NO168425B - Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk cefadroksilmonohydrat - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk cefadroksilmonohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- NO168425B NO168425B NO880026A NO880026A NO168425B NO 168425 B NO168425 B NO 168425B NO 880026 A NO880026 A NO 880026A NO 880026 A NO880026 A NO 880026A NO 168425 B NO168425 B NO 168425B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cefadroxil
- solvate
- water
- monohydrate
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(NCC(Cl)=O)C=C1 RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en effektiv fremgangsmåte ved fremstilling av krystallinsk cefadroxil-monohydrat.
Cefadroxil er en velkjent antibiotisk substans som har antibakteriell aktivitet. Det er beskrevet og krevet i U.S. patent nr. 3.489.752 i henhold til hvilket det fremstilles ved acylering av 7-ADCA med et aminobeskyttet derivat av D(-)-alfa-p-hydroksyfenylglycin. U.S. patent nr. 3.985.741 beskriver fremstillingen av cefadroxil ved acylering av 7-ADCA med blandede anhydrider av D(-)-alfa-p-hydroksyfenyl-glycin når sistnevntes alfa-aminogruppe er blokkert med en meta-ketoforbindelse såsom metylacetoacetat: Reaksjonsblandingen tilsettes først vann og deretter dimetylformamid for å utfelle et krystallisert solvat av cefadroxil som har et vanninnhold på mer enn 3%, og dette solvat oppslemmes etter filtrering i 90% metanol. I denne sammenheng bør det bemerkes at de slik erholdte cefadroxil-krystaller har et høyt metanolinnhold, noe som er farmasøytisk uakseptabelt fordi en slik alkohol er toksisk.
U.S. patent nr. 4.504.657 beskriver og krever en annen form av cefadroxil som er det krystallinske cefadroxilmonohydrat som har et veldefinert røntgendiffrasjonsmønster som karakteriserer nevnte forbindelse; dette krystallinske cefadroxil-monohydrat erholdes (se også U.S. patent RE 31.730) ved acylering av silylert 7-ADCA med D(-)-alfa-p-hydroksyfenylglycin-kloridhydroklorid. Reaksj onsblandingen tilsettes først vann og deretter dimetylformamid for å utfelle dimetylformamid-solvatet som etter filtrering dannes med vann eller en vann/løsningsmiddelblanding for å spalte solvatet og utfelle det ønskede endelige produkt.
Mens alle kjente metoder for å omdanne 7-ADCA til den nevnte vandige oppløsning som inneholder cefadroxil kan anvendes er isolasjonsteknikken viktig. F.eks. kan den vandige cefadroxil-oppløsning fremstilles ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 til den europeiske søknad nr.
001.133 eller i eksemplene 1 og 2 til den britiske patent-søknad nr. 2.064.511 eller i eksemplene 1 til 4 fra U.S. patent nr. 4.234.721.
I henhold til U.S. Re 31.730 og U.S. patent nr. 4.234.721 fremstilles det krystallinske cefadroxilmonohydrat ved å oppslemme cefadroxil-DMF-solvatet med vann eller en vann/- løsningsmiddelblanding. Hvis vann alene anvendes, inneholder det erholdte produkt forurensninger hvilket bekreftes av innholdet i linjene 41-44 i kolonne 8 i Re 31.730; dessuten er utbyttet lavt.
U.S. Re 31.730 foreslår derfor (kolonne 8, linjene 41-44) at anvendelsen av en blanding av vann/organiske løsningsmidler (omfattende alkoholer) er foretrukket; i et slikt tilfelle er de foretrukne vann/løsningsmiddelforhold 1:3 eller 1:1 (kolonne 8, linjene 48-54; eksempler 5 og 10; krav 19). Under slike betingelser forblir dog en større mengde av det ønskede LD^produkt oppløst i moderluten og må deretter gjenvinnes hvilket bekreftes av det som står skrevet i U.S.-patent nr. 4.234.721, kolonne 10, linjene 3-8 og i U.S. Re 31.730, kolonne 9, linjene 62-68 til kolonne 10, linjene 1-4.
En annen utførelsesform består i å oppløse cefadroxil-dimetylformamidsolvat i vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel (se US-A-4.160.863, kolonne 8, linje 29-33). Det er foretrukket å anvende også et organisk løsningsmiddel idet det opptar urenheter og gir et renere produkt (se kolonne 8, linje 33-36 i ovennevnte US-patent). Blant de beskrevne reaksjonsblandinger er isopropylalkohol: vann 3:1; den foretrukne er vann:acetonitril:n-butanol.
Det er nå overraskende blitt funnet at hvis cefadroxil-solvatet oppslemmes med en blanding av vann:isopropylalkohol 6:94 til 18:82 i volume, inneholder moderluten meget små eller ingen mengde av cefadroxil; videre utfelles det krystallinske cefadroxil-monohydrat i meget ren form hvilket synes å være begrunnet av den meget lave mengde vann som anvendes.
Forsøk har vært gjort med å anvende andre alkoholer, men resultatene har ikke vært oppmuntrende: Hvis det anvendes etylalkohol, spaltes cefadroxil-molekylet; hvis metanol anvendes, inneholder det endelige cefadroxilmolekyl en meget stor mengde av den samme metanol, hvilket er uakseptabelt på grunn av dets toksisitet; andre alkoholer har gitt util-fredsstillende resultater.
Det har også blitt funnet at i tillegg til det kjente cefadroxil-DMF-solvat kan det anvendes andre nye cefadroxil-solvater f.eks. cefadroxil-solvater av dimetylacetamid, av N-metyl-2-pyrrolidon og av monometylformamid.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk cefadroxil-monohydrat i henhold til hvilken et cefadroxil-solvat oppslemmes med isopropylalkohol som inneholder fra 6% til 18 vekt-% vann ved en temperatur i området fra +45 °C til +55"C og i et tidsrom på mellom 1 til 2 timer, hvorved det krystallinske cefadroxil-monohydrat isoleres ved filtrering.
Cefadroxil-solvatet kan være et solvat av dimetylacetamid, av N-metyl-2-pyrrolidon og av monometylformamid som kan fremstilles ved å tilsette til en vandig oppløsning av cefadroxil nettopp fremstilt fra 7-ADCA, et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, monometylformamid under kontroll av pH til oppløsningen i området fra 5,5-6,5 for å danne et korresponderende cefadroxil-solvat som utfelles og filtreres.
De følgende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse, og NMR-spektrene ble tatt opp i D20-oppløsning (15 mg/ml) på et Varian XL-300 spektrometer.
Eksempel 1 ( Mellomprodukt)
Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat.
7-ADCA (45 g) ble tilsatt til metylenklorid (700 ml) ved romtemperatur. Trietylamin (35,5 g) ble tilsatt i løpet av 15 minutter med omrøring ved en temperatur under 25°C. Trimetylklorsilan (43,2 g) ble deretter tilsatt dråpevist i løpet av et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt ved 30°C i 90 minutter og deretter avkjølt til -10°C.
Dimetylanilin (31 g) og D(-)-p-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid-hemidioxan-solvat (63 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved -5°C/0°C i 90 minutter. Vann (170 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Den vandige fase ble fortynnet med dimetylacetamid (350 ml), og pH ble deretter justert til 6,0 ved langsom tilsetting av dietylamin ved 25°C. Blandingen ble rørt ved 20°C i 120 minutter, Cefadroxil-dimetylacetamid-solvatet ble samlet ved filtrering og vasket med dimetylacetamid/vann 2:1 og deretter med aceton og gav, etter tørking ved 40°C, 81,3 g av tittelforbindelsen.
K.F.: 0,51%
HPLC analyse: 69,3% på tørr basis
PMR: 6,9-7,355 (m,C6H4-); 5,595 [d, C(7)-H]; 5,155 (s,CH-CO); 4,985 [d, CH-S]; 3,02-3,425 (m, S-CH2); 1,85 (s, CH3) karakteristisk for cefadroxil-gruppen og de følgende peaks stammer fra løsningsmidlet: 2,83-3,015 (s,s, N(CH3)2)<;> 2,045 (d,COCH3)
<13>C-NMR: 21,075 [CH3-C=]; 30,935 [CH2-S]; 58,785 [CH-NH2]; 59,515 [CH-S]; 61,165 [NH-CH-CO]; 124,605 [C-CH3]; 126,115 [C-COOH]; 166,215 [CO, (3-lactam] ; 172,375 [COOH] ; 172,585 [CO-NH]; 129,055, 132,75, 118,995, 160,355 [aromatiske karbonatomer] karakteristisk for cefadroxil-gruppen og de følgende peaks stammer fra løsningsmidlet: 23,155 [C0-CH3]; 37,935 [N-CH3]; 40,855 [N-CH3]; 176,745
[CO].
Eksempel 2 ( Mellomprodukt)
Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat
Kaliummetyl-danesaltet av D(-)-p-hydroksyfenylglycin (30,3 g) ble tilsatt til aceton (170 ml),og blandingen ble avkjølt til -40°C.
Etylklorkarbonat (11,15 g) og N-metylmorfolin (0,25 ml) ble tilsatt ved -40°C. Temperaturen ble holdt på -35°C i 120 minutter, og deretter ble blandingen avkjølt til -55°C.
7-ADCA (21,5 g) ble helt ved +5°C i vann (50 ml), og dimetylsulfoksyd (90 ml) og trietylamin (11,3 g) ble tilsatt. Den erholdte oppløsning ble avkjølt til 0°C, og suspensjonen av blandet anhydrid (ved -55°C) ble tilsatt til oppløsningen av 7-ADCA.
Blandingen ble rørt ved -25"C i 60 minutter; temperaturen ble øket til 0"C, og HCl 37% ble langsomt tilsatt i løpet av 60 minutter til en konstant pH 1,8. Metylenklorid (175 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Det øvre lag ble fortynnet med dimetylacetamid (170 ml) og aceton (70 ml), og pH ble justert til 6,5 ved 0"C med trietylamin. Blandingen ble rørt ved 0'C i 2 timer. Solvatet ble vasket med dimetylacetamid/vann 2:1 og deretter med aceton for å gi 40,5 g av tittelforbindelsen etter tørking ved 40"C.
K.F.: 0,63%
HPLC-analyse: 69,1% på tørr basis
Eksempel 3 ( Mellomprodukt)
Cefadroxilmonometylformamid-solvat
7-ADCA (30 g) ble tilsatt til metylenklorid (450 ml), deretter ble trimetylklorsilan (28,8 g) tilsatt, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Trietylamin (23,7 g) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter mens temperaturen fikk nå 30°C. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 30'C og deretter avkjølt til -ICC.
Bis-trimetyl-silyl-urea (21 g) og D(-)-p-hydroksyfenyl-glycylklorid-hydroklorid-hemidioxan-solvat (45 g) ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved -5°C i 90 minutter. Etter ytterligere 30 minutters omrøring ved 0'C ble det tilsatt vann (115 ml).
Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 0 minutter, det vandige lag ble avkjølt ved 5°C og fortynnet med monometylformamid (2 40 ml). Trietylamin ble langsomt tilsatt over 60 minutter og pH ble justert til 5,7 ved 20°C. Etter omrøring i 2 timer ble oppslemmingen filtrert, filterkaken ble vasket med mono-metyl f ormamid/vann 2:1 og deretter med aceton for å gi, etter tørking ved 40°C, 49 g av tittelforbindelsen:
K.F.: 0,9%
HPLC analyse: 79,8% på tørr basis
PMR: Foruten de peaks som er karakteristiske for cefadroxil-enheten vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet 7,98S [s, HCO]; 2,7ldS cis [s, NHCH3] <13>C-NMR: Foruten de peaks som er karakteristisk for cefadroxil-enheten som vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet: 27,07S [CH3]; 167,6S [H-CO].
Eksempel 4 ( Mellomprodukt)
Cefadroxil-l-metyl-2-pyrrolidon-solvat
7-ADCA (30 g) ble omsatt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av l-metyl-2-pyrrolidon i steden for dimetylacemid. Utbytte 52 g.
K.F.: 0,85%
HPLC analyse: 68,7% på tørr basis
PMR: Foruten de peaks karakteristiske for cefadroxil-gruppen vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsnings-midlet: 3,45S [t, CH2(5)]; 2,36S [t, CH2(3)]; 1,98$ [q, CH2(4)]; 2,845 [s, N-CH3)].
<13>C-NMR: Foruten de peaks karakteristiske for cefadroxil-enheten vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet: 19,715 [CH2(4)]; 32,275 [N, CH3]; 33,455 [CH2(3)]; 52,975 [CH2(5)]; 180,845 [CO(2)].
Eksempel 5
Krystallinsk cefadroxil-monohydrat
Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat (40 g) fremstilt i henhold til eksempel 1 ble oppslemmet i vandig isopropylalkohol (200 ml) inneholdende 13 vekt-% vann ved 50°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til +5°C, og cefadroxilmonohydrat ble samlet opp for å gi 28,5 g som utviser de samme røntgendiffraksjonsmønstre som en ekte prøve av krystallinsk cefadroxilmonohydrat.
K.F. 4,7%
HPLC analyse: 98,4% på tørr basis.
Eksempel 6
Krystallinsk cefadroxil-monohydrat
Cefadroxil l-metyl-2-pyrrolidon-solvat (30 g) fremstilt i henhold til eksempel 4 ble oppslemmet i vandig isopropylalkohol (150 ml) inneholdende 10 ml vann ved 50°C-52°C i 12 0 minutter. Blandingen ble avkjølt til +5°C og deretter filtrert. Krystallinsk cefadroxil-monohydrat ble samlet opp og gav et utbytte på 20,9 g.
K.F. 4,9%
HPLC analyse: 98,1% på tørr basis.
Eksempel 7
Krysta11insk cefadroxi1-monohydrat
Cefadroxil-monometylformamid-solvat (50 g) fremstilt i henhold til eksempel 3 og som hadde K.F. 1,4% ble oppslemmet i vandig isopropylalkohol (250 ml) inneholdende 40 ml vann ved 48°C i 150 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til +2°C, og krystallinsk cefadroxil-monohydrat ble samlet opp. Utbytte: 40,8 g
HPLC-analyse: 99,2% på tørr basis.
Ved å bruke samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor, men å anvende cefadroxil dimetylformamid-solvat i steden for mono-metyl f ormamid-solvat, ble samme tittelforbindelse erholdt.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av krystallinsk cefadroxil-monohydrat av et cefadroxil-solvat som er et solvat av dimetylacetamid, av N-metyl-2-pyrrolidon eller av monometylformamid, og som kan fremstilles ved å tilsette til en vandig oppløsning av cefadroxil fremstilt fra 7-ADCA i henhold til kjente teknikker, et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, monometylformamid, under regulering av oppløsningens pH i området 5,5-6,5 for å danne det korresponderende cefadroxil-solvat som utfelles og filtreres frakarakterisert ved at et cefadroxil-solvatet oppslemmes med isopropylalkohol som inneholder fra 6 vekt-% til 18 vekt-% vann ved en temperatur i området fra +45"C til +55°C og i et tidsrom på mellom 1 og 2 timer, hvoretter det krystallinske cefadroxil-monohydrat isoleres på kjent måte ved filtrering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/080,999 US4898938A (en) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880026D0 NO880026D0 (no) | 1988-01-05 |
| NO880026L NO880026L (no) | 1989-02-06 |
| NO168425B true NO168425B (no) | 1991-11-11 |
| NO168425C NO168425C (no) | 1992-02-19 |
Family
ID=22161022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880026A NO168425C (no) | 1987-08-03 | 1988-01-05 | Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk cefadroksilmonohydrat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898938A (no) |
| EP (1) | EP0302145B1 (no) |
| JP (1) | JP2655664B2 (no) |
| KR (1) | KR960002910B1 (no) |
| CN (1) | CN1016607B (no) |
| AT (1) | ATE105560T1 (no) |
| AU (1) | AU597136B2 (no) |
| CA (1) | CA1285554C (no) |
| DE (1) | DE3789810T2 (no) |
| DK (1) | DK680387A (no) |
| ES (1) | ES2056059T3 (no) |
| FI (1) | FI88043C (no) |
| NO (1) | NO168425C (no) |
| PH (1) | PH23648A (no) |
| PT (1) | PT86526B (no) |
| RU (1) | RU1804461C (no) |
| YU (1) | YU44649B (no) |
| ZA (1) | ZA879701B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0433428T3 (da) * | 1989-07-10 | 1994-12-05 | Chemferm Vof | Hidtil ukendt stabil form af cephradin, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter anvendt derved |
| IT1251999B (it) * | 1991-11-11 | 1995-05-27 | Opos Biochimica Srl | Forma cristallina di un antibiotico cefalosporinico |
| US5589593A (en) * | 1991-11-11 | 1996-12-31 | Biochimica Opos Spa | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic |
| WO2003092626A2 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. | Carvedilol pharmasolve solvate |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| JP2009537589A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | セファドロキシルの結晶化法 |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN104447795B (zh) * | 2014-11-28 | 2016-08-17 | 珠海金鸿药业股份有限公司 | 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物 |
| CN105534937B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-12-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
| CN106588953B (zh) * | 2016-11-08 | 2018-11-27 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物头孢羟氨苄晶型化合物及其组合物 |
| CN106588954B (zh) * | 2016-11-08 | 2018-11-27 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB8714180D0 (en) * | 1987-06-17 | 1987-07-22 | Rifar Srl | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| WO1988008320A1 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-03 | Invenmark Limited | Puzzle |
-
1987
- 1987-08-03 US US07/080,999 patent/US4898938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 DE DE3789810T patent/DE3789810T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 ES ES87119079T patent/ES2056059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 AT AT8787119079T patent/ATE105560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 DK DK680387A patent/DK680387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 EP EP87119079A patent/EP0302145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-24 AU AU83045/87A patent/AU597136B2/en not_active Ceased
- 1987-12-28 ZA ZA879701A patent/ZA879701B/xx unknown
- 1987-12-29 YU YU2427/87A patent/YU44649B/xx unknown
- 1987-12-30 CA CA000555571A patent/CA1285554C/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-05 NO NO880026A patent/NO168425C/no unknown
- 1988-01-11 PT PT86526A patent/PT86526B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 KR KR1019880000123A patent/KR960002910B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-18 RU SU884204000A patent/RU1804461C/ru active
- 1988-02-04 JP JP63024868A patent/JP2655664B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-10 CN CN88100573A patent/CN1016607B/zh not_active Expired
- 1988-03-07 FI FI881040A patent/FI88043C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PH PH36730A patent/PH23648A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0302145A2 (en) | 1989-02-08 |
| YU242787A (en) | 1989-02-28 |
| JPS6442487A (en) | 1989-02-14 |
| DE3789810T2 (de) | 1994-08-18 |
| ZA879701B (en) | 1988-06-23 |
| KR960002910B1 (ko) | 1996-02-28 |
| DK680387A (da) | 1989-02-04 |
| FI88043B (fi) | 1992-12-15 |
| ES2056059T3 (es) | 1994-10-01 |
| PT86526A (pt) | 1989-09-14 |
| PT86526B (pt) | 1994-10-31 |
| FI881040A (fi) | 1989-02-04 |
| YU44649B (en) | 1990-10-31 |
| RU1804461C (ru) | 1993-03-23 |
| CN1031085A (zh) | 1989-02-15 |
| FI88043C (fi) | 1993-03-25 |
| FI881040A0 (fi) | 1988-03-07 |
| ATE105560T1 (de) | 1994-05-15 |
| DE3789810D1 (de) | 1994-06-16 |
| CN1016607B (zh) | 1992-05-13 |
| PH23648A (en) | 1989-09-27 |
| NO168425C (no) | 1992-02-19 |
| AU597136B2 (en) | 1990-05-24 |
| NO880026L (no) | 1989-02-06 |
| CA1285554C (en) | 1991-07-02 |
| US4898938A (en) | 1990-02-06 |
| DK680387D0 (da) | 1987-12-22 |
| EP0302145A3 (en) | 1989-08-23 |
| JP2655664B2 (ja) | 1997-09-24 |
| NO880026D0 (no) | 1988-01-05 |
| KR890003775A (ko) | 1989-04-18 |
| EP0302145B1 (en) | 1994-05-11 |
| AU8304587A (en) | 1989-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en amorf form av 1-acetoxietylester av (6r,7r)-3-karbamoyloximetyl-7- /(z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylsyra eller cefuroximaxetil. | |
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| NO168425B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk cefadroksilmonohydrat | |
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| KR910008377B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| NZ193317A (en) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem sulphoxide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| SE435279B (sv) | 1-karboximetyl (respektive etyl) -5-merkapto-tetrazol till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinforeningar | |
| ZA200300472B (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)-cefuroxime axetil. | |
| EP0287751B1 (en) | Crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| Kakeya et al. | KY-109, A NEW BIFUNCTIONAL PRO-DRUG OF A CEPHALOSPORIN CHEMISTRY, PHYSICO-CHEMICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES | |
| US5329001A (en) | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| US4411897A (en) | Crystalline salts | |
| FI73221B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| CA1142173A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| NO168426B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ny krystallinsk cefadroxil | |
| KR950011745B1 (ko) | 결정성 세파드록실 및 이의 제조방법 | |
| KR950011746B1 (ko) | 3-프로페닐세펨 유도체 | |
| NO760577L (no) |