NO167911B - Polycykliske retinoider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er mellomprodukter ved fremstilling av aromatiske polycykliske derivater som anvendes ved behandling av dermatologiske lidelser.

Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan betegnes med følgende generelle formel

hvori Ri og R2 hver uavhengig representerer hydrogen, hydroksyl, l-adamantyl, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller R± og R2 danner sammen med de ved siden av liggende karbonatomer i benzenringen en 5 eller 6 leddet karbonring eventuelt substituert med minst en lavere alkyl gruppe eller avbrutt med et oksygenatom, K representerer hydrogen eller radikalet

hvori X representerer -CH=CH-, 0 eller S, R5 representerer hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, eller monohydroksylaverealkyl, og

R og R<1> representerer lavere alkyl eller danner sammen en dioksan- eller dioksolanring.

De polycykliske aromatiske derivater som ovennevnte forbindelser er mellomprodukt for, er nyttige for anvendelse i den systemiske og topiske behandling av dermatologiske sykdommer som henger sammen med keratiniseringsforstyrrelser (differensiering - proliferasjon) og dermatologiske lidelser eller andre, med inflammatoriske og/eller immuno-allergiske komponenter. De er også nyttige i behandlingen av degenera-sjonssykdommer i bindevevet og utviser en antitumoral aktivitet. Foruten dette kan disse derivater anvendes i behandlingen av atropi, det være seg kutan eller respira-torisk, og i behandlingen av reumatoid psoriasis.

Forbindelsene med formel I er også nyttige på området ophthamologi og i det vesentlige i behandlingen av kor-neopati. De polycykliske aromatiske derivater kan betegnes med følgende generelle formel

hvor X representerer -CH=CH-, 0 eller S,

R^ og R2, representerer hver uavhengig hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl,som har fra 1-6 karbonatomer, alkoksy som har fra 1- 6 karbonatomer, 1-adamantyl, eller R^ og R2 danner sammen med de ved siden av liggende karbonatomer i naftalenringen en 5- eller 6-leddet ring eventuelt substituert med minst en lavere alkylgruppe eller avbrutt med et oksygenatom,

R3 representerer -CH2OH eller -COR4 eller -CH3 når R^ og R2 sammen danner en ring som har 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring,

1

R4 representerer -0R5 eller

R5 representerer hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, eller monohydroksylaverealkyl,

r<*> og r" representerer hydrogen eller lavere alkyl, eller de danner sammen en morfolinring, med det forbehold at R^ og R2 i formel (I) er forskjellig fra hydrogen når X = S og R3 = -COOCH3, og saltene av nevnte polycykliske aromatiske derivater med formel I;

Med lavere alkyl menes en gruppe som har fra 1-4 karbonatomer, hovedsakelig metyl, etyl, isopropyl, butyl og tert. butyl.

Med monohydroksyalkyl menes en gruppe som inneholder 3-6 karbonatomer og fra 2-5 hydroksygrupper såsom 2,3-dihyd-roksypropyl, 2,3,4-trihydroksybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroksy pentyl eller gruppen pentaerytritol.

Representative alkoksygrupper har fra 1-6 karbonatomer som omfatter metoksy, isopropoksy og tert. butoksy.

Når forbindelsene med formel I foreligger i form av et salt, kan de være salter av alkalie-metall eller et jordalkalie-metall eller av sink, eller de kan være salter av et organisk amin når de har minst en fri syrefunksjon (R3=COOH), eller de kan være salter av en mineralsyre eller organisk syre, hovedsaklig hydrokloridet, hydrobromidet eller citratet når de har minst en aminofunksjon.

Selv om flere forskjellige syntesefremgangsmåter kan tenkes for fremstillingen av forbindelse med formel-I er det foretrukket å anvende fremgangsmåten representert ved følgende reaksjonsskjema:

R og R<1> er som angitt ovenfor.

I henhold til denne fremgangsmåte gjennomføres en Wittig eller Wittig-Horner koblingsreaksjon mellom et aromatisk aldehyd (1) eller et: pentavalent fosforderivat (2.) •

I derivatet (2.) kan gruppen A representere enten en tri-arylfosfonium-gruppe med formel -P(X')+3<Y>~ hvor X<1> er aryl, og Y er anionet fra en organisk eller uorganisk syre eller

en dialkoksyfosfinylgruppe med formel

hvor Z er alkoksy, fortrinnsvis -OC2H5.

Når A representerer -P[X']3"Y~ utføres kobl ingsreaks j onen i nærvær av et alkalimetallalkoholat, såsom natriummetylat, eller i nærvær av et alkylenoksyd eventuelt substituert med en alkylgruppe, i et løsningsmiddel såsom metylenklorid eller dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen varierer mellom 0°C og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.

Når A representerer

utføres kondensasjonsreaksjonen i nærvær av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel f.eks. ved hjelp av natriumhydrid eller litiumdialkylamid i benzen, toluen, dimetylformamid (i tilfelle natriumhydrid anvendes), tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, eller også ved hjelp av et alkoholat, f.eks. ved hjelp av natriummetylat i metanol eller kaliumtert.butylat i THF ved temperaturer mellom -80°C og koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Kondensasjonen kan også utføres ved hjelp av en mineralbase såsom KOH eller NaOH i et organisk løsningsmid-del såsom tetrahydrofuran eller under "phase transfer"-betingelser.

En ringeter som er i stand til å kompleksere metallkationet som inneholdes i basen, kan tilsettes til reaksjonsblandingen for å forbedre dens styrke.

Mellomproduktet med formel III oppnås hovedsakelig i form av en blanding av trans-isomerer (E) og cis-ismoerer (Z) som kan adskilles ved kromatografi selv om blandingen av isomeren også kan anvendes som sådan i de følgende trinn.

Cyklisering-aromatiseringsreaksjonen utføres i et klorinert løsningsmiddel såsom diklormetan eller kloroform i nærvær av en sterk syre såsom svovelsyre eller p-toluensulfonsyre eller en silylester av en sterk syre såsom f.eks. trifluor-metansulfonater av trimetylsilyl som katalysator.

Når isomeren (Z) av forbindelsen med formel III eller en blanding av (E)-(Z)-isomerene anvendes, må cyklisering-aro-matiseringsreaksj onen utføres under UV-bestråling for å isomerisere isomeren (Z) til dens isomer (E).

I virkeligheten fører ikke isomerene (Z) under disse reak-sjonsbetingelser til de forventede forbindelser med formel

I.

Denne cyklisering-aromatiseringsreaksjon utføres fortrinnsvis ved romtemperatur.

De aromatiske aldehyder med formel (1) er enten kommersielt tilgjengelige eller lett tilgjengelige ved hjelp av kjente syntesefremgangsmåter.

Fremstillingen av det pentavalente fosforderivat med formel (2) kan utføres i henhold til følgende reaksjonsskjema:

I henhold til denne fremgangsmåte oppnås en koblingsreaksjon mellom en alkylhalogen-ester (4) og et akroleindial-kylacetal (5) i nærvær av et palladiumsalt og en base såsom trietylamin, di-isopropylamin, natriumbikarbonat eller natriumkarbonat, hvorved temperaturen fortrinnsvis ligger mellom 70 og 150°C. Mellomproduktet (6) hydrogeneres deretter til forbindelsen med formel (7), bromeres deretter med N-bromsuccinimid i karbontetraklorid for å frembringe den bromerte forbindelse (8). Denne sistnevnte forbindelse omdannes deretter til den pentavalente fosforforbindelse med formel (2), f.eks. ved hjelp av et organisk fosfit såsom trietylfosfit i henhold til betingelsene for Arbusovs reaksjon.

For å danne forbindelsene med formel I kan også fremgangsmåten representert ved følgende reaksjonsskjema anvendes:

= Br eller Gl ,

I henhold til denne fremgangsmåte utføres en Wittig-Horner-reaksjon mellom et aromatisk aldehyd (1) og et pentavalent fosforderivat (15) i hvilken A har samme betydning som de som er oppført under skjema A ovenfor, og reaksjonsbetingel-sene er også de samme. Det resulterende mellomprodukt (16) behandles deretter med en heterocyklisk halogenester (17) i henhold til Hecks reaksjon for å frembringe forbindelsen (18) som deretter cykliseres.

Koblingsreaksjonen mellom den aromatiske aldehyd (1) og det pentavalente fosforderivat (15) utføres fortrinnsvis med Wittigs reaksjon (A=-P(0)<+>3Br~) fortrinnsvis under anvendelse av kaliumtert.butylat i THF. Dette frembringer den stereospesifikke fremstilling av forbindelsen (16) i Z-form. Anvendelsen av litiumbaser såsom litiumdi-isopropylamid fører til E+Z blandinger av mellomproduktet (16). Heck-reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 120 og 220°C (under nitrogen), og omsetningen utføres generelt i fravær av et løsningsmiddel. Aminer som har et høyt kokepunkt, f.eks. diazabicykloundecen (DBU) kan anvendes som baser, men de beste resultater oppnås under anvendelse av natriumkarbonat med finfordelt kalium, og katalysatoren som anvendes, er palladium(II)acetat i nærvær av trifenylfosfin.

Utgående fra estere og syrer som oppnås ovenfor, er det mulig å frembringe i henhold til kjente fremgangsmåter forbindelser med formel I hvor R3 har en av betydningene som er oppført ovenfor.

Forbindelse med formel I er nyttige på det kosmetiske området, særlig i kropps- og hårhygieneblandinger og hovedsaklig ved behandling av hud som har en tendens til aldring, for å forbedre hårveksten, for å bekjempe hårtap, for å bekjempe et oljeaktig utseende av huden eller håret.

EKSEMPEL 1- Fremstilling av etylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-benzosyre

(a) Etylester av p- (3,3-dimetoksypropyl)benzosyre

(3,58 g etyl p-brom<i>benzoat oppløses i 100 ml dioksan, til-hvilket suksessivt tilsettes 3,83 g trifenylfosfin, 41,00 g akroleindimetylacetal, 100 g kaliumkarbonat og 1,64 g palladium (II ) acetat .

Den resulterende blanding oppvarmes til 110°C, under røring

i 16 timer og filtreres deretter over kelitt. Kelittfiltret vaskes med 3 x 200 ml etyleter og vaskemediet tørkes deretter og inndampes og gir 90,37 g av en gul olje som oppløses i 365 ml metanol. 1,46 g palladium på karbon (5%) tilsettes,

og hydrogenering utføres. Når absorpsjonen av hydrogen er avsluttet fjernes katalysatoren ved filtrering på kelitt. Etter inndampning av metanolen kromatograferes resten (silika-kolonne, 30 x 10 cm, elueringsmiddel: 50/50 blanding av diklormetan og heksan), og gir etter inndampning av oppløs-ningsmidlene 72,77 g (79 %'s utbytte) av etylesteren av p-(3,3-dimetoksypropyl)-benzosyre.

(b) Etylester av p-(l-dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksy-propyl) -benzosyre

70,00 g av produktet erholdt under del (a) foran oppløses i 1000 ml karbontetraklorid. 1 g benzoylperoksyd tilsettes og deretter tilsettes 49,38 g N-bromsuccinimid fraksjonert. Den resulterende blanding opåvarmes ved tilbakeløpskjøling i 45 minutter, og succinimidet som danner seg fjernes ved filtrering på kelitt. Oppløsningsmidlet inndampes og den resulterende olje tørkes ved omgivelsestemperatur under vakuum

(1 mm Hg).

Den slik fremstilt olje oppløses i 400 ml trietylfosfitt

og oppvarmes til 160°C i 18 timer. Trietylfosfittet inndampes ved 120°C under vakuum i en vann-jet-pumpe. Resten avleires på en silika-kolonne (30 x 10 cm), elueres deretter med en 70/30 blanding av etylacetat og heksan og gir 46,64 g (45%'s utbytte) av etylesteren av p-(1-dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl-benzosyre.

(c) Etylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-vinyl]-benzosyre

31,76 g av fosfonatet erholdt foran under del (b) oppløses i 75 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning avkjøles derpå til -78°C og en oppløsning av litiumdiisopropylamid, fremstilt ved å gå ut fra diisopropylamin (12,5 ml) og n-butyllitium (1,6 ml i heksan) i 75 ml tetrahydrofuran, tilsettes langsomt dertil.

Til denne resulterende oppløsning tilsettes en oppløsning•

av 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftaldehyd (16,08 g) i 50 ml tetrahydrofuran. Denne blanding røres først i 90 minutter ved -78°C og deretter i 90 minutter ved omgivelse stemperatur.

150 ml vann tilsettes derpå, og blandingen ekstraheres med eter (3 x 200 ml).

Den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid og tørkes iover magnesiumsulfat. Den tørkete organiske fase filtreres. Oppløsningsmidlene inndampes. Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (30 x 10 cm) under anvendelse av en 30/70 blanding av etyleter og heksan som elueringsmiddel.

'Det oppnås således suksessivt:

(A) 8,02 g etyl p~[(E)}1-2,2-dimetoksyetyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)]-vinyl]-benzoat

med et smeltepunkt på 82°C, og

(B) 8,24 g etyl p-[(Z)-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)]-vinyl]-benzoat.

Utbytte av A. + B er 50 %.

(d) Etylester av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-antracényl)-benzosyre

(i) Metode I

7,02 g av (E) isomeren av esteren erholdt under del (c) foran oppløses i 80 ml diklormetan. Til denne oppløsning tilsettes 2 ml trimetylsilylesteren av trifluormetansulfonsyre og blandingen røres i 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Diklormetanet inndampes og resten innføres ved toppen av

en kort silika-kolonrie (5 x 10 cm) og elueres med en 60:40 blanding av metylenklorid og he<p>tan.Ved inndampning av opp-

løsningsmidlene erholdes 5,65 g (9 4 %'s utbytte) av etylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antrace-nyl)benzosyre med et smeltepunkt på 126°C.

(ii) Metode II

7,80 g av (Z) isomeren av esteren erholdt under del (c) foran oppløses i 350 ml diklormetan. 1 ml av trimetylsilylesteren av trifluormetansulfonsyre tilsettes, og reaksjonsblandingen anbringes i en fotokjemisk reaktor. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer, ved omgivelsestemperatur, under bestråling (Hanovia middels trykklampe, uten filter). Diklormetanet inndampes og den dypgrønne rest avleires ved toppen av en silika-kolonne (30 x 8 cm) og elueres med en 40:60 blanding av diklormetan og heptan. Etter inndampning av op<p>løs-ningsmidlene erholdes 2,67 g (40%'s utbytte) av etylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-'benzosyre.

EKSEMPEL 2 - p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-benzosyre

7,32 g av esteren erholdt i eksempel 1(d) suspenderes i 400 ml etanol. 38 ml 5N NaOH tilsettes til denne suspensjon som deretter oppvarmes ved 60° i 60 minutter. Etanolen inndampes og resten tas opp i vann (500 ml) og surgjøres til pH 1 med 6N HC1. Den ekstraheres derpå med eter (3 x 500 ml) og den organiske fase tørkes over MgSO^. Etter filtrering og inndampning av oppløsningsmidlene tilsettes 30 ml av etylesteren tilresten, og gir etter øring og filtrering, 6,25 g (92%'s utbytte) p- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-antracenyl)-benzosyre med et smeltepunkt på 282°C.

EKSEMPEL 3 - Metylester av p-[7-(ladamantyl)-6-metoksy-2-naftyl]-benzosyre

(a) 3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzaldehyd

11,09 g (37 mmol) 2-(1-adamantyl)-4-bromanisol oppløst i 85 ml THF tilsettes langsomt til 1 g magnesium og et jod-

krystall. Ved begynnelsen av tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen inntil reaksjonen begynner, deretter tilsettes resten av oppløsningen på en slik måte at jevn tilbakeløps-kjøling opprettholdes. Denne reaksjonsblanding opvarmes ved tilbakeløpskjøling i 30 minutter etter endt tilsetning, på hvilket tidspunkt 2,70 g (37 mmol) tørt DMF tilsettes.

Reaksjonsblandingen røres derpå i 30 minutter uten oppvarmning og helles så i 300 ml av en blanding av 2N vandig HC1

og diklormetan.

Den organiske fase dekanteres og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De (organiske ekstrakter kombineres, vaskes med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat, derpå med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlene inndampes.

Den resulterende rest renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 60:40 blanding av diklormetan og heksan). Etter inndampning av oppløsningsmidlene erholdes det forventede aldehyd, 8,0 g (80%'s utbytte) i form av et lysegult pulver som smelter ved 180°C.

(b) Metylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl]-vinyl]-benzosyre

11,42 g (30,51 mmol) av fosfonatet erholdt i eksempel 1(b) oppløses i 50 ml THF.<!> Denne oppløsning kjøles derpå til -78°C og tilsettes deretter langsomt til en oppløsning av litium-diisopropylamid som vas fremstilt på vanlig måte ved å gå ut fra 3,4 g (33,58 mmol) di-isopropylamin og 2,1 ml (33,56 mmol) av en oppløsning av N-butyllitium (1,6 M i heksan). Den slik erholdte rød-oransje oppløsning røres i 30 minutter ved -78°C og en suspensjon av 3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzaldehyd erholdt foran under del (a) (7,5 g;

27,74 mmol) i 140 ml THF tilsettes fraksjonsvis dertil. Denne tilsetning varer i ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen røres derpå først:i 20 minutter ved -78°C og derpå i 2 timer ved 25°C Blandingen helles i vann og ekstraheres 3

ganger med 100 ml etyleter. Den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlene inndampes. Resten kromatograferes på en silika-kolonne, som i eksempel l(c) og gir en blanding av to isomerer, E og Z, av metylesteren av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl]-vinyl]-benzosyre (7,5 g, 53%'s utbytte) i form av en delvis krystallisert lysegul olje. Denne blanding anvendes som sådan i fortsettelse av syntesen. (c) Metylester av p-[7- (1-adamantyl)-6-metoksy-2-naftyl]-benzosyre.

Til 6,6 5 g (13,55 mmol) av blandingen erholdt foran under del (b) i 400 ml diklormetan tilsettes 2 ml av trimetyleste-^ren av trifluormetylsulfonsyre (TMSOTf). Denne blanding bestråles med ultrafiolett (UV) som i eksempel Kb) i 4 timer. Oppløsningsmidlene inndampes, deretter renses reaksjonsblandingen ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 70:30 blanding av diklormetan og heksan). Frak-sjonene som inneholder det forventede produkt konsentreres under vakuum. Den resulterende rest filtreres, vaskes med 300 ml kald heksan, tørkes deretter under vakuum ved omgivelsestemperatur og gir 4,65 g (80%'s utbytte) av det forventede produkt i form av et gullig-hvitt faststoff som smelter ved 245°C.

EKSEMPEL 4 " p~[7- (1-adamantyl)-6-metoksy-2-naftyl]-benzosyre

1,28 g (3 mmol) av esteren erholdt i eksempel 3(c) suspenderes i 60 ml metanol. Til suspensjonen tilsettes 6 ml 5N NaOH og blandingen røres under oppvarmning ved tilbakeløps-kjøling i 6 timer. 200 ml metanol og 200 ml vann tilsettes derpå og den resulterende oppløsning konsentreres på en måte som fjerner det meste av metanolen. 300 ml etyleter og 200 ml 2N HC1 tilsettes deretter og den ra syre utfel-les. Den vandige fase utvinnes og 300 ml THF tilsettes til.

denne. Blandingen tørkes over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlene inndmapes. Det resulterende faste stoff tas opp i 300 ml heksan, filtreres og ovnstørkes ved 100°C under vakuum i 16 timer, og gir 1,16 g (98%'s utbytte) av den forventede syre i form av et gråhvitt pulver som smelter ved 360°C.

j

EKSEMPEL 5 - Metylester av p- (7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre (a) Metylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(3-tert.

butyl-4-metoksyfenyl)-vinyl]benzosyre

5,49 g (28,56 mmol) 3-tert.butyl-4-metoksy-benzosyrealdehyd oppløses i 100 ml THF. Oppløsningen kjøles til -78°C og det tilsettes derpå til denne en oppløsning av litiumdiisopropylamid (34,55 mmol) i THF (50 ml), fremstilt som angitt foran. Reaksjonen utføres som i eksempel 3(0). Etter ekstrak-sjon 3 ganger med 200 ml eter og behandling som i eksempel 3(b) erholdes 5,73 g (49%'s utbytte) av blandingen av de forventede E og Z estére i form av en gul olje.

(b) Metylester av p-(7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre

5,67 g (1374 mmol) av blandingen av esteren erholdt under del (a) foran oppløses alt sammen i 400 ml diklormetan. 1 ml TMSOFf tilsettes og blandingen bestråles med UV i 2 timer. Oppløsningsmidlet inndampes og resten kromatograferes gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 60:40 blanding av CH2C12 og heksan ( og gir 3,00 g (63 %'s utbytte) av metylesteren av p-(7-tert.buty>6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre som smelter ved 133°ci

EKSEMPEL g - p-(7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre

Esteren erholdt i eksempel 5 (b) oppløses i 60 ml metanol.

i

6 ml 5N NaOH tilsettes, og blandingen oppvarmes ved tilba-keløpskjøling i 1 time. Metanolen inndampes derpå og 300

ml vann tilsettes. Denne blandinge ekstraheres 5 ganger med 100 ml eter. tørkes over MgS04, filtreres og inndampes under redusert trykk. Det resulterende faste stoff tas opp i 100 ml heksan, filtreres og tørkes og gir 0,92 g (96%'s utbytte) av den forventede syre som smelter ved 2 83°C.

EKSEMPEL 7 - Metylester av p-[7-(1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl]-benzosyre

(a) 2-[3-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl-dimetylsilyloksy-fenyl]-allyl]-1,3-dioksan

33 g (72,1 mmol) [2-(1,3-dioksan-2-yl)etyl]trifenylfosfonium-bromid suspenderes i 100 ml THF. Suspensjonen kjøles til 0°C og 8,5 g (75,6 mmol) kaliumterbutylat tilsettes i små meng-der. Blandingen får henstå inntil dens temperatur når 20°C. Den røres deretter i 1 time på hvilket tidspunkt den kjø-les til 0°C. Det tilsettes så langsomt en oppløsning av 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl-dimetylsilyloksybenzaldehyd i

100 ml TMF. Straks tilsetningen er avsluttet får blandingen henstå inntil temperaturen n^r omgivelsestemperatur, på hvilket tidspunkt den røres i 2 timer, deretter helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over MgSO^ og oppløs-ningsmidlene inndampes. Resten renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 50:50 blanding av CH2C12 og heksan), og gir 19,4 g (95%'s utbytte) av den forventede blanding som inneholder mere enn 90% av isomer Z, og mindre enn 10% av isomer E.

(b) Metylester av p-[1-[(1,3-dioksan-2-yl)metyl]-2-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl-dimetylsilyloksyfenyl]-vinyl]-benzosyre

Det tilsettes suksessivt i en rundbunnet flaske: 19,1 g (40,8 mmol) av dioksanderivatet fremstilt under del (a) foran; 8,8 g metyl p-brombenzoat; 183 mg (0,8 mmol) palladium-acetat; 428 mg (1,6 mmol) trifenylfosfin, og 11,3 g (81,6 mmol) findelt kaliumkarbonat. Denne blanding oppvarmes under nitrogen ved 180°C i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur behandles det resulterende faststoff med en blanding av diklormetan og vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og oppløsnings-midlene inndampes. Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (elueringsmiddel: 80:20 blanding av CH2CT2 og heksan) og gir 9,5 g (39%'s utbytte) av metylesteren av p-[1-[(l,3-dioksan-2-yl)-metyl]-2-[3-(1-adamantyl)-4-tert. butyl-dimetylsilyloksyfenyl]-vinyl]-benzosyre.

(c) Metylester av p-[7-(1-adamantyl)-6-tert.butyl-dimetyl-silyloksy-2-naftyl]-benzosyre

9,0 g (14,9 mmol) av esteren erholdt under del (b) foran opp-løses i 400 ml diklormetan. 2 ml TMSOTf tilsettes og blandingen røres i 3 timer og 30 minutter under nitrogen og un-' der UV bestråling. Etter inndampning av diklormetanet avleires resten på en silika-kolonne og elueres med en 50:50 blanding av diklormetan og heksan. Etter inndampning av oppløs-ningsmidlene røres det resulterende lysegule faststoff i 100 ml kald heksan. Etter filtrering erholdes 4,55 g (58 %'s utbytte) av den forventede ester i form av et hvitt pulver som smelter ved 185°C.

(d) Metylester av p->[7- (1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl]-benzosyre

4,55 g (8,6 mmol) av ersteren erholdt under del (c) foran oppløses i 30 ml tørt THF.

9.5 ml av en molar oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF tilsettes langsomt. Den resulterende orange-fargete oppløsning røres i 2,5 timer ved 20°C. THF inndampes. Etter tilsetning av vann ekstraheres blandingen tre ganger med 200 ml etyleter. Den organiske fase vaskes med en mettet

oppløsning av natriumklorid, tørkes over MgSO^ og inndampes så. 3,51 g (99%'s utbytte) av den forventede ester i form av et hvitt-til-beige faststoff, som smelter ved 247°C, erholdes således.

EKSEMPEL 8 - p-[7-(1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl]-benzosyre

1,24 g (3 mmol) av esteren erholdt i eksempel 7(c) suspenderes i 60 ml metanol. 6 ml 5N NaOH tilsettes og blandingen oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 1 time. Metanolen inndampes og 200 ml 2N HC1 tilsettes. Blandingen ekstraheres derpå tre ganger med 400 mletyleter. Den organiske fase vaskes først med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og deretter med NaCl, tørkes og inndampes. 1,08 g (90%'s utbytte) av den forventede syre som smelter ved 295-300°C, erholdes.

EKSEMPEL 9 - Metylester av 5-(5-6,7,8-tetrahydro~5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksyl-syre

(a) 2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-allyl]-1,3-dioksan

På an analog måte til fremgangsmåtene i eksempel 7(a) og ved å gå ut fra 25,2 g (55 mmol) [2-(1,3-dioksan-2-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid og 10,8 g (50 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8,8-tetrametyl-2-naftaldehyd oppnår man, etter kromatografi på en silika-kolonne (elueringsmiddel: heksan 95%, eter 5%), 4 g (66 %'s utbytte) av 2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-allyl]-1,3-dioksan i form av en gul olje.

(b) Metylester av E-5-[1-(1,3-dioksan-2-yl)metyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-naftyl)-vinyl]-2-furankarboksylsyre

9,42 g (30-mmol) av det substituerte dioksanderivat erholdt

foran under del (a), 6,15 g (30 mmol) metyl-5-brom-2-furoat, 135 mg (0,6 mmol) Pd (OAc)2, 315 mg (1,2 mmol) P (CgH5)3 ig 8,2 g (60 mmol) finfordelt kaliumkarbonat oppvarmes ved 160°C i 2 timer. 3,07 g (15 mmol) metylbromfuroat, 135 mg Pd(0Ac)2 og 315 mg PfCgH,-)^ tilsettes deretter til dette. Oppvarmning fortsettes i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjø-les derpå og renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 80/20 blanding av diklormetan og heksan), og gir 7,1 g (53 %'s utbytte) av den forventede ester som smelter ved 123-124°C.

(c) Metylester av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

7 g (16 mmol) av esteren erholdt i del (b) foran oppløses i 200 ml diklormetan. Denne oppløsning avkjøles til 0°C og 1

ifil TMSOTf tilsettes til denne. Blandingen får henstå inntil temperaturen igjen ligger på omgivelsestemperaturen, på hvilket tidspunkt blandingen røres i 30 minutter. Oppløsningsmid-let inndampes og resten renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 50/50 blanding av diklormetan og heksan). Det resulterende produkt kan omkrystalliseres i heksan og gir 5,5 g (96 %'s utbytte) av den forventede ester som smelter ved 127°C.

EKSEMPEL io- 5- (5 , 6 , 7 ,,8-tetrahydro-5 ,5 , 8, 8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

5,2 g (14 mmol) av esteren erholdt i eksempel 9(c) behandles i 4 timer ved tilbakeløpskjøling med 200 ml 2N metanolisk NaOH. Reaksjonsblandingen inndampes derpå, og resten tas opp

i vann, surgjøres med konsentrert HC1, ekstraheres med eter, vaskes med vann, tørkes over MgSO^, inndampes og omkrystalliseres i en 50:50 blanding av isopropyleter og etylacetat.

Det erholdes således 4,6 g (93%'s utbytte av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furan-karbok-sylsyre som smelter ved 229-230°C

EKSEMPEL 11- Metylester av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8—

tetrametyl-2-antracenyl)-2-tiofen-karboksyl-

syre

(a) Metylester av 5-[1-[(1,3-dioksan-2-yl)metyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-vinyl]-2-tiofen-karboksylsyre

I en runnbundet flakse innføres: 9,42 g (30 mmol) av dioksanderivatet erholdt i eksempel 9 (a), 6,63 g (30 mmol) metyl-5-brom-2-tiofenkarboksylat, 135 mg Pd(0Ac)2, 315 mg (1,2

mmol) P(CgH5)3 og 8,3 g (60 mmol) finfordelt K2C03. Blan-

dingen oppvarmes under nitrogen ved 200°C i 2 timer. 3,3 g (15 mmol) metyl 5-bromtiofen-karboksylat tilsettes derpå og blandingen oppvarmes igjen i 2 timer.

Reaksjonsblandingen renses ikke perfekt på en silika-kolonne

(elueringsmiddel: 80:20 blanding av diklormetan og heksan)

for å oppnå 5,4 g av en ikke-separerbar blanding under de anvendte betingelser, av det forventede produkt (60%) og E-2[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl)-2-naftyll-allyl-l , 3-dioksan (40%). Denne blanding anvendes som sådan ved fortsettelsen av syntesen.

(b) Metylester av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,-tetrame-metyl-2-antracenyl)-2-tiofen-karboksylsyre

Blandingen erholdt under del (a) foran (5,2 g) oppløses i 100

ml diklormetan. Den resulterende oppffløsning avkjøles til 0°C og 500 ul TMSOTf tilsettes dertil. Reaksjonsblandingen får henstå inntil dens temperatur når 20°C, på hvilket tidspunkt den røres i 30 minutter. Oppløsningsmidlet inndampes,

og den resulterende rest renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 50-50 blanding av CH2C12 og heksan). Det resulterende produkt kan omkrystalliseres i cykloheksan og gi 2,5 g av metylesteren av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-tiofen-karboksyl-

syre som smelter ved 147-148°C

EKSEMPEL 12 5- (5,6;7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracenyl)-2-tiofen-karboksylsyre

2,1 g (5,5 mmol) av esteren erholdt i eksempel 11 (b) behandles ved tilbakeløpskjøling i 8 timer med 100 ml 2N metanolisk NaOH. Metanolen inndampes og resten tas opp i vann, surgjøres med konsentrert HC1, ekstraheres med eter, tørkes over MgSO^ og inndampes. Resten omkrystalliseres i en 60:40 blanding av isopropyleter og etylacetat og gir 5 g (90%'s utbytte) av 5 , (5 , 6 , 7, 8-tetrahydro-5 , 5 , 8 , S-tetrametyl^-antra-cenyl)-2-tiof enkarboksylsyre som smelter ved 254-255°C.

EKSEMPEL 13 - Metylester av p-[3,4 (2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto-[2,3-b]pyranyl]-benzosyre

(a) Metylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(4,4-dimetyl-6-kromanyl)-vinyl]-benzosyre

På en analog måte til fremgangsmåtene i eksempel 3 behandles 6,49 g (17,3 mmol) fosfonat, fremstilt i eksempel 2 (b), opp-løst i THF (20 ml) med en op<p>løsning av litiumdiisopropylamid (17,3 mmol) i THF (20 ml). En oppløsning av 6-formylkro-man tilsettes og den resulterende blanding røres i 2 timer ved -78°C. Reaksjonsblandingen får deretter henstå inntil dens temperatur når omgivelsestemperaturen, på hvilket tidspunkt den helles i vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over MgSO^, og oppløsningsmidlene inndampes Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (elueringsmiddel:heksan) og gir 950 mg (15 %'s utbytte) av

E, Z blandingen av metylesterene av p [ [1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(4,4-dimetyl-6-kromanyl)]-vinyl]benzosyre i form av en lysegul olje som anvendes som sådan ved fortsettelsen av syntesen .

(b) Metylester av p- [3,4 (2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto[2,3-b)-pyrariyl]benzosyre

950 g (2,3 mmol) av E + Z blandingen av estrene erholdt foran

under del (a) oppløses i 200 ml diklormetan. 0,5 ml TMSOTf tilsettes, og blandingen bestråles med UV, under nitrogen, under røring. Ved slutten av 3 timer inndampes oppløsnings-midlet. Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (4 x 25 cm, elueringsmiddel - 50:50 blanding av diklormetan og heksan). Etter inndampning erholdes 4 30 mg (54 %'s utbytte) av metylesteren av p-[3,4(2H)-dihydro-4,4-di-metyl-7-nafto[2,3-b]pyranyl]benzosyre som smelter ved 153-154°C.

EKSEMPEL 14- p-[3,4(2H-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto[2,3-b]pyranyl]-benzosyre

370 mg (1,06 mmol) av esteren erholdt i eksempel 13 (b) suspenderes i 40 ml metanol. 400 mg NaOH pelletts tilsettes og blandingen oppvarmes ved tilabekløpskjøling i 2 timer under øring. Metanolen inndampes og 300 ml vann tilsettes. Etter nøytralisering med IN HC1 ekstraheres reaksjonsblandingen med eter (3 x 300 ml). Den organiske fase vaskes med vann mettet med NaCl, tørkes over MgSO^ og oppløsningsmid-let inndampes og gir 240 mg (68%'s utbytte) av p-[3,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto[2,3-b]pyronyl]benzosyre som smelter ved 249-250°C.

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel

hvori R^ og R2 hver uavhengig representerer hydrogen, hydroksyl, 1-adamantyl, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller R^ og R2 danner sammen med de ved siden av liggende karbonatomer i benzenringen en 5 eller 6 leddet karbonring eventuelt substituert med minst en lavere alkyl gruppe eller avbrutt med et oksygenatom, K representerer hydrogen eller radikalet

hvori X representerer -CH=CH-, 0 eller S, R5 representerer hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, eller monohydroksylaverealkyl, og

R og R<1> representerer lavere alkyl eller danner sammen en dioksan- eller dioksolanring.