KR20080004559A - 테트라하이드로티오피라노 피라졸 카나비노이드 모듈레이터 - Google Patents
테트라하이드로티오피라노 피라졸 카나비노이드 모듈레이터 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반식 (I)의 CB 모듈레이터 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태, 및 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 3월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/666,898호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 테트라하이드로티오피라노 피라졸 카나비노이드 (CB) 모듈레이터 화합물, 및 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체를 발견하기 전까지는, 용어 "카나비노이드 (CB)"는 카나비스 사티바 (cannabis sativa)의 생물 활성 성분을 지칭하는데 사용되었으며, 그 중 가장 풍부한 성분은 델타-9-테트라하이드로카나비놀 (THC) 및 카나비디올이다.
THC는 적당히 강력한 CB1 및 CB2 수용체의 부분 작용제로, "클래시컬 카나비노이드"를 가리키는데, 이는 삼환계 디벤조피란 THC 코어와 구조적으로 관련되어 있는 다른 유사체 및 유도체를 지칭하는데 사용되는 용어이다. "비클래시컬 카나비노이드"란 카나비디올과 구조적으로 관련된 CB 작용제를 말한다.
SR 141716A (SR 141716의 모노하이드로클로라이드 염) 및 SR 144528을 포함하는 피라졸 구조적 부류의 선택적인 CB 수용체 모듈레이터에 대한 약리학적 연구에 전력을 기울여 왔다. SR 141716A는 제 1의 강력한 선택적 CB1 수용체 길항제이었다.
피라졸 CB 모듈레이터는 CB 약리학의 발전에 도움이 되는 다수의 상이한 구조적 부류 중 하나로서, CB 수용체에 의해 매개되는 생물학적 효과를 측정하는데 도움이 되며, 미래의 새로운 화학적 부류의 공급원이 될 것이다.
원래는 선택적 길항제로서 분류되는 특정 화합물 (SR 141716, SR 144528 등)은 현재는 순수한 길항제보다는 오히려 "역작용제"로서 작용하는 것으로 여겨진다. 역작용제는 다만 수용체에 결합하는 작용제에 의해 유도되는 활성화를 방해하는 대신에, 작용제의 부재하에 수용체 활성화의 구성 레벨을 감소시키는 능력을 갖는다. CB 수용체의 구성적 활성은 작용제의 부재하에서도 CB1에 의한 연속 시그널 전달 레벨이 존재하기 때문에 중요한 의미를 갖는다. 예를 들면, SR 141716A는 CB1 단백질 레벨을 증가시키고, 작용제의 작용에 대하여 세포를 감작시키므로, 역작용제가 엔도카나비노이드계 및 카나비노이드 수용체에 의해 활성화되는 하류 시그널 전달 경로를 조절하는데 사용되는 또 하나의 리간드 부류인 것을 나타낸다.
CB 및 카나비미메틱 (cannabimimetic) 리간드의 합성에 있어서의 진보로, 수용체 약리학의 발전이 촉진되어, 추가의 CB 수용체 서브타입의 존재에 대한 증거를 제공하였다. 그러나, 각종 CB 수용체로 조절되는 증후군, 장애 및 질환을 치료하기 위한 소분자 CB1 또는 CB2 수용체 카나비노이드 모듈레이터의 동정 및 개발에 대한 요구가 진행 중에 있다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
본 발명은 테트라하이드로티오피라노 피라졸 CB 모듈레이터 화합물, 및 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 CB 모듈레이터 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 이를 사용하는 방법에 관한 것이다:
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그, 대사산물 또는 다형체에 관한 것이다:
상기식에서,
일반식 (I)의 위치 2-3과 위치 3a-7a 사이의 점선은 X1R1이 존재하는 경우에 각각 이중결합에 대한 위치를 나타내고;
일반식 (I)의 위치 3-3a와 위치 7a-1 사이의 점선은 X2R2가 존재하는 경우에 각각 이중결합에 대한 위치를 나타내며;
일반식 (I)의 위치 7과 X4R4 사이의 점선은 이중결합에 대한 위치를 나타내고;
X는 황, 술폭소 또는 술포닐이며;
X1은 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
X2는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며;
X1R1과 X2R2 중 하나만 존재하고;
X3는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴이며;
위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4는 존재하지 않으며;
R1은 수소, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되며;
R3는 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7- (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이고;
위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, R4는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이며;
위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, R4는 CH-아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 CH-헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴 (아릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨), C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 저급 알킬렌으로 임의로 치환됨) 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌-으로 임의로 치환됨)이고;
Z는 카보닐 또는 술포닐이며;
Z1은 존재하지 않거나, 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐로 임의로 치환되는 저급 알킬렌이다.
본 발명의 일례는 X1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R1이 수소, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R4가 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 C3-C8 사이클로알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이고; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7- (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이며; Z가 카보닐 또는 술포닐이고; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴 (아릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨), C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 저급 알킬렌으로 임의로 치환됨) 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이고; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌-으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이고; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7-이며; Z가 카보닐 또는 술포닐이고; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴 (아릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨), C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시 또는 하이드록시-알킬렌으로 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌- 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨)이고; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이고; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7-이며; Z가 카보닐 또는 술포닐이고; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬 또는 알콕시카보닐로 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시카보닐, 저급 알콕시-저급 알킬렌- 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨)이고; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 X2가 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고; R2가 C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 CH-헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 CH-헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-페닐, CH-티에닐 또는 CH-푸릴 (페닐, 티에닐 또는 푸릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 X가 황, 술폭소 또는 술포닐이고; X1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R1이 수소, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않으며, R4가 수소이고; X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이며; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7-이고; Z가 카보닐 또는 술포닐이며; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬 또는 알콕시카보닐로 임의로 치환됨) 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시카보닐, 저급 알콕시-저급 알킬렌- 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨)이며; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; X2가 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R2가 C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-페닐, CH-티에닐 또는 CH-푸릴 (페닐, 티에닐 또는 푸릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일례는 하기 일반식 (Ia)의 화합물이다:
상기식에서,
X1R1, X3R3, 및 X4R4는 하기 기 중에서 의존적으로 선택된다:
주) phenyl: 페닐; cyclohexyl: 사이클로헥실; bicyclo: 비사이클로; hept: 헵트; -yl: -일; piperidin: 피페리딘; morpholin: 모르폴린; pyrrolidin: 피롤리딘; indan: 인단; cyclopentyl: 사이클로펜틸; piperazin: 피페라진; hexahydro: 헥사하이드로; cyclopenta: 사이클로펜타; pyrrol: 피롤
본 발명의 일례는 하기 일반식 (Ib)의 화합물이다:
X2R2, X3R3, 및 X4R4는 하기 기 중에서 의존적으로 선택된다:
주) phenyl: 페닐; cyclohexyl: 사이클로헥실; piperidin: 피페리딘; -yl: -일; hexahydro: 헥사하이드로; cyclopenta: 사이클로펜타; pyrrol: 피롤
본 발명의 일례는 하기 일반식 (Ic)의 화합물이다:
X1R1, X3R3, 및 X4R4는 하기 기 중에서 의존적으로 선택된다:
주) phenyl: 페닐; bicyclo: 비사이클로; hept: 헵트; -yl: -일; cyclohexyl: 사이클로헥실; cyclopentyl: 사이클로펜틸; piperidin: 피페리딘; pyridin: 피리딘
본 발명의 일례는 하기 일반식 (Id)의 화합물이다:
X2R2 및 X3R3는 하기 기 중에서 의존적으로 선택된다:
주) phenyl: 페닐; cyclohexyl: 사이클로헥실
본 발명의 일례는 하기 일반식 (Ie)의 화합물이다:
X1R1, X3R3, 및 X4R4는 하기 기 중에서 의존적으로 선택된다:
주) phenyl: 페닐; bicyclo: 비사이클로; hept: 헵트; -yl: -일; cyclohexyl: 사이클로헥실; morpholin: 모르폴린; piperidin: 피페리딘; heptan: 헵탄; indan: 인단; cyclopentyl: 사이클로펜틸; pyridin: 피리딘; hexahydro: 헥사하이드로; cyclopenta: 사이클로펜타; pyrrol: 피롤; azepan: 아제판; piperazin: 피페라진; pyrrolidin: 피롤리딘
본 발명의 일례는 하기 일반식 (If)의 화합물이다:
X2R2, X3R3, 및 X4R4는 하기 기 중에서 의존적으로 선택된다:
주) phenyl: 페닐; cyclohexyl: 사이클로헥실; piperidin: 피페리딘; -yl: -일; hexahydro: 헥사하이드로; cyclopenta: 사이클로펜타; pyrrol: 피롤
본 발명의 화합물 또한 하기와 같이 나타낸다:
선택된 본 발명의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 대사산물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (Ia) 내지 (If)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 대사산물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물 및 치료제를 포함하는 배합물 및/또는 병용 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배합물 및/또는 병용 치료제에 사용하기 위해 고찰된 치료제는 항경련제 (토피라메이트 (topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산, 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 페니토인 (phenytoin) 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염) 또는 피임제 (프로제스틴 성분만 있는 (progestin-only) 피임제 및 프로제스틴 성분과 에스트로겐 성분을 둘 다 포함하는 피임제 등)을 포함한다.
본 발명은 또한 피임제가 경구 피임제이고, 피임제가 임의로 폴산 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 피임법을 포함하고, 여기서 조성물은 피임제 및 일반식 (I) 내지 (If)의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물을 포함하며, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/시키거나 체중이 감소하는 것을 돕는다.
본 발명은 또한 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리, 신경 보호 작용 등과 관련되어 있는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
화학적 정의 및 약제학적 제형:
변수 (예를 들면, 아릴, 헤테로사이클릴, R1, R2 등)가 치환기 리스트에서 1회 이상 출현하는 경우에는, 각 출현 시의 이의 정의는 다른 출현과 관계가 없다.
치환기 변수 (R6, R16 등)로부터 환계에 도입된 결합선은 치환기가 치환가능한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다. 환계가 다환식인 경우에는, 치환기는 결합선이 도입된 환의 적절한 원자에게 결합될 수 있다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 분지상 또는 직쇄상 1가 탄화수소 라디칼 치환기 또는 알킬디일 연결기이고, 알킬 라디칼 치환기는 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도되고, 쇄 내의 2개의 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 용어 "C1 -8 알킬"은 직쇄상 또는 분지상 배열에 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. "C1 -6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. 알킬 및 알킬디일 라디칼은 쇄 내의 말단 탄소 원자 또는 탄소 원자를 통해 코어 분자에 결합될 수 있다. 유사하게는, 치환기 변수는 유효 원자가에 의해 허용되는 경우에는 알킬 또는 알킬디일 라디칼에 결합될 수 있다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. "C1 -4 알콕시"는 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 알콕시 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 필요에 따라 추가로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 1가 포화 또는 부분 불포화 환계 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 환계는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만타닐 등을 포함한다.
"아릴"은 1가 방향족환계 라디칼을 의미한다. 아릴 환계는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함한다.
환계에 대한 접두어로서 사용되는 경우의 "헤테로"는 환계의 적어도 1개의 탄소 원자 멤버를 N, S, O, 또는 P 중에서 선택되는 헤테로 원자로 치환하는 것을 의미한다. 헤테로환은 질소 원자로 치환되는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자 멤버를 가질 수 있다. 또는, 환은 0, 1, 2, 또는 3개의 질소 원자 멤버 및 1개의 산소 또는 황 원자 멤버를 가질 수 있다. 또는, 2개 이하의 인접 환 멤버는 헤테로 원자일 수 있고; 1개의 헤테로 원자는 질소이고, 다른 헤테로 원자는 N, S, 또는 O 중에서 선택된다.
"헤테로사이클릴"은 코어 분자로서 사이클로알킬환을 갖는 "헤테로" 환계 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 환계는 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 명명됨), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 1가 방향족 복소환계 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 환계은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
용어 "벤조 융합된"은 벤젠환으로 융합된 단환식 라디칼에 의해 형성된 이환식 융합환계 라디칼을 의미하며; 벤조 융합된 라디칼은 이환계의 에테르환을 통해 코어 분자에 결합될 수 있다.
용어 "벤조 융합된 사이클로알킬"은 이환식 융합환계 라디칼을 의미하며, 사이클로알킬환은 벤젠환으로 융합된다. 벤조 융합된 사이클로알킬환계는 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐 등을 포함한다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 유효 원자가에 의해 허용되는 양의 이하로 하나 이상의 치환기 변수로 치환되는 분자를 의미한다.
"의존적으로 선택되는"은 코어 분자에서의 치환을 위해 제시된 조합에 명시된 하나 이상의 치환기 변수를 말한다 (예를 들면, 표 형태의 화합물 리스트에 나타나는 치환기의 그룹을 의미하는 변수).
일반적으로, IUPAC 명명 규칙이 본 명세서에 사용된다.
특정한 일반식 (I)의 화합물은 각종 입체이성질체 또는 토토머로 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물, 및 토토머 형태의 활성 화합물을 포함하는 모든 이러한 CB 수용체 조절 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. FDA 승인된 허용가능한 염 형태는 약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 포리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 음이온성 염 형태를 포함하고, 음이온성 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 포리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 음이온성 염 형태는 아세테이트, 브로마이드, 캄실레이트, 클로라이드, 에디실레이트, 푸마레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 메실레이트, 납실레이트, 살리실레이트, 술페이트, 및 토실레이트 염 중에서 선택되는 음이온성 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 프로세스 동안, 관련된 분자 상의 민감한 기 또는 반응기를 보호할 필요가 있고/있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 문헌 [참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 바와 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 각종 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지나, 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 말한다. 이러한 물질은 원자의 개수 및 종류가 동일하나, 구조가 상이하다. 구조 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면 (입체 이성질체)을 회전시키는 능력에 있을 수 있다.
용어 "입체 이성질체"는 공간에서의 이들의 원자 배열이 상이한 동일한 구조를 갖는 이성질체를 말한다. 에난티오머 및 다이아스테레오머는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자가 키랄 중심으로서 작용하는 입체 이성질체이다. 용어 "키랄"은 이의 거울상에 포개 놓을 수 없는 분자를 말하는 것으로, 대칭축 및 대칭면 또는 대칭 중심이 존재하지 않는 것을 뜻한다. 용어 "에난티오머"는 서로 거울상으로 이루어지고 포개 놓을 수 없는 한 쌍의 분자종 중 하나를 말한다. 용어 "다이아스테레오머"는 거울상으로서 관련되어 있지 않은 입체 이성질체를 말한다. 구조식에 있어서의 기호 "*"는 키랄 탄소 중심의 존재를 나타낸다. 기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자 (들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 기호 "R*" 및 "S*"는 키랄 탄소 원자 (들) 주위의 치환기의 상대적 배열을 나타낸다.
용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2개의 에난티오머 종으로 된 화합물을 말하며, 상기 화합물은 광학 활성을 전혀 갖지 않는다. 용어 "광학 활성"은 키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 말한다.
용어 "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 환 또는 가교 이환계와 관련해서 치환 원자의 배향이 다른 이성질체를 말한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측부 상의 치환 원자 (H 이외의 것)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련해서 반대 측에 있다. "Z" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련해서 동일 측에 배향되어 있다.
이성질체 디스크립터 ("R", "S", "S*", "R*", "E", 및 "Z")는 코어 분자에 대한 원자 배열을 나타내고, 문헌에 정의된 바와 같이 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조될 수 있거나, 이성질체 혼합물로부터 분해될 수 있다. 통상의 분해 수법은 광학 활성산 (또는 염기)을 사용하여 이성질체 쌍 중 각 이성질체의 유리 염기 (유리 산)를 배합하여 광학 활성염을 형성하거나 (그 후 유리 염기의 분별 결정 및 재생을 행함), 적절한 키랄 보조제와의 반응에 의해 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나 (그 후 키랄 보조제의 분별 결정 또는 크로마토그래프 분리 및 제거를 행함), 각종 공지의 크로마토그래법을 이용하여, 중간체 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비정질 결정 형태를 지닐 수 있다. 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 일부의 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
치료상 용도:
본 발명의 화합물은 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다.
CB 수용체는 N형 칼슘 채널 및/또는 아데닐레이트 시클라제를 억제하여 Q형 칼슘 채널을 억제하는 G 단백질 결합 수용체 (GCPR) 패밀리, 즉, 7개의 막 관통 영역의 특유의 패턴을 가진 수용체 슈퍼패밀리에 속한다.
CB1 수용체는 CNS에 존재하고, 히포캠퍼스 (기억 저장 장소), 소뇌 (운동기능, 자세 및 균형의 조정), 대뇌 기저핵 (동작 통제), 시상하부 (체온조절, 신경내분비 방출, 식욕), 척수 (통각), 대뇌 피질 (구토) 등의 기억 및 동작과 관련된 뇌 영역, 및 림프 기관 (세포 매개 및 선천성 면역), 혈관 평활근 세포 (혈압), 위장관 (구토 제어을 위한 십이지장, 회장 및 장근신경총), 폐 평활근 세포 (기관지 확장), 눈 모양체 (안압) 등의 말초 영역에서 주로 발현된다.
CB2 수용체는 주로 림프 조직 (세포 매개 및 선천성 면역), 말초 신경 말단 (말초신경계), 비장 면역 세포 (면역계 조정) 및 망막 (안압)에 지엽적으로 발현될 것으로 보여지고, 소뇌 과립 세포 mRNA (운동기능 조정)의 CNS에 발견된다. 또한 약리학적, 생리학적 증거는 아직까지 복제되어 특성화되지 않은 다른 CB 수용체 서브타입이 존재할 수 있음을 암시한다.
CB 수용체의 활성화 또는 억제가 각종 증후군, 장애 또는 질환을 매개하는 것으로 보이는 경우, 임상 응용의 가능성이 있는 분야가 존재한다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 CB 수용체 모듈레이터는 식욕 제어 또는 조절, 대사, 비만, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작 관련 장애, 약물 남용 장애, 학습, 인지 및/또는 기억 장애, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 장애, 운동 장애, 면역 장애, 염증 장애, 위장 질환, 기관 수축, 근육 경련, 세포 증식, 통증 또는 이의 관리 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는, CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하거나, 신경보호제로서의 용도에 유용하다.
본 발명은 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 CB 수용체 모듈레이터를 포함한다. CB 수용체 모듈레이터로서의 일반식 (I)의 화합물의 유용성은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 결정될 수 있다. 이러한 용도 범위는 다수의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB 결합에 대한 평균 저해 상수 (IC50)를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB1 작용제 활성에 대한 CB1 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB1 길항제 활성에 대한 CB1 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB1 역작용제 활성에 대한 CB1 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB2 작용제 활성에 대한 CB2 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB2 길항제 활성에 대한 CB2 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물은 약 5 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 1 nM의 CB2 역작용제 활성에 대한 CB2 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 비만, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 위장 질환, 기관 수축, 근육 경련, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 또는 통증 관리 또는 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 신경보호제로서의 용도에 관련되어 있는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
"CB 수용체"는 CB1 수용체 또는 CB2 수용체 등의, 본 발명의 화합물에 의해 결합될 수 있는 CB 수용체 클래스의 공지되었거나 지금까지 공지되지 않은 서브타입의 것을 말한다. 용어 "모듈레이터"는 또한 CB 수용체 작용제, 길항제 또는 역작용제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 말한다.
"대상"은 질환 또는 장애를 앓거나, CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환에 걸릴 위험성이 있는 (또는 걸리기 쉬운) 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이 될 수 있는 환자를 말한다.
본 발명의 방법에 관한 "투여"는 본 발명의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 대사산물 또는 조성물로 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 의미한다. 이러한 방법은 이의 유효량을 치료 과정 동안 다른 시기에 또는 복합 형태에 동시에 투여하는 것을 포함한다. 예방 투여는 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 그렇지 않으면 이것의 진행을 지연시키기 위해 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환의 특징을 나타내는 증상의 징후 전에 행할 수 있다. 치료상의 투여는 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선하거나, 그렇지 않으면 이것의 진행을 지연시키기 위해, 일단 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환의 특징을 나타내는 증상이 명백하면 행한다. 본 발명의 방법은 모든 공지의 치료적 치료 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
"프로드러그"는 본 발명의 화합물의 작용성 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태 (또는 이의 염)를 말하며, 상기 프로드러그는 1) 생체 내에서 활성 프로드러그 성분으로 전환하는 비교적 활성을 나타내는 전구체; 2) 생체 내에서 활성 프로드러그 성분으로 전환하는 비교적 불활성을 나타내는 전구체; 또는 3) 생체 내에서 입수된 후에 (즉, 대사산물로서) 치료학적 생물 활성에 기여하는 화합물의 비교적 활성이 낮은 성분일 수 있다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
용어 "대사산물"은 본 발명의 화합물의 대사 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태 (또는 이의 염)를 말하며, 상기 유도체는 생체 내에서 입수된 후에 치료학적 생물 활성에 기여하는 화합물의 비교적 활성이 낮은 성분이다.
"유효량"은 치료 중인 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 치료, 개선 또는 예방하기에 동물 또는 인간에게 있어서 유효한 일반식 (I)의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/㎏/day 내지 약 300 ㎎/㎏/day이다.
"CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환"은 유기체에 불쾌감을 주거나 평균수명을 단축시키는 것과 같은 CB 수용체에 의해 매개되는 생물학적 반응과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 말한다.
CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환은 동물과 인간에게서 발생될 수 있고, 식욕, 대사, 비만, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적, 기분, 발작, 약물 남용, 학습, 인지, 기억, 위장, 기관 수축, 근육 경련, 호흡기, 자발운동, 운동, 면역, 염증, 세포 증식, 통증 또는 신경변성 증후군, 장애 또는 질환을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환은 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질환은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질환은 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환은 글루코스 조절 이상, 인슐린 내성, 내당능이상, 고인슐린 혈증, 이상 지질 혈증, 고혈압, 비만 등을 포함한다.
II형 당뇨병 (인슐린 비의존성 당뇨병)은 글루코스 조절 이상 및 인슐린 내성으로 인해 청소년과 성인에게 눈, 콩팥, 신경 및 혈관에 해를 끼치는 만성, 장기간의 내과적 합병증을 발병시키고, 실명, 말기 신장병, 심근경색 또는 사지절단 등을 초래할 수 있는 대사 장애 (즉, 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환)이다. 글루코스 조절 이상은 충분한 인슐린을 생성할 능력이 없는 것 (비정상적 인슐린 분비)과 인슐린을 효율적으로 사용할 능력이 없는 것 (표적 기관 및 조직에서 인슐린 작용에 대한 저항성)을 포함한다. II형 당뇨병을 앓고 있는 각 개체는 상대적 인슐린 결핍을 갖는다. 즉, 이러한 개체에 있어서, 혈장 인슐린 레벨은 존재하는 혈장 글루코스의 레벨이 예견되는 것보다 낮더라도, 절대적으로는 통상보다도 높다.
II형 당뇨병은 다음의 임상 증상 또는 징후의 특징이 있다: 지속적으로 상승하는 혈장 글루코스 농도 또는 고혈당증; 다뇨증; 다음증 및/또는 다식증; 망막증, 신장병 및 신경 장애 등의 만성 미세혈관 합병증; 고지혈증 및 고혈압 등의 대혈관 합병증. 이러한 미세혈관 및 대혈관 합병증은 실명, 말기 신장병, 사지절단 및 심근경색을 유발할 수 있다.
인슐린 저항 증후군 (IRS) (증후군 X, 대사 증후군 또는 대사 증후군 X라고도 불림)은 내당능이상, 고인슐린 혈증, 인슐린 내성, 이상 지질 혈증 (예를 들면, 높은 트리글리세리드, 낮은 HDL-콜레스테롤 등), 고혈압 및 비만증을 포함하는 심혈관 질환 및 II형 당뇨병의 발병에 대한 위험 인자를 제공하는 질환이다.
사회적 또는 기분 관련 증후군, 장애 또는 질환은 우울증, 불안, 정신병, 사회적 정동장애 또는 인식력 장애 등을 포함한다.
약물 남용 관련 증후군, 장애 또는 질환은 약물 남용, 약물 금단, 알콜 남용, 알콜 금단, 니코틴 금단, 코카인 남용, 코카인 금단, 헤로인 남용, 헤로인 금단 등을 포함한다.
학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환은 연령, 질환, 약물 부작용 (유해사례) 등의 결과로서 기억 상실 또는 장애를 포함한다.
근육 경련 증후군, 장애 또는 질환은 다발 경화증, 뇌성마비 등을 포함한다.
자발운동 및 운동 증후군, 장애 또는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 다발 경화증, 간질 등을 포함한다.
장 관련 증후군, 장애 또는 질환은 장 운동 장애 관련 질환 (통증, 설사 또는 변비를 수반하거나 수반하지 않음), 과민성 장 증후군 (및 장 운동 장애 등의 다른 형태), 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 크론병 등) 및 소아 지방변증을 포함한다.
호흡기 관련 증후군, 장애 또는 질환은 만성 폐 폐색성 질환, 폐기종, 천식, 기관지염 등을 포함한다.
면역 또는 염증 관련 증후군, 장애 또는 질환은 알레르기, 류머티스성 관절염, 피부염, 자기 면역 질환, 면역 결핍, 만성 신경 장애성 통증 등을 포함한다.
세포 증식 관련 증후군, 장애 또는 질환은 이상 조절 포유류 세포 증식, 유방암 세포 증식, 전립선암 세포 증식 등을 포함한다.
통증 관련 증후군, 장애 또는 질환은 중추 및 말초 경로 매개 통증, 뼈 및 관절 통증, 편두통 관련 통증, 암 통증, 생리통, 진통 등을 포함한다.
신경변성 관련 증후군, 장애 또는 질환은 파킨슨병, 다발 경화증, 간질, 허혈, 또는 두부 외상 또는 뇌손상, 뇌염증, 눈 손상 또는 뇌졸중에 부수하는 이차성 생화학적 장애 등을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함하는 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함하는 CB1 수용체 역작용제 매개 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함하는 CB1 수용체 역작용제 매개 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 치료제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물인 배합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 식욕, 대사, 비만, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적, 기분, 발작, 약물 남용, 학습, 인지, 기억, 위장, 기관 수축, 근육 경련, 호흡기, 자발운동, 운동, 면역, 염증, 세포 증식, 통증 또는 신경변성 증후군, 장애 또는 질환과 관련된 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 배합물 및/또는 병용 치료제에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, "배합물 및/또는 병용 치료제"는 하나 이상의 치료제와 병용하는 일반식 (I) 내지 (If)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 화합물 및 하나 이상의 치료제의 용량은 유효량을 얻기 위해 배합할 때에 조절된다. 화합물 및 치료제의 유효량을 별도로 최적화하고 배합하여 상승효과를 달성함으로써, 화합물 또는 치료제가 단독으로 사용되는 경우에서보다 병상을 더욱 감소시킨다.
CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위해 배합물 및/또는 병용 치료제를 사용하는 방법에 관해서는, "유효량"은 병용 효과가 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 치료, 개선 또는 예방하도록 함께 취한 화합물과 치료제의 양을 의미한다.
배합물 및/또는 병용 치료제를 사용하는 방법에 관해서는, 용어 "투여"는 또한 화합물 및 치료제의 유효량의 병용, 화합물 및 치료제의 연속 투여, 또는 화합물 및 치료제를 함유하는 분리된 분할 조성물의 동시 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 이러한 모든 동시 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 배합물 및/또는 병용 치료제에 사용하기 위해 고찰된 치료제는 항경련제 또는 피임제, 또는 이들의 조성물을 포함한다. 배합물 및/또는 병용 치료제에 사용하기에 적합한 피임제는 경구 피임제에 한정되지 않고, 경피적으로, 주사 또는 임플란트에 의해 투여되는 것과 같은 일반적으로 입수가능한 다른 피임제도 포함되는 것을 알 수 있다.
예를 들면, 일반식 (I)의 화합물 및 항견련제의 투여를 포함하는 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량은 함께 취하거나 연속적으로 취하는 경우에 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 병용 효과를 갖는 일반식 (I)의 화합물의 양 및 항경련제의 양일 것이다.
또한, 당업자는 치료적 또는 예방적 유효량을 갖는 배합물 및/또는 병용 치료제의 경우에는, 상술한 예에서와 같이, 일반식 (I)의 화합물의 양 및/또는 항경련제의 양이 단독으로는 효과적이거나 효과적이지 않을 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 배합물 및/또는 병용 치료제의 투여에 관한 것으로, 본 발명의 화합물과 항경련제 또는 피임제는 임의의 적절한 수단으로 동시에, 연속적으로 또는 단일 약제학적 조성물에 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 항경련제 또는 피임제 성분을 분리하여 투여하는 경우, 1일 당 주어지는 각 화합물의 투여량의 수는 예를 들면, 하나의 화합물의 활성이 더 오래 지속 되는 경우, 반드시 동일하지 않을 수 있고, 그 결과 종종 더 적은 양이 투여될 것이다.
배합물 및/또는 병용 치료제의 화합물 및 항경련제 또는 피임제는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환은 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질환은 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
본 발명의 일례는 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 치료제의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질환은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함한다.
본 발명의 일례는 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 치료제의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 치료제의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 치료제의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴 또는 페니토인 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴 또는 페니토인 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴 또는 페니토인 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 하나 이상의 항경련제와 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
"토피라메이트"는 단순 및 복합 부분 간질을 가진 환자에 있어서의 발작, 및 1차 또는 2차 전신 발작을 가진 환자에 있어서의 발작의 치료를 위해 전세계에서 시판되는 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 술파메이트, 항경련제를 의미한다.
토피라메이트는 현재 활성제를 25 mg, 100 mg 또는 200 mg 함유하는 구형 정제로 경구 투여를 위해 사용될 수 있고, 전체 캡슐 또는 개봉하여 부드러운 음식물에 흩뿌림으로써 경구 투여를 위해 15 mg 및 25 mg 스프링클 캡슐로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제4,513,006호에는 토피라메이트 및 토피라메이트 유사체, 이의 제조법 및 간질 치료를 위한 용도가 개시되어 있다. 게다가, 토피라메이트는 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,242,942호 및 제5,384,327호에 개시된 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
"토피라메이트 유사체" 는 미국 특허 제4,513,006호 (예를 들면, 칼럼 1의 36-65행 참조)에 개시된 토피라메이트의 술파메이트 화합물을 말한다.
본 발명의 방법에서 배합물에 사용되는 토피라메이트 (또는 토피라메이트 유사체)의 유효량은 1일 1회 또는 2회 약 10 내지 약 1000 mg, 1일 1회 또는 2회 약 10 내지 약 650 mg, 또는 1일 1회 또는 2회 약 15 내지 약 325 mg의 범위 중에서 선택되는 범위이다.
"카르바마제핀"은 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사미드, 즉 100 mg의 츄어블 (chewable) 정, 200 mg의 정제, 100, 200 및 400 mg의 XR (서방성) 정제와 100 mg/5 mL (티스푼)의 현탁액으로서 경구 투여용으로 사용될 수 있는 항경련제 및 삼차 신경통을 위한 특정 진통제를 의미하며; 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제2,948,718호에는 카르바마제핀 및 이의 사용 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 배합물에 사용되는 카르바마제핀의 유효량은 1일 약 200 내지 약 1200 mg 또는 1일 약 400 mg의 범위 중에서 선택되는 범위이다.
"발프로산"은 2-프로필펜탄산 또는 디프로필아세트산, 즉 250 mg의 발프로산을 함유하는 연캡슐 및 나트륨 염으로서 5 mL 당 250 mg의 발프로산의 동등량을 함유하는 시럽으로 시판되는 항간질제이다. 발프로산 및 여러가지 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,699,927호에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 배합물에 사용되는 발프로산의 유효량은 1일 1회 약 250 내지 약 2500 mg 또는 1일 1회 약 1000 mg 중에서 선택되는 범위이다.
"라모트리진"은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, 즉 25 mg, 100 mg, 150 mg 및 200 mg의 라모트리진을 함유하는 정제 및 2 mg, 5 mg, 또는 25 mg의 라모트리진을 함유하는 츄어블 분산 정제 (chewable dispersible tablet)로서 경구 투여용으로 시판되는 항간질제이다. 라모트리진 및 이의 용도는 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,486,354호에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 배합물에 사용되는 라모트리진의 유효량은 1일 1회 또는 2회 약 50 내지 약 600 mg, 1일 1회 약 200 내지 약 400 mg, 또는 1일 1회 약 320 mg의 범위로 투여될 수 있다.
"가바펜틴"은 1-(아미노메틸)사이클로헥산아세트산, 즉 100 mg, 300 mg 및 400 mg의 가바펜틴을 함유하는 성인의 간질 및 대상포진 후 신경통의 치료를 위해 시판되는 보조제, 600 mg 및 800 mg의 가바펜틴을 함유하는 필름 코팅정, 및 250 mg/5 mL의 가바펜틴을 함유하는 경구 액제를 의미한다. 본 명세서에 전체내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,024,175호 및 제4,087,544호에 가바펜틴 및 이의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 배합물에 사용되는 가바펜틴의 유효량은 2 내지 3회로 분할하여 1일 1회 약 300 내지 약 3600 mg, 1일 1회 약 300 내지 약 1800 mg, 또는 1일 1회 900 mg 중에서 선택되는 범위이다.
"페니토인나트륨"은 5,5-디페닐하이단토인 나트륨염, 즉 100 mg, 200 mg 또는 300 mg의 페니토인나트륨을 함유하는 캡슐로서 경구 투여용으로 시판되는 항경련제이다.
본 발명의 방법에서 배합물에 사용되는 페니토인나트륨의 유효량은 1일 1회 약 100 내지 약 500 mg, 1일 1회 약 300 내지 약 400 mg, 또는 1일 1회 약 300 mg 중에서 선택되는 범위이다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 이들의 혼합물과 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 이들의 혼합물과 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일례는 하나 이상의 피임제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 이들의 혼합물과 배합된 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물인 배합물 및/또는 병용 치료제의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
배합물 및/또는 병용 치료제에 사용하기에 적절한 피임제는 예를 들면, 오르토 사이클렌 (ORTHO CYCLEN)®, 오르토 트리-사이클렌 (ORTHO TRI-CYCLEN)®, 오르토 트리-사이클렌 로 (RTHO TRI-CYCLEN LO)®, 및 오르토 에브라 (ORTHO EVRA)® (모두 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. (Raritan, NJ) 제)를 포함한다. 또한 본 발명에서 사용하기에 적합한 피임제는 폴산 성분을 함유하는 피임제를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
흡연 및/또는 비만은 경구 피임제를 복용하는 여성들에게 위험 인자로서 확인되어 있다. CB 수용체 길항제 및 역작용제, 특히 CB1 수용체 길항제 및 역작용제는 흡연 충동을 감소시키고, 체중 감량을 위해 섭식 장애가 있는 환자들을 돕는데 유용한 치료제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 CB1 수용체 길항제 및/또는 일반식 (I) 내지 (If)의 CB1 수용체 역작용제 화합물을 피임제와 함께 동시 투여함으로써, 피임제를 복용하는 여성들의 흡연 및/또는 비만과 관련된 위험 인자를 감소시키는 방법을 포함한다.
이러한 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제의 용도는 피임제를 복용하는 환자의 흡연 욕구의 감소 및/또는 체중 감소를 돕는 것이다.
약제학적 조성물:
본 발명은 본 발명의 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 2개 이상의 본 발명의 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물과, 치료제와, 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
이러한 약제학적 조성물은 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반식 (I)의 화합물 대신에 또는 이것 외에도, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물의 프로드러그 또는 약제학적으로 활성인 대사산물 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물 상태의 염을 포함할 수 있다.
"조성물"은 적어도 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 생성물 또는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 이러한 대체물 뿐만 아니라, 이러한 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 말한다. 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합한 것을 포함하고; 그러한 과정으로부터 얻어지는 조성물을 포함한다. 고찰된 과정은 종래의 약제학적 기술과 현대적인 약제학적 기술 모두를 포함한다.
"약제"는 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용되는 생성물을 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 조성물의 제제에 사용되기에 충분한 순도와 질을 갖고, 동물 또는 인간에게 적절하게 투여하는 경우 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 유해 반응을 낳지 않는 분자적 실체 (molecular entity) 및 조성물을 의미한다. 인간에서의 용도 및 가축에서의 용도가 본 발명의 범위에 포함되므로, 약제학적으로 허용가능한 제제는 인간에서의 용도 또는 가축에서의 용도를 위한 조성물 또는 약제를 포함한다.
조성물은 투여 방법을 행하도록 각종 다양한 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이러한 방법은 안구, 경구, 설하, 비강내 (흡입 또는 코에 불어넣기), 경피, 직장내, 질내, 국소 (폐색상태 또는 폐색없이), 정맥내 (볼러스 또는 주입) 투여, 및 주사 (복막내, 피하, 근육내, 종양내 또는 비경구) 등을 포함한다. 화합물은 또한 신경계로 직접 투여될 수 있는데, 뇌내, 심실내, 뇌실내, 척수강내, 뇌조내, 척추내 및/또는 두개내 또는 척추내 니들 및/또는 펌프 장치를 갖추거나 갖추지 않은 카테터를 통한 전달에 의한 척수주위 투여 경로를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
조성물은 안구로, 경구로, 비강내로, 설하로, 비경구로, 또는 직장내로 또는 흡입 또는 코에 불어넣기에 의해 투여하기 위한 정제, 환제, 캡슐, 용액, 시럽, 엘릭시르, 유제, 분제, 과립, 리포솜, 이온교환수지, 멸균 안액 또는 안구 전달 장치 (즉효성, 지효성, 서방성 방출을 촉진하는 콘택트 렌즈 등), 용액 또는 현탁제 (비경구용 또는 경구용), 계량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자기 주사기, 또는 좌약 등의 투약 단위일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각 즉효성, 지효성, 서방성 제제를 포함함), 과립 및 분제 등의 고체 형태; 용액, 시헙, 엘릭시르, 유제 및 현탁제 등의 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁제를 포함한다.
또는, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물의 불용성 염은 근육 주사용 데포 제제를 제공하거나 (예를 들면, 데칸산염), 안구 투여용 용액을 제공하도록 적합하게 할 수 있다.
조성물을 포함하는 투약 형태는 치료적 또는 예방적 효과를 제공하는데 필요한 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다. 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 염 형태를 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg (바람직하게는, 약 0.001 내지 약 500 mg) 포함할 수 있으며, 이를 필요로 하는 대상에게 선택된 투여 방식에 적합한 형태로 구성될 수 있다 .
예정된 유효량은 1일당 약 0.001 mg 내지 약 300 mg/체중 kg의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 이 범위는 1일당 약 0.003 내지 약 100 mg/체중 kg이다. 가장 바람직하게는, 범위는 1일당 약 0.005 내지 약 15 mg/체중 kg이다. 조성물은 1일당 약 1 내지 약 5회의 용법에 따라 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 치료할 환자에게 증상에 대한 용량 조절을 위해, 예를 들면 본 발명의 화합물을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 또는 500 mg 함유하는 정제 또는 캡슐 형태인 것이 바람직하다. 최적 용량은 특정 치료 대상 환자와 관련된 인자 (예를 들면, 연령, 체중, 다이어트, 투여 시간), 치료할 증상의 중증도 및 진행 정도, 사용되는 화합물, 투여 방식, 제제의 세기 및 합병증에 따라 다를 것이다. 최적 투여용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
경구용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물이 혼합물을 통해 균일하게 분산되어 있고, 동일량의 본 발명의 화합물을 함유하는 투약 단위로 용이하게 세분화될 수 있는 균일한 조성물로서 제형화된다. 바람직하게는, 조성물은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 하나 이상의 약제학적 담체와 혼합함으로써 제조된다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 여기서 고형 약제학적 담체를 사용한다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술을 이용하여 당의정으로 되거나, 필름 코팅될 수 있다. 또한 정제는 코팅되거나, 그렇지 않으면 지속성 방출 제어 치료 효과를 제공하도록 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 서방성 조성물을 통해 투여될 수 있고, 여기서 조성물은 생분해성 서방성 담체 (예를 들면, 고분자 담체) 또는 약제학적으로 허용가능한 비생분해성 서방성 담체 (예를 들면, 이온 교환 담체)를 포함한다.
생분해성 및 비생분해성 서방성 담체는 당업계에 주지되어 있다. 생분해성 담체는 활성제를 그 안에 포획하여, 적절한 환경 (예를 들면, 수성, 산성, 염기성 등)에서 느리게 분해/용해되는 입자 또는 매트릭스를 형성하는데 사용된다.
일반식 (I)의 화합물은 경구로 또는 액체 형태로 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있다. 또는, 화합물은 주사를 통해 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클을 사용하여 비강내로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적절한 국소용 경피 비히클 또는 경피 패치를 사용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 경피 전달계를 통한 투여는 간헐적인 투약 요법보다는 지속적인 요법을 요한다.
본 명세서에 기재된 치료 방법 및 약제학적 조성물, 약물 또는 약제에 사용되는 대표적인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 형태는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다:
1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(E)-2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
(E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
(2R,3S)-3-{[1-(2,4-디플루오로-페닐)-(7S)-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산에틸 에스테르,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
4-{[(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-[1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라지드,
(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-사이클로헥실-하이드라지드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드,
(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-(피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-(피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(7Z)-(4-브로모-벤질리덴)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드, 및
(7Z)-(4-브로모-벤질리덴)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드.
합성 방법:
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 일반적인 합성 반응 도식에 따라 합성될 수 있고, 이하의 구체적인 합성예에서 더욱 상세히 설명된다. 일반적인 반응 도식 및 구체적인 실시예는 단지 예로서 예시되고, 본 발명은 주어진 화학 반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 각종 출발물질을 제조하는 방법은 당업자의 기술 범위 내이다. 실시예의 반응에서 얻어진 수율을 최적화시키는 시도는 이루어지지 않았다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/시약에 있어서 일상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 것을 알 것이다.
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 통상적으로 사용되는 것으로, 당업자에게 알려져 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 다음 약어는 표시된 의미를 갖는다:
Boc: tert-부톡시 카보닐 또는 산 t-부틸 에스테르
(Boc)2O: 디-tert-부틸디카보네이트 또는 디-t-부틸-디카보네이트
CH2Cl2: 염화메틸렌
Cpd: 화합물
DMAP
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸에테르
KOH: 수산화칼륨
KOtBu: 칼륨 tert-부톡사이드
K2CO3: 탄산칼륨
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LiOH: 수산화리튬
MeOH: 메탄올
min/hr: 분/시간
MS: MS m/z M+H+로 나타낸 질량 스펙트럼
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaIO4: 과요오드산나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NEt3: 트리에틸아민
RT/rt/r.t.: 실온
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라하이드로푸란
모든 시판용 화학약품을 상업적 공급업자로부터 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 실시예에 사용되는 특정 성분 또는 반응 용기 등의 기기도 시판용이다.
반응 도식 A
화합물 A2의 La 부분이 디알콕시-메탄 등인 경우에, 치환된 테트라하이드로-티오피란-4-온 화합물 A1을, -78℃에서 불활성 분위기 블랭킷하에 (전형적으로 질소 가스 등을 사용) LDA 용액 (무수 THF 등의 용매 중에서)에 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 화합물 A2의 용액 (무수 THF 등의 용매 중에서)을 적가한다.
또는, 화합물 A2의 La 부분이 디알콕시-메탄 또는 알킬-카복시 등인 경우에,화합물 A1을 -78℃에서 불활성 분위기 블랭킷하에 KOtBu의 용액 (무수 THF 등의 용매 중에서)에 적가한다. 혼합물을 15 시간 교반하여, 실온으로 가온시켜, 반응물을 켄칭 (quenching)한다 (전형적으로 물을 사용). 유기층을 희석하여 (EtOAc 등의 용매 중에서), 세정하고 (물, HCl 희석용액 등 또는 이들의 혼합물을 사용하거나, 연속적으로 물 및 염수를 사용), 분리하여, 건조 (무수 Na2SO4 등으로)시킨 다음, 여과하여, 농축시키고 (전형적으로, 진공하에), 정제시켜, 화합물 A3를 얻는다.
화합물 A4의 용액 (MeOH 등의 용매 중에서)을, 약 O℃의 온도에서 불활성 분위기하에 화합물 A3의 용액 (MeOH 등의 용매 중에서)에 가하였다. 혼합물을 15 시간에 걸쳐서, 교반하여 실온 (즉, 주위온도)으로 가온시킨 다음, 반응물을 켄칭하여 (전형적으로 물을 사용), 희석시킨다 (EtOAc 등의 용매 중에서). 유기층을 세정하여 (물, HCl 희석용액 등 또는 이들의 혼합물을 사용하거나, 연속적으로 물 및 염수를 사용), 분리하고 건조 (무수 Na2SO4 등으로)시킨 다음, 농축시키고 (전형적으로, 진공하에), 임의로 정제하여, 화합물 A5를 얻는다.
다수의 경우에, 치환된 하이드라진 화합물 (화합물 A4가 대표적임)은 유리 염기 또는 염 형태로 시판된다. 시판되지 않는 경우에는, 다른 하이드라진은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 사용된 치환된 하이드라진 화합물은 시판되거나, 유리 염기로서 제조된다.
염 형태가 존재하는 경우에는, 전형적으로 염은 일산염 또는 이산염이다. 예를 들면, 화합물 A4의 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 염을 유리 염기로 전환시키고 진행시켜, 본 발명의 화합물을 제조한다. 화합물 A4의 유리 염기 형태를 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 제조한다. 전형적으로, 과잉량의 K2CO3를, 치환된 하이드라진 화합물 A4의 하이드로클로라이드 (1.2 당량 과잉량) 또는 디하이드로클로라이드 (2.4 당량 과잉량) 염 형태의 용액 (물에 용해됨)에 가해, 혼합물을 주위온도에서 2 시간 이하로 교반한다. 유기층을 추출하여 (CH2Cl2 등을 사용), 건조 (전형적으로 Na2SO4를 사용)시킨 다음, 혼합물을 여과하여, 농축시켜 (전형적으로 진공하에), 화합물 A4를 유리 염기로서 제조한다.
시약 용액을 0℃에서 불활성 분위기하에 화합물 A5의 용액 (아세톤 등의 용매 중에서)에 가한다. La가 디알콕시-메탄인 경우에는, 시약 용액은 Lb 알데히드를 제공하도록 3 N HCl 등일 수 있다. La가 알킬-카복시인 경우에는, 시약 용액은 Lb 를 카복실산으로서 제공하도록 LiOH 등일 수 있으며, 얻어진 Lb 카복실산을 추가로 SOCl2 등의 시약 용액과 반응시켜, Lb를 카복실 클로라이드로서 얻는다.
시약 용액이 3 N HCl 등인 경우에는, 혼합물을 4 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온 (즉, 주위온도)으로 가온시킨 다음, 반응물을 켄칭하였다 (전형적으로 using 물). 반응 혼합물을 pH 7로 중화하여 (전형적으로 K2CO3를 사용), 희석시킨다 (CH2Cl2 등의 용매 중에서). 유기층을 세정하여 (연속적으로 물 및 염수), 분리하고, 건조 (무수 Na2SO4 등을 사용)시킨 다음, 여과하여, 농축시키고 (전형적으로, 진공하에), 정제하여, 화합물 A6를 다수 이성질체와 소수 이성질체의 혼합물로서 얻는다.
시약 용액이 LiOH 등인 경우에는, 혼합물을 24 시간 교반시킨 다음, pH 3로 산성화하여 (전형적으로 1 N HCl를 사용), 추출시킨다 (전형적으로 EtOAc를 사용). 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 화합물 A6를 다수 이성질체와 소수 이성질체의 혼합물로서 얻는다.
화합물 A6의 Lb가 알데히드이고, 화합물 A7의 Lc가 알킬 반응기이며, Ra가 -Z-N(R6)-Z1R7인 경우에는, 1 M KOtBu 등의 시약 용액 (THF 등의 용매 중에서)을, -78℃에서 불활성 분위기하에 화합물 A7의 용액 (무수 THF 등의 용매 중에서)에 적가하여, 혼합물을 -78℃에서 45 분간 교반한다. 그 다음에, 화합물 A6의 용액 (THF 등의 용매 중에서)을 적가한다. 혼합물을 15 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 켄칭하였다 (전형적으로 물을 사용). 유기층을 희석하여 (EtOAc 등의 용매 중에서), 세정하고 (물 및 염수를 사용), 분리하여, 건조 (무수 Na2SO4 등으로)시킨 다음, 여과하여, 농축시켜 (전형적으로, 진공하에), 임의로 정제하여, 일반식 (I)의 화합물 A8을 얻는다.
Lb가 카복실 클로라이드이고, Lc가 아민 반응기이며, Ra가 헤테로사이클릴 또는 -N(R6)-Z1R7 (특정 실시예에 있어서는, Ra 헤테로사이클릴환계 질소가 반응성 Lc 아민일 수 있다), TEA 등의 시약 용액 (DCM 등의 용매 중에서)을, 약 실온에서 불활성 분위기하에 화합물 A7의 용액 (무수 DCM 등의 용매 중에서)에 가해, 혼합물을 15 분간 교반한다.
화합물 A6의 용액 (DCM 등의 용매 중에서)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 희석하여 (전형적으로 DCM을 사용), 세정한다 (전형적으로 물을 사용). 유기층을 분리하여, 건조 (무수 Na2SO4 등으로)시킨 다음, 여과하여, 농축시켜 (전형적으로, 진공하에), 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 일반식 (I)의 화합물 A8을 얻는다.
반응 도식 B
NaIO4를 O℃에서 불활성 분위기하에 화합물 B1의 용액 (MeOH, THF, 물 등 또는 이들의 혼합물 등의 용매 중에서)에 가한다. 혼합물을 20 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 켄칭하여 희석시킨다 (EtOAc 등의 용매를 사용). 유기층을 세정하고 (물 및 염수를 사용), 분리하여, 건조 (무수 Na2SO4 등을 사용)시킨 다음, 여과하여, 농축시켜 (전형적으로, 진공하에), 정제하여, 화합물 B2를 얻는다.
옥손®을 O℃에서 불활성 분위기하에 화합물 B1의 용액 (MeOH, 물 등 또는 이들의 혼합물 등의 용매 중에서)에 가한다. 혼합물을 12 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 켄칭하여, 희석시킨다 (EtOAc 등의 용매를 사용). 유기층을 세정하고 (물 및 염수를 사용), 분리하여, 건조 (무수 Na2SO4 등으로)시킨 다음, 여과하여, 농축시켜 (전형적으로, 진공하에), 정제하여 화합물 B3를 얻는다.
본 명세서에서 후술하는 구체적인 합성예는 특정 화합물의 제법을 더욱 충분히 기재한 것으로, 본 발명의 범위 내에 포함되는 비한정적인 실례이다. 본 명세서에 제공된 절차를 이용하여, 당업자는 유사하게는 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 본 발명을 대표하는 다른 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 1
(E)-2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄 술폰산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 7)
테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 화합물 1a (5.0 g, 43 mmol)를, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (50 mL) 중의 LDA (28.6 mL, 51.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (5 mL) 중의 디메톡시-아세트산메틸 에스테르 화합물 1b (5.78 g, 43.0 mmol)를 적가하였다. 용액을 15 시간에 걸쳐서 교반하여 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (200 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), 화합물 1c (6.56 g, 70%)를 얻었다.
과잉량의 K2CO3 (7.5 g)를, Et2O (100 mL) 중의 벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 (7.00 g, 35.9 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반하여, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 벤질하이드라진 화합물 1d (4.17 g, 34.2 mmol)를 얻었다.
MeOH (10 mL) 중의 벤질하이드라진 화합물 1d (3.63 g, 29.8 mmol)를, 0℃에서 N2 분위기하에, MeOH (75 mL) 중의 화합물 1c (6.5 g, 30 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 15 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 (20 mL) 켄칭하여, EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), 다수 이성질체 화합물 1e와 소수 이성질체 화합물 If의 혼합물 (6.76 g, 75%)을 얻었다.
3 N HCl (8 mL)를, 0℃에서 N2 분위기하에, 아세톤 (50 mL) 중의 화합물 1e와 화합물 1f의 혼합물 (6.5 g, 21 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 4 시간에 걸쳐서 교반하여 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, K2CO3로 pH 7로 중화하여, CH2Cl2 (100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하 고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), 다수 이성질체 카브알데히드 화합물 1g (3.49 g, 63%) 및 소수 이성질체 카브알데히드 화합물 1h (1.75 g, 31%)를 무색 오일로서 얻었다.
NEt3 (2.43 mL, 17.46 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 화합물 1i (2.0 g, 17 mmol)를, 0℃에서 N2 분위기하에, (α1R)-α-메틸-벤젠메탄아민 화합물 1j (1.75 g, 17.5 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 3 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 대응하는 술폰아미드 화합물 1k를 오일로서 얻었다.
디-tert-부틸디카보네이트 (4.57 g, 21.0 mmol) 및 DMAP (8 mg)를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 1k의 용액에 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 NaHCO3 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분 리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조제의 Boc 보호된 메탄술폰아미드를 얻은 다음, 헥산 중의 10% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래로 정제하여, 화합물 1l (3.89 g, 80%)을 무색 오일로서 얻었다 (이전 방법은 문헌 (참조: Tozer MJ, Woolford AJA and Linney IA, Synlett, 1998, 2, 186-188)에 기재된 절차에 따른 것이었다).
THF 중의 KOtBu의 1 M 용액 (0.75 mL, 0.75 mmol)을, 78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (5 mL) 중의 화합물 1l (0.050 g, 0.250 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45 분간 교반한 다음, THF (3 mL)에 희석된 1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카브알데히드 화합물 1g (0.116 g, 0.250 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15 시간에 걸쳐서 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리 ), 화합물 7 (0.082 g, 75%)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 440.1 (MH+); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43-7.15 (m, 11H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 11: (E)-2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 446.1)
실시예 2
(E)-2-(1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 30)
NaIO4 (0.038 g, 0.18 mmol), 0℃에서 N2 분위기하에, MeOH, THF 및 물 (4 mL)의 혼합물 (1:1:2) 중의 아미드 화합물 7 (0.04 g, 0.09 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 20 시간에 걸쳐서 교반하여, 주위온도로 가온시킨 다음, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 30 (0.032 g, 80%)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 456 (MH+).
실시예 2의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 21: 1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (MS: 426)
화합물 22: (E)-2-(2-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 (1-페닐-에틸)-아미드 (MS: 456.1)
화합물 23: (E)-2-(2-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 456.1)
화합물 24: (E)-2-(2-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 456.1)
화합물 25: (E)-2-(1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라 노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 (1-사이클로헥실-에틸)아미드 (MS: 462.1)
화합물 26: (E)-2-(2-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 (1-사이클로헥실-에틸)-아미드 (MS: 462.1)
화합물 27: (E)-2-(2-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드(MS: 462.1)
화합물 28: (E)-2-(2-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)~l-사이클로헥실-에틸]-아미드(MS: 462.1)
화합물 29: (E)-2-(1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 (1-페닐-에틸)-아미드 (MS: 456)
화합물 31: (E)-2-(1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 456)
화합물 34: (2E)-3-(1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-N-[(1S)-1-페닐-에틸]아크릴아미드 (MS: 420.1)
화합물 35: (2E)-3-(1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-N-[(1R)-1-페닐-에틸]-아크릴아미드 (MS: 420.1)
화합물 74: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐 -에틸]-아미드 (MS: 554)
화합물 75: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 554)
화합물 76: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아미드 (MS: 558 (+Na))
화합물 77: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드 (MS: 612)
화합물 79: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 533.1)
화합물 80: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 (MS: 541)
화합물 96: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소- 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 499.2)
실시예 3
(E)-2-(1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 9)
옥손® (0.202 g, 0.330 mmol)을, 0℃에서 N2 분위기하에, MeOH와 물의 혼합물 (1:1) 중의 화합물 7 (0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 12 시간에 걸쳐서 교반하여, 주위온도로 가온시킨 다음, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9 (0.049 g, 95%)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 472.1 (MH+); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.15 (m, 11H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 15.6, 15.8 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 6H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 3의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 4: (E)-2-(2-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 472.2)
화합물 10: (E)-2-(2-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 472)
화합물 13: 1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 410)
화합물 14: (E)-2-(1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 478)
화합물 15: (E)-2-(1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 478)
화합물 16: (E)-2-(2-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 478.2)
화합물 17: (E)-2-(2-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 478.2)
화합물 18: (E)-2-(1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 472.1)
화합물 20: 1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (MS: 442)
화합물 36: (2E)-3-(1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-N-[(1S)-1-페닐-에틸]-아크릴아미드 (MS: 436)
화합물 37: (2E)-3-(1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-N-[(1R)-1-페닐-에틸]-아크릴아미드 (MS: 436)
화합물 42: (E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 602.1)
화합물 43: (E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 608.1)
화합물 44: (E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 모르폴린-4-일아미드 (MS: 583)
화합물 45: (E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 579.2)
화합물 49: (2R,3S)-3-{[1-(2,4-디플루오로-페닐)-(7R)-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산에틸 에스테르 (MS: 602.1)
화합물 50: (2R,3S)-3-{[1-(2,4-디플루오로-페닐)-(7S)-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산에틸 에스테르 (MS: 602.1)
화합물 51: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소- 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드 (MS: 568)
화합물 53: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드 (MS: 627)
화합물 65: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 570)
화합물 66: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 570)
화합물 67: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아미드 (MS: 550)
화합물 68: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실]-아미드 (MS: 564)
화합물 69: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드 (MS: 598)
화합물 70: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드 (MS: 598)
화합물 71: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아미드 (MS: 465)
화합물 73: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 (MS: 557.1)
화합물 81: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 549.1)
화합물 82: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1- 페닐-에틸]-아미드 (MS: 571.1)
화합물 83: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 549)
화합물 84: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 576.2)
화합물 85: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 571.2)
화합물 86: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 571)
화합물 87: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 575.1)
화합물 95: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소- 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 536)
화합물 97: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 541)
화합물 98: (7Z)-[1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논 (MS: 499)
화합물 99: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 515)
화합물 100: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라지드 (MS: 536.9)
화합물 101: (7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논 (MS: 534)
화합물 104: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 576)
화합물 105: (7Z)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 543.2)
화합물 106: (7Z)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 517.2)
화합물 107: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드 (MS: 563.1)
화합물 108: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드 (MS: 577)
화합물 109: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (4-메틸- 피페라진-1-일)-아미드 (MS: 566.1)
화합물 110: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드 (MS: 595)
화합물 117: (7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 575.8)
화합물 118: (7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 583.9)
화합물 119: (7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 554.8)
화합물 120: (7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드 (MS: 569.1)
화합물 121: (7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)- 5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 581)
화합물 124: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-(피리딘-2-일)-에틸]-아미드 (MS: 571)
화합물 125: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드 (MS: 579)
화합물 126: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2R)-2-(메톡시 메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드 (MS: 579)
화합물 128: 1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 464)
실시예 4
(E)-2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4-3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 3)
실시예 1의 적합한 토저 (Tozer) 절차를 이용하여, NEt3 및 메탄술포닐 클로라이드 화합물 1i를, 0℃에서 N2 분위기하에, (α1S)-α-메틸-벤젠메탄아민 화합물 4a의 용액에 가하였다. 혼합물을 3 시간에 걸쳐서 교반하여, 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2로 희석시켜, 물 및 염수로 세정한 다음, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 여과하여, 진공하에 농축시켜, N-[(1S)-1-페닐-에틸)-메탄술폰아미드 화합물 4b를 오일로서 얻었다.
디-t-부틸-디카보네이트 및 DMAP를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 중의 화합물 4b의 용액에 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 주위온도로 가온시킨 다음, NaHCO3 포화용액으로 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), N-(t-부톡시 카보닐)-N-[(1S)-1-페닐-에틸]-메탄술폰아미드 화합물 4c를 무색 오일로서 얻었다.
THF 중의 KOtBu의 1 M 용액 (0.80 mL, 0.80 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (10 mL) 중의 메탄술폰아미드 화합물 4c (0.120 mg, 0.40 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 약 45 분간 교반한 다음, THF (3 mL)에 희석된 카브알데히드 화합물 1g (0.100 g, 0.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15 시간에 걸쳐서 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 화합물 3 (0.134 g, 76%)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 440.1 (MH+).
실시예 4의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 12: (E)-2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(l.S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 446.1)
실시예 5
(E)-2-(2-벤질-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 2)
THF 중의 KOtBu의 1 M 용액 (0.75 mL, 0.75 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (5 mL) 중의 화합물 1l (0.050 g, 0.250 mmol)의 용액에 적가하였다. 45분 후에, THF (3 mL)에 희석된 2-벤질-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카브알데히드 화합물 1h (0.116 g, 0.250 mmol)를 적가하였다. 용액을 15 시간에 걸쳐서 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 화합물 2 (0.082 g, 75%)를 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 440.1 (MH+).
실시예 5의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 6: (E)-2-(2-벤질-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(!R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 446.3)
실시예 6
(E)-2-(2-벤질-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 5)
THF 중의 KOtBu의 1 M 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (10 mL) 중의 메탄술폰아미드 화합물 4c (0.220 g, 0.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 45분 후에, THF (3 mL)에 희석된 카브알데히드 화합물 1h (0.190 g, 0.74 mmol)를 적가하였다. 용액을 주위온도로 가온시켜, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 화합물 5 (0.230 g, 71%)를 얻었다. MS m/z 440.1 (MH+).
실시예 6의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 8: (E)-2-(2-벤질-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(l,S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 446.1)
실시예 7
(2E)-3-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-N-[(1S)-1-페닐-에틸]-아크릴아미드 (Cpd 32)
아세틸 클로라이드 화합물 7a (0.70 g, 8.90 mmol) 및 TEA (0.90 g)를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 (12 mL) 중의 (α1S)-α-메틸-벤젠메탄아민 화합물 4a (1.0 g, 8.2 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 대응하는 N-(1S)-1-페닐-에틸-아세트아미드 화합물 7b를 오일로서 얻었다.
(Boc)2O (1.48 g, 6.45 mmol) 및 DMAP (100 mg)를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 (16 mL) 중의 아세트아미드 화합물 7b의 용액에 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 NaHCO3 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 아세틸-(1S)-1-페닐-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 7c (0.4 g, 24%)를 오일로서 얻었다.
실시예 1의 적합한 토저 절차를 이용하여, THF 중의 KOtBu의 1 M 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (6 mL) 중의 화합물 7c (0.08 g, 0.30 mmol)의 용액에 적가하였다. 약 30분 후에, THF (2 mL)에 희석된 화합물 1g (0.07 g, 0.30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (10 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 25% EtOAc로 용리), 화합물 32 (0.093 g, 77%)를 고체로서 얻었다. MS m/z 403.1 (MH+).
실시예 8
(2E)-3-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일)-N-[(1R)-1-페닐-에틸]-아크릴아미드 (Cpd 33)
아세틸 클로라이드 화합물 7a (0.8 g, 10 mmol) 및 TEA를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 (12 mL) 중의 (α1R)-α-메틸-벤젠메탄아민 화합물 1h (1.2 g, 10 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 대응하는 N-(1S)-1-페닐-에틸-아세트아미드 화합물 8a를 오일로서 얻었다.
(Boc)2O (2.18 g) 및 DMAP (100 mg)를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 (16 mL) 중의 아세트아미드 화합물 8a의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 동안 교반시킨 다음, 반응물을 NaHCO3 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 아세틸-(1S)-1-페닐-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 8b (0.6 g, 23%)를 오일로서 얻었다.
실시예 1의 적합한 토저 절차를 이용하여, THF 중의 KOtBu의 용액 (2.5 mL, 2.5 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 에스테르 화합물 8b (0.26 g, 1.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 45분 후에, THF (3 mL)에 희석된 화합물 1g (0.25 g, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토 그래피로 정제하여 (헥산 중의 25% EtOAc로 용리), 화합물 33 (0.25 g, 62%)을 고체로서 얻었다. MS m/z 404.1 (MH+).
실시예 9
(E)-2-[7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 47)
3-(3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 화합물 9a (2.24 g, 10 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (60 mL) 중의 LDA의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반시켜, 무수 THF (5 mL) 중의 디메톡시-아세트산메틸 에스테르 화합물 1b (1.3 g, 10 mmol)를 적가하였다. 용액을 12 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 5% EtOAc로 용리), 3-(2,2-디메톡시-아세틸)-5-(3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 화합물 9b (2.1 g, 64%)를 오일로서 얻었다.
하이드라진 화합물 9c (0.2 g, 6.5 mmol)를, 0℃에서 N2 분위기하에, MeOH (60 mL) 중의 화합물 9b (2.1 g, 6.4 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 16 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하여, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 30% EtOAc로 용리), 다수 이성질체로서의 3-디메톡시메틸-7-(4-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸 화합물 9d (1.2 g, 57%)와, 소수 이성질체로서의 3-디메톡시메틸-7-(4-플루오로-벤질)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸 화합물 9e의 백색 고체 혼합물을 얻었다.
3 N HCl (1.0 mL)를, 0℃에서 N2 분위기하에, 아세톤 (40 mL) 중의 화합물 9d (1.2 g, 3.7 mmol)의 혼합물 용액에 가하였다. 용액을 2 시간에 걸쳐서 교반하 여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 K2CO3로 pH 7로 중화하여, CH2Cl2 (60 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), 7-(3-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카브알데히드 화합물 9f (0.95 g, 93%)를 고체로서 얻었다.
THF 중의 KOtBu의 1.0 M 용액 (1.7 mL, 1.7 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (15 mL) 중의 메탄술폰아미드 화합물 4c (0.21 g, 0.70 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 약 30 분간 교반한 다음, THF (3 mL)에 희석된 카브알데히드 화합물 9f (0.19 g, 0.70 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐서 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래 피로 정제하여 (헥산 중의 25% EtOAc로 용리), 화합물 47 (0.20 g, 65%)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 458 (MH+).
실시예 10
(E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 38)
무수 2,4-디플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 화합물 10a (0.9 g, 4.9 mmol) 및 K2CO3 (0.78 g, 5.6 mmol)를, EtOH (20 mL) 중의 화합물 9b (1.6 g, 4.9 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여, 여과하고, EtOH로 세정한 다음, 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 화합물 10b (1.34 g, 62%)를 백색 고체로서 얻었다.
3 N HCl (2 mL)를, 0℃에서 N2 분위기하에, 아세톤 (20 mL) 중의 화합물 10b (1.34 g, 3.1 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 3 시간에 걸쳐서 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, K2CO3로 pH 7로 중화하여, CH2Cl2 (60 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 원유를 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), 1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카브알데히드 화합물 10c (1.1 g, 91%)를 백색 고체로서 얻었다.
THF 중의 KOtBu의 1 M 용액 (0.4 mL, 0.4 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (5 mL) 중의 메탄술폰아미드 화합물 4c (0.045 g, 0.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45 분간 교반시킨 다음, THF (2.5 mL)에 희석된 카브알데히드 화합물 10c (0.06 g, 0.15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐서 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 EtOAc (25 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 25% EtOAc로 용리), 화합물 38 (0.058 g, 68%)을 백색 고체로서 얻었다. MS m/z 570.2 (MH+).
실시예 10의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 39: (E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 576)
화합물 40: (E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 549.2)
화합물 46: (E)-2-[7-(3-클로로-벤질)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 619)
화합물 48: (E)-2-[7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 464.1)
실시예 11
(E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 모르폴린-4-일아미드 (Cpd 41)
실시예 1의 적합한 토저 절차를 이용하여, NEt3 (2.8 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 화합물 1i (2.3 g, 20.0 mmol)를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 20 mL 중의 모르폴린-4-일아민 화합물 11a (2.1 g, 20.0 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 교반하여, 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (60 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, N-모르폴린-4-일-메탄술폰아미드 화합물 11b를 오일로서 얻었다.
(BoC)2O (4.70 g) 및 DMAP (0.10 g)를, 0℃에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 (30 mL) 중의 화합물 11b의 용액에 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 주위온도로 가온시킨 다음, 반응물을 NaHCO3 포화용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 CH2Cl2 (60 mL)로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조 시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc로 용리), N-(t-부톡시카보닐)-N-모르폴린-4-일-메탄술폰아미드 화합물 11c (4.5 g, 81%)를 백색 고체로서 얻었다.
THF 중의 KOtBu의 1.0 M 용액 (0.4 mL, 0.4 mmol)을, -78℃에서 N2 분위기하에, 무수 THF (5 mL) 중의 메탄술폰아미드 화합물 11c (0.042 g, 0.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 약 45 분간 교반한 다음, THF에 희석된 카브알데히드 화합물 10c (0.06 g, 0.15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위온도로 가온시켜, 반응물을 물로 켄칭하였다 . 유기층을 EtOAc로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 41을 얻었다. MS m/z 551.1 (MH+).
실시예 12
(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논 (Cpd 55)
KOH 수용액 (물 250 mL 중의 0.3 g)을, 4-플루오로-벤즈알데히드 화합물 12a (4.82 g, 38.9 mmol) 및 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 화합물 1a (4.5 g, 38.8 mmol)에 가해, 혼합물을 약 65℃로 24 시간 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켜, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.O N HCl (2 mL)로 pH 7로 산성화하여, EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (헥산 중의 8% EtOAc로 용리), 3-(4-플루오로-벤질리덴)-테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 화합물 12b (4.8 g, 48.5%)를 백색 고체로서 얻었다.
THF (5 mL) 중의 옥살산디에틸 에스테르 화합물 12c (1.43 g, 10 mmol)를, 0℃에서 THF (60 mL) 중의 화합물 12b (2.2 g, 10 mmol)의 용액에 가한 다음, THF 중의 KOtBu의 1.O M 용액 (16.0 mL, 16.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 다음, 반응물을 1 N HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 Et2O (100 mL)로 추출하여, 염수로 세정하고, 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시켜, [5-(4-플루오로-벤질리덴)-4-옥소-테트라하이드로-티오피란-3-일]-옥소-아세트산에틸 에스테르 화합물 12d를 갈색 고체로서 얻었다. 화합물 12d를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
2,4-디클로로-페닐-하이드라진 화합물 12e (1.8 g, 10 mmol)를, 주위온도에서 N2 분위기하에, MeOH (60 mL) 중의 화합물 12d (3.38 g, 10.1 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 진한 HCl 1 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 6 시간 동안 교반하여, 농축 건조시킨 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 15% EtOAc로 용리), 1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산에틸 에스테르 화합물 12f (2.4 g, 51%)를 고체로서 얻었다.
LiOH (1.2 당량)를, THF (65 mL), EtOH (21 mL) 및 물 (7 mL)의 9:3:1 혼합물 중의 화합물 12f (2.4 g, 5.1 mmol)에 가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하여, 1 N HCl로 약 pH 3으로 산성화시켜, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 화합물 12g (2.05 g, 93%)를 백색 고체로서 얻었다.
염화티오닐 (1.8 g, 15 mmol)을, 주위온도에서 N2 분위기하에, CH2Cl2 중의 화합물 12g (2.0 g)의 용액에 가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반하여, 진공하에 농축시켜, 산염화물 화합물 12h를 얻었다.
화합물 12h (0.05 g, 0.10 mmol)를, CH2Cl2 (5 mL) 및 TEA (0.14 mL, 0.12 mmol) 중의 피페리딘 화합물 12i (0.011 g, 0.11 mmol)의 용액에 가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켜, 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 화합물 55를 얻었다.
실시예 12의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 1: 1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 378)
화합물 19: 1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (MS: 410)
화합물 57: (7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논 (MS: 488)
실시예 13
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (Cpd 54)
화합물 12h (0.045 g, 0.10 mmol)를, CH2Cl2 (6 mL) 및 TEA (0.14 mL, 0.12 mmol) 중의 1-아미노-피페리딘 화합물 13a (0.01 g, 0.11 mmol)의 용액에 가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켜, 물 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중의 20% EtOAc로 용리), 화합물 54 (0.03 g, 58%)를 담황색 고체로서 얻었다. MS m/z 517 (MH+).
실시예 13의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 52: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드 (MS: 595)
화합물 56: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드 (MS: 503)
화합물 58: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드 (MS: 566.1)
화합물 59: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드 (MS: 566)
화합물 60: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아미드 (MS: 518)
화합물 61: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실]-아미드 (MS: 532)
화합물 64: 4-{[(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (MS: 618.8)
화합물 72: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 (MS: 525.2)
화합물 88: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 517)
화합물 92: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 543.1)
화합물 93: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 483)
화합물 102: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드 (MS: 469)
화합물 103: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 509)
화합물 111: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)4,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드 (MS: 545)
화합물 112: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드 (MS: 531)
화합물 113: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드 (MS: 532)
화합물 114: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-아미드 (MS: 562)
화합물 115: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-사이클로헥실-하이드라지드 (MS: 531.1)
화합물 116: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7- 테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드 (MS: 543)
화합물 122: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드 (MS: 548)
화합물 123: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드 (MS: 546.9)
화합물 130: (7Z)-(4-브로모-벤질리덴)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드 (MS: 577)
실시예 14
(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 62)
화합물 12h (0.045 g, 0.1 mmol)를, CH2Cl2 및 TEA (0.14 mL, 0.12 mmol) 중 의 (α1S)-α-메틸-벤젠메탄아민 화합물 4a (0.014 g, 0.12 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켜, 물 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 중의 15% EtOAc로 용리), 화합물 62 (0.04 g, 74%)를 담황색 고체로서 얻었다. MS m/z 538 (MH+).
실시예 14의 절차를 이용하여, 하기와 같은 본 발명을 대표하는 다른 화합물을, 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜 제조하였다:
화합물 63: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 538.1)
화합물 78: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 538)
화합물 89: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드 (MS: 545.1)
화합물 90: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸] 아미드 (MS: 544.2)
화합물 91: (7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 537)
화합물 94: (7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 504.1)
화합물 127: (7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3^-카복실산 [(1R)-1-(피리딘-2-일)-에틸]-아미드 (MS: 539.1)
화합물 129: (7Z)-(4-브로모-벤질리덴)-1-(2,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (MS: 598)
상술한 반응 도식 및 실시예의 방법 및 절차를 이용하여, 본 발명을 대표하는 다른 화합물 및 이의 등가물은 사용되는 출발물질, 시약 및 조건을 변화시켜, 당업자에 의해 제조될 수 있다.
추가의 화합물은 다만 본 발명에 사용되는 가능한 출발물질, 시약 및 조건을 달리하여, 당업자에 의해 본 발명의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 실시예:
하기 실시예는 본 발명의 화합물이 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 CB 수용체 모듈레이터임을 설명한다.
실시예 1
CB1 또는 CB2 작용제 또는 역작용제에 대한 결합 분석:
인간 CB-1 및 CB-2 수용체를 pcDNA3 CB-1 (인간) 또는 pcDNA3 CB-2 (인간)로 트랜스펙션된 SK-N-MC 세포에서 안정적으로 발현시켰다. 세포를 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 표준 세포 배양 조건하에 T-180 세포 배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 트립신화하여 수집하고, 균질화 버퍼 (10 mM 트리스, 0.2 mM MgCl2, 5 mM KCl, 프로테아제 저해제 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴 A 및 바시트라신 함유)에서 균질화시켜, 원심분리 (2000 g)하였다. 그 후, 상청액을 2 M 수크로스 (31,300 g)에서 원심분리하여, 준 정제 막 (semi-purified membrane) 펠릿을 생성하였다. 펠릿을 균질화하여 재현탁시키고, -80℃로 보관하였다.
분석일에, 펠릿을 얼음에서 융해시키고, 분석 버퍼 (50 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA, 0.5 mg/mL 지방산 비함유 소 혈청 알부민, pH 7.5)에 희석시켰다. 희석된 막을 버퍼에 가하고, 테스트 화합물 또는 표준물질과 방사성 리간드 [H]3+-CP-55,940 (0.2 nM)을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 가했다. 비특이적 결합을 10 μM WIN 55,212를 함유하는 웰에서 측정하였다. 플레이트를 덮고 30℃에서 90분 동안 배양하였다. 그 다음에, 내용물을 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리 습윤시킨 팩커드 유니필터 (Packard Unifilter) GF/C 필터 저부 플레이트에 흡인하 였다. 폴리프로필렌 플레이트의 웰을 헹구고, 0.9% 식염수-0.5% 트윈 (Tween) 20 용액으로 7회 흡인하였다. 유니필터 플레이트를 건조시키고, 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 가하여 결합을 나타내는 계수를 TopCount 신틸레이션 카운터로 정량하였다.
CB1 및 CB2 수용체 결합 결과:
테스트한 화합물의 IC50 결합값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시킨 연구조사로부터 얻었다. IC50가 얻어지지 않은 경우에는, 테스트 결과는 a0.2 μM, b1 μM 또는 c10 μM의 테스트 농도에서 저해율로서 주어진다.
표 1: 카나비노이드 CB1 수용체 결합 IC50 (μM)
표 2: 카나비노이드 CB2 수용체 결합 IC50 (μM)
실시예 2
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성에 대한 CB1 또는 CB2 작용제 및 역작용제 효과의 기능 세포에 기초한 분석:
CB1 및 CB2 수용체는 Gi 단백질을 통해 세포 기능에 영향을 미치는 G 단백질 결합 수용체 (GPCR)이다. 이들 수용체는 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성을 조절하여 세포내 신호 메신저 사이클릭-AMP (cAMP)를 생성한다.
베이스라인 또는 비리간드 결합 조건에서, 이들 수용체는 구조적으로 활성을 나타내고, 아데닐레이트 시클라제 활성을 지속적으로 (tonically) 억제한다. 작용제의 결합으로, 더욱 더 수용체 활성화를 일으키고, 아데닐레이트 시클라제 활성을 더욱 억제시킨다. 역작용제의 결합은 수용체의 구조적 활성을 억제하여 아데닐레이트 시클라제 활성을 증가시킨다.
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성을 모니터링함으로써, 작용제 또는 역작용제로 작용하는 화합물의 능력을 측정할 수 있다.
분석:
테스트 화합물을 표준 트랜스펙션 방법을 이용하여, pcDNA3-CRE β-gal 및 pcDNA3 CB-1 수용체 (인간) 또는 pcDNA3 CB-2 수용체 (인간)에 대한 인간 cDNA로 안정적으로 트랜스펙션된 SK-NC 세포에서 평가하였다. CRE β-gal을 발현시킴으로써, 세포가 cAMP에 의한 CRE 프로모터 활성화에 응하여 β-갈락토시다제를 생성하였다. CRE β-gal을 발현하는 세포와 인간 CB1 또는 CB2 수용체가 CB1/CB2 작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 덜 생성하게 되고, CB1/CB2 역작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 더 많이 생성하게 될 것이다.
세포 증식:
세포를 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 표준 세포 배양 조건하에 96 웰 플레이트에서 배양하였다. 3일 후에, 배지를 제거하고 배지의 테스트 화합물 (여기서, 배지를 2 mM L-글루타민, 1 M 피루브산나트륨, 0.1% 저급 지방산 FBS (소 태아 혈 청) 및 항생제로 보충했다)을 세포에 가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분간 배양한 후, 플레이트 세포를 4 내지 6시간에 걸쳐서 포르스콜린으로 처리한 다음, 세정하여 용해시켰다. β-갈락토시다제 활성을 시판되는 키트 시약 (Promega Corp. Madison, WI) 및 Vmax 플레이트 리더 (Molecular Devices, Inc.)를 사용하여 정량하였다.
CRE β-gal 발현에 있어서의 CB1 수용체 매개 변화:
CRE β-gal 및 CB1 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB1 작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 감소시켰고, CB1 역작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성의 변화는 비히클로 처리된 세포의 활성값을 100%로 세팅하고, 비히클로 처리된 세포 활성의 비율로서 대응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성을 발현함으로써 측정되었다.
CB1 수용체 결과:
테스트한 화합물에 대한 EC50값 및 IC50 값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시킨 연구조사로부터 얻었다
CB1 수용체 기능성 결과:
테스트한 화합물에 대한 EC50값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시킨 연구조사로부터 얻었다. EC50가 얻어지지 않은 경우에는, 테스트 결과는 1 μM의 테스트 농도에서 저해율로서 주어진다. IC50의 a테스트 값은 작용제 활성을 나타낸다.
표 3: CB1 수용체 기능성 EC50 (μM)
급성기 치료 (Ob/Ob 마우스)
본 발명의 화합물의 급성 단회 투여의 효과를 과식증 비만 ob/ob 마우스에서 테스트하였다. 동물에게 테스트 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다. 체중, 혈장 트리글리세리드 및 혈장 글루코스를 모니터하였다.
테스트 화합물을 투여한 동물은 비히클을 투여한 동물과 비교하여, 체중, 혈장 트리글리세리드 및 혈장 글루코스가 비교적 용량 의존적으로 감소하였다.
상기 상세한 설명이 특정 측면을 강조한 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 나타낸다는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 실시가 하기의 청구의 범위 및 이의 동등물의 범위 내에서 모든 통상적인 변경, 개조 및 변형을 포함하는 것을 알 수 있을 것이다. 그러나, 다수의 다른 동등물이 구체적으로 상세히 설명되거나 논의되지 않음에도 불구하고, 본 발명 및 청구의 범위의 기술적 사상 및 범위에 속하고 포함되는 것으로 여겨진다.
본 출원서를 통해, 다수의 공보가 인용되어 있다. 이러한 공보 개시는 본 발명에 관계가 있는 해당 기술을 더욱더 충분히 설명하도록 본 출원서에 참조에 포함된다.
Claims (29)
- 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그, 대사산물 또는 다형체:
상기식에서,일반식 (I)의 위치 2-3과 위치 3a-7a 사이의 점선은 X1R1이 존재하는 경우에 각각 이중결합에 대한 위치를 나타내고;일반식 (I)의 위치 3-3a와 위치 7a-1 사이의 점선은 X2R2가 존재하는 경우에 각각 이중결합에 대한 위치를 나타내며;일반식 (I)의 위치 7과 X4R4 사이의 점선은 이중결합에 대한 위치를 나타내고;X는 황, 술폭소 또는 술포닐이며;X1은 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;X2는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며;X1R1과 X2R2 중 하나만 존재하고;X3는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴이며;위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4는 존재하지 않으며;R1은 수소, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되며;R2는 수소, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되며;R3는 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7- (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이고;위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, R4는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또 는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이며;위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, R4는 CH-아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 CH-헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴 (아릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨), C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 저급 알킬렌으로 임의로 치환됨) 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이며;R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 헤테 로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌-으로 임의로 치환됨)이고;Z는 카보닐 또는 술포닐이며;Z1은 존재하지 않거나, 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐로 임의로 치환되는 저급 알킬렌이다. - 제 1 항에 있어서, X1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R1이 수소, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R4가 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이고; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7- (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이며; Z가 카보닐 또는 술포닐이고; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴 (아릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨), C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 저급 알킬렌으로 임의로 치환됨) 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시로 임의로 치환됨)이고; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌-으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이고; R3가 -C(O)- 헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7-이며; Z가 카보닐 또는 술포닐이고; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴 (아릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨), C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시 또는 하이드록시-알킬렌으로 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌- 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨)이고; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이고; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7-이며; Z가 카보닐 또는 술포닐이고; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬 또는 알콕시카보닐로 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시카보닐, 저급 알콕시-저급 알킬렌- 또는 하이드록시 -알킬렌-으로 임의로 치환됨)이고; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X2가 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고; R2가 C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 CH-헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 CH-헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합 물.
- 제 1 항에 있어서, 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-페닐, CH-티에닐 또는 CH-푸릴 (페닐, 티에닐 또는 푸릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X가 황, 술폭소 또는 술포닐이고; X1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R1이 수소, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않으며, R4가 수소이고; X3가 존재하지 않거나, 저급 알킬리덴이며; R3가 -C(O)-헤테로사이클릴 또는 -Z-N(R6)-Z1R7-이고; Z가 카보닐 또는 술포닐이며; Z1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고; R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -NR8N9, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 (C3-C12 사이클로알킬이 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬 또는 알콕시카보닐로 임의로 치환됨) 또는 헤테로사이클릴 (헤테로사이클릴이 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시카보닐, 저급 알콕시-저급 알킬렌- 또는 하이드록시-알킬렌-으로 임의로 치환됨)이며; R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, 알킬, C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; X2가 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며; R2가 C3-C12 사이클로알킬 또는 아릴 (아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; 위치 7과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-페닐, CH-티에닐 또는 CH-푸릴 (페닐, 티에닐 또는 푸릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물.
- 하기 일반식의 화합물:
- 하기 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물:1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(E)-2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4-3-c]피라졸-3-일)-에탄술폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,1-벤질-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,1-벤질-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,(E)-2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(3-플루오로-벤질)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-에탄술폰산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,(2R,3S)-3-{[1-(2,4-디플루오로-페닐)-(7S)-(3-플루오로-벤질)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산에틸 에스테르,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이 드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드 로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,4-{[(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S,2R)-2-하이드록 시-인단-1-일]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ4-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-2,4,6,7-테트라하이드 로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-[1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-메틸-N'-페닐-하이드라지드,(7Z)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,(7Z)-1-(4-클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 N'-사이클로헥실-하이드라지드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소- 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 아제판-1-일아미드,(7Z)-7-(5-클로로-푸란-2-일메틸렌)-1-(2,4-디클로로-페닐)-5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5λ6-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [(2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-아미드,(7Z)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-1,4,6,7-테트라하이드로-티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 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- CCR2 매개 염증 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
- CCR2 매개 염증 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 제 14 항의 화합물의 용도.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법.
- 제 17 항에 있어서, 카나비노이드 수용체가 CB1 또는 CB2 수용체이며; 제 1 항의 화합물이 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리 또는 신경 보호 작용과 관련되어 있는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 제 1 항의 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 300 mg/kg/day인 방법.
- 제 20 항에 있어서, 화합물이 제 14 항의 화합물인 방법.
- 제 21 항에 있어서, 유효량이 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 300 mg/kg/day인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 유효량의 제 1 항의 CB1 역작용제 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 제 1 항의 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 300 mg/kg/day인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 유효량의 제 1 항의 화합물 및 치료제를 포함하는 배합물 및/또는 병용 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 치료제가 항경련제 또는 피임제인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 항경련제가 토피라메이트 (topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산, 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 페니토인 (phenytoin) 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 피임제가 프로제스틴 성분만을 갖는 피임제, 프로제스틴 성분 및 에스트로겐 성분을 갖는 피임제, 또는 임의로 폴산 성분을 갖는 경구 피임제인 방법.
- 피임제 및 제 1 항의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물을 포함하고, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/시키거나 체중이 감소하는 것을 돕는 조성물을 대 상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 피임법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20071031 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |