgangsmåter som er brukt for å bestemme de smertestillende aktiviteter for de foreliggende forbindelser, er detaljert beskrevet som følger: Acetylkolin-indusert buk-sammentrekningsprøven, som er en primer smertestillende utstillingsprøve som er utformet for å måle et middels evne til å undertrykke en acetylkolinindusert sammentrekning av buken hos mus, og den er beskrevet av Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., 32, 295 (1986), en modifikasjon av anti-bradykinin-prøven, som også er en primære silings-metoden for smertestillende midler, er beskrevet av Berkowitz et al., J. Pharmacol. Ecptl. Therap., 177, 500-508 (1971), Blåne et al., J. Pharm. Pharmacol., 19, 367-373 (1967), Botha et al., Eur. J. Pharmacol., 6, 312-321 (1969) og Deffenu et al., J. Pharm. Pharmacol., 18, 135 (1966), og rottepote-bøyningsprøven, er beskrevet av Kozuna et al., Chem. Pharm. Bull., 23, 1184-1191 (1975), Winter et al., J. Pharm. Ecptl. Therap., 211, 678-685 (1979 og Capetola et al., J. Pharm. Ecptl. Therap., 214, 16-23 (1980).

Anti-reumatisk og anti-inflammatorisk aktivitet for fremstilte forbindelser ble bestemt ved å bruke den utviklende adjuvante artritisprøven i rotter, plasmafibronektinprøven i artritiske rotter og den såkalte pleurisy-makrofagprøven i rotter. Den utviklende adjuvante artritisprøven ble brukt sammen med plasmafibronektinprøven som en primær fremgangsmåte for å bedømme forbindelsen for potensiell anvendelse som sykdomsmodifiserende anti-reumatiske midler. Den fremgangsmåte som ble brukt for å indusere artritis hos rotter, er en modifikasjon av de fremgangsmåter, som er publisert av Pearson, J. Chron. Dis., 16, 863-874 (1973) og av Glenn et al., Amer. J. Vet. Res., 1180-1193 (1965). Den adjuvante induserte artritis har mange trekk som minner om reumatisk artritt. Den er en kronisk progressiv og deformerende artritt som opptrer i de perifere ledd, og med en primær mononukleær cellereaksjon som består av at både ben og leddrommet inva-deres av pannusvev. For å kunne påvise en sykdomsmodifiserende anti-reumatisk virkning hos et middel, så må behandlingen med midlet starte før sykdommen blir etablert irrever-sibelt. Ettersom slike forbindelser eller midler ikke er utformet slik at de kan tilføres profylaktisk, så vil behandlingen av adjuvant artritis måtte startes på et tidspunkt da' sykdommen er under utvikling,men ikke er irreversibel. Dyr som utvikler signifikante systemiske artritiske lidelser kan måles ved at man sveller en ikke-injisert bakpote (NIP) 15-2 0 døgn etter en første injeksjon på dag 1 av Freund's full-stendige hjelpemiddel i høyre bakfot-pote.

Fibronektin spiller en viktig rolle i forbindelse med artritis, og dette er blitt påvist både klinisk (Scott et al., Ann. Rheum. Dis. 40, 142 (1981)), så vel som eksperi-mentelt (Weissman, J. Lab. Clin. Med. 100, 322 (1982)). Plasmafibronektinmålinger utføres ved hjelp av en såkalt rakett immuno-elektroforeseteknikk. Fibronektin-nivået hos artritiske rotter er signifikant høyere enn i normale rotter. Ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler har ingen påvirkning på et forhøyet fibronektin-nivå, slik dette ses i artri-tiske rotter, mens sykdomsmodifiserende anti-reumatiske midler frembringer en signifikant senkning av plasmafibronektin-innholdet.

Pleurisy-makrofagprøven er utformet for å definere anti-artritiske midler som hemmer makrofag-akkumuleringen i brystkassen etter en injeksjon av et inflammatorisk stimulus. Standard sykdoms-modifiserende anti-reumatiske midler er aktive i denne prøven, mens dette ikke er tilfelle for ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler. Aktiviteten for forbindelser i denne lunge-makrofag-modellen indikerer således sykdomsmodifiserende anti-reumatisk aktivitet. Makrofagen er en karakteristisk celletype man finner i forbindelse med kroniske inflammatoriske reaksjoner i den reumatiske synovium så vel som andre steder. Når de blir aktivert, vil makrofagene frembringe en rekke forskjellige sekretoriske produkter, bl.a. nøytrale proteaser som spiller en nedbrytende rolle i artritis (Ackerman et al., J. Pharmacol. Exp. Thera., 215, 588 (1980)). In vivo-modellen av inflammatorisk celleakkumulering i brysthulen hos rottene muliggjør en kvantifisering og differensiering av de akkumu-lerte celler. Cellekomponentene er lik de man ser i forbindelse med inflammert synovium. Man har fremsatt den hypotese at forbindelser som er effektive inhibitorer av pleurisy-makrofag-aktiviteten, også kan være effektive for å nedsette eller reversere progresjonen av artritiske lidelser (Ackerman supra), og den fremgangsmåte som brukes, er en modifikasjon av den fremgangsmåte, som er publisert av Ackerman et al.,

Forbindelser med formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, kan tilberedes for farmasøytisk anvendelse ved at det inkorporeres i enhetsdoseringsformer, såsom tabletter eller kapsler for oral eller parenteral tilførsel, enten alene eller i kombinasjon med egnede fortynningsmidler, såsom kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, akasiegummi o.l. Videre kan forbindelsen opparbeides for oral eller parenteral tilførsel, enten i form av vandige oppløs-ninger av vannoppløselige salter eller i vandig alkohol, glykol eller oljeoppløsninger, eller olje-i-vann-emulsjoner, på samme måte som man fremstiller vanlige kjente medisinske preparater.

Prosentsatsen av den aktive komponenten i slike preparater kan varieres slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel, avhengig av legens bedømmelse, idet han bruker kriterier som tilførsels-vei, varighet av behandling, størrelse og fysisk tilstand hos pasienten, styrken på den aktive komponenten og pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bestemmes av legen etter at han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.

Molekylstrukturen for forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått på basis av studier av deres infrarøde, ultrafiolette og NMR-spektra. Strukturene ble bekreftet ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier for analyser for elementene.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle smelte-punktene er ukorrigerte.

Fremstilling av mellomprodukter.

A. Forbindelser med formel II;

Fremstilling IA.

En oppløsning av 0,05 mol metylmagnesiumbromid i ca. 45

ml vannfri dietyleter ved 0°C under nitrogen ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 6,0 g (0,04 mol) 2,7-dimetylindol i 30 ml vannfri eter. Etter tilsetning ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time, så avkjølt på et isbad og dråpevis behandlet med en oppløsning av 8,53 g (0,05 mol) 4-metoksybenzoylklorid i 20 ml vannfri eter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 12 timer, så på et dampbad i 2 timer og så behandlet med isvann.

Et overskudd av ammoniumklorid ble tilsatt, eterlaget ble skilt ut, tørket og fordampet til tørrhet, noe som ga et fast produkt som ble frafiltrert og vasket med vann og eter, noe som ga 8,5 g (76%) 2,7-dimetyl-3-(4-metoksyben-zoyDindol, smp. 182-184°C.

Fremstilling IB - 1AU.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor under fremtilling IA, men istedet for å bruke 2,7-dimetylindol og 4-metoksybenzoylklorid, bruke passende 2-R2~R4-indoler og et passende aroylklorid (R^CO-Cl), fikk man fremstilt de følgende forbindelser med formel II som er angitt i tabell A. I enkelte tilfeller ble produktene uten ytterligere rensning brukt direkte i neste trinn av syntesen for sluttproduktene med formel I, og intet smeltepunkt ble målt. I et par tilfeller ble vekten av produktene ikke bestemt, slik at beregningen av utbyttene i de tilfeller er utelatt. Her og ellers i tabellene som inngår i den foreliggende søknad, er smeltepunktet på produktet i °C, og omkrystalliseringsoppløsningsmidlet er gitt i kolonnen med overskriften "smp./oppi.", og utbyttet i %

av produktet er gitt i kolonnen merket "utbytte".

Fremstilling 1AV.

En blanding av 50 g (0,03 mol) fenylmerkaptoaceton og 76,8g (0,3 mol) 3-benzoyloksyfenylhydrazin i 750 ml etanol ble oppvarmet på et dampbad i 6 timer og så rørt ved romtemperatur i ca. 12 timer. Det faste produktet ble frafiltrert, vasket med vann og filtratet ble satt til siden. Produktet ble oppløst i metylendiklorid, den organiske oppløsningen ble vasket med vann og så med fortynnet saltsyre, den ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og tørket, hvorved man fikk et første utbytte av råproduktet som ble utrørt med eter i ca. 48 timer og så filtrert, noe som 56 g produkt. Det opprinnelige filtratet som ble satt til siden, ble blandet med metylendiklorid, hvoretter det organiske laget ble vasket med vann og så med fortynnet saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet, noe som ga ytterligere 40 g produkt som ble omkrystallisert fra dietyleter/metylendiklorid, noe som ga 29,7 g produkt (samlet utbytte 11, lq, 69%) av 2-metyl-3-fenylmerkapto-6-benzyloksyindol, smp. 146-148°C.

En blanding av 25 g (0,072 mol) av sistnevnte forbindelse sammen med 50 teskjeer av en Raney-nikkel-etanol suspensjon i 1 liter etanol, ble kokt under tilbakeløp i 3 timer,

rørt ved romtemperatur i ca. 12 timer og så kokt under tilbakeløp i ytterligere 3 timer, hvoretter katalysatoren ble frafiltrert. Filtratet ble tørket i vakuum til en olje som ble ført gjennom en pute av Fluorisil og så eluert med etylacetat. Fordampning av oppløsningen til tørrhet ga 5,2 g (26%) av 6-hydroksy-2-metylindol.

En blanding av 5 g (0,034 mol) av sistnevnte forbindelser, 59 ml (0,051 mol) benzylklorid og 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat, i 200 ml DMF ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så oppvarmet på et dampbad i 2 timer, hvoretter blandingen ble helt over i isvann. Det faste produkt ble frafiltrert, oppløst i etylacetat, hvoretter den organiske oppløsningen ble vasket med vann, så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og tørket til 2,5 g 6-benzyloksy-2-metyl-indol, smp. 90-93°C, som ble brukt som utgangsforbindelser for fremstillingen av forbindelsen fra fremstilling IAI i tabell I ovenfor.

Fremstilling 2.

En oppløsning av 20 g (0,071 mol) 2-metyl-3-(4-metylmerkap-tobenzoyl)indol (fremstilling ID) i 400 ml kloroform ble dråpevis under røring tilsatt en oppløsning av 16,7 g (0,081 mol) 3-klorperbenzosyre (80%) i 170 ml kloroform under avkjøling av blandingen i et is/metanol-bad. Etter tilsetning ble oppløsningen rørt ved romtemperatur i ca. 12 timer, så vasket 3 ganger med en mettet natriumbikarbo-natoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert til nesten tørrhet, hvoretter det faste produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etylacetat til 14,5 g (69%) 2-metyl-3-(4-metylsul-finylbenzoyl)indol.

Fremstilling 3.

2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)indol (fremstilling 1E) (11,2 g, (0,04 mol)), ble oppløst i en oppløsning av 100 ml iseddik og 200 ml etylacetat, og det hele ble så redusert med hydrogen over 0,6 g platinaoksyd katalysator i et risteapparat. Da reduksjonen var ferdig, dvs. noe som tok ca. 2,5 time,

så ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga 11,4 g råprodukt som ble omkrystallisert fra etanol, og dette ga 4,5 g (45%) 2-metyl-3-(4-aminobenzoyl)-indol, smp. 220-223°C.

B. Forbindelser med formel III.

(a) Ved alkylering av forbindelser med formel IV.

Fremstilling 4A.

En rørt suspensjon av 229,5 g (1,22 mol) N-(2-kloretyl)-morfolin hydroklorid i 300 ml DMSO ved romtemperatur ble tilsatt 200 g (3,03 mol) 85% kaliumhydroksyd pellets,

og suspensjonen ble rørt i 5 minutter og så dråpevis ved romtemperatur behandlet med en oppløsning av 133,7 g (1,0 mol) 2-metylindol i 140 ml DMSO. Temperaturen på reaksjonsblandingen steg gradvis under tilsetningen av 2-metylindolet såvel som ved røring etter at tilsetningen var ferdig.

Da temperaturen nådde 78°C ble blandingen avkjølt i et vannbad inntil temperaturen sank til 75°C, og blandingen ble rørt totalt i 3,5 time mens temperaturen langsomt sank til romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med 1 liter vann og ekstrahert med toluen. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og tørket i vakuum,

og den gjenværende mørke oljen ble utkrystallisert fra heptan til 224 g (92%) 2-metyl-l-^2-(4-morfolinyl)etyl?-lH-indol, smp. 63-65°C.

Fremstilling 4B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 4A, ble 20,0 g (0,134 mol) 5-fluor-2-metylindol reagert med 24,1 g (0,147 mol) 4-(3-klorpropyl)morfolin i 46 ml tørr DMF i nærvær av 8,0 g (0,201 mol) 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid. Produktet ble isolert i form av sitt maleatsalt, noe som ga 30,0 g (81%) 5-fluor-2-metyl-1- /2-(4-morfolinyl)propyl/-lH-indolmaleat, smp. 165-167°C.

Fremstilling 4C.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 4A, ble 50 g (0,43 mol) indol reagert med 159 g (0,85 mol) 4-(2-kloretyl)morfolin i 850 ml tørr DMF i nærvær av 209 g (0,5 mol) av en 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid. Produktet ble isolert i form av den frie basen, og man

fikk fremstil 45,6 g (46%) av 1-/2-(4-morfolinyl)etyl/- lH-indol.

Fremstilling 4D.

En rørt suspensjon av 322 g (0,81 mol) av en 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid i 250 ml tørr DMF ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 100 g (0,67 mol) 5-fluor-2- metylindol i 3 00 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1/2 time, og så dråpevis under avkjøling behandlet med en oppløsning av 121,5 g (0,67 mol) etyl a-brompropionat. Opparbeiding av reaksjonsblandingen etter tilsetning av vann og ekstraksjon av produktet med etylacetat, ga etyl o-(5-fluor-2-metyl-l-indolyl)-propionat.

Sistnevnte forbindelse ble redusert med 525 ml av en IM oppløsning av diisobutylaluminium i 1150 ml toluen, noe som ga 130 g (94%) 5-fluor-2-metyl-l-(l-metyl-2-hydroksy-etyl)-lH-indol.

Sistnevnte forbindelse gir ved en reaksjon med 144 g (0,76 mol) p-toluensulfonylklorid i 350 ml pyridin idet man bruker fremgangsmåten fra fremstilling 7A, 65 g (20%) 5-fluor-2-metyl-l-/l-metyl-2-(p-toluensulfonyloksy)etyl/-lH-indol, smp. 136-140°C.

(b) Via amidene med formel V.

Fremstilling 5A.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 4 ovenfor, ble 32,8 g (0,25 mol) 2-metylindol i 160 ml tørr DMF reagert med 13,4 g (0,28 mol) av en 50% mineralolje dispersjon av natriumhydrid i 200 ml tørr DMF, og det resulterende natriumsaltet ble så reagert med 62 g (0,28 mol) 4-(o-brompropionyl)-morfolin i 160 ml DMF, noe som ga 55,3g (59%) 4-/o-(2-metyl-lH-indol-l-yl)propionyl7morfolin.

Sistnevnte forbindelse (130 g, 0,48 mol), ble oppløst i

900 ml THF, og så tilsatt 80 ml (0,80 mol) av en oppløsning av et bormetylsulfid kompleks i THF under nitrogen og avkjøling i isbad. Etter tilsetning ble blandingen rørt i 18 timer ved romtemperatur, kokt under tilbakeløp i 4 timer, reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette ca. 1 liter metanol, deretter kokt i 15 minutter, konsentrert i alt vesentlig til tørrhet, og så fortynnet med vandig 6N saltsyre. Blandingen ble så ekstrahert med metyldiklorid, og raffinatet ble gjort basisk med 35% natriumhydroksyd og så ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert til tørrhet, noe som ga 42,6 g (34%) 2-metyl-l-/l-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol som en olje. En del av sistnevnte forbindelse ble reagert med metansulfonsyre, noe som ga monometansulfonatet som et 4:1 hydrat, smp. 154-157°C.

Fremstilling 5B.

Ved å bruke en fremgangsmåte av samme type som beskrevet

i fremstilling 5A ovenfor, ble 29,29 g (0,25 mol) indol i 200 ml tørr DMF reagert med 13,4 g (0,28 mol) av en 50% mineralolje dispersjon av natriumhydrid i 200 ml tørr DMF,

hvoretter det resulterende natriumsaltet ble reagert med 62,0 g (0,28 mol) 4-(a-brompropionyl)morfolin i 200 ml tørr DMF, og produktet ble omkrystallisert fra isopropanol til 13,7 g (21%) 4-/a-(lH-indol-l-yl)propionyl7-morfolin, smp. 92-94°C. Sistnevnte forbindelse (20 g, 0,078 mol)

i 300 ml dietyleter ble redusert med 3,12 g (0,078 mol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml dietyleter, noe som ga 17 g (90%) l-/l-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol, smp. 35-37°C.

Fremstilling 5C.

Ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i fremstilling 5B, ble 83 g (0,63 mol) 2-metylindol reagert med 30 g (0,75 mol) av en 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid, og det resulterende natriumsaltet ble reagert med en molar ekvivalent mengde av 4-(a-brom-butyryl)morfolin i 10 0 ml DMF. Det fremstilte råproduktet ble redusert med 2 5 g (0,66 mol) litiumaluminiumhydrid i 500 ml THF. Produktet ble isolert i form av hydroklorid, noe som ga 53,4 g (27%) av 2-metyl-l-/l-etyl-2-(4-morfolinyl )etyl7-lH-indol hydroklorid, smp. 159-162°C (fra etylacetat-eter).

Fremstilling 6.

En oppløsning av 23 g (0,1 mol) 1-/2-(4-morflinyl)etyl7~ lH-indol (fremstilling 4C) i 120 ml THF ble tilsatt 60

ml 2,1 molar butyllitium i heksan mens temperaturen ble holdt på 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble så behandlet med 18 ml heksametylfosforamid fulgt av 10 ml etyljodid, mens man holdt temperaturen på 0°C. Blandingen ble så tilsatt is, ekstrahert med eter, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket først med vann,

så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, tørket og så kromatografert på silisiumdioksydgel som så ble eluert med 40:50 etylacetat:heksan. Man fikk fire fraksjoner,

som ved fordampning til tørrhet ga 4,0 g av en gul olje fra den første fraksjonen, og 9,6, 3,6 og 4,2 g fast produkt

fra de riste 3 fraksjonene. Disse fraksjonene ble omkrystallisert fra heksan, og ga totalt 8,3 g (38%) 2-etyl-l-</2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol, smp. 59-60°C.

C. Forbindelser med formel VI.

Fremstilling 7A.

En suspensjon av 50 g (0,19 mol) 2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl)indol (fremstilling 1AU) i 400 ml THF ble i løpet av 1,5 time tilsatt 74,25 ml (0,19 mol) av en 2,6 molar oppløsning av n-butyl litium i heksan. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved 0°C, ved romtemperatur i 3 kvarter, igjen avkjølt til 0°C og så dråpevis i løpet av 1/2 time tilsatt en oppløsning av 93,7 ml (0,19 mol) av en 2,06 molar oppløsning av etylenoksyd i THF. Reaksjonsblandingen ble hensatt for langsom oppvarming til romtemperatur, og så behandlet med 200 ml av en mettet ammoniumklorid oppløs-ning. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, produktet ble frafiltrert, vasket med vann og ekstrahert med kokende eter, og eterekstraktene ble tørket, noe som ga 23 g (93%) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-lH-indol, smp. 75-78°C.

En oppløsning av 10 g (0,032 mol) av sistnevnte forbindelse og 6,48 g (0,034 mol) p-toluensulfonylklorid i 100 ml pyridin ble rørt ved romtemperatur i 12 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet, noe som ga en brun gummi. Denne ble oppløst i metylendiklorid, og oppløsningen kromatografert på en kort kolonne av Florisil, noe som ga 7,8 g (52%) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1- (2-p-toluensulfonyloksyetyl)-lH-indol, smp. 62-65°C.

Fremstilling 7B.

Ved å bruke en fremgangsmåte som tilsvarer den som erbeskre-vet i fremstilling 7A ovenfor, ble 9,75 g (0,0375 mol) 2- metyl-3-(4-cyanobenzoyl)indol (fremstilling IT) i 125 ml THF behandlet med 16,65 ml (0,04 mol) av en 2,4 molar oppløs-ning av n-butyllitium i heksan fulgt av 11,4 ml av en 3,5 molar oppløsning av etylenoksyd i THF, noe som ga 2-metyl-3-(4-cyanobenzoyl)-l-(2-hydroksyetyl)-lH-indol. En reaksjon av 30,4 g (0,1 mol) av sistnevnte forbindelse med 21,0 g (0,11 mol) av p-toluensulfonylklorid i 50 ml metylendiklorid i nærvær av 50 ml av 35% natriumhydroksyd, og 0,91 g (0,004 mol) benzyltrimetylammoniumklorid, ga 38,3 g (84%) 2-metyl-3-(4-cyanobenzoyl)-1-(2-p-toluensulfonyloksyetyl)-lH-indol, smp. 165-167°C.

Fremstilling 7C.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 7A ovenfor, ble 20 g 0,1 mol 2-metyl-3-(4-etylbenzoyl)-indol i 200 ml THF behandlet med 51 ml (0,11 mol) av en 2,5 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan fulgt av 6,16 g (0,13 mol) etylenoksyd, noe som ga 18 g (73%) 2-metyl-3-(4-etylbenzoyl)-1-(2-hydroksyetyl)-lH-indol. En reaksjon mellom sistnevnte forbindelse (0,058 mol) og 14,32

g (0,075 mol) p-toluensulfonylklorid i 400 ml metylendiklorid i nærvær av 50 ml 35% natriumhydroksyd, og 1,6 g (0,0076 mol) benzyltrimetylammoniumklorid, ga 27 g 95% 2-metyl-3-(4-etylbenzoyl)-1-(2-p-toluensulfonyloksyetyl)-lH-indol som en rød olje.

Fremstilling 7D.

En oppløsning av 5,0 (0,068 mol) 2-metyl-5-fluor-3-(4-metoksybenzoyl)indol (fremstilling 1F) i 100 ml tørr DMF

ble avkjølt på et isbad ved 0° og så behandlet med 18,17

g (0,09 mol) 1,3-dibrompropan. Oppløsningen ble rørt i et par minutter ved 0°C og så porsjonsvis behandlet med 1,08 g (0,027 mol) av en 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid, rørt i ca. et kvarter på et isbad, så i ytterligere 12 timer ved romtemperatur, deretter behandlet med en liten mengde vann og så tørket i vakuum. Resten ble delt mellom vann og metylendiklorid, og det organiske laget ble utskilt, vasket først med vann og så med saltopp-

løsning, og deretter tørket til tørrhet. Utkrystallisering av resten fra etanol ga 4 g 55% av 1-(3-brompropyl)-5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol, smp. 133-135°C.

Fremstilling 7E.

Ved å bruke samme fremgangmsåte som beskrevet i fremstilling 7D ovenfor, ble 60 g (0,23 mol) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-indol (fremstilling 1AU) reagert med 244,1 g (1,13 mol) 1,4-dibrombutan i 200 ml DMF i nærvær av 13,8g (0,34 mol)

av en 60% mineraloljedispersjon av natriumhydrid. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan, og dette ta 5,0 g l-(4-brombutyl)-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol, smp. 83-86°C.

Fremstilling 7F.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 7D ovenfor, ble 35 g (0,122 mol) 2-metyl-3-(1-naftylkarbo-nyl)indol (fremstilling 1AM) reagert med 124 g (0,614 mol) 1,3-dibrompropan i 70 0 ml DMF i nærvær av 7,5 g (0,188

mol) av en 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid. Produktet ble renset ved kromatografi på kieselgel 60 i

50% etylacetat/heksan. Man fikk fremstilt 18,38 g (37%) 1-(3-brompropyl)-2-metyl-3-(1-naftylkarbonyl)-lH-indol,

smp. 115-166°C.

Fremstilling 7G.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 7D ovenfor, ble 37,86 g (0,3 mol) 2-metyl-3-(4-metoksybenz-oyl) indol (fremstilling 1AU) reagert med 302,33 g (1,5;T

mol) 1,3-dibrompropan i 250 ml DMF i nærvær av 17,97 g

(0,45 mol) av en 60% mineraloljedispersjon av natriumhydrid. Man fikk fremstilt 1-(3-brompropyl)-2-metyl-3-(4-metoksy-benzoyl )-lH-indol.

Fremstilling 7H.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 7D ovenfor, ble 15,0 g (0,053 mol) 5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)indol (fremstilling 1F) reagert med 9,18 g

(0,058 mol) l-brom-3-klorpropan i 232 ml DMF i nærvær av 3,2 g (0,0795 mol) av en 60% mineralolje dispersjon av natriumhydrid. Man fikk således fremstilt 15,3 g (80%) 1- (3-klorpropyl)-5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1H-indol.

Fremstilling 71.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 7A ovenfor, ble 24,8 g (0,087 mol) 2-metyl-3-(1-naftylkar-bonyDindol (fremstilling 1AM) i 300 ml THF behandlet med 35 ml (0,09 mol) av en 2,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan fulgt av 56 ml av en 2,6M oppløsning av etylenoksyd i THF. Man fikk fremstilt 21,3 g (74%) 2-metyl-3-(1-naftyl-karbonyl)-l-(2-hydroksyetyl)-lH-indol. En reaksjon av sistnevnte forbindelse (0,065 mol) med 18,5 g (0,097 mol) p-toluensulfonylklorid i 400 ml metylendiklorid i nærvær av 340 ml 35% natriumhydroksyd og 0,6 g (0,0026 mol) benzyltrimetylammoniumklorid, ga 20,1 g (64%) 2-metyl-3-(1-naftyl-karbonyl)-1-(2-p-toluensulfonyloksyetyl)-lH-indol som en viskøs olje.

Fremstilling 8.

En oppløsning av 42 g (0,116 mol) 5-fluor-2-metyl-l-/l-metyl-2-(p-toluensulfonylokdy)etyl/-lH-indol (fremstilling 4D) og 50 ml morfolin i 400 ml DMF ble oppvarmet på et dampbad i 72 timer, deretter ble blandingen helt over i vann og blandingen ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket til tørrhet, noe som ga 20 g råprodukt som ble renset ved HPLC idet produktet ble eluert med en 2:1 blanding av heksan:etylacetat. Man fikk fremstilt 10,4 g (32%) 5-fluor-2-metyl-l-/l-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol som 1., 3. og 4. til og med 7. fraksjoner.

Den andre fraksjonen ved omdannelse til hydrokloridsaltet og omkrystallisering fra metanol-eter, ga 1,0 g 5-fluor-2- metyl-l-/l-metyl-2-(dimetylamino)etyl/-lH-indol hydroklorid, smp. 208,5-211,5°C, fremstilt ved amineringen av tosylatet ved hjelp av DMF som ble anvendt som oppløsnings-middel .

Fremstilling av sluttproduktene med formel I.

A. Fra forbindelsene med formel II.

Eksempel IA.

Ved å bruke en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i fremstilling 4A ovenfor, ble 25 g (0,10 mol) 3-(4-metoksybenzoyl)indol (fremstilling 1Z) i 100 ml DMF reagert med 5,76 g (0,12 mol) av en 50% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 120 ml DMF, og det resulterende natriumsaltet ble reagert med 0,14 mol 4-(2-kloretyl)morfolin (fremstilt fra 26,06 g av det tilsvarende hydroklorid)

i 12 0 ml DMF, noe som ga 42 g av råproduktet som en olje som ved behandling med etylacetat/dietyleter/heksan, ga et gult, krystallinsk stoff som ble omdannet til metan-sulfonatsaltet, totalt utbytte var 9,5 g (20%) 3-(4-metoksy-benzoyl )-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol metansulfonat monohydrat, smp. 110-112°C.

Eksemplene 1B- 1CR.

Ved å bruke en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel IA ovenfor, fikk man fremstilt de forbindelser med formel I som er angitt i den etterfølgende tabell I ved å reagere et 2-R2~3-R3-karbonyl-lH-indol med formel

II med et passende halogenalkylamin eller tosyloksyalkylamin. Syreakseptoren og oppløsningsmidlet som ble brukt i reaksjonen er gitt under kolonnen med overskriften "Kat./oppi."

Her og ellers i tabellene er den form produktet ble isolert i, enten dette er som den frie base eller som et syreaddisjonssalt, angitt i kolonne med overskriften "Base/salt",

og forkortelsene "Morf", "Pip." og "Pyr." i kolonnene med overskriften N=B representerer 4-morfolinyl, 1-piperidinyl og 1-pyrrolidinylgrupper henholdsvis. I tabell 1 er det slik at hvis intet annet er angitt, så ble et passende

kloralkylamin brukt som alkyleringsmidlet. Her og ellers i beskrivelsen og i de etterfølgende krav, er alkylengruppene Alk angitt slik de ville opptre med 1-indolylgruppen knyttet til karbonatomet på den venstre enden av alkylenkjeden og med amingruppen N=B knyttet til karbonatomet i den høyre enden av kjeden.

B. Fra forbindelser med formel III.

Eksempel 2A

En rørt, kokende oppløsning av 13,2 g (0,054 mol) 1-/I-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol (fremstilling 5B) i 150 ml etylendiklorid ble i løpet av 1 time tilsatt en blanding av 17,35 g (0,13 mol) aluminiumklorid og 10,08g (0,065 mol) 4-metylbenzoylklorid i 200 ml etylendiklorid. Etter tilsetningen ble blandingen kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 3,5 time, og så under røring helt over i 1 liter isvann inneholdende 300 ml 5N natriumhydroksyd. Blandingen ble overført til en skilletrakt, det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget vasket med ytterligere 300

ml etylendiklorid. De samlede organiske ekstrakter ble så vasket med saltoppløsning, filtrert, tørket over magnesium-sulf at, igjen filtrert og fordampet til tørrhet, noe som ga 22,55 g av en viskøs olje som stivnet ved avkjøling.

Den sistnevnte ble etter behandling med avfargende trekull omkrystallisert fra isopropanol, og dette ga 15,78 g (81%) 3-(4-metylbenzoyl)-l-/l-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol, smp. 116,5-118°C.

Eksemplene 2B- 2BI

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

2A ovenfor, fikk man fremstilt de følgende forbindelser med formel I som er angitt i den etterfølgende tabell 2, ved å reagere et 2-R2-l-aminoalkyl-lH-indol med formel III med et passende syreklorid (R^CO-Cl) i nærvær av aluminiumklorid. Det oppløsningsmiddel som ble brukt for å utføre reaksjonen, metylendiklorid (MDC) eller etylendiklorid (EDC) er gitt i kolonnen under overskriften "oppi."

C. Fra forbindelsene med formel IV.

Eksempel 3A.

En oppløsning av 10 g (0,022 mol) 2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl )-1-/2-(p-toluensulfonyloksy)etyl/-lH-indol (fresmtil-ling 7A) og 8,74 g (0,086 mol) 4-hydroksypiperidin i 50

ml tørr acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 48 timer, hvoretter blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble ekstrahert med 2N saltsyre, deretter med vann, og de samlede vandige vaskeoppløsningene ble slått sammen, gjort basisk med 10% natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet, og produktet i form av den frie basen var en brun olje. Denne ble omdannet til hydrokloridsaltet i etylacetat og hydrokloridholdig eter, noe som 2,6g (27%) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-hydroksy-l-piperidinyl)-etyl/-lH-indol hydroklorid hemihydrat, smp. 226-229°C.

Eksemplene 3B- 3AM.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

3A ovenfor, fremstilte man de følgende forbindelser med formel I slik disse er angitt i tabell III, og de ble fremstilt ved en reaksjon mellom et 2-metyl-3-R2-karbonyl-l-(2-tosyloksyetyl)-lH-indol eller et 2-metyl-3-R3~karbonyl-1-(halogen-laverealkyl)-lH-indol med formel IV og et passende amin, HN=B, hvor R2 i hvert enkelt tilfelle er CH^• Utgangs-forbindelsen i hvert av eksemplene 3B-3V, 3AK og 3AM var det tilsvarende l-(2-tosyloksyetyl)-lH-indol, mens det i eksempel 3W var det tilsvarende l-(3-klorpropyl)-lH-indol, mens det i hvert av eksemplene 3X-3AJ og 3AL var det tilsvarende 1-(brom-laverealkyl)-lH-indol.

Tabell 3 forts.

(1) 1,4-diazepin brukt som H-N=B reaktant. Som eksempel

39 ble produktet formylert i 4-stillingen ay diazepinet

i DMf oppløsningsmidlet. Det urene 4-formyl produktet ble forsåpet ved oppvarming i 6 timer i en oppløsning av 6,14 g natriumhydroksyd i 300 ml etanol og 240 ml vann.

D. Forskjellige prosesser.

Eksempel 4A.

Ved å bruke en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet under fremstilling 3 ovenfor, ble 9,0 g (0,2 mol) 2-metyl-3-(3-nitrobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 1AD) i 175 1 etylacetat og 75 ml eddiksyre redusert med hydrgen i et Parr apparat over 0,3 g platinaoksyd. Produktet ble isolert i form av den frie basen og omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga 6,0 g (83%) 2-metyl-3-(3-aminobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol, smp. 167-169°C.

Eksempel 4B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

4A ovenfor, ble 28 g (0,07 mol) 2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 1CQ) i 100 ml iseddik på 100 ml etylacetat redusert med hydrogen over platinaoksyd, og produktet i form av den frie basen ble omkrystallisert fra etylacetat til 19,05 g (75%) 2-metyl-3-(4-aminobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol, smp. 154-156°C.

En liten mengde av den frie basen ble reagert med metansulfo-nylsyre, og produktet omkrystallisert fra etanol, noe som ga det tilsvarende metansulfonatet som et orange pulver,

smp. 221-223°C.

Eksempel 4C.

En rørt suspensjon av 2,5 g (0,059 mol) 2-metyl-3-(4-nitro-benzoyl)-6-metoksy-l-/2-(4-morfolinyl)-etyl/-lH-indol (eksempel 1AN) og 2 g (0,036 mol) jernspon i 25 ml 50% vandig etanol i en trehalset koble utstyrt med en tilbakesløpskjøler og en røring, ble i løpet av 5 minutter under røring tilsatt 0,9 3 ml av en oppløsning inneholdende 5 ml konsentrert saltsyre i 25 ml 50% vandig etanol. Etter tilsetningen blandingen kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, så avkjølt og gjort basisk med 15% alkoholisk kaliumhydroksyd oppløsning. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til tørrhet i vakuum, hvoretter det oljeaktige produktet ble oppløst i metylendiklorid, og den organiske oppløsningen vasket først med alkali, så med vann og så med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering av oppløsningen og konsen-trering til tørrhet ga en olje som ved behandling med etylacetat/dietyleter utkrystalliserte seg, og dette ga 1,4

g 71% 2-metyl-3-(4-aminobenzoyl)-6-metoksy-l-/2-(4-morfolinyl )etyl/lH-indol, smp. 126-128°C.

Eksempel 4D.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

4C ovenofr, ble 7,3 g (0,018 mol) 2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-1- /l-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel 2K), oppløst i 75 ml 50% etanol, redusert med 6 g (0,11 mol) jernspon og 2,8 ml av en oppløsning inneholdende 5,2 ml konsentrert saltsyre i 25 ml 50% etanol. Produktet ble isolert i form av den frie basen, og man fikk 3,7 g (54%) 2- metyl-3-(4-aminobenzoyl)-l-/l-metyl-2-(4-morfolinyl)etyl7~ lH-indol, smp. 192-195°C.

Eksempel 5A.

En oppløsning av 4,0 g (0,01 mol) 2-metyl-3-(4-aminobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel 4B) i 20 ml iseddik ble tilsatt 2,3 ml (0,023 mol) eddiksyreanhydrid og 2 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen ble forsiktig oppvarmet, og helt over i vann, og den vandige blandingen gjort basisk med tilsetning av 10% natriumhydroksyd. Den utskilte gummien ble isolert med avfeining, behandlet med vann, og dette ga et fast produkt som ble frafiltrert og omkrystallisert fra etylacetat til 2,3 g (56%) 2-metyl-3-(4-acetylaminobenzoy1)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 173,5-174,5°C.

Eksemplene 5B- 5F.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

5A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel I som angitt i tabell 5 nedenfor, fremstilt ved å acylere et passende 2-metyl-3-(aminobenzoyl)-1-aminoalkyl-lH-indol. I hvert tilfelle, R2 er lik CH3; R4 er hydrogen,Alk er (CH2)2, og N=B er 4-morfolinyl. Alle forbindelsene ble isolert og karakterisert som de frie basene. Acyleringsmidlet og oppløsningsmidlet er angitt i kolonnen med overskriften "AcX/Oppl.m.".

Eksempel 6,

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under fremstilling 3 ovenfor, ble 14,0 g (0,03 mol) 2-metyl3-(4-ben-zyloksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol (eksempel 1AG) i 250 ml etanol redusert med hydrogen i et Parr apparat ved hjelp av 1,0 g 5% palladium-på-trekull. Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet som så ble omkrystallisert fra vann, og dette ga 11,1 g (92%) 2-metyl-3-(4-hyd-roksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7_lH-indol hydroklorid, smp. 286-288°C.

Eksempel 7.

En blanding av 7,5 g (0,02 mol) 2-metyl-3-(cyanobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel 1AF), 100 ml etanol, 15 ml flytende ammoniakk og 2 spiseskjeer Raney-nikkel etanolisk suspensjon ble oppvarmet i en autoklav ved 50°C under et begynnende hydrogentrykk på 23,1 kg/cm . Blandingen ble avkjølt, katalysatoren frafiltrert og oppløs-ningen tørket i vakuum til 7,2 g produkt som et grønt, skumaktig materiale som så ble omdannet til hydrokloridsaltet, og man fikk fremstilt 1,7 g (19%) 2-metyl-3-(4-amino-metylbenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol dihydroklorid, smp. 196-208°C.

Eksempel 8A.

En blanding av 10,4 g (0,023 mol) 2-metyl-3-/4-(N-trifluoracetylamino)benzoyl7-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel 5C) , 20 g (0,20 mol) kaliumkarbonat og 5 ml (11,4 g, 0,08 mol) metyljodid i 100 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp og røring i 2 timer og så fordampet til et gult skum som ble delt mellom vann og kloroform, og så ekstrahert 2 ganger med kloroform. De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, filtrert og tørket til en gul olje som ble oppløst i isopropanol og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid, og dessuten ytterligere isopropanol. Oppløsningen ble fortynnet med eter, og det faste produktet ble tørket til 4,6 g 2-metyl-3-/4-N-metyl-N-trifluoracetylamino)benzoyl7-l-/2-(4-morfolinyl)-etyl/-lH-indol hydroklorid, smp. 224-226°C.

Sistnevnte forbindelse (3,7 g, 0,007 mol) ble blandet med 25 ml 10% natriumhydroksyd, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Ved avkjøling ble et fast produkt frafiltrert blandingen, oppløst i isopropanol, behandlet med et overskudd av hydrogenklorid og isopropanol. Det faste produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol/dietyleter til 1,2 g (37%) 2-metyl-3-(4-metylamino-benzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol dihydroklorid hemihydrat, smp. 190-192°C.

Eksempel 8B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 8A, ble 22 g (0,049 mol) 2-metyl-3-/4- (N-trifluoracetylamino)benzoyl/-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel 5C) ble reagert med 35,9 g (0,129 moL) butyljodid i 250

ml aceton i nærvær av 48 g (0,343 mol) kaliumkarbonat,

og det resulterende 2-metyl-3-/4-(N-butyl-N-trifluoracetylamino)benzoyl7_l-/2-(orfolinyl)etyl7-lH-indol (24 g, 98%)ble hydrolysert ved at det ble kokt under tilbakeløp i en oppløsning av 500 ml 10% natriumhydroksyd og 100 ml etanol. Det resulterende råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med 25% aceton/heksan. Materialet med den høyeste Rf-verdi ble oppsamlet og tørket til 2,6 g 2-metyl-3-(4-butylaminobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl )etyl7-lH-indol, smp". 129 , 0-130, 0°C.

Eksempel 9.

En rørt suspensjon av 12,0 g (0,03 mol) 2-metyl-3-(4-amino-benzoyl) -1-/2- (4-morfolinyl )etyl7~lH-indol (eksempel 4B)

i 15 ml iseddik og 30 ml vann ble tilsatt en oppløsning av 4,5 g (0,06 mol) natriumisocyanat i 30 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, så fortynnet med vann og gjort alkalisk med 10% natriumhydroksyd. Det faste produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra

DMF til 5,9 g (48%) 2-metyl-3-(4-karbamylaminobenzoyl)-1- /2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 192-202°C.

Eksempel 10.

En rørt suspensjon av 3,77 g (0,01 mol) 2-metyl-3-(4-amino-metylbenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 7) i 30 ml toluen ble tilsatt en oppløsning av dimetyl cyanokarbonimidoditioat i 20 ml toluen. Blandingen ble rørt i 1,5 timer, og det faste produktet ble frafiltrert og tørket i 475 g av det tilsvarende 3-(4-aminometylbenzoyl)-N-(metylcyanokarbonimidotioat).

Sistnevnte forbindelse (4,0 g, 0,008 mol) i 75 ml isopropanol og 25 ml flytende ammoniakk ble oppvarmet i en autoklav i 1 time ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert, fordampet til tørrhet, og det resulterende blekt gule skum-met ble omkrystallisert fra acetonitril til 2,3 g (65%) 2- metyl-3-(4-cyanoguanidylmetylbenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)-etyl/-lH-indol, smp. 191,5-195°C.

Eksempel 11.

En blanding av 10,0 g (0,027 mol) 2-metyl-3-(4-cyanobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel AF), 20 g (0,19 mol) natriumhypofosfit, 50 ml vann, 50 ml iseddik, 100

ml pyridin og to teskjeer Raney nikkel ble oppvarmet til 4 0°C i 2,5 time og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum, og den resulterende oljen ble vasket med toluen og igjen konsentrert til tørrhet for å fjerne siste rester av pyridin. Den gjenværende oljen ble suspen-dert i vandig alkali og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet, dette ga en olje som ble omkrystallisert fra etylacetat til 1,5 g (15%) 2-metyl-3-(4-formylbenzoyl)-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 149-150°C.

Eksempel 12.

En blanding av 2,5 g (0,006 mol) 2-metyl-3-(4-formylbenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 11), 0,55 g (0,0067 mol) natriumacetat og 0,51 g (0,0073 mol) hydroksyl-amino hydroklorid i 24 ml etanol, 5 ml metanol og 6 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 1 time og så konsentrert til tørrhet i vakuum. Det gjenværende produktet ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter, noe som ga 2,5 g (95%) 2-metyl-3-(4-oksiminometylenbenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol, smo. 184-186°C.

Eksempel 13A.

En blanding av 20 g (0,053 mol) 2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl )-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel IB) og 20 g (0,29 mol) hydroksylamin hydroklorid i 100 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i ca. 12 timer og så fortynnet med metylendiklorid. Den organiske blandingen ble vasket 5 ganger med vann, så med saltoppløsning, tørket over magne-siumsulf at, filtrert og tørket i vakuum, noe som ga en mørkegrønn olje som ble vasket 3 ganger med toluen og igjen konsentrert til tørrhet i vakuum. Behandling av resten med etylacetat og dietyleter ga krystaller som ble frafiltrert, og man fikk i alt 9,5 g (46%) 2-metyl-3-(4-met-oksybenzoyl )-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indoloksim, smp. 166-169°C.

Eksempel 13B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

13A ovenfor, ble 44 g (0,101 mol) reagert med 70,3 g (1,01 mol) hydroksylamin hydroklorid i 500 ml pyridin, og produktet ble omkrystallisert fra acetonitril, noe som ga 15,5

g (37%) 5-flour-3-(2-fluorbenzoyl)-2-metyl-l-/3-(4-morfolinyl)propyl/-lH-indoloksim, smp. 150-162°C.

Eksempel 13C.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

13A ovenfor, ble det i løpet av 2 forsøk reagert totalt 28,3 g (0,77 mol) 3-(2-flourbenzoyl)-2-metyl-l-/2-(4-

morfolinyl)etyl7_lH-indol (eksempel 1Z) med toalt 53,7 g (0,77 mol) hydroksylamin hydroklorid i totalt 575 ml pyridin, noe som totalt ga 24,4 g råprodukt. Dette ble oppløst i en oppløsning av 54,1 g natriummetoksyd i 500 ml metanol, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer og så tørket i vakuum. Resten ble delt mellom kloroform og vann, og det kloroformoppløselige materialet ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med 98:2 kloroform: isopropanol. Det langsomt bevegelige produktet ble isolert og omkrystallisert fra toluen-heksan, noe som ga 8,0 g (33%) (E)-2-(3-fluorbenzoyl)-2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl)-etyl/-lH-indoloksim, smp. 160-167°C.

Eksempel 14.

En blanding av 8 g (0,022 mol) 2-metyl-3-(4-aminobenzoyl)-1- /2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel 4B) og 4,28

ml (0,033 mol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 40 ml iseddik ble kokt under tilbakeløp i 1 time og sa helt over i isvann. Blandingen ble gjort alkalisk ved å tilsette en 10% natrium-bikarbonat oppløsning, og det faste produktet ble frafiltrert og oppløst i metylendiklorid. Den organiske oppløs-ningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert til tørrhet i vakuum og kromatografert gjennom en pute av Florisil, og deretter eluert med metylendiklorid. Man fikk således fremstilt 4,5 g av en olje som ved behandling med dietyleter ga en lysegult pulver som ble frafiltrert, og totalt fikk man 3,5 g (38%) 2- mety1-3-/4-(lH-pyrrol-l-y1)benzoy17-1-/2-(4-morfolinyl)-etyl7-lH-indol, smp. 125-127°C.

Eksempel 15.

Til hver av tre 14-liters fermenteringskar inneholdende

10 liter soyebønnemel/dekstrosemedium (inneholdende 5 g/ liter av soyabønnemel, 5 g/liter av ølgjær, 5 g/liter av dikaliumhydrogenfosfat og 20 g/liter av dekstrose) ved pH 6,4' ble tilsatt 2,0 g (0,016 mol totalt) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol (eksempel

IB), og blandingen ble dyrket i 5 døgn i nærvær av Fusa-rium solani (Mart.) under røring med 400 omdr./min. ved 26-27°C, mens man gjennomluftet blandingen med 5 liter luft/minutt. Blandingen ble så separert, ekstrahert med 20 liter metylendiklorid idet man brukte 20 liter pr. fermenteringskar, og de samlede ekstrakter ble konsentrert til 20 liter. Konsentratet ble vasket først med 2 liter 0,05 N natriumhydroksyd, så med 2 ganger med 2 liter vann, hvoretter det organiske lag ble konsentrert til ca. 1 liter, tørket over natriumsulfat, avfarget med trekull, filtrert og ytterligere fordampet til tørrhet, noe som ga et oljeak-tig produkt som stivnet ved avkjøling. Produktet ble så omkrystallisert fra aceton/dietyleter til 2,7 g (43%) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7_lH-indol/N(MOR)-oksyd, smp. 142-144°C.

Eksempel 16A.

En blanding av 38,3 g (0,10 mol) 2-metyl-3-(2-metoksyben-zoyl)-l-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 1U) og 3 5,2 g (0,31 mol) pyridin hydroklorid ble oppvarmet på

et oljebad til 210°C i 4 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt. Den stivnede reaksjonsblandingen ble delt mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat ved oppvarming på

et dampbad, hvoretter det organiske laget ble utskilt, fordampet til tørrhet og underkastet høytrykks væskekromato-grafi på en silisiumdioksydgel kolonne ved hjelp av 1:1 heksan:etylacetat. De første 7 liter med eluat ble kastet, hvoretter de neste 8 litere ble oppsamlet, fordampet til tørrhet, hvoretter resten ble omkrystallisert fra isopropanol til 8,33 g (23%) 2-metyl-3-(2-hydroksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 115-116°C.

Eksempel 16B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 16A, ble 15,8 g (0,035 mol) 5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksy-benzoyl ) -1-/3-(4-morfolinyl)propyl7~lH-indol hydroklorid (eksempel II) oppvarmet sammen med 20,4 g (0,176 mol) pyridin hydroklorid ved 210°C på et oljebad i 2 timer, og produktet ble isolert som hydrokloridsaltet. Utbyttet var 9,2 g (67%) 5-fluor-2-metyl-3-(4-hydroksybenzoyl)-1-/3-(4-morfolinyl)propyl/-lH-indol hydroklorid, smp. 290-292°C (fra DMF-eter).

Eksempel 17.

En blanding av 1,9 g (0,005 mol) 2-metyl-3-(4-aminometyl-benzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 7),

0,7 g (0,0025 mol) 2-metyl-2-tiopseudourea sulfat og 10

ml vann ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og resten omkrystallisert fra metanol til 1,0 g (85%) 2-metyl-3-(4-guanidinyl-metylbenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol sulfat (2:1), smp. 170-180°C.

Eksempel 18.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 3 ovenfor, ble en oppløsning av 0,9 g (0,0019 mol) 6-benzyloksy-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/- lH-indol (eksempel 1BK) i 200 ml metanol redusert med hydrogen over tre teskjeer (ca. 1,5 g) 10% palladium-på-trekull under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm ved romtemperatur i et Parr-apparat. Produktet ble isolert i form av hydrokloridet som ble omkrystallisert fra etylacetat-dietyleter til 0,35 g 6-hydroksy-2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl) -1-/2- (4-morfolinyl)etyl/-lH-indol hydrokloridhydrat (3:4), smp. 185-187°C.

Eksempel 19.

70 ml tørr DMF ble dråpevis under røring tilsatt 15 ml fosforoksyklorid under avkjøling i isbad. Blandingen ble så behandlet med en oppløsning av 24,4 g (0,1 mol) 2-mety.l-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (fremstillling 4A) i 50 ml DMF under avkjøling i isbadet. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i ca. 1 time og så helt over i 50 g is, noe som ga en klar oppløsning som ble avkjølt til 20°C og gjort basisk ved å tilsette 150 ml 35% kaliumhydroksyd.

Blandingen ble oppvarmet til ca. 70°C, avkjølt på et isbad, og det faste produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etylacetat til 23,3 g (86%) 3-formyl-2-metyl-1-/2-(4-morfolinyl)etyl?-lH-indol, smp. 115-116°C.

En oppløsning inneholdende 13,6 g (0,05 mol) av sistnevnte forbindelse og 9,0 g (0,06 mol) 4-metoksyacetofenon i 50

ml absolutt etanol ble behandling med 500 ml 3,7N etanolisk hydrogenklorid i en tynn strøm under røring, og den resulterende røde oppløsningen ble rørt i 24 timer. Det faste produktet ble frafiltrert, vasket med absolutt etanol og så omkrystallisert, først fra metanol og så fra etanol, til 5,3 g (24%) 1- 2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl)etyl?-lH-indol-3-yl -3-(4-metoksyfenyl)propen-3-on monohydroklorid, smp. 259-262°C.

Eksempel 2OA.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19 ovenfor ble det til 25 ml dimetylacetamid dråpevis under omrøring tilsatt 10 ml fosforoksyklorid under avkjøling i et isbad. Blandingen ble deretter behandlet med en oppløsning av 12 g (0,05 mol) 2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol (fremstilling 4A) i dimetylacetamid under kontinuerlig av-kjøling i et isbad. Produktet ble oppløst i isopropanol og oppløsningen behandlet med hydrogenkloridholdig eter til 6 g (37%) av 3-acetyl-2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol som hydrokloridsaltet, smp. 249-253°C.

En oppløsning av 6 g (0,107 mol) av kaliumhydroksydpellets

i 350" ml absolutt etanol, ble tilsatt 15 g (0,047 mol)

av sistnevnte forbindelse, og 19 g (0,14 mol) 2-metylbenz-aldehyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5 time, konsentrert til tørrhet, hvoretter produktet i form av

den frie basen ble omkrystallisert 1 gang fra etylacetat

og 1 gang fra isopropanol, noe som ga 7,9 g (41%) av 3-(2-metylcinnamoyl)-2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol, smp. 131-135°C.

Eksempel 2OB.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksmepel

20A ovenfor, ble 14,75 g (0,516 mol) _3-acetyl-2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 20A) reagert med 2-fluorbenzaldehyd i 260 ml etanol i nærvær av 3,44

g (0,061 mol) kaliumhydroksyd pellets, hvoretter produktet i form av den frie basen ble omkrystallisert fra etylacetat til 10,0 (54%) 3-(2-fluorcinnamoyl)-2-metyl-l-/2-(4-morfolinyl )etyl7~lH-indol, smp. 113-116°C.

Eksempel 21.

En oppløsning av 11 g (0,02 5 mol) 1-/2-(3-hydroksy-l-piperidinyl)etyl/-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol (eksempel 3B) i 50 ml pyridin og 25 ml eddiksyreanhydrid ble hensatt ved romtemperatur i 48 timer, hvoretter blandingen ble helt over i isvann. Det oljeaktige produktet ble frafiltrert, oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket først med fortynnet natriumhydroksyd, deretter med saltopp-løsning, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble opp-løst i etylacetat, hvoretter denne oppløsnigen ble behandlet med 3,67 g maleinsyre, blandingen ble så oppvarmet til koking for å oppløst alle faste stoffer, deretter avkjølt og det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert en gang fra etylacetat til 8,12 g (59%) 1-/2-(3-acetoksy-l-piperidinyl)etyl7~2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol-maleat (1:1), smp. 161-161,5°C.

Eksempel 22.

En rørt oppløsning av 12,5 g (0,03 mol) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-l-/2-l-piperazinyl)etyl7~lH-indol (eksempel IL) i 150 ml pyridin ble under røring og avkjøling i et isbad tilsatt 7,1 g (0,066 mol) etylklorformat. Etter tilsetning ble blandingen rørt i et isbad i 30 minutter,

og så hensatt ved romtemperatur i 18 timer og deretter helt overi isvann. Ekstrahering av blandingen med etylacetat fra et råprodukt i form av den frie basen som ble opp-løst i etylacetat og omdannet til maleatsaltet ved å tilsette 2,6 g maleinsyre. Sistnevnte maleatsalt ble omkrystalli-

sert fra etylacetat og eter til 7,6 g (41%) av 1-/2-(4-acety1)-1-piperazinyl)etyl/2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol maleat (1:1), smp. 155-156°C.

Eksempel 23.

En oppløsning av 12,5 g (0,033 mol) 2-metyl-3-(4-metoksy-benzoyl ) -1-/2- ( 1-piperazinyl ) etyl/-lH-indol (eksempel IL)

i 150" ml pyridin ble avkjølt i et isbad og behandlet med 50 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i 18 timer. Den ble så helt over i isvann og ekstarhert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble etter vasking med en saltoppløsning tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Dette ga et råprodukt som ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble behandlet med 4,2 g maleinsyre. Det faste produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol til 7,36 g (42%) 1-/2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etyl/-2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl )-lH-indol maleat (1:1), smp. 147,5-152°C.

Eksempel 23B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 33A, ble 11,9 g (0,029 mol) 5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksy-benzoyl )-1-/3-(1-piperazinyl)propyl/-lH-indol (eksempel 1BN) reagert med 50 ml eddiksyreanhydrid i 150 ml pyridin, hvoretter produktet ble isolert i form av metansulfonat-saltet, og totalt fikk man fremstilt 6,6 g (41%) 5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-propyl7-lH-indol metansulfonat, smp. 170-171°C.

Eksempel 24.

En oppløsning av 15 g (0,04 mol) 2-metyl-3-(4-aminobenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 4B), 12 g (0,4 mol) formaldehyd og 7,5 g (0,119 mol) natriumcyanoborhydrid i 250 ml acetonitril ble rørt i 1/2 time og så dråpevis behandlet med eddiksyre inntil oppløsningen ble sur. Blandingen ble så rørt i 18 timer, helt over i vandig kaliumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble etter tørking over magnesiumsulfat konsentrert til tørrhet.

Dette ga et gult, fast produkt som ble omkrystallisert

fra isopropanol til 7,5 g (48%) 3-(4-dimetylaminobenzoyl)-2- metyl-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 152-154°C.

Eksempel 2 5A.

En oppløsning av 19,1 g (0,04 7 mol) l-(3-brompropyl)-5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol (fremstilling 7D) i 500 ml aceton og 50 ml vann ble behandlet med 3,05

g (0,047 mol) natriumacid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 18 timer og så fordamet til tørrhet i vakuum. Resten ble delt mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble utskilt, vasket med saltoppløsning, fordampet til tørrhet, hvoretter residuet ble omkrystallisert fra isopropanol til 10,3 g (60%) 1-(3-azidopropyl)-5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol, smp. 69-73°C.

Sistnevnte forbindelse (0,028 mol) ble oppløst i 265 ml etanol og 3 5 ml THF og redusert med hydrogen over 1,0 g (10%) palladium på trekull i et Parr-apparat. Etter reduksjonen, noe som tok ca. 4 timer, ble blandingen filtrert, filtratet fordampet til tørrhet, og resten ble oppløst i etylacetat og behandlet med 3,13 g maleinsyre og oppvarmet for å oppløse alle faste stoffer. Det faste produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra isopropanol, noe som ga 9,7 g (76%) 1-(3-aminopropyl)-5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol maleat (1:1), smp. 169-171°C.

Eksempel 2 5B.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 25A ovenfor, ble 13,98 g (0,03 mol) 2-metyl-3-(4-metoksy-benzoyl ) -1- ( 2-tosyloksyetyl ) -lH-indol (fremstilling 7A)

i 325 ml aceton og 32,5 ml vann reagert med 1,96 g (0,03 mol) natriumazid, hvoretter produktet ble omkrystallisert fra isopropanol til 6,1 g (61%) 1-(2-azidoetyl)-2-metyl-3- (4-metoksybenzoyl)-lH-indol, smp. 91-93°C.

Sistnevnte forbindelse (0,024 mol) ble oppløst i 250 ml etanol og 50 ml THF, og så redusert med hydrogen over 0,8 g (10%) palladium-på-trekull ved 3,5 kg/cm 2, og produktet ble isolert i form av maleatsaltet til 7,6 g (75%) l-(2-aminoetyl)-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol maleat, smp. 165-166°C.

Eksempel 26A.

En blanding av 10 g (0,027 mol) 3-(4-fluorbenzoyl)-2-metyl-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, (eksempel IQ), 2,5 g (0,033 mol) 2-metoksyetylamin og 7,6 g (0,054 mol) kaliumkarbonat i 15 ml DMSO, ble oppvarmet til 95°C under nitrogen, hvoretter blandingen ble helt over i isvann. Det faste produkt ble frafiltrert og oppløst i metylendiklorid, og denne oppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Omkrystallisering av resten fra etylacetat og eter ga 4,2 g (37%) 2-metyl-3-/4-(2-metoksyetylamino)ben-zoyl7~l-/2-(4-morfolinyl)etyl/-lH-indol, smp. 121-123°C.

Eksemplene 26B- 26I.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 26A ovenfor, reagerte man et 3-(4-halogenbenzoyl)-2-metyl-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7~lH-indol med et passende amin i nærvær av kaliumkarbonat, noe som ga de forbindelser med formel I som er angitt i tabell 26, hvor R2 i hvert tilfelle er CH^, mens N=B er 4-morfolinyl. Forbindelsene fra eksemplene 26B til 26D, 26G og 26H ble fremstilt fra de tilsvarende 4-flourbenzoyl utgangsforbindelsene, mens forbindelsene fra eksemplene 26E, -F og -I ble oppnådd fra de tilsvarende brombenzoyl (eller bromnaftyl) utgangsforbindelsene.

Eksempel 27A.

Er blanding av 8,2 g (0,02 mol) 1-/2-(4-forirtyl-l-piperazinyl)etyl7-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol (eksempel 3S) og 2,06 g (0,052 mol) natriumhydroksyd i 100 ml etanol og 80 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, deretter helt over isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, fordampet til tørrhet og resten oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble behandlet med overskudd av en IN oppløsning av metansulfonsyre, og det faste produkt ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol til 9,0 g (79%) 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(1-piperazinyl)etyl/- lH-indol dimetansulfonat, smp. 240°C.

Eksemplene 27B- 27D.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 26A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt på lignende måte: Eksempel 27B.

1-/2-(2-hydroksyetylamino)etyl/-2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl ) -lH-indol , smp. 99-100,5°C, (14,2 g, 50%), fremstilt ved å forsåpe 20,8 g (0,08 mol) 1-/2-(N-formyl-2-hydroksy-etylamino)etyl7~2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol (eksempel 3AK) med 9,7 g (0,243 mol) natriumhydroksyd i 160 ml vann og 200 ml etanol.

Eksempel 27C.

1-/2-(3-amino-l-piperidinyl)etyl7-2-metyl-3-(4-metoksyben-zoyl) -lH-indol maleat (1:2), smp. 142,5-144°C. (1,5 g, 49%), ble fremstilt ved å forsåpe 1,6 g (0,0026 mol) 1-/2-(3-acetylamino-l-piperidinyl)etyl7—2-mety1-3-(4-met-oksybenzoyl ) -lH-indol (eksempel 3N) med 1,6 g (0,04 mol) natriumhydroksyd i 2 ml vann og 6 ml etylenglykol; og Eksempel 27D.

5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/3-(1-piperazinyl)-

propyl7-lH-indol dimetansulfonat, smp. 114-115°C (8,7 g, 27%), ble fremstilt ved forsåpning av 23 g (0,053 mol) 5-fluor-1-/3-(4-formy1-1-piperazinyl)propyl7_2-mety1-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol (eksempel 3AL) med 5,6 (0,014 mol) natriumhydroksyd i 265 ml etanol og 210 ml vann.

Eksempel 28.

En oppløsning inneholdende 16,9 g (0,044 mol) 1-(3-brompro-pyl )-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol (fremstilling 7G) i 200 ml DMF ble tilsatt 5 (0,088 mol) azetidin. Blandingen ble rørt i ca. 24 timer ved romtemperatur, så fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, så med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen fortynnet med hydrogenkloridholdig eter, hvoretter det faste produkt ble frafiltrert og omkrystallisert flere ganger fra isopropanol til 2,0 g (10%) 1-/3-(3-klorpropyl-amino)-propyl/-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-lH-indol hydroklorid, smp. 140-142°C.

Eksempel 29A.

En oppløsning av 15,0 g (0,032 mol) 5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/3-(4-tiomorfolinyl)propyl7_lH-indol hydroklorid (eksempel 3AF) i 195 ml iseddik ble tilsatt 8,12 g (0,038 mol) av en 80% oppløsning av m-klorperbenzosyre, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i ca.

48 timer og så helt over i et 300 ml isvann. Blandingen ble behandlet med 1 g natriumbisulfit, gjort basisk med 35% natriumhydroksyd og så ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, så med en saltopp-løsning, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Dette ga 1,9 g produkt i form av den frie basen som ble omdannet til maleatsaltet ved å oppløse basen i etylacetat og tilsette 1 ekvivalent maleinsyre. Saltet ble omkrystallisert fra etanol til 12,85 g (72%) 5-fluor-2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/3-(4-tiomorfolinyl)propyl7~lH-indol

S-oksyd maleat, smp. 160-161°C.

Eksemplene 29B og 29C.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 29A ovenfor, ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt på lignende måte: Eksempel 29B.

2- metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/- lH-indol S-oksyd maleat, smp. 179-180°C, (7,2 g, 82%),

ble fremstilt ved å oksydere 110 g (0,028 mol) 2-metyl-3- (4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 3U) med 6,7 g (0,03 mol) m-klorperbenzosyre i 110 ml iseddik; og

Eksempel 29C

2- metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/- lH-indol S,N-dioksyd dihydrat, smp. 143-145°C (3,9 g, 27%), ble fremstilt ved å oksydere 12,0 g (0,03 mol) 2-metyl-3- (4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/-lH-indol (eksempel 3U) med 6,6 g (0,03 0 mol) m-klorperbenzosyre i 120 ml kloroform.

Eksempel 30.

En oppløsning av 28,7 g (0,177 mol) benzoylaceton og 23,2 ml (0,177 mol) 2-(4-morfolinyl)-etylamin i 600 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 10,5 timer under en Dean-Stark felle, og oppløsningen ble så avkjølt og fordampet til tørrhet, noe som ga N-/2-(4-morfolinyl)etyl7-N-(1-metyl-3-okso-3-fenylpropenyl)amin som et gult fast stoff.

Sistnevnte forbindelse (11,3 g, 0,41 mol) og 8,9 g (0,082 mol) benzokinon i 40 ml nitrometan ble rørt under nitrogen i 48 timer ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble filtrert gjennom silisiumdioksydgel og filtratet absorbert på silisiumdioksydgel og kromatografert ved hjelp av 5% aceton i etylacetat. Produktet ble tatt ut i de tidligere og midlere fraksjoner, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Produktet ble omkrystallisert, først fra etylacetat og så fra metanol til 1,0 g (7%) 3-benzoyl-5-hydroksy-2-metyl-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 215-217°C.

Eksempel 31

Hydrobromidsaltet av 2-metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-1-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol (eksempel IB) (10,0 g, 0,026

mol) ble fremstilt ved å føre hydrogenbromidgass inn i en oppløsning av førstnevnte forbindelse i 200 ml MDC. Hydrobromidet ble isolert, igjen oppløst i 300 ml MDC,

og oppløsningen behandlet med 6,94 g (0,039 mol) N-brom-succinimid. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og bestrålet med lys i 20 minutter, hvoretter det faste produkt ble tatt over i kloroform-etylacetat, og oppløsningen ekstrahert med vandig kaliumkarbonat, tørket over magnesium-sulf at og fordampet tii tørrhet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel, idet produktet ble eluert med 25% aceton i toluen. Det ble så isolert og omkrystallisert

fra toluen til 3,7 g (31%) 5-brom-2-metyl-2-(4-metylbenzoyl)-l-/2-(4-morfolinyl)etyl7-lH-indol, smp. 134,5-136°C.

Biologiske prøveresultater.

3-R3-karbonyl-l-aminoalkyl-lH-indoler med formel I ble prøvet i den acetylkolin-induserte buksammentrekningsprøven (Ach), anti-bradykinin-prøven (BRDK) og rottepotebøynings-prøven (P.F.), alle var in vivo prøver, og man fant at de hadde smertestillende aktivtet. De oppnådde data er gitt i tabell B nedenfor. Hvis intet annet er angitt, er alle data oppnådd ved oral tilførsel og uttrykt enten som ED5Q eller som % hemming ved et gitt dosenivå (således betyr 30/100 en 30% hemming ved 100 mg/kg kroppsvekt).

I enkelte tilfeller ble forbindelsene prøvet om igjen to til flere ganger, og ED5Q-verdiene ble beregnet for hver serie av gjentatte prøver. I slike tilfeller er hver av de oppnådde EDg0-verdiene gitt i form av en serie med verdier, f.eks.

6, 28, 30 og 43, slik det er angitt i forbindelsen fra eksempel 1AW i den acetylkolin-induserte bruksammentrekningsprøven.

3-R3-karbonyl-l-aminoalkyl-lH-indoler med formel I ble også prøvet i den såkalte utviklende artritisk prøve, plasma fibronektinprøven og pleurisy-makrofagprøven hos rotter.

De oppnådde data uttrykt som p-verdier, er et mål for den statiske signifikans av resultatene for hver av de målte parametrene, dvs. hemming av inflammasjonen i en ikke-injisert pote (NIP) og injisert pote (høyre potevolum eller RPV), en senkning av plasmafibronektin nivåene (FN) og

en hemming av makrofagakkumuleringen i brysthulen (MAC)

er gitt i tabell C. Forbindelsene ble ansett aktive ved p < 0,05 nivået. Ikke-statistisk signifikante resultater er angitt som "-".

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-karbonyl-l-aminoalkyl-lH-indoler med formelen: hvor: R2 er hydrogen, laverealkyl, klor, fenyl eller benzyl (eller fenyl eller benzyl substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl eller laverealkylsulfonyl); R3 er cykloheksyl, laverealkoksycykloheksyl, fenyl (eller fenyl substituert med fra 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, hydroksy, benzyloksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkoksylaverealkylamino, hydroksylaverealkyl-amino, laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, laverealkylsulfonylamino, karbamylamino, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, cyano, formyl eller oksiiminometylen), metylendioksyfenyl, (4—morfo-linyl)fenyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinylfenyl,

1- piperazinylfenyl, (lH-imidazol-l-yl)fenyl, (1-pyrrolyl)-fenyl, aminometylfenyl, guanidinylmetylfenyl, N-cyanoguanidinylmetylfenyl, styryl, laverealkylsubstituert styryl, fluor-substituert styryl, 2- eller 4-bifenyl, 1— eller

2- naftyl (eller 1- eller 2-naftyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor, fluor, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, cyano, laverealkylmerkapto, laverealkyl-sulf inyl, laverealkylsulfonyl eller trifluormetyl), tienyl, furyl, benzo(b)furyl, benzo(b)tienyl, kinolyl, lH-benzimidazolyl eller (N-laverealkyl)pyrrolyl; R4 er hydrogen eller fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, benzyloksy, hydroksy, laverealkoksy eller halogen i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene; C=z er c=0 eller C=NOH; Alk er a ,(i)-laverealkylen med formelen (CH2)n hvor n er et tall fra 2 til 6, eller en slik laverealkylengruppe substituert på a- eller w-karbonatomet med laverealkylgruppe; og N=B er azido eller en aminogruppe som er amino, N-laverealkylamino, N,N-di-laverealkylamino, N-(hydroksy-laverealkyl)amino, N,N-di(hydroksy-laverealkyl)amino, N-laverealkyl -N- (hydroksy-laverealkyl)amino, N-laverealkanoyl-N-(hydroksylaverealkyl)amino, N-(laverealkoksy-laverealkyl)-amino, N-(halogen-n-propyl)amino, 4-morfolinyl, 2-laverealkyl-4-morfolinyl, 2,6-di-laverealkyl-4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 4-tiomorfolinyl-S-oksyd, 4-tiomorfolinyl-S,S-dioksyd, 1-piperidinyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, 3- eller 4-laverealkanoyloksy-l-piperidinyl, 3- eller 4-amino-l-piperidinyl, 3- eller 4-(N-laverealkanoylamino)-1-piperidinyl, 2-cykloheksyl-metyl-l-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl, 1-azetidinyl, 1-piperazinyl, 4-laverealkyl-l-piperazinyl, 4-laverealkanoyl-l-piperazinyl, 4-karbo-laverealkoksy-l-piperazinyl eller heksahydro-4H-l,4-diazepin-4-yl, eller et N-oksyd av en aminogruppe, eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse inneholdende en amingruppe, karakterisert ved at man a. omsetter, i nærvær av en syreakseptor, en 2-R2-3-R3-karbonylindol med formelen: hvor 1*2 » R 3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, med et aminoalkylhalogenid med formelen X-Alk-N=B hvor Alk og N=B har de ovenfor angitte betydninger, og X er halogen, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor C=Z er C=0, b. omsetter, i nærvær av en Lewis-syre, en 2-R2-l-aminoalkyl-lH-indol med formelen: hvor R2 » R4 t Alk og N=B har de ovenfor angitte betydninger, med et R3-karboksylsyrehalogenid med formelen R3-CO-X, hvor X er halogen, og R3 har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvorC=Z er C=0, c. omsetter, i nærvær av en syreakseptor, en forbindelse med formelen: hvor R2» R3. R4 og Alk har de ovenfor angitte betydninger, og X' representerer en toluensulfonyl- eller halogengruppe, med et amin med formelen HN=B, hvor N=B har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) hvor C=Z er C=0, d. omsetter benzokinon med en forbindelse med formelen: hvor R2, R3, Alk og N=B har de ovenfor angitte betydninger, under dehydratiseringsbetingelser for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R4 er 5-hydroksy og c=z er C=o, eller e. omsetter, i nærvær av en syreakseptor, en forbindelse med formelen: hvor R2, R4, Alk og N=B har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor R^ er fenyl, laverealkylsubstituert fenyl eller fluorsubstituert fenyl for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor C=Z og C=0 og R3 er styryl, laverealkyl-substituert styryl eller fluorsubstituert styryl, og, om ønskelig, reduserer en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med nitro, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med amino, og, om ønskelig, acylerer eller sulfonylerer en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med amino, for fremstilling av en tilsvarende forbindelse hvor fenyl er substituert med laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino eller laverealkylsulfonylamino, og, om ønskelig, spalter en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med laverealkoksy, metylendioksy eller 2-eller 3-naftyl substituert med alkoksy, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med hydroksy, eller 2- eller 3-naftyl substituert med hydroksy, og, om ønskelig, omsetter en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med halogen, med et passende amin, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med aminolaverealkylamino, di-laverealkylamino eller laverealkoksylaverealkylamino, 1 og, om ønskelig, katalytisk debenzylerer en fremstilt forbindelse for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl, substituert med hydroksy, og, om ønskelig, katalytisk reduserer en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med cyano, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor fenyl er substituert med aminometyl, og, om ønskelig, forsåper en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, laveralkylsulfonylamino eller karbamylamino, for fremstilling av den tilsvarende forbindelse hvor R3 ér fenyl substituert med amino, og, om ønskelig, acylerer en fremstilt forbindelse hvor N=B er 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor N=B er 3- eller 4-laverealkanoyloksy-l-piperidinyl, og, om ønskelig, acylerer en fremstilt forbindelse hvor N=B er 3- eller 4-amino-l-piperidinyl eller 1-piperazinyl, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor N=B er 3-eller 4-(N-laverealkanoylamino)-1-piperidinyl eller 4-laverealkanoyl-l-piperazinyl, respektivt, og, om ønskelig, oksyderer en fremstilt forbindelse hvor N=B er 4-tiomorfolinyl, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor N=B, er 4-tiomorfolinyl-S-oksyd eller 4-tiomorfolinyl-S,S-dioksyd, og, om ønskelig, reduktivt alkylerer en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med amino, og/eller N=B er amino, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med laverealkylamino eller di-laverealkylamino og/eller N=B er N-laverealkylamino eller et N,N-dilaverealkylamino, og, om ønskelig, omsetter en forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med amino, med et alkalimetallisocyanat, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med karbamoylamino, og, om ønskelig, omsetter en fremstilt forbindelse hvor R3 er aminometylfenyl med et di-laverealkylcyanokarbonimidoditioat, og omsetter det resulterende produkt med ammoniakk, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er cyanoguanidinylmetylfenyl, og, bm ønskelig, reduserer en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med cyano, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med formyl, og, om ønskelig, omsetter en fremstilt forbindelse hvor R3 er fenyl substituert med formyl og/eller C=Z er C=0, for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor R3 er fenyl substituert med oksyiminometylen og/eller C=X er X=NOH, og, om ønskelig, omsetter en fremstilt forbindelse hvor R3 er aminofenyl med et 2,5-di-laverealkoksytetrahydrofuran, for fremstilling av en forbindelse hvor R3 er 1-pyrrolylfenyl. og, om ønskelig, oksyderer en fremstilt forbindelse hvor N=B er en amingruppe, for fremstilling av det tilsvarende N-oksyd av nevnte amingruppe, og, om ønskelig, omdanner en fremstilt fri base til et syreaddisj onssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor: R2 er hydrogen eller laverealkyl, R3 er fenyl, klorfenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, laverealkoksyfenyl, laverealkylfenyl, aminofenyl, laverealkylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, trifluoracetylaminofenyl, laverealkylmerkaptofenyl, laverealkylsulfinylfenyl, aminometylfenyl, 1- eller 2-naftyl (eller 1- eller 2-naftyl substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor eller fluor), 2-tienyl, 2-, 3-, 4- eller 5-benzo[b]furyl eller 2-, 3-, 4- eller 5-benzo[b]tienyl. R4 er hydrogen, laverealkoksy, fluor eller klor i 4-, 5-, 6-eller 7-stillingene, C=Z er C=0, Alk er 1,2-etylen, 2-laverealkyl-l,2-etylen, 1-laverealkyl-1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, og N=B er 4-morfolinyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl, N,N-di-lavere— alkylamino, N,N-di-(hydroksylaverealkyl)amino, 1-piperazinyl eller 4-laverealkyl-l-piperazinyl, karakterisert ved at man omsetter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor: R3 er fenyl, difluorfenyl, metoksyfenyl, en til to karbon-laverealkylfenyl, aminofenyl, metylmerkaptofenyl, metyl-sulfinylfenyl, 1- eller 2-naftyl, 2-tienyl eller 2-(benzo)-[b]furyl, R4 er hydrogen eller fluor i 4-, 5- eller 7-stillingene eller klor eller laverealkoksy i 6-stillingen, og N=B er 4-morfolinyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinyl eller N,N-di-laverealkylamino, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Mellomprodukt, karakterisert ved formelen: hvor: R2 er hydrogen, laverealkyl, klor, fenyl eller benzyl (eller fenyl eller benzyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, amino, laverealkylmerkapto, laverealkyl-sulf inyl eller laverealkylsulfonyl); R3 er cykloheksyl, laverealkoksycykloheksyl, fenyl (eller fenyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, hydroksy, benzyloksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkoksy-laverealkylamino, hydroksy-laverealkylamino, laverealkanoylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, laverealkylsulfonylamino, karbamylamino, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, cyano, formyl eller oksiminometylen), metylen dioksyfenyl, (4-morfolinyl)fenyl, 3- eller 4-hydroksy-l-piperidinylfenyl, 1-piperazinylfenyl, (lH-imidazol-l-yl)fenyl, (1-pyrrolyl)fenyl, aminometylfenyl, guanidinyl-metylfenyl, N-cyanoguanidinylmetylfenyl, styryl, laverealkyl-substituert styryl, fluorsubstituert styryl, 2- eller 4-bifenyl, 1- eller 2-naftyl (eller 1- eller 2-naftyl substituert med fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, brom, klor, fluor, laverealkoksykarbonyl, karbamyl, cyano, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller trifluormetyl), tienyl, furyl, benzo(b)furyl, benzo(b)tienyl, lH-benzimidazolyl eller (N-laverealkyl)-pyrrolyl; R4 er hydrogen eller fra 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, benzyloksy, hydroksy, laverealkoksy eller halogen i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingene; Alk er et a ,co-laverealkylen med formelen (CH2)n hvor n er et tall fra 2 til 6, eller en slik laverealkylengruppe substituert på a- eller a>-karbonatomet med laverealkylgruppe; og X' er toluensulfonyl eller halogen.