[go: up one dir, main page]

NO168304B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater Download PDF

Info

Publication number
NO168304B
NO168304B NO891364A NO891364A NO168304B NO 168304 B NO168304 B NO 168304B NO 891364 A NO891364 A NO 891364A NO 891364 A NO891364 A NO 891364A NO 168304 B NO168304 B NO 168304B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
multiplet
singlet
mixture
group
doublet
Prior art date
Application number
NO891364A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168304C (no
NO891364D0 (no
NO891364L (no
Inventor
Isao Kawamoto
Teruo Tanaka
Rokuro Endo
Masao Miyauchi
Masayuki Iwata
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO891364D0 publication Critical patent/NO891364D0/no
Publication of NO891364L publication Critical patent/NO891364L/no
Publication of NO168304B publication Critical patent/NO168304B/no
Publication of NO168304C publication Critical patent/NO168304C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I):
R<1> er hydrogen eller C^_4~alkyl
n er 0 eller 1,
R er hydrogen, en negativ ladning, et kation,
C1_7alkanoyloksy-C^_4alkyl, (C.j^alkyl-2-okso-l,3-diokolanyl)-C^_4~alkyl, C^_4alkylsubstituert C4_g-cykloalkylkarbonyloksy-C^_4alkyl, <C>4_gCykloalkyloksykarbonyloksy-C^_4alkyl, C4_gCyklo-alkyl-C^_4alkoksykarbonyloksy-C^_4alkyl, C^_^alkoksy- karbonyl-oksy-C^_4alkyl, mentyloksykarbonyloksy-C^_4alkyl, C4_gCyklo-alkylkarbonyloksy-C1_4alkyl, og
Ra er enten
a) når n er 0, uten dannelse av et oniumsalt, en 2-okso-pyrrolidinyl- gruppe, som eventuelt er substituert med en
C1_4alkylgruppe,
eller
b) med dannelse av oniumsalt, en bis-(N-C^_4alkyl) substituert pyrrolidinylium-, piperidinylium- eller azet idinyl ium-gruppe, hvor én alkylgruppe eventuelt er substituert med hydroksy eller halogen og ringen eventuelt dessuten er substituert med en C^_4alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formelen CONR fi R 7 , hvor R fi og R 7 er like eller forskjellige og er hydrogen, ^alkyl, C^_^cykloalky1 eller, sammen med'nitrogenatomet de er bundet til, en pyrrolidino- eller morfolinogruppe,
e lier
c) når n er 0, en C^_4alky1-kinuklidinyl-, (C^_4alkyl)^~ morfolinyl- eller N-(C^_4alkyl)-5-okso-4-aza-l-azoniabicyklo-[4.3 .0]-nonylgruppe som eventuelt er substituert med en C1_4alkylgruppe,
eller et farmasøytisk salt eller ester derav.
Penicillinene utgjør en velkjent klasse av antibiotika, som har funnet betydelig anvendelse innen menneske- og dyre-terapi i mange år. Kjemisk har penicillinene felles en ø-laktamstruktur som vanligvis benevnes "penam", og som kan angis med følgende formel:
Selv om penicillinet fremdeles utgjør et verdifullt våpen i den farmasøytiske beredskap, har utvikling av nye og ofte penicillin-resistente stammer av patogene bakterier gjort det stadig mer nødvendig å forske etter nye typer antibiotika.
I de senere år er det vist stor interesse for forbindelser som har en karbapenemstruktur, dvs. forbindelser som har et karbonatom istedenfor svovelatomet i 1-stillingen og som har en dcbbeltbinding mellom karbonatomene i 2- og 3-still ingene i penam-grunnstrukturen. Karbapenemstrukturen angis med følgende formel:
Disse penam- og karbapenemstrukturer danner basis for penicillinderivatenes halvsystematiske nomenklatur i overens- s stemmelse med anbefalingene til International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), og denne nomenklatur er generelt akseptert av fagfolk på området over hele verden og benyttes her. Nummereringssystemet som benyttes her er det som er vist ovenfor i formelen (B).
Av de kjente karbapenemderivater er det best kjente en forbindelse som benevnes "tienamycin", hvis halvsystematiske navn er 2-( 2-aminoetylt io)-6-(1-hydrok syetyl) karbapen-2-em-3-karboksyl syre. Selv om tienamycin er kjent for å ha bemerk-elsesverdig sterk og bred antibakteriell aktivitet, er dens kjemiske stabilitet i det menneskelige legeme dårlig, noe som begrenser dens praktiske anvendelse. Det er blitt gjort forskjellige forsøk på å modifisere tienamycins kjemiske struktur for å bedre dens kjemiske stabilitet under bibehold eller for-bedring av dens gode aktivitet, men det er fremdeles et stadig behov for å utvikle andre karbapenemantibiotika med bedre egen-s kaper.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det frembrakt en gruppe karbapenemder ivater som har særlig god absorpsjons- og metabolisk stabilitet (noe som viser seg ved høyere gjenvinn-ingsgrad i urinen), samt bredt antibakterielt spektrum og lav toksisitet. Av kjent teknikk antas følgende å være den nær-meste: US-patentskrifter 4.640.799 og 4.665.170 vedrører karbapenemforbindelser hvor der er en gruppe S-A-N<+> i 2-stillingen. "A" kan være forskjellige grupper, og N<+> er en kvaternisert nitrogenholdig heterocyklisk gruppe bundet til A gjennom det kvaternære nitrogenatom. Disse forbindelser avviker fra forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse ved at mens forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en heterocyklisk gruppe med et kvaternært nitrogenatom er dette ikke bundet til resten av molekylet via det kvaternære nitrogenatom, men er bundet via et karbonatom i den heterocykliske gruppe.
Fra europeisk patentpublikasjon 126.587 er det kjent en serie karbapenemforbindelser med en pyrrolidinyltiogruppe i 2-stillingen. Disse avviker fra forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som er kvaternære nitrogenforbindelser, ved at de kjente forbindelser ikke er kvaternære nitrogenforbindelser, og de avviker fra de ikke-kvaterniserte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse ved substituentene på den heterocykliske ring. Visse av forbindelsene som er kjent fra den europeiske patentpublikasjon kan ha god aktivitet, men de antas å bli absorbert mindre in vivo enn forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at en forbindelse med formelen (VIII),
1 2 8
hvor R er som angitt ovenfor,- R er en beskyttende gruppe for
2 9
en karbol syl syre, og R er en alkansulfonylgruppe, en arylsyl-fonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe,
omsettes med en forbindelse med formelen (Va)
eller med formelen (Vb) hvor X er et balsanserende anion og R11 og R111 er en relevant gruppe med formelen Ra hvor en eventuell reaktiv gruppe er beskyttet og n er som angitt ovenfor, til dannelse av en forbindelse med formelen (VI)
hvor R"*" og R^ er som angitt ovenfor og Rb er en gruppe med formelen Ra hvor eventuelle reaktive grupper er beskyttet og om nødvendig inneholder et balanserende anion, samt
at om ønskelig, eventuelle beskyttende grupper fjernes og/eller forestring og/eller omdannelse til salt av den resulterende forbindelse til dannelse av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Ved behandling eller hindring av mikrobiell infeksjon administreres det til et pattedyr, som kan være et menneske, en effektiv mengde av et antibiotikum som er minst én forbindelse valgt blant forbindelsene med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet i det etterfølgende.
R^ er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe som kan fjernes under kjemisk moderate betingelser, såsom ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel eller ved katalytisk hydrogenering, eller som kan fjernes ved hjelp av biologiske reaksjoner, f.eks. in vivo, til dannelse av en karboksygruppe. Der er ingen begrensning på naturen til en slik beskyttende gruppe under forutsetning av at den når den resulterende forbindelse skal anvendes for terapeutiske formål er farmasøytisk akseptabel, noe som slik det er velkjent på området betyr at forbindelsen ikke har nedsatt aktivitet (eller uakseptabelt nedsatt aktivitet) eller økt toksisitet (eller uakseptabelt økt toksisitet) sammenlignet med den tilsvarende forbindelse med formelen (I) hvor R"* er et hydrogenatom. Når imidlertid forbindelsen skal anvendes for ikke-terapeutiske formål, f.eks. som et mellomprodukt ved fremstillingen av andre forbindelser, gjelder selv ikke denne begrensning, og den beskyttende gruppe kan velges ganske enkelt ut fra prosesskriterier .
Blant gruppene ovenfor foretrekkes særlig grupper som lett kan fjernes in vivo, og mest foretrukne er de alifatiske acyloksymetylgrupper, høyere alifatiske acyloksyalkylgrupper, cykloalkyl-alifatiske acyloksyalkylgrupper, alkoksykarbonyl-oksy alkylgrupper, cykloalkylkarbonylok sy alkylgrupper samt cyklo alkylalkoksykarbonyloksyalkylgrupper.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan inneholde en basisk gruppe og kan derfor danne syreaddisjons-salter. Naturen til slike salter er ikke kritisk for oppfinnelsen under forutsetning av at saltet når forbindelsen er beregnet for terapeutisk anvendelse er farmasøytisk akseptabelt, noe slik det er velkjent betyr at det ikke har en lavere (eller vesentlig lavere) aktivitet eller høyere (eller vesentlig høyere) toksisitet enn den frie base. Men når forbindelsen er beregnet for andre anvendelser, f.eks. som et mellomprodukt ved fremstillingen av andre forbindelser gjelder selv ikke denne begrensning.
Eksempler på syrer som kan danne slike salter eller kan tilføre det balanserende anion omfatter: uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, svovel-syre eller salpetersyre; organiske sulfonsyrer, såsom metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluen-sulfonsyre, samt organiske karbok syl syrer, såsom oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, mandelinsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre og maleinsyre.
Forbindelsene med formelen (I) kan foreligge som forskjellige isomerer på grunn av nærværet av asymmetriske karbon-atomer. Både de individuelle isomerer og blandinger av to eller flere isomerer omfattes av oppfinnelsen. Slike blandinger kan fremstilles som et resultat av syntesereaksjonene eller ved blanding. Da det er nødvendig med en individuell i somer kan denne fremstilles ved hjelp av en stereospesifikk fremgangsmåte eller den kan fremstilles ved separering av en blanding av isomerer under anvendelse av velkjente separeringsmetoder. Spesi-elt foretrekkes de forbindelser hvor 1-hydroksyetylgruppen i 6-penemst illingen har samme konfigurasjon som tienamycin, dvs. at den er 1(R)-hydroksyety1. Når R<1> er et hydrogenatom foretrekkes (5R,6S)-konfigurasjonen, og når R er en metylgruppe foretrekkes (IR,5S,6S)-konfigurasjonen.
2 9 «
I formlene ovenfor er R en alkansulfonylgruppe, såsom en metansulfonylgruppe, en etansulfonylgruppe, en propansulfo-nylgruppe, en isopropansulfonylgruppe eller en butansulfonyl-gruppe, en arylsulfonylgruppe, såsom en fenylsulfonylgruppe, en tolylsulfonylgruppe, særlig p-toly1sulfonyl, eller naftylsulfo-nylgruppe, en dialkylfosforylgruppe, såsom en dimetylf osforyl-gruppe, en dietylfos forylgruppe, en dipropylfosforylgruppe, en diisopropylfosforylgruppe, en dibutylfosforylgruppe eller en dipentylfosforylgruppe, eller en diarylfosforylgruppe, såsom en difenylfosforylgruppe eller en ditolylfosforylgruppe, og
2 8
R er en beskyttende gruppe for en karboksy1 syre, hvorved eksempler på beskyttende grupper omfatter f.eks. en alkylgruppe, såsom en metylgruppe, etylgruppe eller en tert-butyl-gruppe, en aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe, en difenyl-metylgruppe, en 4-nitrobenzylgruppe eller 2-nitrobenzylgruppe, en alkenylgruppe, såsom en allylgruppe, en 2-klorallylgruppe eller en 2-metylallylgruppe, en halogenalkylgruppe, såsom en 2,2,2-trikloretylgruppe, en 2,2-dibrometylgruppe eller en 2,2,2-tribrometylgruppe, eller en trimetylsilyletylgruppe.
Mer detaljert kan forbindelsene fremstilles som vist i den følgende fremgangsmåte A.
Fremgangsmåte A:
Denne er som vist i det etterfølgende reaksjons skjema A:
1 5 ct 2 8 2 9
I formlene ovenfor er R , R , R , R , R og n som angitt ovenfor.
I forbindelsen med formelen (Va) er X et balanserende anion, som fortrinnsvis er et halogenatom (f.eks. et klor-, brom- eller jodatom) eller en av gruppene alkylsulfonyloksy, arylsulf onylok sy eller halogensulfonylok sy (f.eks. en av gruppene metans ulf onylok sy, p-toluensulfonylok sy, trifluormetansulfonyloksy eller fluorsulfonyloksy).
I trinn Al i dette reaksjonsskjerna omsettes forbindelsen med formelen (VII), som er utgangsmaterialet, med et aktivt derivat av en alkansulf on-, arylsulfon-, dialkylf osf or- eller diarylfosforsyre R 2 9OH, f.eks. et alkansulfon- eller arylsul-fonsyreanhydrid eller et dialkylfosforyl- eller diarylf osforyl-halogenid, i nærvær av en base. I trinn A2 omsettes deretter den resulterende forbindelse med formelen (VIII) uten isolering med et merkaptanderivat med formelen (Va) eller (Vb) i nærvær av en base til dannelse av en forbindelse med formelen (VI). Den ønskede forbindelse med formelen (I) kan deretter om nød-vendig fremstilles ved fjerning av den beskyttende gruppe R2 8 fra karboksylgruppen i forbindelsen med formelen (VI).
I trinn Al er eksempler på de reaktive derivater av reak-2 9
tanten med formelen R OH som kan anvendes: alkansulfonsyre-anhydrider, såsom metansulfon- eller etansulfonsyreanhydrid; arylsulfonsyreanhydrider, såsom benzensulfon- eller p-toluensulfonsyreanhydrid; dialkylfosforylhalogenider, såsom dimetyl-fosforyl- eller dietylfosforylklorid; diarylfosforylhaloge-nider, såsom difenylfosforylklorid eller difenylfosforylbromid. Av disse reaktanter foretrekkes p-toluensulfonsyreanhydrid eller difenylfosforylklorid. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte ali-fatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, nitriler som acetonitril samt amider som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid. Der er heller ikke noen spesiell begrensning på naturen til basen som anvendes under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på de øvrige deler av molekylet, særlig b-laktamringen. Foretrukne baser
som kan anvendes i denne reaksjon omfatter slike organiske baser som trietylamin, diisopropyetylamin eller 4-dimetylamin opyr idin.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en forholdsvis lav temperatur for å hindre sidereaksjoner, vanligvis ved en temperatur på fra -20°C til 40°C. Tiden som er nødvendig for reaksjonen kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor, vil et tidsrom på fra 10 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Det er ikke nødvendig å isolere den resulterende forbindelse med formelen (VIII) før neste trinn i reaksjonsskjemaet. I trinn A2 kan således reaksjonsblandingen behandles med et merkaptander ivat med formelen (Va)' eller (Vb) i : nærvær av en base. Naturen til basen som anvendes i reaksjonen er ikke kritisk, men foretrukne baser omfatter organiske baser, såsom trietylamin eller diisopropylamin, og uorganiske baser, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det imidlertid være best å utføre reaksjonen ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. ved en temperatur på fra -20°C til romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 5 dager vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse med formelen (VI) utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. omfatter en egnet utvinningsmetode enkel avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Den resulterende forbindelse kan renses ytterligere om nød-vendig på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, gjenutfe Iling eller de forskjellige kromatografimetoder, såsom kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Dersom det er ønskelig kan den karboksybeskyttende gruppe før eller etter ytterligere rensing fjernes. Dette utføres fortrinnsvis uten isolering av forbindelsen med formelen (VI).
Det siste reaksjonstrinn i fremgangsmåte A omfatter fjerningen av den karboksybeskyttende gruppe R 2 8 fra forbindelsen med formelen (VI) for å frembringe en tilsvarende karboksyl syre med formelen (I), og om nødvendig omdannelse av den resulterende frie syre til et annet salt eller en annen ester. Dette trinn er valgfritt, og det vil forstås at fjerningen av den karboksybeskyttende gruppe ikke alltid er nødvendig eller ønskelig, f.eks. når forbindelsen med formelen (VI) er en farmasøytisk akseptabel ester innenfor rammen av oppfinnelsen). Dersom det er ønskelig å fjerne den karbok sybe skyt tende gruppe kan dette utføres ved anvendelse av kjente metoder, hvorved valget av metode vil avhenge av den beskyttende gruppe som anvendes.
Dersom den beskyttende gruppe kan fjernes ved reduksjon, f.eks. dersom den er en halogenalkylgruppe, en aralkylgruppe eller en benzhydrylgruppe, kan den fjernes ved å bringe den i kontakt med et reduksjonsmiddel. Når det gjelder halogenalkyl-grupper, såsom 2,2-dibromety1- eller 2,2,2-trikloretylgruppene er det foretrukne reduksjonsmiddel en kombinasjon av zink og eddiksyre. Dersom den beskyttende gruppe er en aralkylgruppe såsom benzyl- eller p-nitrobenzylgruppen) eller en benzhydrylgruppe, foretrekkes det å fjerne den enten ved katalytisk reduksjon under anvendelse av hydrogen og en egnet katalysator, såsom platina- aller palladium-på-karbon, eller ved reduksjon med et alkalimetallsulfid, såsom natriumsulfid eller kalium-sulfid. Uansett hvilken reduksjonsmetode som benyttes utføres reduksjonen fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler omfatter alkoholer (såsom metanol eller etanol), etere (såsom tetrahydrofuran eller dioksan), alifatisk karboksyl syre (såsom eddiksyre) eller en blanding av ett eller flere av disse løs-ningsmidler med vann. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men vil vanligvis være i området fra 0°C til romtemperatur. Tiden som kreves for reaksjonen vil variere avhengig av ut-gan gsmater ialene og reduksjonsmidlene og av reaksjonstemperå-turen, men et tidsrom på fra 5 minutter til 12 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse, som vil inneholde en fri karboksygruppe, utvinnes på konvensjonell måte fra reaksjonsblandingen. F.eks. omfatter en egnet utvinningsmetode: fraskilling av eventuelle uløselige stoffer og deretter avdestillering av løsningsmidlet til dannelse av det ønskede produkt. Dette kan om nødvendig renses ytterligere på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, såsom preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Dersom det er ønskelig kan en karboksygruppe i forbindelsen som er fremstilt slik som beskrevet ovenfor omdannes til en estergruppe som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser. Dette kan utføres på konvensjonell måte. Dersom R"<*> er en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, f.eks. en av gruppene pivaloyloksymetyl, acetoksymetyl, ftali-dyl, indanyl, metoksymetyl eller 2-okso-5-metyl-l,3-dioksolen-4-ylmetyl, kan forbindelsene med formelen (I) hydrolyseres in vivo under fysiologiske betingelser. Følgelig kan en slik forbindelse administreres direkte til en beskyttelse uten beskyttelse sgruppefjerning.
Merkaptanforbindelsen med formelen (Va) kan fremstilles slik som vist ifølge reaksjonsskjerna C:
I disse formler er R"^ en merkaptobeskyttende gruppe, såsom en aralkylgruppe ff.eks. en av gruppene 4-metoksybenzyl, trifenylmetyl, benzhydryl, 3,4-dimetoksybenzyl eller di(4-met-ok sy fenyl ) metyl] , en alkanoylgruppe (f.eks. en acetylgruppe, en prepionylgruppe eller en pivaloylgruppe) eller en aromatisk acylgruppe (f.eks. en o- eller p-toluoylgruppe eller en benzo-ylgruppe), L er en gruppe som fjernes, såsom et halogenatom (f.eks. et klor-, fluor- eller jodatom) eller en sulfonyloksy-gruppe (f.eks. en av gruppene metansulfonyloksy, toluensulfo-nyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller fluorsulfonyloksy) .
Forbindelsen med formelen (XII) som anvendes som utgangs-materiale i dette reaksjonsskjerna kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i japansk patentsøknad Kokai Sho 60-233076.
I trinn Cl fremstilles en forbindelse med formelen (XIII) ved omsetning av forbindelsen med formelen (XII) med en forbindelse med formelen R 3 -L (XV) i nærvær av en base. Når R 3er en metylgruppe omsettes alternativt forbindelsen med formelen (XII) med formaldehyd (vanligvis i form av formalin eller para-formaldehyd) og deretter med natriumcyanoborhydrid, eller den kan omsettes med formaldehyd og reaksjonsproduktet deretter underkastes katalytisk hydrogener ing med pal ladium-på-trekull, -. eller den kan omsettes ved oppvarming med formaldehyd og maur-syr e.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert løs-ningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: amider, særlig fett syreamider, såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller kloroform, etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter; nitriler, såsom acetonitril, samt blandinger av ett eller flere av disse løsningsmidler med vann.
Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, men reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur for å unngå sidereaksjoner. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 2 dager vanligvis være tilstrekkelig.
I trinn 2 i dette reaksjonsskjerna omsettes forbindelsen med formelen (XIII) med en forbindelsen med formelen R 4-X (XVI). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller de anvendte reaktanter. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen eller zxylen; halogenerte hydrokarboner, særlig hydrogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller kloroform; amider, særlig fettsyreamider, såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, nitriler, såsom acetonitril, og blandinger av ett eller flere av disse løsningsmidler med vann.
Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 180°C, men reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur for å unngå sidereaksjoner. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 3 dager vanligvis være tilstrekkelig.
I trinn C3 i reaksjonsskjemaet avbeskyttes forbindelsen med formelen (XIV), som er fremstilt som beskrevet i trinn C2, til dannelse av en forbindelse med formelen (Va).
Avbeskyttelsesmetoden vil variere avhengig av beskyttel-sesgruppen R <31> . Nåo r såa ledes R <31>er en aralkylgruppe kan avbeskyttelsen hensiktsmessig utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (XIV) med trifluormetansulfonsyre i nærvær av trifluoreddiksyre og anisol.
Når på den annen side ^ er en alkanoylgruppe eller en aromatisk acylgruppe kan avbeskyttelsen hensiktsmessig utføres ved å behandle forbindelsen med formelen (XIV) med hydrogenklorid eller hydrogenbromid i et egnet løsningsmiddel, såsom en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), vann eller en vandig eter (f.eks. vandig tetrahydrofuran eller vandig dietyleter).
Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 200°C, men reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur for å unngå s idereaksjoner. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføringen av reaksjonen kan den ønskede forbindelse med formelen (Va) utvinnes av reaksjonsblandingen på van-lig måte, f.eks. ganske enkelt ved å destillere løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Den ønskede forbindelse kan renses ytterligere om nødvendig på konvensjonell måte, såsom gjenut-feIling eller de forskjellige kromatografiske metoder, såsom kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
I forbindelsen med formelen (Va) vil motanionet X variere avhengig av naturen til reaktanten som anvendes i trinn C3.
Forbindelsene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse oppviser utmerket antibakteriell aktivitet med et vidt aktivitetsspektrum, og de er også bestandige mot -lakta-mase. Ved agarplatetynningsmetoden har det vist seg at de er aktive mot en lang rekke patogene mikroorganismer, både Gram-positive bakterier (såsom Staphylococcus aureus og Bacillus subtilis) og Gram-negative bakterier (såsom Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia-arter, f.eks. Serratia marcescens, Enterobacter-arter, f.eks. Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis og Pseudo-monas aeruqinosa) og er derved meget anvendbare til behandlig av sykdommer forårsaket av slike organismer i mennesker og dyr. Mens tienamycin og dens analoger inaktiveres in vivo i pattedyr av dehydropeptidase I er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen langt mer stabile mot dette enzym og oppviser god gjenvinning i urinen og har således god biologisk aktivitet. De oppviser også lav toksisitet ved testing i laborator iedyr.
I tabell 10 er aktivitetene til atskillige av forbindelsene ifølge oppinnelsen mot forskjellige bakterier angitt, ut-trykt som deres minste inhiberende konsentrasjoner (ug/ml).
Resultatene som angitt ovenfor indikerer at forbindelsene kan anvendes til å behandle eller hindre sykdommer forårsaket av mange forskjellige patogene bakterier.
Esterne som er fremscilt slik som beskrevet i eksemplene 39, 40 og 41 ble inkubert ved 37°C i 1 time med hesteserum, hvoretter verdiene for de minste inhiberende konsentrasjoner ble bestemt. Verdiene var alle nøyaktig de samme som de i eksempel 36 og som er angitt ovenfor. Dette betyr at esterne lett-vint spaltes av esterase i tynntarmen etter at de er blitt administrert oralt, og at de deretter absorberes godt gjennom fordøyelseskanalene og oppviser fullt den aktivitet som den frie syre har.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt for behandlingen av sykdommer hos mennesker og dyr forårsaket av patogene mikroorganismer. Forbindelsene kan formuleres i vilkårlige konven-sjonelle former for administrering. F.eks. for oral administrering omfatter egnete formuleringer tabletter, granulater, kapsler, pulver og siruper, mens formuleringer for parenteral administrering omfatter injiserbare løsninger for intramuskulær eller, mer foretrukket, intravenøs injeksjon.
Forbindelsene administreres fortrinnsvis parenteralt, særlig i form av en intravenøs injeksjon.
Dosen av forbindelse vil variere avhengig av alderen, kroppsvekten og tilstanden til pasienten og av formen og admi-nistreringstidene. Men generelt ventes den daglige dose for voksne å være fra 100 til 3000 mg av forbindelsen, som kan administreres i én enste dose eller i delte doser.
Eksempel 1
( lR, 5S, 6S)- 2- £( 2S, 4S)- 2- karbamoy1- 1, l- dimetylpyrrolidinium- 4-yl tioj - 6- f ( IR) - 1- hydrok syety l] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sylat
(1) 5,14 ml trifluoreddiksyre og 0,13 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en suspensjon av 520 mg av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1,1-dimetylpyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 1) i 1,45 ml anisol, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 40 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering under anvendelse av dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 420 mg av et (2S, 4S)-2-karbamoyl-4-merkapto-1,1-dimetylpyrrolidiniumsalt som en olje. Anionet av dette salt ble ikke identifisert. Det samme gjelder heretter. (2) 0,20 ml diisopropyletylamin og 0,24 ml difenylfosforylklorid ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en løs-ning av 400 mg av 4-nitrobenzy1-(IR,5R,6S)-6-f(IR)-1-hydroksy-etyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 4 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,46 ml diisopropyletylamin og en løsning av saltet som det ble fremstilt i trinn (1) ovenfor i 3 ml acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen under kjøling med is, og blandingen ble deretter omrørt i 7 timer og deretter hensatt i 2 dager ved samme temperatur. Løs-ningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering under anvendelse av dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette råprodukt ble deretter løst i en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 30 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 55 5 mg 10 vektprosent ig pal ladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble et uløselig materiale fjernet ved filtrering ved hjelp av et "Celite"-f ilterhjelpemiddel, og filtratet ble vasket med dietyleter. Det vandige sjikt ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble adsorbert på en kolonne av "Diaion" HP-20AG, og fraksjonene som ble eluert med 5 volumprosentig vandig acetonløsning ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble lyofilisert, hvorved det ble oppnådd et råprodukt som et gult pulver. Dette råprodukt bie renset ved kromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck Co., LiChroprep RP-8, størrelse E). Fraksjonene som ble eluert med 5 volumprosentige og 10 volumprosentige vandige metanoliske løsninger ble oppsamlet og konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 100 mg av t ittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) *maks nm: 297•
NMR-spektrum (D20' 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,20-2,31 (1H, multiplett),
2,87-3,22 (2H, multiplett),
3,10 (3H, singlett),
3,14 (3H, singlett),
3,28 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,78 Hz), 3,67-3,73 (1H, multiplett),
3,86-4,08 (4H, multiplett),
4,22 (1H, dublett av dubletter, J = 9,35 & 7,50 Hz).
Eksempel 2
( IR, 5S, 6S)- 2- ["( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-( 2- f luoretyl)- 1- metylpyrro-l idinium- 4- ylt io] - 6 - [( IR) - 1- hy dr ok syetylj -1-met y 1-1-k arb ap en-2-e m- 3- karbok sylat
(1) 10,0 ml trifluoreddiksyre og 0,25 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en suspensjon av 1,11 g av (2R,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(2-fluoretyl)-1-metylpyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 2) i 2,83 ml anisol, og blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og deretter tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 927 mg av et (2S,4S)-2-karbamoy1-4-markapto-1-(2-fluormetyl)-1-metylpyrrolidiniumsalt. (2) 0,37 ml diisopropyletylamin og 0,44 ml difenylfosforylklorid ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en løsning av 720 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-£( IR)-1-hydrok-syetyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 7 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,88 ml diisopropyletylamin og en løsning av saltet som er fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) ovenfor i 5 ml acetonitril tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen under kjøling med is, og deretter ble blandingen hensatt i 2 dager ved samme temperatur. Løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering under anvendelse av dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette råprodukt ble løst i en blanding av 55 ml tetrahydrofuran og 55 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og deretter hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 1 g 10 vektprosentig palladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble et uløselig materiale fjernet ved filtrering under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpe-middel, og filtratet ble vasket med dietyleter. Det vandige sjikt ble konsentrert ved inndamping under senket trykk, og resten ble adsorbert på en kolonne av "Diaion" HP-20AG. De fraksjoner som ble eluert med en 5 volumprosentig vandig aceton løsning ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd et råprodukt som et gult pulver. Dette råprodukt ble renset ved kromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck Co., LiChroprep. RP-8, størrelse B) . Fraksjonene som ble eluert med 2 volumprosent i g vandig metanolisk løsning ble oppsamlet, konsentert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 40 mg av titte lforbindelsen.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 297«
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) s ppm:
1,03 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
2,27-2,35 (1H, multiplett),
2,92-3,12 (2H, multiplett),
3,19 (3H, singlett),
3,29 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,75 Hz), 3,67-3,78 (2H, multiplett),
3,91-4,09 (5H, multiplett),
4,37 (1H, dublett av dubletter, J = 10,81 & 7,50 Hz), 4,69-4,91 (2H, multiplett).
Eksempel 3
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- l, l- dimetyl- 2- metylkarbamoylpyrroiidinium-4- yl tio] - 6- IR) - 1- hy drok syety l] - 1- me tyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sy lat (1) 2,64 ml trifluoreddiksyre og 0,132 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en suspensjon av 280 mg av (2S,4S)-1,l-dimetyl-2-metylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 3) i 0,744 ml anisol, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble vasket to ganger ved dekantering med dietyleter og deretter tørket ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 230 mg av et rått (2S,4S)-1,l-dimetyl-2-metylkarbamoyl-4-merkaptopyrrolidiniumsalt som en olje. (2) 108 [il diisopropyletylamin og 129 ul difenylf osf oryl-klorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt dråpevis til en løsning av 225 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 3 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 118 ul diisopropyletylamin og en løsning av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) ovenfor i 2 ml acetonitril tilsatt reaksjonsblandingen under kjøling med is. Blandingen ble deretter hensatt ved 0-5°C i 2 timer og i 48 timer i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette råprodukt ble løst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 254 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekul1. Ved slutten av dette tidsrom ble et uløselig materiale fjernet ved filtrering under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel, og filtratet ble vasket under anvendelse av dietyleter. Det vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble adsorbert på en kolonne av "Diaion" HP-20AG, og fraksjonene som ble eluert med en 5 vo lumpr osent ig vandig acetonløsning ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble deretter lyofilisert, hvorved det ble oppnådd et råprodukt som et pulver. Dette råprodukt ble renset ved kromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck Co., LiChroprep RP-8, størrelse B). Fraksjonene som ble eluert med 10 volumprosentige og 5 volumprosentige vandige metanoliske løsninger ble oppsamlet og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 9,0 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) *maks nm: 291, 5.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
2,19-2,31 (1H, multiplett),
2,63 (3H, singlett),
2.82- 3,23 (2H, multiplett),
3,05 (3H, singlett),
3,12 (3H, singlett),
3,29 (1H, dublett av dubletter, J = 6,22 & 2,93 Hz),
3,70 (1H, dublett av dubletter, J = 12,46 & 5,13 Hz), 3.83- 4,20 (5H, multiplett).
Eksempel 4
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)-p yrrolidinium- 4- ylt io] - 6 - £( IR) - l- hydroksyetyl],- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sy lat
(1) 3,3 ml trifluoreddiksyre og 0,12 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en suspensjon av 350 mg av (2S,4S)-1,l-dimetyl-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-(4-met ok sybenzylt io)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 4) i 0,669 ml anisol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved
destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket to ganger ved dektantering med heksan og dietyleter, i nevnte rekkefølge, og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 360 mg av et rått (2S,4S)-1,l-dimetyl-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-merkap-topyrrolidiniumsalt som en olje. Dette ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
(2) 164 ul diisopropylety lamin og 196 |il dif enylf osf oryl-klorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 326 mg av 4-nitr obenzy 1-(IR, 5R, 6S)-6-£( IR)-1-hydroksyetyl] - l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 4 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 248 ul diisopropyletylamin og en løsning av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) ovenfor i 3 ml acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen under kjøling med is. Blandingen ble deretter hensatt ved 0-5°C i 1 time og deretter i et kjøleskap i ytterligere 2 dager. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen behandlet på lignende måte som den som er beskrevet i eksempel 1-(2). Det resulterende råprodukt ble deretter løst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 40 0 mg 10 vektprosent ig pal ladium-på-trekull. Reduksjon og rensing ble deretter utført på lignende måte som den som er beskrevet i eksemepel l-(2), hvorved det ble oppnådd 101 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 298•
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) ppm:
1,03 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1.11 (3H, dublett, J = 6,22 Hz),
2,19 (1H, kvintett, J = 7,20 Hz),
2,83 (3H, singlett),
2,90-3,18 (2H, multiplett),
3,01 (3H, singlett),
3,10 (3H, singlett),
3.12 (3H, singlett),
3,29 (1H, dublett av dubletter, J = 6,23 & 2,56 Hz), 3,74-3,91 (2H, multiplett),
3,96-4,11 (3H, multiplett),
4,76 (1H, triplett, J = 7,70 Hz).
Eksempel 5
( IR, 5S, 6S)- 2- C( 3S)- 1, l- dimetylpyrrolidinium- 3- yltio] - 6-[( IR)- 1-h ydr oksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sy lat
(1) 4,97 ml trifluoreddiksyre og 0,249 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en suspensjon av 453 mg av (3S)-1,l-dimetyl-3-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 5) i 1,40 ml anisol, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble vasket to ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 250 mg av rått (3S)-1,l-dimetyl-3-mer-kaptopyrrolidiniumsalt som en olje. (2) 126 ul diisopropyletylamin og 150 ul difenylfosforylklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 2 50 mg av 4-nitrobenzy1-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] - l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 2 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 145 ul diisopropyletylamin og en løsning av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) ovenfor i 4 ml acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen under kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt ved 0-5°C i 2 timer i 2 dager i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med dietyleter og deretter dekantert. Det resulterende råprodukt ble løst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 300 mg 10 vekt% palladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble et uløselig materiale fjernet ved filtrering under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel, og filtratet ble vasket under anvendelse av dietyleter. Det vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble adsorbert på en kolonne av "Diaion" HP-20AG, og de fraksjoner som ble eluert med en 5 volumprosentig vandig ace-tonløsning ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd et råprodukt som et pulver. Dette råprodukt ble renset ved kromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck Co., LiChroprep RP-8, størrelse B). De fraksjoner som ble eluert med 10 volumprosentige og 5 volumprosentige vandige metanolløsninger ble oppsamlet, konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 90 mg av tittelforbindelsen.
UV-soektrum (H_0) x , nm: 297,3.
z maks.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,09 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
1,96-2,14 (1H, multiplett),
2,52-2,70 (1H, multiplett),
3,00 (3H, singlett),
3,09 (3H, singlett),
3,04-3,18 (1H, multiplett),
3,28 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,75 Hz), 3,38-3,67 (3H, multiplett),
3,80 (1H, dublett av dubletter, J = 12,46 & 7,70 Hz), 3,91-4,11 (3H, multiplett).
Eksempel 6
( IR, 5S, 6S)- 2-[( 3S)- l, l- dimetylpyrrolidinium- 3- yltio]- 6- 0 1R)- 1-hydrok syetyl|- 1- karbapen- 2- em- 3- karbok sylat
183 jil diisopropyletylamin og 218 ul dif enylf osforyl-klorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 348 mg av 4-nitrobenzy1-(5R,6S)-6-IR)-1-hydroksyetyl]-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 4 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 3 38 mg av det rå
(3S)-1,l-dimetyl-3-merkaptopyrrolidiniumsalt fremstilt som beskrevet i eksempel 5-(l) i 4 ml tørt acetonitril og 209 ul diisopropylamin tilsatt til blandingen under kjøling med is. Blandingen ble deretter hensatt ved samme temperatur i 1 time og deretter i 2 dager i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen vasket ved dekantering med dietyleter. Det resulterende produkt ble løst i en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 30 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 40 0 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekul1. Ved slutten av dette tidsrom ble et uløselig materiale fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med dietyleter. Det vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og deretter underkastet kolonnekromatografi gjennom "Diaion" HP-20AG. Tittelforbindelsen ble fremstilt som et råprodukt fra fraksjonene som ble eluert med vann. Råforbindelsen ble deretter
renset ytterligere ved kromatografi gjennom en "Lobar"-kolonne (Merck Co., LiChroprep RP-8, størrelse B), og fraksjonene som ble eluert med 5 volumprosentig, vandig metanol ble oppsamlet, konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 60 mg av titte Iforb indelsen.
UV-spektrum (H20) Xmaks nm: 298.
NMR-spektrum (270 MHz, D20 6ppm:
1,09 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,01-2,18 (1H, multiplett),
2,53-2,72 (1H, multiplett),
2,89-3,04 (2H, multiplett),
3,01 (3H, singlett),
3,09 (3H, singlett),
3,23 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,75 Hz), 3,36-3,67 (3H, multiplett),
3,85 (1H, dublett av dubletter, J = 12,64 & 8,24 Hz), 3,93-4,09 (3H, multiplett).
Eksempel 7
( lR, 5S, 6S)- 2-[ l, l- dimetylpiperidinium- 4- ylt ioJ- 6- [( IR)- 1- hy-d r oksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sy lat
7-(l) 31,6 ml trifluoreddiksyre og 1,6 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 3,0 g 1,l-dimetyl-4-(4-metoksybenzyltio)piperidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 6) i
8,9 ml anisol. Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer, hvoretter den ble befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble gjentatte ganger vasket ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,4 g av et rått 1,l-dimetyl-4-merkaptopiperidini-umsalt som en olje.
7-(2) 126 ul diisopropyletylamin og 150 ul difenylsulfo-nylklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 250 mg av 4-nitrobenzyl-( IR, 5R, 6S)-6-[[(IR)-1-hydrok-syetyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 2 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved den samme tempe-
ratlar i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 288 ul diisopropyletylamin og en løsning av 245 ul av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) i 4 ml tørt acetonitril tilsatt til blandingen, som deretter ble hensatt i 2 dager i et kjøleskap. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i dietyleter, og det resulterende bunnfall ble vasket ved dekantering. Det resulterende råprodukt ble deretter løst i 20 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 3 31 mg 10 vektprosent ig pal ladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen opparbeidet på lignende måte til den som er beskrevet i eksempel 5-(2), hvorved det ble oppnådd 11,3 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 298«
NMR-spektrum (D2<D, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
1,70-1,93 (2H, multiplett),
2,03-2,20 (2H, multiplett),
2,97 (6H, singlett),
3,11-3,48 (7H, multiplett),
4,01-4,12 (2H, multiplett).
Eksempel 8
( 5R, 6 S) - 2- fl, l- dimetylpiperidinium- 4- ylt io] - 6 - d( IR) - 1- hydrok-s ye tyl] - 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 6, men under anvendelse av 368 mg av det rå 1,l-dimetyl-4-merkaptopiperidiniumsalt som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 7-(l) og 363 mg av 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-L*( IR)-1-hydroksyetyl]-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat ble det oppnådd 24 mg av tittelf orbindelsen.
UV-spektrum (HjO) xmaks nm: 299 •
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,09 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
1,74-1,93 (2H, multiplett),
2,02-2,16 (2H, multiplett),
2,86-3,43 (8H, multiplett),
2,96 (6H, singlett),
3,97-4,08 (2H, multiplett).
Eksempel 9
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- l- etyl- l- metyl-p yrrolidinium- 4- ylt ioj- 6- C( IR)- 1- hydrok syetyl]- 1- metyl- l- karba-p en- 2- em- 3- karbok sylat
9-(l) 4,94 ml trifluoreddiksyre og 248 ul trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 560 mg av (2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-1-etyl-l-metyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 7) i 1,39 ml anisol, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket to ganger ved detkantering med dietyleter og deretter tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 460 mg av et rått (2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl )-l-etyl-l-metyl-4-merkaptopyrrolidiniumsalt som en olje.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) $ ppm:
1,21 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,14 (1H, dublett av tripletter, J = 14,29 & 7,15 Hz), 2,82 (3H, singlett),
2,98 (3H, singlett),
3,00 (3H, singlett),
2,86-3,94 (6H, multiplett),
4,69 (1H, triplett, J = 7,15 Hz).
9-(2) 152 ul diisopropyletylamin og 181 ul difenylfosfo-ryletylaminklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 310 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-
hydroksyetyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 4 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt i 1 time under kjøling med is. Ved slutten av dette tidsrom ble 174 ul diisopropyletylamin og en løsning av 366 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) i 4 ml tørt acetonitril tilsatt til blandingen, som deretter ble hensatt i 1 time ved 0-5°C og deretter i 2 dager i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter og vasket ved dekantering. De derved oppnådde råprodukter ble løst i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 340 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekul1. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen opparbeidet og renset på tilsvarende måte til den som er beskrevet i eksempel l-(2), hvorved det ble oppnådd 127 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 297,0.
NMR-spektrum (D20, 2 70 MHz) 5 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,22 Hz),
1,22 (3H, triplett, J = 7,32 Hz),
2,12-2,25 (1H, multiplett),
2,82 (3H, singlett),
2,83-3,50 (5H, multiplett),
3,00 (3H, singlett),
3,05 (3H, singlett),
3,65 (1H, dublett av dubletter, J = 12,45 & 5,13 Hz), 3,85 (1H, dublett av dubletter, J = 12,45 & 8,42 Hz), 3,91-4,12 (3H, multiplett),
4,68-4,75 (1H, multiplett).
Eksempel 10
( 5R, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 1- etyl- l- mety1- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl) pyrro-l idinium- 4- ylt ioJ- 6- IR)- 1- hydroksyetyll- 1- karbapen- 2- em- 3- karbok sy lat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 6, men under anvendelse av 459 mg 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-£( IR)-1-hydroksyetyl]-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat og 580 mg av det rå (2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l-etyl-l-metyl-4-merkaptopyrrolidiniumsalt [fremstilt som beskrevet i eksempel 9-(2)], ble 55 g av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298-
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) s ppm:
1,10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
1.23 (3H, triplett, J = 7,15 Hz),
2,17-2,30 (1H, multiplett),
2,83 (3H, singlett),
2,83-3,07 (2H, multiplett),
3.00 (3H, singlett),
3.01 (3H, singlett),
3,05 (3H, singlett),
3.24 (1H, dublett av dubletter, J = 6,04 & 2,75 Hz), 3,27-4,18 (7H, multiplett),
4,72 (1H, triplett, J = 8,06 Hz).
Eksempel 11
( 5R, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- l, 1- dimety1- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl) pyrroii-dinium- 4- yltio] - 6- £( 1R)- 1- hydroksyetyl]-1-karbapen-2-em-3-karbok sy lat
126 ul diisopropyletylamin og 132 ul difenylfos foryl-klorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 218 mg av 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[( IR)-1-hydroksyetyl]-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 3 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 243 mg av det rå
(2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoy1)-1,l-dimetyl-4-merkaptopyrro-lidiniumsalt [fremstilt som beskrevet i eksempel 4-(l)] i 2 ml tørt acetonitril og 144 ul diisopropyletylamin ble tilsatt til blandingen under kjøling med is. Blandingen ble deretter hensatt ved samme temperatur i 5 timer og deretter i 2 dager i et
kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen opparbeidet på tilsvarende måte som den som er beskrevet i eksempel 6. Råproduktet ble løst i en blanding av 15 ml tetrahydrofuran og 15 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 200 mg 10 vektprosentig pal ladium-på-trekul 1. Ved slutten av dette tidsrom
ble reaksjonsblandingen opparbeidet og renset på tilsvarende måte til den som er beskrevet i eksempel 6, hvorved det ble oppnådd 56 mg av titte lforbindelsen.
UV-spektrum (H20) \ may. s nm: 299.
.NMR-spektrum (D20, 270 MHz) s ppm:
1.10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,17-2,28 (1H, multiplett),
2,79-3,04 (3H, multiplett),
2,83 (3H, singlett),
3,00 (3H, singlett),
3.11 (3H, singlett),
3.12 (3H, singlett),
3,24 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,75 Hz), 3,76-3,96 (2H, multiplett),
3,97-4,12 (3H, multiplett),
4,76 (1H, triplett, J = 7,33 Hz).
Eksempel 12
( lR, 5S, 6S)- 2- £( 2S, 4S)- l, l- dimetyl- 2-( 4- morfolinokarbonyl) pyrro-lidinium- 4- ylt id] - 6- £( IR)- l- hydroksyetyll- l- metyl- l- karbapen- 2-e m- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 4, men under anvendelse av 446 mg av (2S,4S)-1,l-dimetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-2-(4-morfolinokarbonyl)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 8, trinn (1)) og 192 mg av 4-nitrobenzyl-( IR, 5R,6S)-6-[( IR)-1-hydroksyetylJ-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat [i trinn (2)], ble 16 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 297 •
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) $ ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,32 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
2,16-2,28 (1H, multiplett),
2,90-3,18 (2H, multiplett),
3,10 (3H, singlett),
3,15 (3H, singlett),
3,29 (1H, dublett av dubletter, J = 6,23 & 2,93 Hz), 3,43-3,65 (8H, multiplett),
3,76-3,93 (2H, multiplett),
3,96-4,12 (3H, multiplett),
4,76 (1H, triplett, J = 7,96 Hz).
Eksempel 13
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2-( 1- pyrrolidinokarbonyl)-pyrrolidinium- 4- yltio]- 6- QIR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 4, men under anvendelse av 472 mg av (2S,4S)-1,l-dimetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-2-(4-pyrroiidinokar-bonyl)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9, trinn (1)) og 220 mg av 4-nitrobenzyl-( IR, 5R, 6S)- 6- [(IR) -1-hydroksyetyl] - l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karbok sy lat [i trinn (2)3, ble 24 mg av tittelf orbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
1,65-1,84 (4H, multiplett),
2,14-2,24 (1H, multiplett),
2,92-3,04 (1H, multiplett),
3,10 (3H, singlett),
3,12 (3H, singlett),
3,20-3,57 (5H, multiplett),
3,74-4,11 (6H, multiplett),
4,47-4,63 (1H, multiplett).
Eksempel 14
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l- etyl- l- metylpyrrolidinium-4- yltio3- 6- QIR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sy lat
14-(1) 4,2 ml trifluoreddiksyre og 0,11 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is dråpevis tilsatt til en suspensjon av 450 mg av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1-etyl-l-metylpyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 10) i 1,2 ml anisol. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 90 minutter, hvoretter den ble befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 370 mg av et (2S,4S)-2-karbamoyl-4-merkapto-etyl-l-pyrrolidiniumsalt som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) umaks cm 1;
1699, 1247, 1169.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,20 (3H, triplett, J = 7,32 Hz),
2,13-2,25 (1H, multiplett),
2,80-3,92 (6H, multiplett),
2,98 (3H, singlett),
4,11-4,17 (1H,' multiplett) .
14-(2) Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 9, men under anvendelse av 300 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-QIR)-1-hydroksyetyl]-1-mety1-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat og 340 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) ble 120 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 297.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
1,23 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,21-2,35 (1H, multiplett),
2,88-3,25 (2H, multiplett),
3,04 (3H, singlett),
3,26-4,08 (8H, multiplett),
4,22 (1H, dublett av dubletter, J = 10,26 & 7,32 Hz).
Eksempel 15
( 5R, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l- etyl- l- metylpyrrolidinium- 4-yl tio] - 6 - Q IR)- 1- hydroksyetyl]- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 11, men under anvendelse av 400 mg av 4-nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[( IR) -1-hydrok syet yl] - 2-ok so-l-karba-penam-3-karboksylat og 530 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 14-(2) ble 205 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) ppm:
1,09 (3H, dublett, J = 6,60 Hz),
1,24 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2.26- 2,38 (1H, multiplett),
2,84-3,07 (2H, multiplett),
3,03 (3H, singlett),
3,24 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,93 Hz), 3.27- 4,06 (8H, multiplett),
4,22 (1H, dublett av dubletter, J = 10,26 & 7,33 Hz).
Eksempel 16
( 5R, 6S)- 2- C( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l, 1- dimetylpyrroiidinium- 4- yl-t io] - 6- [( IR) - 1- hydroksyetyl]- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
210 ul diisopropyletylamin og 250 ul difenylfosforylklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 400 mg av 4-nitr obenzy 1-( 5R, 6S )-6-£( IR)-1-hydrok syet yl]-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt i 1 time under kjøling med is. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 447 mg av det rå
(2S,4S)-2-karbamoyl-l,1-dimety1-4-(4-merkaptopyrrolidiniumsalt fremstilt som beskrevet i eksempel 1-(1) i 5 ml tørt acetonitril tilsatt til blandingen under kjøling med is, og deretter ble blandingen hensatt i 4 timer ved samme temperatur og deretter i 2 dager i et kjøleskap. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i dietyleter, og det resulterende bunnfall ble vasket gjentatte ganger ved dekantering. Råproduktet ble løst i en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 30 ml en 0,1 M fosfat-buffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 4 50 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekul1. Ved slutten av dette tidsrom ble uløselige materialer fjernet ved filtrering under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel. Det vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble overført til en kolonne pakket med "Diaion" HP-20AG. Fraksjoner som ble eluert med vann ble oppsamlet og lyofilisert, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et pulver. Dette ble ytterligere renset ved hjelp av en "Lobar"-kolonne (Merck, LiChroprep RP-8, størrelse B), og frak-
sjoner eluert med en 5 volumprosentig vandig metanolløsning ble oppsamlet og konsentrert ved inndampning under senket trykk etterfulgt av lyofi lisering, hvorved det ble oppnådd 208 mg av tittelforbindeIsen.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 297,7.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1.09 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
2,23-2,36 (1H, multiplett),
2,86-3,04 (3H, multiplett),
3.10 (3H, singlett),
3,15 (3H, singlett),
3,23 (1H, dublett av dubletter, J = 5,86 & 2,57 Hz),
3,73 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 5,50 Hz), 3,90-4,08 (4H, multiplett),
4,22 (1H, dublett av dubletter, J = 9,16 & 7,69 Hz).
Eksempel 17
( lR, 5S, 6S)- 2 - [( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoyl- l- etyl- l- metylpyrrolidin ium- 4- ylt io]- 6- [( IR) - 1- hydroksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em-3- karboksylat
17-(1) 10,86 ml trifluoreddiksyre og 544 ul trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 1,23 g av ( 2S,4S)-2-etylkarbamoyl-1-etyl-l-metyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 11) i 3,06 ml anisol, og blandingen ble omrørt i 2 timer under de samme betingelser. Løs-ningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket tre ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,96 g av et rått (2S,4S)-2-etylkarbamoyl-l-etyl-l-metyl-4-merkaptopyrrolidiniumsalt.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
1.21 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,13-2,26 (1H, multiplett),
2,95 (3H, singlett),
2,73-4,16 (9H, multiplett).
17-(2) Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 250 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat og 304 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) ble 69 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) \ maks nm: 296,6.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,32 Hz),
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
1.22 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,12-2,34 (1H, multiplett),
2,76-2,97 (1H, multiplett),
2,99 (3H, singlett),
3,03-4,18 (12H, multiplett).
Eksempel 18
( 5R, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoyl- l- etyl- 1- metylpyrroiidinium-4- yltio]- 6- C( IR)- l- hydroksyetylJ- l- metyl- l- karbapen-^- em- 3- karbok sy lat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 16, men under anvendelse av 348 mg av 4-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] -2-okso-l-karba-penam-3-karboksylat og 440 mg av det rå (2S,4S)-2-etylkarbamoyl-l-etyl-l-metyl-4-merkaptopyrrolidiniumsalt fremstilt som beskrevet i eksemepel 17-(1) ble 80 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298,2.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,32 Hz),
1,09 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
1,23 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,13-2,37 (1H, multiplett),
2.76- 3,05 (3H, multiplett),
2,98 (3H, singlett),
3.09 (2H, kvartett, J = 7,33 Hz),
3,23 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,75 Hz), 3,22-4,18 (8H, multiplett).
Eksempel 19
( lR, 5S, 6S)- 2- C( 2S, 4S)- l- etyl- l- metyl- 2- metylkarbamoylpyrroli-dinium- 4- yltio] - 6- QIR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- 1- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 986 mg av (2S,4S)-l-etyl-l-metyl-2-metylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)-pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forbered-elsesforsøk 12, trinn (1)) og 362 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6- [( IR) -1-hydrok syetyl] -l-metyl-2-ok so-l-karbapenam-3-karbok sylat [i trinn (2)], ble 74 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H_z 0) x ms, Ks• nm: 296,6.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1.10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
1,21 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,11-2,33 (1H, multiplett),
2,62 (3H, singlett),
2.77- 2,90 (1H, multiplett),
2,98 (3H, singlett),
3,00-4,23 (10H, multiplett).
Eksempel 20
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- l, l- dimetyl- 2- etylkarbamoylpyrrolidinium-4- yltio]- 6- [( IR) - l- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- kar-bcksylat
20-(1) 11,56 ml trifluoreddiksyre og 580 ul trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 1,27 g av (2S,4S)-1,1-dimetyl-2-etylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 13) i 3,26 ml anisol, og blandingen ble omrørt i 2 timer under de samme betingelser. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket tre ganger ved dekantering med dietyleter og deretter tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 802 mg av et rått (2S,4S)-1,1-dimetyl-2-etylkarbamoyl-4-merkaptopyrrolidiniumsalt som en ol je.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,18 (1H, dublett av tripletter, J = 14,66 & 7,33 Hz), 2,79-2,98 (1H, multiplett),
3,03 (3H, singlett),
3,06 (3H, singlett),
3,10 (2H, kvartett, J = 7,33 Hz),
3,46-3,92 (3H, multiplett),
4,06 (1H, triplett, J = 7,33 Hz).
20-(2) 340 mg diisopropyletylamin og 405 ul difenylfosforylklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 674 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydrok-sye tylj-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 10 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 390 ul diisopropyletylamin og 790 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) i 8 ml tørt acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble hensatt ved 0-5°C i 2 timer og deretter i 2 dager i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter og
vasket ved dekantering. Det resulterende råprodukt ble løst i en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 30 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 650 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekul1. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen opparbeidet og renset på en lignende måte til den som er beskrevet i eksempel l-(2), hvorved det ble oppnådd 289 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 297,0.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,15 Hz),
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,17-2,30 (1H, multiplett),
2,81-3,18 (2H, multiplett),
3,05 (3H, singlett),
3.10 (2H, kvartett, J = 7,33 Hz),
3.11 (3H, singlett),
3,28 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,76 Hz), 3,69 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 5,49 Hz), 3,84-4,16 (5H, multiplett).
Eksempel 21
( lR, 5S, 6S)- 2- C( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2- pyrrolidiniummetyltio]- 6-JIR)- l- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
21-(1) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7-(l) ble gjentatt, men under anvendelse av 1,1 g av (2S)-1,1-di-met yl-4-(4-metoksybenzyltiometyl)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 14), 3,3 ml anisol, 11,6 ml trifluoreddiksyre og 581 ul trifluorsulfonsyre, hvorved det ble oppnådd 666 mg av et rått (2S)-1,l-dimetyl-4-merkaptometylpyrrolidiniumsalt som en olje.
21-(2) 76 (il diisopropyletylamin og 90 ul difenylfosforylklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 150 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-£( IR)-1-hydrok-syetyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 3 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur
i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 87 ul diisopropyletylamin og en løsning av 148 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) i 2 ml tørt acetonitril tilsatt til blandingen under kjøling med is, og blandingen ble hensatt ved 0-5°C i 2 timer og deretter i 1 dag i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter, som var avkjølt til -78°C, og vasket ved dekantering. Det resulterende råprodukt ble løst i en b ladning av 13 ml tetrahydrofuran og 13 ml av en 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) og hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 210 mg 10 vektprosentig pal ladium-på-trekul 1. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering ved medvirkning av et "Celite"-filter-hjelpemiddel, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom CHP-20P, og fraksjoner eluert med en 5 volumprosent ig vandig acetonløsning ble oppsamlet, konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert. Det resulterende råprodukt ble underkastet kolonnekromatografi gjennom en kolonne pakket med "Dowex" SOW-X4, og fraksjoner som ble eluert med vann ble oppsamlet, konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert. Det resulterende råprodukt ble renset ytterligere under anvendelse av en "Lobar"-kolonne RP-8, og 45 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd fra fraksjonene som ble eluert med en 8 volumprosentig vandig metanolisk løsning.
UV-spektrum (H20) nm: 297 •
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,04 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,11 (3H, dublett, J = 6,60 Hz),
1,70-2,08 (3H, multiplett),
2,35-2,56 (1H, multiplett),
2,70 (1H, dublett av dubletter, J = 13,18 & 10,99 Hz), 2,77 (3H, singlett),
3,04 (3H, singlett),
3,08-3,60 (6H, multiplett),
4,04-4,09 (2H, multiplett).
Eksempel 22
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2R)- l, 1- dimety 1- 2- pyr r ol idiniummet y ly lt id]- 6-QIR)- 1- hydrok syetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karbok sylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 21, men under anvendelse av 0,94 g av (2R)-1,l-dimetyl-4-(4-metoksybenzylt iomet<y>Dpyrrolidiniumfluor-sulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 15, trinn (1)) og 470 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydrok syetylj -l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat ti trinn (2)], ble 70 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 297•
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,01 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
1,69-2,08 (3H, multiplett),
2,28-2,45 (1H, multiplett),
2,79 (3H, singlett),
2,94-3,12 (2H, multiplett),
3,07 (3H, singlett),
3,18-3,64 (5H, multiplett),
4,01-4,11 (2H, multiplett).
Eksempel 23
( lR, 5S, 6S)- 2 - [( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 1- mety1-p yrrolidinium- 4- ylt iol- 6- C( IR) - 1- hydrok syetyl] - 1- metyl- l- karba-p en- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 7, men under anvendelse av 0,37 g av (2S,4S)-2-karbamoyl-l-(2-hydroksyetyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-1-metylpyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 16, trinn (1)) og 260 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat fi trinn (2)], ble 17 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298>
Eksempel 24
( lR, 5S/ 6S)- 2-( l- metylkinuklidinium- 3- yltio)- 6-[( IR)- 1- hydroksy-etyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
24-(1) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7-(l) ble gjentatt, men under anvendelse 1,08 g av 3-(4-metoksybenzyltio)-1-metylkinolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 17), 3,12 ml anisol, 15 ml trifluoreddiksyre og 278 ul trifluormetansulfonsyre, hvorved det ble oppnådd 880 mg av et rått 3-merkapto-l-metylkinolidi-niumsalt som en olje.
24-(2) 135 ul diisopropyletylamin og 160 ul difenylfosforylklorid ble samtidig tilsatt til en løsning av 268 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-mety1-2-ok so-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 3 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 185 ul diisopropyletylamin og en løsning av 271 g av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) løst i 2 ml tørt acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen. Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 21-(2) ble deretter gjentatt, hvorved det ble oppnådd 35 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) >maks nm: 297 •
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,32 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,60 Hz),
1,66-2,32 (5H, multiplett),
2,80 (3H, singlett),
2,98-3,36 (7H, multiplett),
3,57-3,73 (2H, multiplett),
4,00-4,12 (2H, multiplett).
Eksempel 2 5
( lR, 5S/ 6S)- 2- C( 6S, 8S)- l, 4- dimetyl- 5- okso- 4- aza- l- azoniabicyklo-C4, 3, O] non- 8- yltio] - 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen-2- em- 3- karboksylat
25-(l) Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7-(l) ble gjentatt, men under anvendelse av 841 mg av (6S,8S)-1,4-dimety 1-8-(4-metoksybenzyltio)-5-okso-4-aza-l-azoniabicyklo-[4,3,Ojnonanfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forbered-elsesforsøk 18), 2,17 ml anisol, 7,70 ml trifluoreddiksyre og 386 ul trifluormetansulfonsyre, hvorved det ble oppnådd 700 mg av et rått (6S,8S)-1,4-dimetyl-8-merkapto-5-okso-4-aza-l-azo-niabicyklo[4,3,0]nonansalt som en olje.
NMR-spektrum (D20, 2 70 MHz) 6 ppm:
2,18 (1H, dublett av tripletter, J = 13,92 & 9,16 Hz), 2,85 (3H, singlett),
2,86-3,04 (1H, multiplett),
3,16 (3H, singlett),
3,51-3,90 (6H, multiplett),
3,98 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 7,69 Hz), 4,26 (1H, triplett, J = 8,61 Hz),
25-(2) 183 ul diisopropyletylamin og 218 ul difenylfosforylklorid ble under kjøling med is samtidig tilsatt til en løsning av 362 mg av 4-nitrobenzyl- (IR, 5R, 6S)-6-[ j IR)-l-hydrok-syetyl] -l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat løst i 5 ml tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 209 ul diisopropyletylamin og en løsning av 420 mg av saltet som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn (1) i 3 ml tørt acetonitril tilsatt til blandingen under kjøling med is, og deretter ble fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 20-(2) gjentatt, hvorved det ble oppnådd 195 mg av tittelforbindelsen.
UV-spektrum (H20) *maks nm: 295,2.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,59 Hz),
2,23-2,37 (1H, multiplett),
2,86 (3H, singlett),
2,96-3,14 (2H, multiplett),
3,20 (3H, singlett),
3,31 (1H, dublett av dubletter, J = 5,86 & 2,93 Hz), 3,47-3,80 (4H, multiplett),
3,83-4,12 (5H, multiplett),
4,34 (1H, triplett, J = 7,88 Hz).
Eksempel 26
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2RS, 4S)- 1, l- dimetyl- 2- metoksykarbonylpyrrolidi-nium- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em-3- karbok sylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av (2S,4S)-1,1-dimetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metoksykarbonylpyrrolidinium-fluorsulfonat (fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 1-4) ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02, 1,03 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,27-2,45 (1H, multiplett),
2,83-3,32 (3H, multiplett),
3,01, 3,14 (3H, singlett),
3,53-3,77 (1H, multiplett),
3,69 (3H, singlett),
3,88-4,12 (4H, multiplett),
4,48 (0,5H, dublett av dubletter, J = 11,35 & 7,69 Hz), 4,65 (0,5H, dublett av dubletter, J = 10,44 & 8,61 Hz).
Eksempel 27
( IR, 5S, 6S)- 2-[( 2R, 4S)- 1, l- dimetyl- 2-( N, N- dimetylkarbamoyDpyrro-lidinium- 4- yltio]- 6- C( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 4, men under anvendelse av (2R,4S)-1,l-dimetyl-2- (N,N-dimetylkarbamoyl )-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 23) ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) xma]<.s nm: 297«
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1.02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,22 Hz),
2,28-2,41 (1H, multiplett),
2,68-2,80 (1H, multiplett),
2,82 (3H, singlett),
3,01 (3H, singlett),
3.03 (3H, singlett),
3,05-3,16 (1H, multiplett),
3,18 (3H, singlett),
3,29 (1H, dublett av dubletter, J = 6,23 & 2,94 Hz), 3,50-3,58 (1H, multiplett),
4,01-4,18 (4H, multiplett),
4,91 (1H, dublett av dubletter, J = 7,69 & 6,23 Hz).
Eksempel 28
( IR, 5S, 6S)- 2- [( 2R, 4S)- 2- karbamoyl- l, 1- dimetylpyrrolidinium- 4-yltio]- 6 - [( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av (2R,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)1,1-dimetylpyrrolidiniumfluor-sulf onat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 22) ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 297 •
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,03 (3H, dublett, J = 6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,22 Hz),
2,28-2,41 (1H, multiplett),
2,74-2,88 (1H, multiplett),
3,02 (3H, singlett),
3,07-3,18 (1H, multiplett),
3,22 (3H, singlett),
3,29 (1H, dublett av dubletter, J = 6,23 & 2,57 Hz), 3,52-3,63 (1H, multiplett),
3,98-4,17 (4H, multiplett),
4,39 (1H, triplett, J = 8,06 Hz).
Eksempel 29
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2- cyklopropylkarbamoy1- 1, 1- dimetylpyrrolidinium- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 3, men under anvendelse av (2S,4S)-2-cyklopropylkarbamoyl-1,l-dimetyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidiniumfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 24) ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (HjO) xmaks nm: 297•
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
0,37-0,42 (2H, multiplett),
0,59-0,64 (2H, multiplett),
1,01 (3H, dublett, J = 7,32 Hz),
1,09 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,17-2,29 (1H, multiplett),
2,47-2,55 (1H, multiplett),
2,80-3,13 (2H, multiplett),
3,05 (3H, singlett),
3,09 (3H, singlett),
3,28 (1H, dublett av dubletter, J = 6,05 & 2,75 Hz),
3,69 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 6,05 Hz), 3,84-4,10 (5H, multiplett).
Eksempel 30
( IR, 5S, 6S)- 2-( 1, l- dimetylazetidinium- 3- yltio]-6- [( IR)- 1- hydrok-syetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse av 1,l-dimetyl-4-(4-metoksybenzyltio)azetidiniumfluorsulfonat ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 297 •
Eksempel 31
( lR, 5S, 6S)- 2-( 4, 4- dimetylmorfolinium- 2- ylmetyltio)- 6- [( IR)- 1-hydroksyetyl]- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse av 4,4-dimetyl-2-(4-metoksybenzyltio)metylmorfolinofluorsulfonat ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H20) x maks nm: 298.
Eksempel 3 2
( lR, 5S, 6S)- 2-[( 6S, 8S)- 5- okso- l- metyl- 4- aza- l- azoniabicyklo-[ 4, 3, 0] non- 8- yltio]- 6- T( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen-2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 25, men under anvendelse av (6S,8S)-5-okso-8-(4-metoksybenzyltio)-l-metyl-4-aza-l-azoniabicyklo-I4,3,0 Inonanfluorsulfonat (fremstilt som beskrevet i forbered-elsesforsøk 25) ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (H2<D) x maks nm: 296 •
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,09 (3H, dublett, J = 6,23 Hz),
2,23-2,37 (1H, multiplett),
2,94-3,27 (2H, multiplett),
3,19 (3H, singlett),
3,30 (1H, dublett av dubletter, J = 6,23 & 2,94 Hz), 3,45-3,93 (5H, multiplett),
3,96-4,13 (4H, multiplett),
4,32 (1H, triplett, J = 8,24 Hz).
Eksempel 33
Natrium-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 3- pyrrolidinyltio)- 6- f( 1R)- 1-hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
126 ul diisopropyletylamin og 150 ul difenylfosforylklorid ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 250 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-[(IR)-1-hydrok-syetyl] -l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 3 m tørt acetonitril, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 288 ul diisopropyletylamin og en løsning av 222 mg av en 1:1 vektblanding av 3-merkapto-2-pyrrolidinon (fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 19) og trifluormetansulfonsyre i 2 ml acetonitril tilsatt under kjøling med is til reaksjonsblandingen. Hele blandingen ble deretter hensatt i 3 dager i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med etylacetat, vasket etter tur med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en vandig løsning av natriumklorid, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen et råprodukt som ble løst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml av en 0,1 M fosfatbuffer-løsning (pH 7,1) og deretter hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 331 mg 10 vektprosentig palladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble uløselig materiale fjernet ved filtrering under anvendelse av et "Celite"-filterhjelpemiddel/
og konsentratet ble vasket med dietyleter. Den vandige fase ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom en "Diaion" HP-20AG, eluert med vann. Eluatet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og deretter lyofilisert, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette ble renset ytterligere ved "Lobar"-kolonnekromatografi (Merck, LiChroprep RP-8, størrelse B), eluert med en 3 volumprosentig vandig metanolløsning. Eluatet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 35 mg av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.
UV-spektrum (H_0) x , nm: 302.
c 2 maks.
NMR-spektrum (D20, 2 70 MHz) 6 ppm:
1,00 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,11 (3H, dublett, J = 6,60 Hz),
1,86-1,98 (1H, multiplett),
2,40-2,55 (1H, multiplett),
3,18-3,39 (4H, multiplett),
3,71 (1H, dublett av dubletter, J = 9,16 & 6,60 Hz), 4,02-4,12 (2H, multiplett).
Eksempel 34
Natrium-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)- 6- £( IR)- 1-hydroksyetyl]- 1- metylkarbapen- 2- em- 3- karboksylat
126 ul diisopropyletylamin og 150 ul difenylfosforylklorid ble under omrøring og kjøling med is tilsatt til en løsning av 250 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-[(IR)-1-hydroksy-etyl]-l-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 5 ml tørt acetonitril, og deretter ble blandingen omrørt ved 0-5°C i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble 144 ul diisopropyletylamin og 97 mg 4-merkapto-2-pyrrolidinon (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 20) tilsatt under kjøling med is til reaksjonsblandingen. Hele blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 7 timer og deretter hensatt over natten i et kjøle-skap. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med etylacetat, vasket to ganger med en vandig løsning av natrium-<*>
klorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble igjen et råprodukt som ble løst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml av en 0,1 M fosfatbuffer-løsning (pH 7,1) og deretter hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 331 mg av 10 vektprosentig palladium-på-trekull. Ved slutten av dette tidsrom ble uløselig materiale fjernet ved filtrering under anvendelse av et "Celite"-filter-hjelpemiddel, og filtratet ble vasket med dietyleter. Den vandige fase ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom
"Diaion" HP-20AG, eluert med vann. Eluatet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og deretter lyofilisert, hvorved det ble oppnådd et råprodukt. Dette ble ytterligere renset ved "Lobar"-kolonnekromatografi (Merck, LiChroprep RP-8, størrelse B), eluert med en 3 volumprosentig vandig metanolløsning. Eluatet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 91 mg av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver. Dette er en blanding av de to isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen i forhold på ca. 1:1.
UV-spektrum (H_0) x nm: 300.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 & 1,03 (3H, dublett x 2, J = 7,33 & 6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,60 Hz),
2,12 & 2,22 (1H, dublett av dubletter x 2, J = 17,59 & 4,40 Hz og 17,59 & 4,03 Hz),
2,74 & 2,77 (1H, dublett av dubletter x 2, J = 17,59 & 9,16 Hz og 17,59 & 9,16 Hz),
3,07-3,29 (3H, multiplett),
3,64-3,73 (1H, multiplett),.
3,84-3,96 (1H, multiplett),
4,00-4,12 (2H, multiplett).
Eksempel 3 5
5- metyl- 2- oksc— 1, 3- dioksolen- 4- ylmetyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 3-pyrrolidinylt io)- 6- C( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
En løsning av 66 mg av 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl-metyljodid (fremstilt ved koking av 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetylbromid og natriumjodid ved tilbakeløp i aceton) i kloroform ble tilsatt til en blanding av 47,6 mg av natrium-(IR,5S,6S)-2-(2-okso-3-pyrrolidinyltio)-6- [(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 0,4 ml tørt dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 minutter og deretter ved 30-45°C i 4,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat og vasket fire ganger med en vandig løsning av natriumklorid. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet avdetillert under senket trykk. Resten ble renset ved "Lobar"-kplonnekromatografi (Merck, LiChroprep Si60, størrelse A), eluert med en 10:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 27,4 mg av tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver.
UV-spektrum (CH3OH) xmaks nm: 322.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz) 5 ppm:
1.13 (3H, dublett, J = 7,32 Hz),
1,15 (3H, dublett, J = 6,35 Hz),
1,84-1,98 (1H, multiplett),
2,17 (3H, singlett),
2,50-2,65 (1H, multiplett),
3,12-3,45 (4H, multiplett),
3,77-4,06 (2H, multiplett),
4.14 (1H, dublett av dubletter, J = 9,27 & 2,44 Hz),
5,08 (2H, singlett).
Eksempel 36
Natrium-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)- 6- Q( IR)-1-hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
1,45 ml diisopropyletylamin og 1,70 ml difenylfosforylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,93 g av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-Q(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat i 50 ml tørt acetonitril, og deretter ble blandingen omrørt ved 0-5°C i 30 minutter. 1,45 ml diisopropyletylamin og en løsning av 1,35 mg av 4-merkapto-2-pyrrolidinon (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 20) i 5 ml acetonitril ble tilsatt til blandingen, avkjølt til
-20°C, og deretter ble hele blandingen omrørt ved 0°C i 3 timer, hvoretter den ble hensatt ved samme temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter tynnet med etylacetat, vasket to ganger med en vandig løsning av natriumklorid og filtrert. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvorved 4-nitrobenzylesteren av tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum. Dette ble løst i 150 (il tetrahydrofuran, og
løsningen ble filtrert for fjerning av uløselig materiale. 150 ml av en 0,1 M fosfatbufferløsning (pH, 7,1) ble tilsatt til filtratet, og katalytisk reduksjon ble utført ved romtemperatur i 2,5 timer i nærvær av 1,5 g 10 vektprosentig palladium-på-trekull. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 34, hvorved det ble oppnådd 1,05 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Dette er en blanding av de to isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen i forhold på ca. 9:1.
UV-spektrum (H20) xmaks nm: 299«
IR-spektrum (KBr) v maks cm ^'•
1748, 1689, 1597, 1393, 1296.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) ppm:
1.03 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,2 Hz),
2,12 (0,9H, dublett av dubletter, J = 17,9 & 4,4 Hz), 2,22 (0,1H, dublett av dubletter, J = 17,9 & 4,4 Hz), 2,74, 2,77 (1H, 2 x dublett av dubletter, J = 17,9 &
8.4 Hz),
3,08-3,24 (2H, multiplett),
3,26 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 2,6 Hz),
3,69 (1H, dublett av dubletter, J = 11,4 & 6,6 Hz), 3,84-3,93 (1H, multiplett),
4,02-4,11 (2H, multiplett).
Eksempel 37
Natrium-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)- 6- C( IR)- 1-hydroksyetyl]- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
En rå p-nitrobenzylester av tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge stort sett samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 36 ovenfor, men hvor det ble anvendt 33 mg av 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-mety1-2-okso-l-karbapenam-3-karboksylat. Esteren ble underkastet kolon-nekromatograf i gjennom 50 g silikagel og eluert med en 4:1 volumblanding av etylacetat og metanol. Elueringsmidlet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 260 mg av et fargeløst pulver, som ble blandet med 10 ml etylacetat. Denne blandingen ble avkjølt med is og filtrert for å fjerne uløselig materiale. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og diisopropyleter ble tilsatt til resten, hvorved det ble oppnådd et bunnfall. Dette ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 150 mg av p-nitrobenzylesteren av tittelforbindelsen som et pulver, som enten var R- eller S-isomeren med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz) 5 ppm:
1,16 (3H, dublett, J = 6,0 Hz),
1,18 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
2.02 (1H, dublett av dubletter, J = 17,1 & 4,9 Hz), 2,72 (1H, dublett av dubletter, J = 17,1 & 8,3 Hz), 3,12-3,48 (3H, multiplett),
3,74 (1H, dublett av dubletter, J = 19,7 & 6,3 Hz), 3,94-4,05 (2H, multiplett),
4,24 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 2,9 Hz),
5,06 (1H, dublett, J = 4,9 Hz),
5,30, 5,46 (2H, AB, J = 14,2 Hz),
7,71 (2H, dublett, J = 8,8 Hz),
8,23 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
100 mg av p-nitrobenzylesteren som ble oppnådd i det foregående trinn ble underkastet katalytisk hydrogenering på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 34, hvorved det ble oppnådd 5 5 mg av tittelforbindelsen som hadde enten R- eller S-konfigurasjon med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen, i en ren tilstand som pulver.
UV-spektrum xmaks nm: 299 (H20).
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) $ ppm:
1.03 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,2 Hz),
2,12 (1H, dublett av dubletter, J = 17,9 & 4,4 Hz), 2,74 (1H, dublett av dubletter, J = 17,9 & 8,4 Hz), 3,08-3,24 (2H, multiplett),
3,26 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 2,6 Hz),
3,69 (1H, dublett av dubletter, J = 11,4 & 6,6 Hz), 3,84-3,93 (1H, multiplett),
4,02-4,11 (2H, multiplett).
Eksempel 3 8
Natrium-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)- 6- [( IR)- 1-hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
En rå p-nitrobenzylester av tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 34, men under anvendelse av 300 mg av 4-nitrobenzyl- (IR, 5R, 6S) - 6- [(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-okso-l-karba-penam-3-karboksylat. Esteren ble underkastet kolonnekromato-graf i gjennom 50 g silikagel eluert med en 4:1 volumblanding av etylacetat og metanol. Elueringsmidlet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 270 mg av et fargeløst pulver. Produktet var en 1:1 blanding av de to isomerer med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen. 100 mg av dette produkt ble blandet med 10 ml etylacetat. Blandingen ble filtrert for oppsamling av uløselig materiale, som ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og isopropanol, hvorved det ble oppnådd 30 mg av p-nitrobenzylesteren av tittelforbindelsen som fargeløse nåler. Dette var enten R- eller S-isomeren med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen og er den annen isomer som har den motsatte konfigurasjon av forbindelsen som ble fremstilt i første trinn i eksempel 37.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz) 6 ppm:
1.16 (3H, dublett, J = 6,3 Hz),
1.17 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
2,13 (1H, dublett av dubletter, J = 17,1 & 4,4 Hz),
2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,1 & 7,8 Hz),
3,10 (1H, dublett av dubletter, J = 10,8, 3,4 Hz), 3,16-3,35 (1H, multiplett),
3,40-3,51 (1H, multiplett),
3.70 (1H, dublett av dubletter, J = 10,7 & 7,3 Hz), 3,95-4,12 (2H, multiplett),
4,25 (1H, dublett av dubletter, J = 9,3 & 2,5 Hz),
5,07 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),
5,30, 5,46 (2H, AB, J = 14,2 Hz),
7.71 (2H, dublett, J = 8,8 Hz),
8,23 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
20 mg av p-nitrobenzylesteren som ble oppnådd i det foregående trinn ble underkastet katalytisk hydrogenering på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 34, hvorved det ble oppnådd 11 mg av tittelforbindelsen som hadde enten R- eller S-konfigurasjon med hensyn til karbonatomet i 4-stillingen i pyrrolidinringen og hadde motsatt konfigurasjon til forbindelsen som ble fremstilt i eksempel 37, i en ren tilstand som et pulver.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,02 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,10 (3H, dublett, J = 6,6 Hz),
2,22 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 4,4 Hz),
2,77 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,4 Hz), 3,08-3,25 (2H, multiplett),
3,25 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 2,6 Hz),
3,68 (1H, dublett av dubletter, J = 11,4 & 6,4 Hz), 3,84-3,96 (1H, multiplett),
4,00-4,12 (2H, multiplett).
Eksempel 39
Pivaloyloksyrnetyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)- 6-f_( IR) - 1- hydroksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
100 mg natrium-2-(2-okso-4-pyrrolidinyltio)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat som ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 36 ble suspendert i 3 ml tørt N,N-dimetyl-acetamid. 80 ul pivaloyloksymetyljodid ble tilsatt under kjøl-ing med is til suspensjonen, og deretter ble blandingen omrørt i 15 minutter hvorved blandingen ble en løsning. Reaksjons-blandingen ble deretter tynnet med 50 ml etylacetat og vasket to ganger med en vandig løsning av natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved "Lobar"-kolonnekromatografi (Merck, LiChroprep RP-8, størrelse B), eluert med 60 volumprosentig vandig metanol. Elueringsmidlet ble inndampet under senket trykk for fjerning av metanol, hvorved det ble tilbake en vandig fase som ble blandet med
natriumklorid og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 110 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
UV-spektrum (CH3 ,CN) x ma. ks. nm: 323 (e = 10760).
IR-spektrum (KBr) v mak, s. cm""*":
1778, 1756, 1699.
NMR-spektrum (CDC*3, 270 MHz) 5 ppm:
1,23 (9H, singlett),
1,29 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,35 (3H, dublett, J = 6,2 Hz),
1,95 (1H, bred singlett),
2,33 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 6,2 Hz),
2.79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,8 Hz), 3,22-3,34 (2H, multiplett),
3,38 (1H, dublett av dubletter, J = 9,9 & 4,8 Hz),
3.80 (1H, dublett av dubletter, J = 10,3 & 7,0 Hz), 3,95-4,05 (1H, multiplett),
4,20-4,27 (2H, multiplett),
5,79 (1H, bred singlett),
5,83, 5,97 (2H, AB, J = 5,5 Hz).
Eksempel 40
( 1- metylcykloheksa- l- yl) karbonyloksyrnetyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso-4- pyrrolidinyltio)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karbok sylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av (1-metylcyklo-heksan-l-yl)karbonyloksymetyljodid istedenfor pivaloyloksymetyljodid ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (CH3CN) xmaks nm: 323 (e = 9655).
IR-spektrum (KBr) vmaks crn""^:
1777, 1753, 1700.
NMR-spektrum (CDCjLj, 270 MHz) 6 ppm:
1,18 (3H, singlett),
1,29 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,35 (3H, dublett, J = 6,2 Hz),
1,25-1,75 (9H, multiplett),
2,00-2,08 (2H, multiplett),
2,3 3 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 6,2 Hz),
2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,8 Hz), 3,21-3,33 (2H, multiplett),
3,38 (1H, dublett av dubletter, J = 9,9 & 4,8 Hz),
3,79 (1H, dublett av dubletter, J = 9,9 & 7,0 Hz), 3,95-4,05 (1H, multiplett),
4,21-4,30 (2H, multiplett),
5,78 (1H, bred singlett),
5,87, 5,96 (2H, AB, J = 5,5 Hz).
Eksempel 41
1- cykloheksyloksykarbonyloksy) etyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrc-lidinyltio ) - 6- [( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3-karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av 54 mg av natrium-2-(2-okso-4-pyrrolidinyltio)-6- [(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 36 og 50 Hl 1(-cykloheksyloksykarbonyloksy)etyljodid, ble 62 mg av tittelforbindelsen oppnådd som er fargeløst pulver.
UV-spektrum (CH3CN) xmaks nm: 323 (e= 10766).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm-3":
1759, 1701.
NMR-spektrum (CDCi3, 270 MHz) ppm:
1,28 (3H, dublett, J = 7,0 Hz),
1,33, 1,36 (3H, to dubletter, J = 6,2 Hz),
1,59, 1,61 (3H, to dubletter, J = 5,5 Hz),
1,2-1,6 (6H, multiplett),
1,7-2,0 (5H, multiplett),
2,3 3 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 6,2 Hz),
2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,8 Hz), 3,24-3,33 (2H, multiplett),
3,35-3,42 (1H, multiplett),
3,76-3,85 (1H, multiplett),
3,94-4,05 (1H, multiplett),
4,19-4,27 (2H, multiplett),
4,59-4,70 (1H, multiplett),
5,69 (1H, bred singlett),
6,88 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz).
Eksempel 42
1-( cyklopentyloksykarbonyloksy) etyl-( lR, 5S, 6S)- 2-(2-okso-4-pyrrolidinyltio)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- 1- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy ) etyl jodid, ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (CH3C<N>) xmaks nm: 322 (e = 10651).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm ^:
1760, 1701.
NMR-spektrum (CDCJi3, 270 MHz) 6 ppm:
1,28, 1,29 (3H, to dubletter, J = 7,3 Hz),
1,33, 1,35 (3H, to dubletter, J = 6,2 Hz),
1,58, 1,60 (3H, to dubletter, J = 5,5 Hz),
1,65-1,95 (8H, multiplett),
2,33 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 6,2 Hz),
2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,8 Hz), 3.23- 3,32 (2H, multiplett),
3,38, 3,39 (1H, to dubletter av dubletter, J = 9,9 &
4,8 Hz), 3,68-3,87 (1H, multiplett),
3,96-4,07 (1H, multiplett),
4,19-4,27 (2H, multiplett),
5,08-5,16 (1H, multiplett),
5,66 (1H, bred singlett),
6,87 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz).
Eksempel 43
1-( cykloheksylmetyloksykarbonyloksy) etyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso-4- pyrrolidinyltio)- 6- £( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av l-(cykloheksylmetyloksykarbonyloksy)etyljodid ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (CH3CN) xmakg nm: 323 (e = 10975).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm :
1766, 1700, 1269.
NMR-spektrum (CDCA3, 270 MHz) 5 ppm:
0,95-1,26 (5H, multiplett),
1,28, 1,29 (3H, to dubletter, J = 7,3 Hz),
1,33, 1,35 (3H, to dubletter, J = 6,2 Hz),
1,59, 1,61 (3H, to dubletter, J = 5,9 & 5,5 Hz), 1,64-1,76 (6H, multiplett),
1,87 (1H, bred singlett),
2,3 3 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 6,2 Hz),
2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,8 Hz), 3.24- 3,35 (2H, multiplett),
3,37-3,42 (1H, multiplett),
3,75-3,87 (1H, multiplett),
3,95-4,06 (3H, multiplett),
4,20-4,28 (2H, multiplett),
5,73 (1H, bred singlett),
6,86, 6,87 (1H, to kvartetter, J = 5,9 & 5,5 Hz).
Eksempel 44
1-( isopropoksykarbonyloksy) etyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrroli-dinyltio)- 6- [( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av 1-(isopropoksykarbonyloksy )etyljodid ble tittelforbindelsen oppnådd.
UV-spektrum (CH3CN) xmaks nm: 323 10961).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm ^:
1762, 1701, 1272.
NMR-spektrum (CDCJ£3, 270 MHz) 6 ppm:
1,26-1,36 (12H, multiplett),
1,59, 1,61 (3H, to dubletter, J = 5,5 Hz),
1,80 (1H, bred triplett, J = 3,7 Hz),
2,33 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 6,2 Hz),
2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 8,8 Hz), 3,24-3,34 (2H, multiplett),
3,35-3,42 (1H, multiplett),
3,76-3,87 (1H, multiplett),
3,95-4,07 (1H, multiplett),
4,82-4,99 (1H, multiplett),
5,63 (1H, bred singlett),
6,88 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz).
Eksempel 45
( lR, 2S, 6S)-(|)- mentyloksykarbonyloksymetyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2-o k so- 4- pyrrolidinylt io) - 6- [( IR) - 1- hydroksyetyl] - 1- metyl- l-karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av (1R,2S,5R)-(J|)-mentylok sykarbonyloksy) metyl jodid ble titte lforb indelsen oppnådd.
UV-spektrum (CH3CN) maks nm: 324 ( = 10801).
IR-spektrum (KBr) maks cm ^''
1736, 1695, 1266.
NMR-spektrum (CDC 3, 270 MHz) ppm:
0,78 (3H, dublett, J = 7,0 Hz),
0,89 (3H, dublett, J = 7,0 Hz),
0,92 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,29 (3H, dublett, J = 7,3 Hz),
1,35 (3H, dublett, J = 6,2 Hz),
0,95-1,55 (5H, multiplett),
1,63-1,73 (2H, multiplett),
1,88-2,03 (1H, multiplett),
2,08-2,17 (1H, multiplett),
2,34 (1H, dublett av dubletter, J = 17,2 & 6,2 Hz), 2,79 (1H, dublett av dubletter, J = 17,2 & 8,8 Hz), 3,22-3,34 (2H, multiplett),
3,39 (1H, dublett av dubletter, J = 9,5 & 4,8 Hz), 3,74-3,86 (1H, multiplett),
3,96-4,06 (1H, multiplett),
4,18-4,28 (2H, multiplett),
4,56 (1H, dublett av tripletter, J = 10,6 & 4,4 Hz), 5,70 (1H, bred singlett),
5,89, 5,91 (2H, AB, J = 5,9 Hz).
Eksempel 4 6
5- metyl- 2- okso- l, 3- dioksolen- 4- ylmetyl-( IR, 5S,6S)-2-(2-okso-4-pyrrolidinyltio)- 6- £( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 39, men under anvendelse av 50 mg av natrium-2-(2-okso-4-pyrroiidinyltio)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 55 mg 5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetylbromid, ble 50 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst pulver.
UV-spektrum (CH3CN) xmakg nm: 321,1 (e = 8982).
IR-spektrum (KBr) vmaks cm<-1>:
1820, 1772, 1701, 1627.
NMR-spektrum (CDCJl3, 270 MHz) & ppm:
1,30 (3H, dublett, J = 7,33 Hz),
1,36 (3H, dublett, J = 6,22 Hz),
1.80 (1H, bred singlett),
2,21 (3H, singlett),
2,35 (1H, dublett av dubletter, J = 17,58 & 6,04 Hz), 2.81 (1H, dublett av dubletter, J = 17,58 & 8,80 Hz), 3,25-3,43 (3H, multiplett),
3,73-4,05 (2H, multiplett),
4,17-4,32 (2H, multiplett),
4,96, 5,05 (2H, AB, J = 13,93 Hz),
5,59 (1H, bred singlett).
Eksempler 47- 56
1-( isobutyryloksy) etyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)-6- [( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
UV-spektrum (CH-CN) x . nm: 323.
j IT13.K S •
Eksempel 48
1-( cykloheksankarbonyloksy) etyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrroii-dinyltio)- 6- £( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksy lat
UV-spektrum (CH3CN) xmakg nm: 323.
Eksempel 49
1-( pivaloyloksy) etyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrroiidinyltio)-6-[( IR)- 1- hydroksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat UV-spektrum (CH3CN) x makgJ nm: 323 .
Eksempel 50
1- acetoksyetyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrrolidinyltio)- 6-[( 1R)-1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat UV-spektrum (CH3CN) xmaks nm: 323.
Eksempel 51
Cykloheksankarbonyloksymetyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrroiidi-nyl tio)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
UV-spektrum (CH3CN) xmaks nm: 323.
Eksempel 52
Cyklohekyloksykarbonyloksymetyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrroli-dinyltio)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
UV-spektrum (CH.CN) x . nm: 323.
3 maks.
Eksempel 53
Cyklopentyloksykarbonyloksymetyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( 2- okso- 4- pyrro-lidinyltio)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen- 2- em- 3-karboksylat
UV-spektrum (CH.CN) x maks.nm: 323.
Eksempel 54
Natrium-( lR, 5S, 6S)- 2-( 1- metyl- 2- okso- 4- pyrroiidinyltio)- 6- C( IR)-1- hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat UV-spektrum (CH-CN) nm: 300.
Eksempel 55
Pivaloyloksymetyl-( IR, 5S, 6S)- 2-( l- metyl- 2- okso- 4- pyrrolidiny1-tio)- 6- [( IR)- 1- hydroksyetyl] - l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
UV-spektrum (CH3CN) <X>maks nm' 323.
Eksempel 56
1-( isopropoksykarbonyloksy) etyl-( lR, 5S, 6S)- 2-( l- metyl- 2- okso- 4-pyrrolidinylt io) - 6- [( IR)- 1- hydroksyetyl]- 1- metyl- l- karbapen- 2-em- 3- karboksylat
UV-spektrum (CH3CN) <x>maks nm: 323.
Forberedelsesforsøk 1
( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1, 1- dimetylpyrroli-diniumfluorsulfonat
l-( 1) ( 2S, 4R)- l- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 2- pyrrolidin-karboksyl syre
27,3 g natriumhydroksid ble løst i 380 ml vann, og 85 g av (2S,4R)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre ble deretter tilsatt til løsningen ved 3-5°C, etterfulgt av 570 ml tetrahydrofuran ved samme temperatur. En løsning av 141,5 g av di-tert-butoksykarbonat i 190 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen ved 3-5°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50-55°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt, og deretter ble dens pH regulert til en verdi på 3-4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre etterfult av ammoniumklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med tetrahydrofuran, og ekstrakten ble tørket. Løsningmidlet ble deretter avdestillert fra ekstrakten under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 128 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
NMR-spektrum (CDC&3, 60 MHz) s ppm:
1,44 (9H, singlett),
1,96-2,45 (2H, multiplett),
2,36-2,72 (2H, multiplett),
4,24-4,66 (2H, multiplett),
5,04-5,60 (2H, bred singlett).
1-( 2) ( 2S, 4R)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- karbamoyl- 4- karboksy-pyrrolidin
58 g av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor} ble løst i 850 ml tørr tetrahydrofuran, og deretter ble 38,2 ml trietylamin tilsatt til blandingen ved fra -15 til -20°C. En løsning av 26,3 ml etylklorformiat i 240 ml tørr tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt til blandingen ved fra -15 til -20°C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 35 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 258 ml av 28 prosentig vekt/volum vandig ammoniumhydroksid tilsatt til blandingen ved fra -15 til -20°C, og blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur. Ammoniumklorid ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med tetrahydrofuran. Ekstrakten ble tørket og befridd for løsnings-midlet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble behandlet med dietyleter for å bevirke krystallisa-sjon. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 49,7 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 146-148°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 60 MHz) $ ppm:
1,38 (9H, singlett),
1,65-2,24 (2H, multiplett),
3,00-3,66 (2H, multiplett),
3,76-4,49 (3H, multiplett),
6,78 (1H, bred singlett),
7,23 (1H, bred singlett).
1-( 3) ( 2S, 4R)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 2- karbamoy1- 4- metansulfonyloksypyrrolidin
1,85 ml metansulfonylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 5,0 g av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl ) -2-karbamoyl-4-hydroksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (2) ovenfor] i 250 ml tørr tetrahydrofuran, etterfulgt av 3,31 ml trietylamin. Blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 1 time, hvoretter den ble helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og
tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi gjennom silikagel eluert med en 9:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 5,5 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
NMR-spektrum (CDC*^, 60 MHz) 6 ppm:
1,43 (9H, singlett),
2,10-2,68 (2H, multiplett),
3,12 (3H, singlett),
3,10-3,40 (1H, bred singlett),
3,73 (2H, dublett, J = 4,0 Hz),
4,32 (1H, triplett, J = 7,0 Hz),
5,26 (1H, triplett, J = 4,0 Hz),
6,68 (1H, bred singlett),
7,30 (1H, bred singlett).
1-( 4) ( 2S, 4R)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 2- karbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio ) py r roi idin 3 30 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1,18 g p-metoksybenzylmerkaptan i 25 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 2,14 g av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl )-2-karbamoyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (3) ovenfor] tilsatt til blandingen, som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en vandig løs-ning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi gjennom silikagel eluert med en 2:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 1,94 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (CDCX3, 60 MHz) 5 ppm:
1,43 (9H, singlett),
1,80-3,42 (5H, multiplett),
3,70 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
4,18 (1H, triplett, J = 7,0 Hz),
5,96 (1H, bred singlett),
6,35 (1H, bred singlett),
6,79, 7,21 (4H, A2B2, J= 9,0 Hz).
1-( 5) ( 2S, 4S)- 2- karbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidin
1,92 g av (2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (4) ovenfor] ble løst i 25 ml etylacetat og 26,2 ml av en 4N dioksanløsning av hydrogenklorid ble tilsatt til løsningen under kjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 2 timer og ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble den helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å gjøre den svakt basisk, og ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,36 g av tittelforbindelsen som et pulver, smp. 120-121°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 60 MHz) 6 ppm:
1,58-3,40 (7H, multiplett),
1,67 (2H, singlett),
1,78 (3H, singlett),
6,43 (1H, bred singlett),
6,78, 7,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,31 (1H, bred singlett).
1-( 5a) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidin-hydroklorid
620 ml av en 4N løsning av hydrogenklorid i etylacetat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 91 g av (2S,4S)-l-tert-butoksykarbonyl-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyl-
tio)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (4) ovenfor} i 2 1 av etylacetat, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Krystallene som falt ut ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 63 g av tittelforbindelsen, smp. 192-195°C.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"<1>:
1706, 1584, 1512.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) $ ppm:
1,75-1,90 (1H, multiplett),
2,54-2,62 (1H, multiplett),
3,04-3,11 (1H, multiplett),
3,28-3,41 (2H, multiplett),
3.64 (2H, singlett),
3.65 (3H, singlett),
4,22 (1H, triplett, J = 8,06 Hz),
6,80, 7,15 (4H, A2B2, J = 8,79 Hz).
l-( 6a) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio) 1- metylpyrrolidin
En løsning av 0,29 g natriumhydrogenkarbonat i 3 ml vann og 0,34 ml 35 prosentig formalin ble i nevnte rekkefølge og under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 1 g av forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i trinn l-(5a) i 20 ml acetonitril, og deretter ble blandingen omrørt ved 10°C i
20 minutter. 0,25 g natriumcyanoborhydrid ble deretter tilsatt til blandingen under kjøling med is, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. 0,5 ml eddiksyre ble under kjøling med is tilsatt til blandingen, som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med 100 ml etylacetat og vasket etter tur med en 1:1 volumblanding av en IN vandig løsning av natriumhydroksid og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel ("Wakogel" C-100, Wako Junyaku) eluert med en 95:5 volumblanding av kloroform og metanol, hvorved det ble oppnådd 0,92 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt, IR-spektrum og NMR-spektrum for denne forbindelse stemte overens med disse data for forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk l-(6) nedenfor.
1-( 6) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1- metylpyrrolidin
0,07 ml metyljodid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 0,6 g av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio ) pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (5) ovenfor] løst i 4,5 ml tørt dimetylformamid. Blandingen ble deretter om-rørt ved 0-5°C i 5 minutter og ved romtemperatur i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og deretter ble resten underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck, LiChroprep Si 60, størrelse B), og 252 mg av tittelforbindelsen, som smeltet ved 113-114°C, ble oppnådd som krystaller fra fraksjonene som ble eluert med en 9:1 volumblanding av etylacetat og metanol.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm ^:
1636, 1609, 1512.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) s ppm:
1,58-3,36 (6H, multiplett),
2,35 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
5,95 (1H, bred singlett),
6,84, 7,32 (4H, ^ 2B2' J ~ 9,0 Hz)'
7,20 (1H, bred singlett).
1- ( 7) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltlo)- l, 1- dimetyl-pyrrolidiniumfluorsulfonat
0,123 ml metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 320 mg av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio ) -1-metylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (6) eller (6a) ovenfor] løst i 7 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 20 minutter og ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble gjentatte ganger vasket ved dekantering med dietyleter og deretter tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 525 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
2,01-3,68 (5H, multiplett),
3.02 (3H, singlett),
3.03 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
4,07 (1H, dublett av dubletter, J = 8,43 & 7,70 Hz), 6,81, 7,16 (4H, A2B2, J = 8,79 Hz).
Forberedelsesforsøk 2
( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1-( 2- fluoretyl)- 1-metylpyrrolidiniumfluorsulfonat
2- ( 1) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)- l-( 2- fluor-etyl) pyrrolidin
0,4 ml l-brom-2-fluoretan, 3,83 g natriumjodid og 0,38 g natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til en løsning av 1,2 g av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i 12 ml tørt dimetylformamid, under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter ved 40°C i 20 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved
destillasjon under senket trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel (Katayama Chemicals Industries Co., silikagel 60KO70). 838 mg av tittelforbindelsen, som smeltet ved 122-123°C, ble oppnådd som et pulver fra de fraksjoner som ble eluert med etylacetat.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm"1:
1636, 1610, 1510.
NMR-spektrum (CDC^, 60 MHz) 5 ppm:
1,55-3,40 (8H, multiplett),
3,69 (2H, singlett),
3,79 (3H, singlett),
4,47 (2H, dublett av tripletter, J = 47,0 & 6,0 Hz),
4,78 (1H, bred singlett),
7,02 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
6,95-7,50- (1H, bred singlett).
2-( 2) ( 2S, 4S)- 2- karbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1-( 2- fluor-etyl ) - 1- metylpyrrolidiniumsulfonat
0,17 ml metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 36 mg av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio ) -1- ( 2-f luoretyl ) pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor] løst i 12 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 850 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (D2<D, 270 MHz) 6 ppm:
1,84-4,73 (10H, multiplett),
3,18 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
6,79-7,19 (4H, multiplett).
Forberedelsesforsøk 3
( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2- metylkarbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)-pyrrolidiniumfluorsulfonat
3-( 1) ( 2S, 4R)- l-( tert- butoksykarbonyl)- 2- metylkarbamoyl- 4-hydroksypyrroiidin
9,91 ml trietylamin ble ved -40°C tilsatt til en løsning, av 15,03 g av (2S,4R)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre løst i 250 ml tørr tetrahydrofuran, og deretter ble en løsning av 6,81 ml etylklorformiat i 30 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt fra -30 til -40°C til den resulterende blanding, som deretter ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. 16,82 ml av en 40 volumprosentig vandig metylaminløsning ble deretter tilsatt ved -30°C, og reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til romtemperatur. Reaksjonen fikk deretter fortsette i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med litt vandig natriumkloridløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 12,76 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) 5 ppm:
1,44 (9H, singlett),
1,89-2,45 (2H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3,23-3,71 (3H, multiplett),
4,12-4,68 (2H, multiplett),
6,70 (1H, bred singlett).
3-( 2) ( 2S, 4R)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 4- metansylfonyloksy- 2-metyl- karbamoylpyrrolidin
7,11 ml trietylamin ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 11,29 g av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-metylkarbamoyl-4-hydroksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor] løst i 120 ml tørr tetrahydrofuran, og deretter ble 3,93 ml metansulfonylklorid tilsatt til den resulter-
ende blanding, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter og deretter ved 15°C i 30 minutter. Den ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 11,58 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller .
NMR-spektrum (CDCS3, 60 MHz) 5 ppm:
1,46 (9H, singlett),
2,00-2,85 (2H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3,03 (3H, singlett),
3,41-5,42 (4H, multiplett),
6,75 (1H, bred singlett).
3-( 3) ( 2S, 4S)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio)-2- metylkarbamoylpyrrolidin
1,80 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 5,70 ml 4-metoksybenzylmerkaptan løst i 100 ml tørr tetrahydrofuran, og blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 11,00 g (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-metansulfonyloksy-2-metylkarbamoylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (2) ovenfor] i 80 ml tørt dimetylformamid tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved 34°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 5:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 4,3 5 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (CDCJl3, 60 MHz) 5 ppm:
1,42 (9H, singlett),
1,80-4,40 (6H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3,70 (2H, singlett),
3,79 (3H, singlett),
6,39 (1H, bred singlett),
6,87, 7,26 (4H, A^, J = 9,0 Hz).
3-( 4) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2- metylkarbamoylpyrrolidin
52,5 ml av en 4N dioksanløsning av hydrogenklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 4,00 g av (2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metylkarbamoylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (3) ovenfor] løst i 50 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og gjort svakt basisk, og den ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjikt ble mettet med ammoniumklorid og deretter ekstrahert med tetrahydrofuran. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 5:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 2,34 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 53-54°C.
NMR-spektrum (CDCJLj, 60 MHz) 6 ppm:
1,42-3,89 (6H, multiplett),
2,74 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3,66 (2H, singlett),
3,76 (3H, singlett),
6,79, 7,17 (4H, A^, J = 9,0 Hz),
7,03-7,75 (2H, multiplett).
3-( 5) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksybenzyltio)- l- metyl- 2- metylkarbamoylpyrrolidin 24 4 ul metyljodid og 300 mg natriumhydrogenkarbonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1,00 g av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metylkarbamoylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (4) ovenfor] løst i 6 ml tørt dimetylformamid. Blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 1 time og hensatt over natten ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 10:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 22 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 82-84°C.
IR-soektrum (KBr) v mak. s.cm
1655, 1512, 1251.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) 6 ppm:
1,45-3,91 (6H, multiplett),
2,31 (3H, singlett),
2,80 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3,66 (2H, singlett),
3,77 (3H, singlett),
6,81, 7,20 (4H, A2B2), J = 9,0 Hz),
6,85, 7,60 (1H, multiplett).
3-( 6) ( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2- metylkarbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrroiidiniumfluorsulfonat
280 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 210 mg av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio) -l-metyl-2-metylkarbamoylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (5) ovenfor] løst i 30 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under
senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 281 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
IR-spektrum (KBr) * mak. s. cm"1:
1681, 1512, 1248.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,95-2,43 (2H, multiplett),
2,62 (3H, singlett),
2,61-3,88 (3H, multiplett),
3,03 (3H, singlett),
3,10 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
4,12 (1H, triplett, J = 8,06 Hz),
6,83, 7,12 (4H, A2B2, J = 8,61 Hz).
Forberedelsesforsøk 4
( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2-( N, N- dimetylkarbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio ) pyrrolidiniumfluorsulfonat
4-( 1) ( 2S, 4R)- 1-( tert- butoksykarbony1)- 2-( N, N- dimetylkarba-moy 1 ) - 4- hydroksypyrrolidin
3,84 ml trietylamin ble fra -15 til -20°C tilsatt til en løsning av 5,8 g av (2S,4R)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre løst i 85 ml tørr tetrahydrofuran, og deretter ble en løsning av 2,63 ml etylklorformiat i 25 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt til den resulterende blanding ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2 timer, hvoretter 19,75 ml av 50 volumprosentig vandig dietyl-amin ble tilsatt til den ved fra -20 til -25°C. Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer under kjøling med is, hvoretter den ble hensatt over natten ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen helt i en blanding av 30 ml konsentrert saltsyre og is og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket.
Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 9:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 429 mg av tittelforbindelsen .
NMR-spektrum (CDCi3, 60 MHz) 6 ppm:
1.42 (9H, singlett),
1,86-2,34 (2H, multiplett),
2,58-2,95 (1H, multiplett),
2,97 (3H, singlett),
3,10 (3H, singlett),
3,43-3,74 (2H, multiplett),
4,36-5,00 (2H, multiplett).
4-( 2) ( 2S, 4R)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 4- metansulfonyloksypyrrolidin
297 ul metansulfonylklorid etterfulgt av 537 ul trietylamin ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 993 mg av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-hydroksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor] løst i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt
ved 0-5°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble den behandlet og renset ved fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk l-(3), hvorved det ble oppnådd 1,05 g av tittelforbindelsen som en farge-løs olje.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) 6 ppm:
1.43 (9H, singlett),
2,15-2,60 (2H, multiplett),
2,97 (3H, singlett),
3,07 (3H, singlett),
3,10, 3,13 (sammen 3H, hver singlett),
3,83 (2H, dublett, J = 4,0 Hz),
4,63-5,03 (1H, multiplett),
5,15-5,46 (1H, multiplett).
4-( 3) ( 2S, 4S)- l-( tert- butoksykarbonyl)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidin
151 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 532 mg 4-metoksybenzylmerkaptan løst i 10 ml tørt dimetylformamid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter 1,05 g av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl )-2-(N,N-dimetylkarbamoyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (2) ovenfor] ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ved 40°C i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den behandlet og renset ved fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk l-(4), hvorved det ble oppnådd 385 mg av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) v TT13.K , S • cm"<1>:
1690, 1660, 1605, 1585, 1515.
NMR-spektrum (CDCj?3, 60 MHz) 6 ppm:
1,35 og 1,38 (9H, singlett),
1,55-3,37 (5H, multiplett),
2,93 (3H, singlett),
3,00 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
3,77 (3H, singlett),
4,30-4,75 (1H, multiplett),
6,85, 7,25 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
4-( 4) ( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio)-pyrrolidin
1 ml av en 4N dioksanløsning av hydrogenklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 385 mg av (2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-(N,N-dimetylkarbamoy1)-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (3) ovenfor] løst i 1 ml etylacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å gjøre den svakt basisk, og den ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 1:2 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 163 mg av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) v ITlcLJ. t S • cm"<*1>:
3300, 1640, 1605, 1590, 1510.
NMR-spektrum (CDC£3, 60 MHz) 6 ppm:
1,21-1,78 (2H, multiplett),
2,09-3,98 (5H, multiplett),
2,94 (6H, singlett),
3,64 (2H, singlett),
3,74 (3H, singlett),
6,81, 7,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
4-( 5) ( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio)-1- metylpyrrolidin 84 mg natriumhydrogenkarbonat og 41 (il metyljodid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 163 mg av (2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (4) ovenfor] løst i 1,5 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck, LiChroprep Si60, størrelse A). 45 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje, fra fraksjoner eluert med en 3:1 volumblanding av etylacetat og metanol.
IR-spektrum (vaeskefilm) vmaks cm ^:
1640, 1607, 1580, 1510.
NMR-spektrum (CDC£3, 60 MHz) 6 ppm:
1,56-2,18 (2H, multiplett),
2,20-3,60 (4H, multiplett),
2,34 (3H, singlett),
2,96 (3H, singlett),
3,10 (3H, singlett),
3.70 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,82, 7,22 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
4-( 6) Metyl- 1-( tert- butoksykarbonyloksy)- 4- hydroksyprolinat
2,2 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble ved 0-5°C tilsatt til en løsning av 1,15 g av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksyprolin løst i 100 ml tørt dimetylformamid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, hvoretter den ble avkjølt til 0-5°C, og 3,42 ml metyljodid ble tilsatt til den. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt over natten ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble den helt i en mettet vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 1:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 6,1 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (vaeskefilm) v maks cm "*:
3430, 1750, 1700, 1670.
NMR-spektrum (CDCH3, 60 MHz) 6 ppm:
1,41 (9H, singlett),
1,78-2,84 (3H, multiplett),
3,58 (2H, dublett, J = 4,0 Hz),
3.71 (3H, singlett),
4,18-4,62 (2H, multiplett).
4-( 7) ( 2S, 4R)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 4- metansulfonyloksy- 2-metoksykarbonylpyrrolidin
2,02 ml metansulfonylklorid etterfulgt av 3,65 ml trietylamin ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1,1 g av metyl-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksyprolinat [fremstilt som beskrevet i trinn (6) ovenfor] løst i 120 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble først omrørt ved 0-5°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den ble helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 8,13 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (CDC^3, 60 MHz) 6 ppm:
1,47 (9H, singlett),
1,74-2,85 (2H, multiplett),
3,08 (3H, singlett),
3,79 (3H, singlett),
3,81 (2H, dublett, J = 4,0 Hz),
4,15-4,65 (1H, multiplett),
5,12-5,41 (1H, multiplett).
4-( 8) ( 2S, 4S)- 1-( tert- butoksykarbonyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio)-2- metoksykarbonylpyrrolidin
1,11 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 3,51 ml 4-metoksybenzylmerkaptan løst i 60 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 8,13 g av (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-metansulfonyloksy-2-met-oksykarbonylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (7) ovenforj i 20 ml tørt dimetylformamid dråpevis tilsatt til blandingen, som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter ved 40°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom
silikagel eluert med en 15:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 6,89 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm-1:
1745, 1690, 1605, 1580, 1510.
NMR-spektrum (CDCjL3, 60 MHz) 5 ppm:
1,40 (9H, singlett),
1,71-3,48 (5H, multiplett),
3.71 (3H, singlett),
3,78 (2H, singlett),
4,01-4,45 (1H, multiplett),
6,85, 7,25 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
4-( 9) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2- metoksykarbonylpyrro-1 idin
27,3 ml av en 4N etylacetatløsning av hydrogenklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 5,22 g av (2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-met-oksykarbonylpyrrolidin [".fremstilt som beskrevet i trinn (8) ovenfor] løst i 14 ml etylacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løs-ning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3,3 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm-1:
3250, 1735, 1610, 1580, 1510.
NMR-spektrum (CDCJt3, 60 MHz) 6 ppm:
1,56-3,32 (6H, multiplett),
3,67 (2H, singlett),
3.72 (3H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
3,70-3,99 (1H, multiplett).
4-( 10) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksyben2yltio)- 2- metoksykarbonyl- l-metylpyrrolidin
1,18 natriumhydrogenkarbonat og 0,876 ml metyljodid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 3,3 g av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metoksykarbonylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (9) ovenfor] løst i 30 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 1:2 volumblanding av etylacetat og benzen, hvorved det ble oppnådd 968 mg av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vma]<g cm ^:
1740, 1730, 1605, 1580, 1510.
NMR-spektrum (CDCJl3, 60 MHz) s ppm:
1,64-3,34 (6H, multiplett),
2,37 (3H, singlett),
3,70 (2H, singlett),
3,81 (3H, singlett),
3,88 (3H, singlett),
6,83, 7,23 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
4-( 11) ( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoy1)- 4-( 4- metoksybenzyltio)-1- metylpyrrolidin
1,9 2 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 378 mg av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio) -2-metoksykarbonyl-l-metylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (10) ovenfor] løst i 3,84 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av 1,92 ml IN vandig saltsyre. Løsningsmidlet ble deretter fjernet
ved destillasjon under senket trykk, og resten ble tørket, hvorved det ble oppnådd rått (2S,4S)-2-karboksy-4-(4-metoksybenzyltio) -1-metylpyrrolidin.
All denne rå forbindelse ble suspendert i 7,3 ml acetonitril, og 318 mg av N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt til suspensjonen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom fikk blandingen kjølne til romtemperatur, og deretter ble det tilsatt en løsning av 559 mg dimetylamin i 3,7 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen. Blandingen ble deretter hensatt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet og et overskudd av dimetylamin ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelses-forsøk 4-(5), hvorved det ble oppnådd 382 mg av tittelforbindelsen som en olje.
4-( 12) ( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)-1, 1- dimetylpyrrolidiniumfluorsulfonat
139 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 190 mg av (2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-1-metylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (5) eller (11) ovenfor] løst i 3,8 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk. Resten ble gjentatte ganger vasket ved dekantering med heksan og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 356 mg av tittelforbindelsen som en ol je.
NMR-spektrum (D20' 60 MHz) § ppm:
1,58-4,58 (12H, multiplett),
3,07 (6H, singlett),
3,84 (3H, singlett),
3,90 (2H, singlett),
6, 90, 7,25 (4H, A^, J = 9,0 Hz).
Forberedelsesforsøk 5
( 3S)- 1, 1- dimety1- 3-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidiniumfluorsulfonat
5-( 1) ( 3R)- l- tert- butoksykarbonyl- 3- metansulfonyloksypyrrolidin
16,91 ml trietylamin og 9,36 ml metansulfonylklorid ble i denne rekkefølge tilsatt under kjøling med is til en løsning av 25 g av (3R)-l-tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin løst i
20 ml tørr tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C
i 30 minutter og deretter ved 15°C i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3.10 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDCfl3, 60 MHz) s ppm:
1,48 (9H, singlett),
1,91-2,45 (2H, multiplett),
3,04 (3H, singlett),
3,26-3,82 (4H, multiplett),
6,1-6,44 (1H, multiplett).
5-( 2) ( 3S)- l- tert- butoksykarbonyl- 3-( 4- metoksybenzylt io) pyrro-1 idin
5,32 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon
i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 16,86 ml 4-metoksybenzylmerkaptan løst i 200 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løs-ning av 31,00 g av (3R)-l-tert-butoksykarbonyl-3-metansulfonyloksypyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor] i 50 ml tørt dimetylformamid tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter under kjøling med is, hvoretter den ble hensatt over natten ved romtemperatur.
Den ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 28,00 g av tittelforbindelsen som en lyse-brun olje.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) 6 ppm:
1,46 (9H, singlett),
1,50-2,35 (2H, multiplett),
2,81-3,88 (5H, multiplett),
3,70 (2H, singlett),
3,79 (3H, singlett),
6,83, 7,27 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
5-( 3) ( 3S)- 3-( 4- metoksybenzyltio) pyrroiidinhydroklorid
106 ml av en 4N etylacetatløsning av hydrogenklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 27,50 g av (3R)-1-tert-butoksykarbony1-3-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (2) ovenfor] løst i 100 ml etylacetat, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter og deretter ved 25°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med 200 ml diisopropyleter, og krystallene som falt ut ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 20,84 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 125-126°C.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm "~:
1510, 1246, 1174.
NMR-spektrum (D20, 60 MHz) 6. ppm:
1,52-2,53 (2H, multiplett),
2,91-3,70 (5H, multiplett),
3,63 (2H, singlett),
3,67 (3H, singlett),
6,80, 7,16 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
5-( 4) ( 3S)- 3-( 4- metoksybenzyltio)- 1- metylpyrrolidin
750 mg av (3S)-3-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin £som ble fremstilt ved å nøytralisere 900 mg av (3S)-3-(4-metoksybenzy1-tio)pyrrolidinhydroklorid, fremstilt som beskrevet i trinn (3) ovenfor, med natriumhydrogenkarbonat] ble løst i 15 ml tørt acetonitril, og 1,44 ml av en 35 volumprosentig løsning av formaldehyd i vann ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 15 minutter, hvoretter den ble nøy-tralisert ved tilsetning av eddiksyre. Den ble igjen omrørt i ytterligere 2,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket med en 2N vandig løsning av kaliumhydroksid og en vandig løsning av natriumklorid. Det organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 3:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 349 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDCi3, 60 MHz) 5 ppm:
1,40-3,49 (7H, multiplett),
2,33 (3H, singlett),
3,69 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,86, 7,25 (4H, & 2B2' J = 9,0 Hz)"
5-( 5) ( 3S)- 1, l- dimetyl- 3-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidiniumfluorsulfonat
118 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 340 mg av (3S)-3-(4-metoksybenzyltio)-1-metylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i trinn (4) ovenfor] løst i 20 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter og deretter ved romtemperatur i 3,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble gjentatte ganger vasket ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 500 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,86-2,05 (1H, multiplett),
2,34-2,56 (1H, multiplett),
2,90 (3H, singlett),
3,01 (3H, singlett),
2,98-3,73 (5H, multiplett),
3,65 (3H, singlett),
3,67 (2H, singlett),
6,82, 7,17 (4H, A2B2, J = 8,62 Hz).
Forberedelsesforsøk 6
1, l- dimetyl- 4-( 4- metoksybenzyltio) piperidiniumfluorsulfonat
6-( 1) 4- metansulfonyloksy- l- metylpiperidin
13,3 ml trietylamin og deretter 7,4 ml metansulfonylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 10 g 4-hydroksy-l-metylpiperidin løst i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 1,5 timer, hvoretter den ble helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 12,74 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (CDC£3> 60 MHz) $ ppm:
1,74-2,90 (8H, multiplett),
2,28 (3H, singlett),
3,00 (3H, singlett),
4,73 (1H, multiplett).
6-( 2) 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1- metylpiperidin
10,9 ml 4-metoksybenzylmerkaptan ble løst i 55 ml tørt dimetylformamid, og 3,4 g natriumhydrid (som en 5 5 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble tilsatt til løsningen under kjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 12,6 g 4-metansulfonyloksy-l-metylpiperidin i 63 ml tørt di-
metylformamid tilsatt til blandingen, som ble hensatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ektrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 1:4 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 9,01 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (CDCi3, 60 MHz) s ppm:
1,40-3,05 (9H, multiplett),
2,23 (3H, singlett),
3,69 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,82, 7,23 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
6-( 3) 1, l- dimetyl- 4-( 4- metoksybenzyltio) piperidiniumfluor-sui fonat
2,9 ml metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 8,95 g av 4-(4-metoksybenzyltio)-1-metylpiperidin løst i 300 ml tørt metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 20 minutter og deretter ved romtemperatur i 2,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 12,76 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
NMR-spektrum (CDCJLj, 270 MHz) s ppm:
1,75-1,93 (2H, multiplett),
2,02-2,15 (2H, multiplett),
2,70-2,84 (2H, multiplett),
3.05 (3H, singlett),
3.06 (3H, singlett),
3,24-3,97 (4H, multiplett),
3,74 (3H, singlett),
3,78 (2H, singlett),
6,88, 7,26 (4H, A^, J = 8,79 Hz).
Forberedelsesforsøk 7
( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 1- etyl- l- mety1- 4-( 4- metoksy-benzy ltio) pyrroiidiniumfluorsulfonat
7-( 1) ( 2S, 4S)- l- ety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2- metoksykarbonyl-pyrroiidiniumfluorsulfonat
1.2 g av (2S,4S)-l-etyl-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metoksy-karbonylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i forberedelsesfor-søk 4-(9)] ble løst i 12 ml tørt dimetylformamid, og 358 mg natriumhydrogenkarbonat og 0,41 ml etyljodid ble tilsatt til den resulterende løsning under kjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter ved 45-50°C i 3 timer. Den ble deretter helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 1:4 volumblanding av etylacetat og benzen, hvorved det ble oppnådd 904 mg av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm<-1>:
1740, 1615, 1590, 1515.
NMR-spektrum (CDCJl3, 60 MHz) 6 ppm:
1.03 (3H, triplett, J = 7,0 Hz),
2,72-3,43 (8H, multiplett),
3,70 (5H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,84, 7,25 (4H, & 2B2' J = 9,0 HzJ*
7-( 2) ( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- l- etyl- 4-( 4- metoksybenzyltio ) pyrrolidin
883 mg av (2S,4S)-l-etyl-4-(4-metoksybenzyltio)-2-met-oksykarbonylpyrrolidin ble løst i 8,6 ml metanol, og 4,3 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved rom-
temperatur i 2 timer, hvoretter den ble nøytralisert ved tilsetning av 4,3 ml IN vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et råprodukt.
Det resulterende råprodukt ble suspendert i 18 ml tørt acetonitril, og 694 mg N,N<*->karbodiimidazol ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble deretter omrørt ved 40°C i 1 time, hvoretter en løsning av 1,89 ml dimetylamin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble blandet med en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck, LiChroprep Si60, størrelse B). 795 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje fra de fraksjoner som ble eluert med en 10:1 volumblanding av etylacetat og metanol.
IR-spektrum (væskefilm) v mak, s. cm-"1':
1640, 1610, 1585, 1515.
NMR-spektrum (CDCJt3, 60 MHz) 5 ppm:
1,01 (3H, triplett, J = 7,0 Hz),
1,57-3,73 (8H, multiplett),
2,91 (3H, singlett),
3,16 (3H, singlett),
3,70 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,83, 7,27 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
7- ( 3) ( 2S, 4S)- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 1- ety1- 1- mety1- 4-( 4-metoksybenzyltio) pyrroiidiniumfluorsulfonat
128 ul metylfluorsulfonat ble tilsatt til en løsning av 438 mg av (2S,4S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l-etyl-4-(4-metoksybenzyltio ) pyrrolidin løst i 10 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,15 Hz),
1,96-2,08 (1H, multiplett),
2,62-3,51 (6H, multiplett),
2,79 (3H, singlett),
2,93 (3H, singlett),
2,95 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
4,55-4,60 (1H, multiplett).
Forberedelsesforsøk 8
( 2S, 4S)- 1, 1- dimety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2-( 4- morfolinokarbonyl) pyrrolidiniumfluorsulfonat
8- ( 1) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2- metoksykarbony1- 1- mety1-pyrrolidin
3,43 ml 35 prosentig formalin ble tilsatt til en løsning av 2,25 g av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin løst i 42 ml acetonitril. Deretter ble 804 mg natri-umcyanoborhyrid delt i tre porsjoner og tilsatt til blandingen i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt, 1,3 ml eddiksyre ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. 40 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid og en vandig løsning av natriumklorid ble deretter tilsatt til
blandingen, hvoretter den ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 4-(10), hvorved det ble oppnådd 1,31 g av tittelforbindelsen som en olje. IR-spektret, NMR-spektret og tynnsjiktskromatografi av denne forbindelse var identisk med samme for forbindelsen fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 4-(10).
8-( 2) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksybenzy1tio)- 1- mety1- 2-( 4- morfolinokarbonyl) pyrrolidin
5,32 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 1,31 g av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio ) -2-metoksykarbonyl-l-metylpyrrolidin løst i 11 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den nøytralisert med 5,32 ml av IN vandig saltsyre, og reaksjonsblandingen ble befridd for løs-ningsmidlet ved avdampning under senket trykk, og resten ble tørket og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,5 g rått (2S,4S)-2-karboksy-4-(4-metoksybenzyltio) -1-metylpyrrolidin.
500 mg av dette rå (2S,4S)-2-karboksy-4-(4-metoksybenzyltio )-1-metylpyrrolidin ble suspendert i 10 ml acetonitril, og 278 mg N,N '-karbonyIdiimidazol ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Blandingen fikk deretter kjølne til romtemperatur, hvoretter 187 ul morfolin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter hensatt over natten. Løsningsmidlet og overskudd av morfolin ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en "Lobar"-kolonne (Merck, LiChroprep Si60, størrelse B), og 418 mg av tittelfor-
bindelsen ble oppnådd som en olje fra de fraksjoner som ble eluert med en 3:1:1 volumblanding av cykloheksan, etylacetat og metanol.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm :
1639, 1610, 1511.
NMR-spektrum (CDC^, 60 MHz) 5 ppm:
1,50-3,33 (6H, multiplett),
2,31 (3H, singlett),
3.64 (8H, bred singlett),
3,70 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,82, 7,21 (4H, & 2B2' J = 9,0 Hz)>
8-( 3) ( 2S, 4S)- 1, 1- dimety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2-( 4- morfolinokarbonyl) pyrroiidiniumfluorsulfonat
106 ul metylfluorsulfonat ble tilsatt til en løsning av 392 mg av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-l-metyl-2-(4-morfolinokarbonyl)pyrrolidin løst i 8 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 446 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,80-2,03 (1H, multiplett),
2,67-3,90 (12H, multiplett),
2,98 (3H, singlett),
3,07 (3H, singlett),
3.65 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
4,61 (1H, dublett av dubletter, J = 8,06, 6,23 Hz),
6,82, 7,17 (4H, A2B2, J = 8,61 Hz).
Forberedelsesforsøk 9
( 2S, 4S)- 1, 1- dimety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2-( 1- pyrrolidino-karbonyl) pyrrolidiniumfluorsulfonat
9-( l) ( 2S, 4S)- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1- mety1- 2-( 1- pyrrolidino-karbonyl) pyrrolidin
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 8- (2) ble gjentatt, men under anvendelse av rått (2S,4S)-2-karboksy-4-(4-metoksybenzyltio)-1-metylpyrrolidin [fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 8-(2)], 278 mg N,N'-karbo-nyldiimidazol og 178 ul pyrrolidin istedenfor morfolin, hvorved det ble oppnådd 440 mg av tittelforbindelsen.
IR-spektrum (KBr) . cm-1:
c maks.
1640, 1611, 1511, 1444.
NMR-spektrum (CDC£3, 60 MHz) 6 ppm:
1,58-2,78 (6H, multiplett),
2,30 (3H, singlett),
2,90-3,80 (8H, multiplett),
3,70 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,84, 7,24 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
9- ( 2) ( 2S, 4S)- l, l- dimety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2-( 1- pyrroii-dinokarbonyl) pyrroiidiniumfluorsulfonat
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 8-(3) ble gjentatt, men under anvendelse av 418 mg av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-1-mety1-2-(1-pyrrolidinokarbony1)pyrrolidin og 118 ul metylfluorsulfonat, hvorved det ble oppnådd 462 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1.68- 1,85 (4H, multiplett),
1,94-2,10 (1H, multiplett),
2.69- 3,85 (7H, multiplett),
2,99 (3H, singlett),
3,03 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,67 (2H, singlett),
4,41 (1H, dublett av dubletter, J = 8,06, 6,60 Hz)
6,81, 7,11 (4H, A2B2, J = 8,62 Hz).
Forberedelsesforsøk 10
( 2S, 4S)- 2- karbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- l- ety1- 1- metylpyrro-1idiniumfluorsulfonat
10-( 1) ( 2S, 4S)- 2- karbamoy1- l- ety1- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidin
0,362 ml etyljodid og 315 mg natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til en løsning av 1000 mg av (2S,4S)-2-karbamoy1-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i 10 ml tørt dimetylformamid under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel (Katayama Chemicals Co., Silica Gel 60KO70), og 560 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som krystaller, som smeltet ved 124-125°C, fra de fraksjoner som ble eluert med etylacetat.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm~<1>:
1632, 1509.
NMR-spektrum (CDCjL3 + D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
1,86-1,96 (1H, multiplett),
2,38-2,76 (4H, multiplett),
2,99-3,18 (3H, multiplett),
3,70 (2H, singlett),
3,80 (3H, singlett),
6,84, 7,21 (4H, A^, J = 8,79 Hz).
10-( 2) ( 2S, 4S)- 2- karbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1- ety1- 1-mety lpyrroiidiniumfluorsulfonat
0,43 ml metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1,44 g av (2S,4S)-2-karbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio )-1-etylpyrrolidin løst i 30 ml tørt metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,0 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm ^:
1698, 1610, 1512.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,06-2,18 (1H, multiplett),
2,63-3,83 (6H, multiplett),
2,92 (3H, singlett),
3.64 (3H, singlett),
3.65 (2H, singlett),
4,02-4,09 (1H, multiplett),
6,82, 7,16 (4H, A^, J = 8,42 Hz).
Forberedelsesforsøk 11
( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoyl- l- ety1- 1- mety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)-pyrrolidiniumfluorsulfonat
11-( 1) ( 2S, 4S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- etylkarbamoyl- 4- hydrok-sypyrrolidin
15,25 ml trietylamin og deretter en løsning av 10,48 ml etylklorformiat i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -25°C tilsatt til en løsning av 23,13 g av (2S,4S)-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre løst i 350 ml tørr tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en 70 volumprosentig vandig etylaminløsning tilsatt ved -22°C, reaksjonstemperaturen fikk stige gradvis, og reaksjonen var avsluttet når temperaturen nådde 10°C. Reaksjonsblandingen ble deretter blandet med en liten mengde av en vandig løsning av natriumklorid, hvoretter den ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løs-ning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 23,60 av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) 5 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,44 (9H, singlett),
1,80-4,65 (10H, multiplett),
6,64 (1H, bred singlett).
ll-( 2) ( 2S, 4S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- etylkarbamoyl- 4- metansulfonyloksypyrrolidin
13,81 ml trietylamin og deretter 7,65 ml metansulfonylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 23,20 g av (2S,4S)-l-tert-butoksykarbonyl-2-etylkarbamoyl-4-hydroksy-pyrrolidin løst i 250 ml tørr tetrahydrofuran, og deretter ble blandignen omrørt ved 0-5°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig
løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 26,54 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 138-140°C.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:
1675, 1548, 1348.
NMR-spektrum (CDCl3, 60 MHz) <s ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,48 (9H, singlett),
2,05-4,59 (7H, multiplett),
3,03 (3H, singlett),
5,07-5,43 (1H, multiplett),
6,58 (1H, bred singlett).
11-( 3) ( 2S, 4S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2- etylkarbamoyl- 4-( 4- metoksybenzylt io) pyrrolidin
3,57 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 11,31 ml 4-metoksybenzylmerkaptan løst i 150 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter. En løsning av 26,00 g av (2S,4S)-1-tert-butoksykarbonyl-2-etoksykarbamoyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin i 100 ml tørt dimetylformamid ble deretter tilsatt til den resulterende blanding, og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 17,00 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 92-94°C.
IR-spektrum (KBr) <v>ma]cs cm
1700, 1655, 1406.
NMR-spektrum (CDC*3, 60 MHz) 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,43 (9H, singlett),
1,85-3,96 (7H, multiplett),
3,69 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
4,18 (1H, triplett, J = 7,5 Hz),
6,35 (1H, bred singlett),
6,86, 7,24 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
11-( 4) ( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidin
41,19 ml av en 4N etylacetatløsning av hydrogenklorid ble tilsatt til en løsning av 13,00 g av (2S,4S)-1-tert-butoksykarbonyl-2-etylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i
100 ml etylacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjikt ble mettet med ammoniumklorid og ekstrahert med tetrahydrofuran. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løs-ningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 87:13 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 8,00 g av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller, smp. 67-68°C.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm "~5
1649, 1512, 1240.
NMR-spektrum (CDCA3, 60 MHz) & ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,50-2,20 (1H, multiplett),
2,16 (1H, singlett),
2,23-3,96 (7H, multiplett),
3,69 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,86, 7,25 (4H, A2B2# J = 9,0 Hz),
7,53 (1H, bred singlett).
11-( 5) ( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoyl- 1- ety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)-pyrrolidin
301 ul etyljodid og 314 mg natriumhydrogenkarbonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1,00 g av (2S,4S)-2-etylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i 8 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 982 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 60-61°C.
IR-spektrum (KBr) vraaks cm 1:
1651, 1512, 1252.
NMR-spektrum { CDCS.^, 60 MHz) 5 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,14 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,56-3,90 (10H, multiplett),
3,69 (2H, singlett),
3,80 (3H, singlett),
6,82, 7,20 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,30 (1H, bred singlett).
11-( 6) ( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoy1- 1- ety1- 1- mety1- 4-( 4- metoksy-benzy ltio) pyrrolidiniumfluorsulfonat
233 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 910 mg av (2S,4S)-2-etylkarbamoyl-l-etyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i 35 ml tørt metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet
ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,20 g av tittelforbindelsen som en lyse-brun olje.
IR-spektrum (væskefilm) v , cm<-1>:
r maks.
1680, 1513, 1250.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
1,12 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
1,95-2,26 (1H, multiplett),
2,56-4,50 (9H, multiplett),
2,88 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,69 (2H, singlett),
6,83, 7,18 (4H, A2B2, J = 8,80 Hz).
Forberedelsesforsøk 12
( 2S, 4S)- l- ety1- 1- mety1- 2- metylkarbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)-pyrroiidiniumfluorsulfonat
12-( 1) ( 2S, 4S)- l- etyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2- metylkarbamoylpyrrolidin
0,71 ml etyljodid og 742 mg natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til en løsning av 2,25 g av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-2-metylkarbamoylpyrrolidin løst i 20 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 0,5°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 1,87 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 68-70°C.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:
1657, 1511, 1252.
NMR-spektrum (CDCJL3, 60 MHz) 5 ppm:
1,02 (3H, triplett, J = 7,0 Hz),
1,58-3,91 (8H, multiplett),
2,80 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3.67 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,85, 7,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,10-7,60 (1H, bred singlett).
12-( 2) ( 2S, 4S)- l- ety1- 1- mety1- 2- metylkarbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio) pyrrolidiniumfluorsulfonat
187 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 700 mg av (2S,4S)-l-etyl-4-(4-metoksybenzyltio ) -2-metylkarbamoylpyrrolidin løst i 30 ml tørt metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 950 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm<-1>:
1683, 1565, 1280.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
2,02-2,20 (1H, multiplett),
2,58-4,50 (7H, multiplett),
2,60 (3H, singlett),
2,87 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3.68 (2H, singlett),
6,82, 7,17 (4H, J = 8,80 Hz).
Forberedelsesforsøk 13
( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2- etylkarbamoyl- 4-( 4- metoksybenzyltio)-pyrrolidiniumfluorsulfonat
13-( 1) ( 2S, 4S)- 2- etylkarbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1- metylpyrrolidin
3,43 ml 35 prosentig formalin og 804 mg natriumcyanoborhydrid ble tilsatt til en løsning av 2,36 g av (2S,4S)-2-etylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i 42 ml acetonitril, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en IN vandig løsning av natriumhydroksid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 1,93 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm <-1>
1655, 1513, 1252.
NMR-spektrum ( CDCl^, 60 MHz) <j ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,50-2,20 (1H, multiplett),
2,31 (3H, singlett),
2,36-3,88 (7H, multiplett),
3,67 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,83, 7,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz),
7,20 (1H, bred singlett).
13- ( 2) ( 2S, 4S)- 1, l- dimetyl- 2- etylkarbamoy1- 4-( 4- metoksybenzy1-t io) pyrrolidiniumfluorsulfonat
264 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 987 mg av (2S,4S)-2-etylkarbamoyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1-metylpyrrolidin løst i 40 ml tørt metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket gjentatte ganger ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,332 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
IR-spektrum (CHC£3) vmaks cm<-1>:
1680, 1510, 1240.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) s ppm:
0,94 (3H, triplett, J = 7,33 Hz),
1,95-2,20 (1H, multiplett),
2,60-2,98 (1H, multiplett),
2.96 (3H, singlett),
3,00 (3H, singlett),
3,02-3,70 (5H, multiplett),
3,64 (3H, singlett),
3,67 (2H, singlett),
3.97 (1H, triplett, J = 7,88 Hz),
6,81, 7,01 (4H, A2B2, J = 8,80 Hz).
Forberedelsesforsøk 14
( 2S)- 1, l- dimetyl- 4-( 4- metoksybenzyltiometyl) pyrroiidiniumfluor-sulfonat
14- ( 1) ( 2S)- l- tert- butoksykarbonyl- 2-( 4- metoksybenzyltiometyl)-pyrrolidin
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 5-(2) ble gjentatt, men under anvendelse av 12,16 g av (2S)-1-tert-butok sykarbony1-2-metansulfonyloksyrnetylpyrroiidin Qfrem-stilt ved metansulfonylering av (2S)-l-tert-butoksykarbonyl-2-hydroksymetylpyrrolidin] , 7,3 ml 4-metoksybenzylmerkaptan og 2,3 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 100 ml tørt dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 13,93 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm-1:
1690, 1615, 1590, 1518.
NMR-spektrum (CDCi.3, 60 MHz) 5 ppm:
1,20-4,15 (9H, multiplett),
1,45 (9H, singlett),
3,70 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,82, 7,25 (4H, A2B2' J = 9, 0 Hz)*
14-( 2) ( 2S)- 2-( 4- metoksybenzyltiometyl) pyrrolidin
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 5-(3) ble gjentatt, men under anvendelse av 5 g av (2S)-1-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksybenzyltiometyl)pyrrolidin, hvorved det ble oppnådd 2,51 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 124-126,5°C.
IR-spektrum ("Nujol") vmaks cm"<1>:
1615, 1585, 1520.
NMR-spektrum (CDC£3, 60 MHz) 6 ppm:
1,45-2,20 (4H, multiplett),
2,25-3,96 (6H, multiplett),
3,76 (5H, singlett),
6,85 & 7,32 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
14-( 3) ( 2S)- 2-( 4- metoksybenzyltiometyl)- 1- metylpyrrolidin
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 5-(4) ble gjentatt, men under anvendelse av 2 g av (2S)-2-(4-metoksybenzyltiometyDpyrrolidin, 35 prosentig formalin og 848 mg natriumcyanoborhydrid i nærvær av 44 ml acetonitril, hvorved det ble oppnådd 883 mg av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm<-1>:
1610, 1585, 1510.
NMR-spektrum (CDCJL3, 60 MHz) $ ppm:
1,40-3,22 (9H, multiplett),
2,26 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
3,78 (3H, singlett),
6,83, 7,25 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
14-( 4) ( 2S)- 1, l- dimetyl- 2-( 4- metoksybenzyltiometyl) pyrroii-diniumfluorsulfonat
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 5-(5) ble gjentatt, men under anvendelse av 740 mg av (2S)-2-(4-metoksybenzyltiometyl)-1-metylpyrrolidin og 243 ul fluorsulfonat i nærvær av 22 ml metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen som krystaller, smp. 150-153°C.
IR-spektrum ("Nujol") vmaks cm ^'•
1610, 1585, 1518.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,60-2,02 (3H, multiplett),
2,26-3,51 (6H, multiplett),
2,64 (3H, singlett),
2,85 (3H, singlett),
3,64 (5H, singlett),
6,82, 7,19 (4H, A2B2, J = 8,79 Hz).
Forberedelsesforsøk 15
( 2R)- 1, l- dimetyl- 4-( 4- metoksybenzyltiometyl) pyrroiidiniumfluor-sulfonat (1) Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 14-(1), (2), (3) og (4) ble gjentatt, men under anvendelse av (2R)-l-tert-butoksykarbonyl-2-hydroksymetylpyrrolidin som ut-gangsmateriale, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) v m.ciK s •cm"<1>:
1610, 1585, 1512.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,64-2,00 (3H, multiplett),
2,25-3,48 (6H, multiplett),
2,64 (3H, singlett),
2,85 (3H, singlett),
3,64 (5H, singlett),
6,82, 7,18 (4H, A2B2, J = 8,79 Hz).
Forberedelsesforsøk 16
( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio)-1- metylpyrroiidiniumfluorsulfonat
16-( 1) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio ) pyrrolidin
0,175 ml 2-jodetanol og 0,16 g natriumhydrogenkarbonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 0,5 g av (2S,4S)-2-karbamoy1-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin [fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 1-(5)J løst i 5 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time, ved romtemperatur i 2,5 timer og ved 40°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel ("Wako gel" C-100). 0,465 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som krystaller fra fraksjonene som ble eluert med en 95:5 volumblanding av etylacetat og metanol.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm
1625, 1510, 1243.
NMR-spektrum (CDCA3, 270 MHz) 6 ppm:
1,69 (1H, bred singlett),
1,92-1,99 (1H, multiplett),
2,55-2,72 (3H, multiplett),
2,82-2,92 (1H, multiplett),
3,12-3,18 (3H, multiplett),
3,67 (2H, triplett, J = 4,03 Hz),
3,71 (2H, singlett),
3,80 (3H, singlett),
5,42 (1H, bred singlett),
6,85, 7,21 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz),
7,35 (1H, bred singlett).
16- ( 2) ( 2S, 4S)- 2- karbamoyl- l-( 2- hydroksyetyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio) - 1- metylpyrrolidiniumfluorsulfonat
0,108 ml metylfluorsulfonat ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en løsning av 0,38 g av (2S,4S)-2-karbamoyl-l-(2-hydroksyetyl)-4-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin løst i 7,5 ml tørt metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løs-ningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble vasket ved dekantering med dietyleter og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,396 g av tittelforbindelsen som en olje.
Forberedelsesforsøk 17
3-( 4- metoksybenzyltio)- 1- metylkinuklidiniumfluorsulfonat
17- ( 1) 3-( 4- metoksybenzyltio) kinuklidin
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 6-(2) ble gjentatt, men under anvendelse av 3,7 g 3-metan-sulfonyloksykinuklidin (fremstlt ved metansulfonylering av 3-kinuklidinol), 3,0 ml 4-metoksybenzylmerkaptan og 0,942 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje), hvorved det ble oppnådd 1,74 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm<-1>:
1620, 1590, 1510, 1247.
NMR-spektrum (CDCl3, 60 MHz) 6 ppm:
1,02-2,31 (5H, multiplett),
2,33-3,41 (7J, multiplett),
3,67 (2H, singlett),
3,82 (3H, singlett),
6,86, 7,26 (4H, A^, J = 9,0 Hz).
17- ( 2) 3-( 4- metoksybenzyltio)- 1- metylkinuklidiniumfluorsulfonat
Fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesforsøk 6-(3) ble gjentatt, men under anvendelse av 756 mg av 3-(4-metoksybenzyltio)kinuklidin og 271 ul metylfluorsulfonat i nærvær av 5 ml metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 1,078 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm<->"'":
1609, 1590, 1512, 1490, 1467.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
1,63-2,16 (5H, multiplett),
2,70 (3H, singlett),
2,76-3,77 (7H, multiplett),
3,63 (5H, singlett),
6,80, 7,15 (4H, A2B2, J = 8,61 Hz).
Forberedelsesforsøk 18
( 6S, 8S)- 1, 4- dimetyl- 8-( 4- metoksybenzyltio)- 5- okso- 4- aza- 1-azoniabicyklo[ 4, 3, 0] nonanfluorsulfonat
18- ( 1) ( 2S, 4S)- 1-( 2- hydroksyetyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2-metylkarbamoylpyrrolidin
934 ul 2-jodetanol og 1,01 g natriumhydrogenkarbonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,80 g av (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metylkarbamoylpyrrolidin løst i 18 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 24 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsbland-
ingen helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 15:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 2,22 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 88-89,5°C.
IR-spektrum (KBr) vmakS cm<-1>:
1637, 1510, 1240.
NMR-spektrum (CDCi3, 270 MHz) s ppm:
1,66-2,05 (2H, multiplett),
2,50-2,91 (4H, multiplett),
2,82 (3H, dublett, J = 4,77 Hz),
3,07-3,21 (3H, multiplett),
3,56-3,75 (2H, multiplett),
3,69 (2H, singlett),
3,80 (3H, singlett),
6,84, 7,20 (4H, J = 8,79 Hz),
7,42 (1H, bred singlett).
18-( 2) ( 2S, 4S)- l-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 4-( 4- metoksybenzyltio) - 2- metylkarbamoylpyrrolidin
1,06 ml trietylamin og deretter 584 ul metansulfonylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,13 g av (2S,4S)-1-(2-hydroksyetyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-2-metylkarbamoylpyrrolidin løst i 45 ml tørr tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble krystallene som falt ut oppsamlet ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet og vaske-væskene ble kombinert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,50 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (væskefilm) vmaks cm-1:
1664, 1510, 1350.
NMR-spektrum (CDCi3, 60 MHz) 6 ppm:
1,55-4,10 (8H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J = 5,0 Hz),
3,05 (3H, singlett),
3,70 (2H, singlett),
3,80 (3H, singlett),
4,18-4,49 (2H, multiplett),
6,87, 7,26 (4H, A^, J = 9,0 Hz),
7,55 (1H, bred singlett).
18 - ( 3) ( 6S, 8S)- 8-( 4- metoksybenzyltio)- 4- mety1- 5- okso- 1, 4- diaza-bicyklo[ 4. 3. 0] nonan
347 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,64 g av (2S,4S)-1-(2-metansulfonyloksyetyl)-4-(4-metoksybenzyltio) -2-metylkarbamoylpyrrolidin løst i 30 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter og deretter ved 30 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd fra løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 5:1 volumblanding av acetonitril og metanol, hvorved det ble oppnådd 1,75 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR-spektrum (CHCA-j) vmaks cm"<1>:
1637, 1508, 1240.
NMR-spektrum (CDC43, 270 MHz) 5 ppm:
1,88-2,01 (1H, multiplett),
2,59 (1H, dublett av tripletter, J = 13,18, 8,06 Hz), 2,75-2,98 (3H, multiplett),
2,94 (3H, singlett),
3,00-3,24 (3H, multiplett),
3,30 (1H, triplett, J = 8,06 Hz),
3,48-3,62 (1H, multiplett),
3,70 (2H, singlett),
3,80 (3H, singlett),
6,84, 7,33 (4H, A^, J = 8,80 Hz).
18-( 4) ( 6S, 8S)- 1, 4- dimetyl- 8-( 4- metoksybenzyltio)- 5- okso- 4- aza-1- azoniabicyklo[ 4. 3. 0] nonanfluorsulfonat
461 ul metylfluorsulfonat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1,71 g av (6S,8S)-8-(4-metoksybenzyltio )-4-metyl-5-okso-l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonan løst i 60 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med dietyleter, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,09 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 280-210°C.
IR-spektrum (KBr) v •cm 1:
IucIjC S •
1651, 1512, 1295.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid, 270 MHz) 5 ppm:
2,16-2,33 (1H, multiplett),
2,79-2,95 (1H, multiplett),
2,89 (3H, singlett),
3,23 (3H, singlett),
3,38 (1H, bred singlett),
3,56-4,02 (6H, multiplett),
3,74 (3H, singlett),
3,80 (2H, singlett),
4,37 (1H, triplett, J = 8,30 Hz),
6,90, 7,26 (4H, A^, J = 8,79 Hz).
Forberedelsesforsøk 19
3- merkapto- 2- pyrrolidinontrifluormetansulfonat
20 ml trifluoreddiksyre og 0,41 ml trifluormetansulfonsyre ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 949 mg 3-(4-metoksybenzyltio)pyrrolidin-2-on i 4 ml anisol, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble tilbake en rest som ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 10:1 volumblanding av etylacetat og metanol, hvorved det ble oppnådd 728 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCA3) ppm:
1,75-3,05 (3H, multiplett),
3,30-4,04 (3H, multiplett),
8,12 (1H, bred singlett),
9,32 (1H, bred singlett).
Forberedelsesforsøk 20
4- merkapto- 2- pyrrolidinon
20-(1) 15,6 g trifenylfosfin ble tilsatt til en suspensjon av 3 g 4-hydroksy-2-pyrrolidinon i 200 ml tetrahydrofuran, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 minutter, hvoretter den ble avkjølt til -20°C. En løsning av 9,3 ml dietylazodikarboksylat i 9 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, under kjøling ved fra -12°C til -20°C, til nevnte løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved 0-5°C i 5 minutter, hvoretter den igjen ble avkjølt til -20°C. 4,2 ml tioeddiksyre ble deretter tilsatt dråpevis til blandingen under kjøling ved fra -18°C til -20°C. Blandingen ble deretter oppvarmet til 0-5°C og omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset først ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 10:1 volumblanding av etylacetat og metanol, og deretter ved kolonnekromatografi gjennom silikagel eluert med en 2:1 volumblanding av acetonitril og benzen, hvorved det ble oppnådd 2,45 g 4-acetyltio-2-pyrrolidinon som fargeløse krystaller.
NMR-spektrum (CDC3.3, 90 MHz) 5 ppm:
2,00-4,44 (5H, multiplett),
2,31 (3H, singlett),
7,13 (1H, bred singlett).
20-(2) 1,82 g av produktet som ble oppnådd i trinn (1) ble løst i 30 ml metanol. 2,3 ml av en 28 prosentig vekt/volum metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt dråpevis under kjøling med is til nevnte løsning, og deretter ble blandingen omrørt i 30 minutter. 12 ml IN saltsyre ble deretter tilsatt under kjøling med is til reaksjonsblandingen, som deretter ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble tilbake en pulveraktig rest. Resten ble ekstrahert med 50 ml etylacetat, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Ekstrakten ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,35 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
IR-spektrum (KBr) vmaks cm ^''
1687, 1681, 1250.
NMR-spektrum ( CDCH^, 270 MHz) 5 ppm:
1,95 (1H, dublett, J = 7,0 Hz),
2.30 (1H, dublett av dubletter, J = 17,2 & 6,6 Hz),
2,80 (1H, dublett av dubletter, J = 17,2 & 7,1 Hz),
3.31 (1H, dublett av dubletter av dubletter, J = 9,9,
5.2 & 0,8 Hz),
3,59-3,73 (1H, multiplett),
3,80 (1H, dublett av dubletter av dubletter, J = 9,9,
7.3 & 0,7 Hz),
6,13 (1H, bred singlett).
Forberedelsesforsøk 21- 25
Ved å følge en lignende fremgangsmåte til de som er beskrevet ovenfor under forberedelsesforsøkene 1-4, ble følgende forbindelser også fremstilt: Forberedelsesforsøk 21
( 2S, 4S)- 1, 1- dimety1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 2- metoksykarbony1-pyrroiidiniumfluorsulfonat
IR-spektrum (væskefilm) vma]cs cm"*1:
1747, 1512.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm:
2,16-2,29 (1H, multiplett),
2,74-2,92 (1H, multiplett),
3,05 (3H, singlett),
3,12 (3H, singlett),
3,38-3,73 (3H, multiplett),
3.65 (3H, singlett),
3.66 (3H, singlett),
3.68 (2H, singlett),
4,32 (1H, dublett av dubletter, J = 10,99 & 7,69 Hz), 7,16, 7,82 (4H, A2B2, J = 8,61 Hz),
Forberedelsesforsøk 22
( 2R, 4S)- 2- karbamoy1- 4-( 4- metoksybenzyltio)- 1, 1- dimetylpyrroli-diniumfluorsulfonat
IR-spektrum (KBr) <v>maks cm-1:
1698, 1512.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
2,19-2,30 (1H, multiplett),
2,57-2,70 (1H, multiplett),
2,93 (3H, singlett),
3,15 (3H, singlett),
3,30 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 7,51 Hz), 3,47-3,60 (1H, multiplett),
3,66 (3H, singlett),
3.69 (2H, singlett),
3,77 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 8,06 Hz), 4,26 (1H, triplett, J = 8,43 Hz),
6,82, 7,18 (4H, A^, J = 8,61 Hz),
Forberedelsesforsøk 23
( 2R, 4S)- 1, l- dimetyl- 2-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 4-( 4- metoksybenzy1-t io) pyrrolidiniumfluorsulfonat
IR-spektrum (væskefilm) <v>maks cm"1:
1652, 1511.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 6 ppm:
2,17-2,29 (1H, multiplett),
2,46-2,58 (1H, multiplett),
2,78 (3H, singlett),
2,94 (3H, singlett),
2,98 (3H, singlett),
3,10 (3H, singlett),
3,26 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 6,96 Hz), 3,51-3,63 (1H, multiplett),
3,65 (3H, singlett),
3,69 (2H, singlett),
3,84 (1H, dublett av dubletter, J = 12,09 & 8,62 Hz), 4,75 (1H, dublett av dubletter, J = 7,69 & 6,96 Hz),
6,82, 7,17 (4H, A2B2, J = 8,78 Hz),
Forberedelsesforsøk 24
( 2S, 4S)- 2- cyklopropylkarbamoyl- l, 1- dimety1- 4-( 4- metoksybenzyltio ) pyrrolidiniumfluorsulfonat
IR-spektrum (væskefilm) <v>ma^s cm-1:
1685, 1532, 1512.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) « ppm:
0,26-2,66 (4H, multiplett),
2,00-3,65 (6H, multiplett),
2,96 (3H, singlett),
2,98 (3H, singlett),
3,65 (3H, singlett),
3,68 (2H, singlett),
3,92 (1H, triplett, J = 7,86 Hz),
6,81, 3,17 (4H, A2B2, J = 8,80 Hz),
Forberedelsesforsøk 25
( 6S, 8S)- 5- okso- 8-( 4- metoksybenzyltio)- 1- mety1- 4- aza- 1- azoniabi-cyklo[ 4. 3. 0] nonanfluorsulfonat
IR-spektrum (KBr) \foaks cm-1: 1680, 1609, 1512, i246.
NMR-spektrum (D20, 270 MHz) 5 ppm: 2,10-2,24 (1H, multiplett), 2,73-2,90 (1H, multiplett), 3,65 (3H, singlett),
3,67 (2H, singlett), 3,36-3,85 (7H, multiplett), 4,18 (1H, triplett, J = 8,43 Hz), 6,82, 7,17 (4H, A2B2, J = 8,79 Hz),

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I): R1 er hydrogen eller C^_4~alkyl n er 0 eller 1, R er hydrogen, en negativ ladning, et kation, C1_7alkanoyloksy-C1_4alkyl, (C1_4alkyl-2-okso-l,3-diokolanyl)-C1_,-alkyl, C1_4alkylsubstituert C4_g-cykloalkylkarbonyloksy-C^_4alky 1, C4_gCykloalky loksykarbonylok sy-C-^^ al kyl, C4_gcykloalkyl-C1_4alkoksykarbonyloksy-C1_4alkyl, C^^alkoksy-karbonyloksy-C^_4alky 1, mentyloksykarbonyloksy-C-^_4alkyl, C 4 _gcyk loal kyl karbo ny lok sy-C-L_4 alkyl, og Ra er enten a) når n er 0, uten dannelse av et oniumsalt, en 2-okso-pyrrolidinylgruppe, som eventuelt er substituert med en C^_4~ alkylgruppe, e lier b) med dannelse av oniumsalt, en bis-(N-C^_4alkyl) substituert pyrrolidinylium-, piperidinylium- eller azet idinyl ium-gruppe, hvor én alkylgruppe eventuelt er substituert med hydroksy eller halogen og ringen eventuelt dessuten er substituert med en C,_.alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formelen CONR 6 R 7 , hvor R g og R 7 er like eller forskjellige og er hydrogen, C^_4alkyl, c3_4cykloalky eller, sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en pyrrolidino- eller morfolinogruppe, eller c) når n er 0, en C^_4alkyl-kinuklidinyl-, (C^_4alkyl) ^-morfolinyl- eller N-(C^_4alkyl)-5-okso-4-aza-l-azoniabicyklo-[4.3 .0]-nonylgruppe som eventuelt er substituert med en C^_4~ alky lgruppe, eller et farmasøytisk salt eller ester derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (VIII) , 1 2 8 hvor R er som angitt ovenfor, R er en beskyttende gruppe for 2 9 en karbol syl syre, og R er en alkansulfonylgruppe, en arylsyl-fonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe, omsettes med en forbindelse med formelen (Va) eller med formelen (Vb) hvor X er et balsanserende anion og R<11> og R<111> er en relevant gruppe med formelen Ra hvor en eventuell reaktiv gruppe er beskyttet og n er som angitt ovenfor, til dannelse av en forbindelse med formelen (VI) 12 8 6 hvor R og R er som angitt ovenfor og R er en gruppe med formelen Ra hvor eventuelle reaktive grupper er beskyttet og om nødvendig inneholder et balanserende anion, samt at om ønskelig, eventuelle beskyttende grupper fjernes og/eller forestring og/eller omdannelse til salt av den resulterende forbindelse til dannelse av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen (IR,5S,6S)-2-|"(2S,4S)-2-karbamoyl-l,1-dimetylpyrrolidinium-4-ylt ioJ-6- p-R) -1-hydroksyetyl] -1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen (5R,6S)-2-2S,4S)-2-karbamoyl-l,1-dimetylpyrrolidinium-4-yltioJ-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] -l-karbapen-2-em-3-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO891364A 1988-04-01 1989-03-31 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater NO168304C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8097488 1988-04-01
JP11164088 1988-05-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891364D0 NO891364D0 (no) 1989-03-31
NO891364L NO891364L (no) 1990-02-08
NO168304B true NO168304B (no) 1991-10-28
NO168304C NO168304C (no) 1992-02-05

Family

ID=26421941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891364A NO168304C (no) 1988-04-01 1989-03-31 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5104867A (no)
EP (2) EP0597821A1 (no)
KR (2) KR0133071B1 (no)
AT (1) ATE114654T1 (no)
AU (1) AU615729B2 (no)
CA (1) CA1336092C (no)
DE (1) DE68919508T2 (no)
DK (2) DK175029B1 (no)
ES (1) ES2067534T3 (no)
FI (1) FI91258C (no)
GR (1) GR3015128T3 (no)
HK (1) HK1005733A1 (no)
HU (2) HU204275B (no)
IE (2) IE950607L (no)
NO (1) NO168304C (no)
NZ (1) NZ228589A (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
US5227376A (en) * 1990-02-14 1993-07-13 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. β-lactam compounds and their production
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
GB9122988D0 (en) * 1991-10-30 1991-12-18 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9127279D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5612352A (en) * 1992-04-10 1997-03-18 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB9211796D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
GB9216721D0 (en) * 1992-08-06 1992-09-23 Ici Plc Therapeutic heterocyclic derivatives
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
DE69324106T2 (de) * 1992-11-17 1999-12-09 Sankyo Co., Ltd. Krystallines Carbapenemderivat
GB9226573D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5495012A (en) * 1992-12-28 1996-02-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor
JP2701685B2 (ja) * 1992-12-28 1998-01-21 田辺製薬株式会社 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法
IL109451A0 (en) * 1993-04-29 1994-07-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
JP2969616B2 (ja) * 1994-11-24 1999-11-02 田辺製薬株式会社 ４−メルカプトピロリジン化合物の製法
JPH09143156A (ja) 1995-11-17 1997-06-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd アセトキシアゼチジノン誘導体の製法及びその合成中間体
TW420681B (en) * 1995-12-08 2001-02-01 Lederle Japan Ltd Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives
EP0900797B1 (en) * 1996-04-26 2002-08-21 Sankyo Company Limited A 1-methylcarbapenem derivative
JPH1077285A (ja) 1996-09-04 1998-03-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
WO1999057121A1 (fr) 1998-05-01 1999-11-11 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de carbapenem, son utilisation et composes intermediaires a base de carbapenem
EP1076058A4 (en) 1998-05-08 2003-01-02 Sumitomo Pharma $ g (b) LACTAM DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
WO2000042041A1 (fr) * 1999-01-13 2000-07-20 Sankyo Company, Limited Composes a base d'esters de carbapenem
AU6913700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
US20040176350A1 (en) * 2001-05-21 2004-09-09 Hiroshi Matsui Carbapenem compound
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
JPWO2004089954A1 (ja) * 2003-04-08 2006-07-06 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
US20070265242A1 (en) * 2004-09-03 2007-11-15 Makoto Sunagawa Novel Carbapenem Compound
US7932381B2 (en) * 2005-02-15 2011-04-26 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor
WO2006103999A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なカルバペネム化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
FR2508440B1 (fr) * 1981-06-25 1985-11-08 Saint Gobain Isover Procede de preparation d'alcools orthohydroxybenzyliques
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
JPS58198486A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
CA1273011A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Susan M. Schmitt Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
CA1272719A (en) * 1986-03-06 1990-08-14 Pierre Dextraze Carbapenem antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
IE891035L (en) 1989-10-01
AU615729B2 (en) 1991-10-10
NO168304C (no) 1992-02-05
EP0337637A1 (en) 1989-10-18
DK199801576A (da) 1998-11-30
HUT50178A (en) 1989-12-28
HU211836A9 (en) 1995-12-28
NO891364D0 (no) 1989-03-31
GR3015128T3 (en) 1995-05-31
KR0132907B1 (ko) 1998-04-17
DE68919508T2 (de) 1995-07-20
DK158089A (da) 1989-10-02
FI891572A (fi) 1989-10-02
EP0597821A1 (en) 1994-05-18
KR0133071B1 (ko) 1998-04-17
AU3238689A (en) 1989-10-05
FI91258B (fi) 1994-02-28
DK175029B1 (da) 2004-05-03
KR890016045A (ko) 1989-11-28
ES2067534T3 (es) 1995-04-01
US5104867A (en) 1992-04-14
CA1336092C (en) 1995-06-27
NO891364L (no) 1990-02-08
ATE114654T1 (de) 1994-12-15
NZ228589A (en) 1991-06-25
EP0337637B1 (en) 1994-11-30
HU204275B (en) 1991-12-30
HK1005733A1 (en) 1999-01-22
FI891572A0 (fi) 1989-03-31
DE68919508D1 (de) 1995-01-12
IE66711B1 (en) 1996-01-24
DK158089D0 (da) 1989-03-31
IE950607L (en) 1989-10-01
FI91258C (fi) 1994-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168304B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
NO164980B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
EP0443883A1 (en) Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
NO302475B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
FI103046B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrrolidinyylitiokarbapeneemij ohdannaisten valmistamiseksi
NO310684B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
NO163957B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser.
EP0202048B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE69120572T2 (de) Carbapenem-Derivate, in 2-Stellung substituiert mit substituierten Pyrrolidinylthio-Gruppen
JP4213958B2 (ja) 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
EP0545290A1 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
FI92487B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(heterosyklyylitio)karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
WO1995010520A1 (en) 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
JP2003183280A (ja) カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees