NO167309B - Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(substituert amino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoler.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av carbazol-derivater og spesielt en rekke 3-(substituert amino)-1,2,3,4-tetra-hydrocarbazoler med farmakologiske egenskaper.

Forbindelsene som fremstilles ifdlge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor R er lavere alkyl, R1 er hydrogen eller lavere alkyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, og R3 er hydrogen, hydroxyl eller lavere alkoxy.

Disse forbindelser fremstilles bekvemt ved hjelp av Fischer-indolsyntesen under anvendelse av det passende fenylhydrazin og keton til å danne fenylhydrazonforloperen som ved ringslut-ning i nærvær av syre eller ved termiske midler forer til det dnske-de carbazolderivat. Reaksjonen som tar del i syntesen av forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen kan illustreres ved folgen-de reaksjonsrekke:

hvor R, R1? R2 og Rg er som ovenfor angitt.

Det sure ringslutningsmiddel kan være et hvilket som helst av de vanlige uorganiske hydrohalogenider, som HC1, HBr eller HJ, eller en hvilken som helst av de vanlige mineralsyrer, som svovelsyre eller fosforsyre, en organisk syre, som eddiksyre, eller en Lewis-syre, som BF^ eller ZnClg.

De dannede 3-(substituert amino)-1,2,3,4-tetrahydrocarb-azoler kan overfores til et farmakologisk«godtagbart salt som hydrokloridet, hydrobromidet, maleatet eller oxalatet og lignende. Andre salter som er av en giftig natur kan anvendes, for å skille den onskede forbindelse fra blandinger i hvilke den er tilstede.

I form av farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter er forbindelsene,fremstillet ifolge oppfinnelsen, nyttige som analgetiske midler.

Den analgetiske effekt blev undersokt i det alt vesentlir ge i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Biahchi, C. og Franceschini, J. i "Experimental Observations On Haffner<*>s Method For Testing Analgesic Drugs", Brit. J. Pharmacol., i, 280 (1954). For forbindelsene blev ED5Q funnet å ligge mellom 15 og 35 mg/kg vetl intraperitonal administrering. ;Ved en sammenligning av den analgetiske effekt for den kjente analgetiske forbindelse Darvon (a-d-4-dimethylamino-3-methyl-l,2-difenyl-2-butanolpropionat) og en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, nemlig 3-methylamino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol som begge blev administrert oralt til en gruppe mus. ble den analgetiske effektivitet bestemt som tidligere beskrevet. En ED^-verdi på ca. 16,2 - 26 mg/kg blev funnet for 3-methylamino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol, og en ED^q på ca. 44 mg/kg blev funnet for Darvon. ;Oppfinnelsen vil så bli belyst ved fdlgende eksempler: ;Eksempel 1 ;3- methylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol ;A. 4- methylaminocyclohexanol. En 230 g prove av p-methylamino-fenolsulfat blev opplost i 800 ml vandig methanol (1:3). Hydrogenering blev utfort ved 100°C og 105 kg/cm under anvendelse av 1,0 g rutheniumdioxyd som katalysator. Hydrogeneringen var fullstendig i lopet av ca. 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og det meste av opplosningsmidlet blev avdestillert i vakuum. 200 ml 20 %- lg natriumhydroxydopplos-ning blev tilsatt til den gjenværende sirup, og den dannede opplosning blev underkastet kontinuerlig ekstraksjon med kloroform i én dag. Ekstraktet blev torret og konsentrert, og residuet destillert i vakuum, hvilket ga 123 g produkt, kokepunkt 105 - HO°C (5 mm). Materialet blev helt i vannfri ether for å danne hvite krystaller (108 g) med smeltepunkt 78 - 79°d I et annet forsSk var smelte-punktet 88 - 89°C. Denne forandring i smeltepunkt kan ékyldes vari-erende mengder av cis- og trans-i9omerene. ;Analyse beregnet for C^-j^NO: N IO,85 ;Funnet: N IO,59. ;B. 4- methylaminocyclohexanon■ Til en blanding av 12,9 g ;(0,10 mol) 4-methylaminocyclohexanol og 33 g kalium-t-butoxyd i 300 ml torr benzen blev tilsatt en opplosning av 90 g benzofenon i 2O0 nil benzen. Blandingen blev omrort ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 3 dager. 200 ml vann blev så tilsatt, og blandingen blev omrort kraftig i flere minutter. Benzenskiktet blev ekstrahert med 4 x lOO ml<1>s porsjoner 10 %-ig saltsyre. De forenede vandige opplosninger blev så moteks-trahert med ether. Efter konsentrering i vakuum av den vandige opplosning til ca. halvt volum blev fast kaliumcarbonat tilsatt for å frigjore den frie base. Oppløsningen blev så kontinuerlig ekstrahert med kloroform i 1 dag. Torring og konsentrering av ekstraktet ved atmosfæretrykk fulgt av vakuumdestillasjon ga 5,09 g farvelos væske med kokepunkt 105 - 110°C (15 mm);- v ^ks 1715 cm" ;C. 3- methylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En opplosning av ;15,4 g (O,121 ' mol) 4-methylaminocyclohexanon og 13,5 g (0,125 mol) fenylhydrazin i 200 ml benzen inneholdende 0,1 g p-toluensulfonsyre blev oppvarmet under tilbakelbp i 2 timer, idet det frigjorte vann blev oppsamlet i et Dean-Starke-apparat. Efter konsentrasjon av benzenopplos-ningen blev fenylhydrazonsirupen (24,7 g) opplost i 300 ml eddiksyre og opplosnin gan blev oppvarmet ved 90 - 95°C i 3 timer. Eddik-syren blev avdestillert i vakuum og residuet omrort med fortynnet natriumhydroxydopplbsning. Eks tråksjon med kloroform, torring og inndampning i vakuum fra 20,1 g av et fettaktig fast stoff med smeltepunkt 125 - 129°C. For analyse blev en prove omkrystallisert fra benzen-ether (trekullbéhandling) og hadde da smeltepunkt 134-135°C; ;V maks 3480 (indol-N-H)> 3410 (w-> CH3NH-), spisser ved 1630 og 1600 cm"1; A Me?H 226 mu. (£. 18.500) og 280 mu- (£ 5460). ;ro 3 les Analyse beregnet for C13H16<N>2<:> C 78,00; H 8,05: N 14,00 ;Funnet: C 77,48; H 8,18; N 13,96 ;D. 3- methylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol- maleat. En 11,3 g ;prove av 3-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (sm.p. 125 - 129°C) blev opplost i aceton. Opplosningen blev behandlet med trekull, og det kla-rede filtrat behandlet med 1 molekvivalent maleinsyre i en minimal mengde aceton. Ca. et halvt volum av ether blev tilsatt, og efter ;noen få minutter fant krystallisering sted. Produktet blev oppsam- ;let, vasket0med aceton-ether, pulverisert og torret over natten i en Abderhalden-pistol ved 60°C, hvilket ga 13,1 g materiale med smeltepunkt 159 - 160°C; ;X 224 mn (É 25 600) og 279 mu. ( £ 6040). ;Analyse beregnet for C13<H>16<N>2<:> (<C>HC02H)2: ;N(basisk) 4,43; N(totalt) 8,86 ;Funnet: N(basisk) 4,33; N(totalt) 8,79 ;Eksempel 2 ;3- methylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol ;A. 4- acetamidocyclohexanol. 390 g (2,62 mol) acetyl-p-aminofenol blev redusert i en 2 liters autoklav ved 100°C, 105 kg/cm ? under anvendelse av methanol som opplosningsmiddel og 2 g rutheniumdioxyd som katalysator. Reduk- ;sjonen var fullstendig i lopet av 8 timer. Katalysatorene blev fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet blev omrort med 1 liter kold aceton, og der blev erholdt 348 g (86 % utbytte) av et hvitaktig fast stoff; sm.p. 135 - 137°C. ;Analyse: beregnet for C8H15N02: C 61,12; H 9,62; N 8,91 ;funnet: C 61,32; H 9,75; N 8,90 ;B. 4- acetamidocyclohexanon. Til en kold omrort opplosning av ;685 g natriumdikroraat i 225 g konsentrert svovelsyre og 1,5 1 vann blev tilsatt en opplosning av 180 g (1,15 mol) 4-acetaraidocyclohexanol i 300 ml vann.- Opplesnin- ;gen blev ho\dt under 10°C under en tilsetningsperiode på 1 time. Opplosningen-blev omrort og avkjolet i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen blev derefter ekstrahert med kloroform i 2 dager i en kontinuerlig væskeekstraktor. Den organiske fase blev tdrket over MgS04, og derefter konsentrert under vakuum, og der blev er- ;holdt 119 g av forbindelsen (69 %); sm.p. 136 - 137°C. Ved en annen fremstilling hadde en analytisk prove et sm.p. på 125 - 128°C. In-frardde spektra for de to provef var identiske, og der var ingen nedsetning av smeltepunkt for en blanding av de to prover. ;Analyse: beregnet for C8H13N02: C 61,91; H 8,44; N 9,04 ;funnet: C 61,51; H 8,56; N 8,79 ;C. 3- acetamido- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En opplosning av ;51,O g (p,33 mol) 4-acetamidocyclohexanon og 36,0 g (0,33 mol) fenylhydrazin i 650 ;ml eddiksyre blev omrort og oppvarmet til 80 - 90°C i 5 timer. Ed-diksyren blev derefter fradestillert under vakuum, og residuet omrort med vann, oppsamlet og torket. Omkrystallisering fra en blanding av aceton og "Skelly B" ga 78,0 g (64 % utbytte) av forbindelsen med sm.p. 180 - 181°C. ;Analyse: beregnet for <c>i4<H>i6<N>2°<:> N 12,27 ;funnet: N 12,34 ;D. 3- amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En opplosning av ;48,O g (0,21 mol) 3-acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol i 500 ml ethanol og 500 ml 50 %-ig vandig KOH opplosning blev "tomrbrt og oppvarmet under tilbakelop i 3 dager. E^hanolen blev derefter avdestillert under vakuum, og det brune faststoff som blev dannet under destillasjonen blev ;oppsamlet og vasket med vann. Utbytte 36 g (92 %) ; sm.p. 176-184°C. Det urene produkt blev renset ved omdannelse til cyclohexansulfamin-syresalt i aceton, sm.p. 194 196°C (utbytte 67 g, 95 %). Den frie base blev regenerert ved hjelp av NH40H opplosning; utbytte 32 g (94 %); sm.p. 188 - 189°C. ;E. 3- formylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En opplosning av ;30,O g (0,161 mol) 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol i 200 ml formamid blev oppvarmet på dampbad 4 timer. Ved avkjbling utkrystalliserte forbindelsen; utbytte 24,5 g (66 %), sm.p. 154 - 155°C. ;Analyse: beregnet for C13H14<N>2<0:> N 13>07;funnet: N 12,92 ;F. 3- methylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazolmaleat. En opplosning ;av 24,5 g (0,115 mol) 3-formylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol i 500 ml tetrahydrofuran blev tilsatt til en omrort suspensjon av 22 g LiAlH4 i 700 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blev omrort under tilbakeldp over natten. Overskudd av hydridet blev dekompo-nert ved langsom tilsetning av en blanding av tetrahydrofuran og vann (9:1), efterfulgt av en tilsetning av fortynnet natriumhydrox-ydopplosning (25 ml). De inorganiske salter blev frafiltrert, og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet blev opplost i 2-pro- ;panol, opplosningen blev klargjort og behandlet med 15 g maleinsyre i 2-propanol. Ved avkjbling krystalliserte forbindelsen ut; utbytte 27,5 g (77 %); sm.p. 167 - 168°C. ;Analyse: beregnet for c17H2oN2°4: ;N(basisk) 4,43; nbytral ekvivalent 158 funnet: N(basisk) 4,37; nbytral ekvivalent 156 ;(se eksempel 1). ;Eksempel 3 ;3- ethylamino- 1., 2, 3, 4- tet r ahydr ocarbazol ;A. 3- ethylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En opplosning av ;6,29 g (0,027 mol) ;3-acetamido-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol i 50 ml tetrahydrofuran blev tilsatt en omrort suspensjon av LiAlH4 (5,12 g, 0,135 mol) i lOO ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrort under tilbakelbp 24 timer; overskudd av LiAlH^ blev bdelagt på vanlig måte, og inorganiske salter blev frafiltrert, og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet blev opplost i 1500 ml torr ether, behandlet med "Nuchar", filtrert og konsentrert ved innkokning til en fjerdedel av det opp-rinnelige volum. Ved avkjbling blev erholdt 2 g av den rene frie base som smeltet ved 125 - 126°C. ;Analyse: beregnet for <C>14<H>18<N>2<:> C 78,46; H 8,47; N 13,09 ;funnet: C 77,50; H 8,57; N 12,96 ;rur -i i ;I.R.D j^£s cm 3470 ( m in<3ol), intet amid C = 0 ;absorpsjon ved 1670 cm-1. ;B. 3- ethylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazolmaleat. Maleinsyresal-tet blev fremstillet i aceton og bunnfeldt med ether. Efter gjentatte omkrystalliseringer fra en blanding av aceton og ether blev erholdt 2,8 g av saltet; sm.p. 179 - 180°C. ;Analyse: beregnet for C18H22<N>2°4: N(basisk) 4,25; N(totalt) 8,49 ;funnet: N(basisk) 4,36; N(totalt) 8,45 ;o ;Eksempel 4 ;3- dimethylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol ;A. 4-( N- formyl- N- methyl) aminocyclohexanol. Forbindelsen blev ;fremstillet fra 120 g (0,93 mol) 4-methylaminocyclohexanol og 5O0 ml formamid. Blandingen blev oppvarmet til 90°C i tre timer. Overskudd av formamid blev fjernet under redusert trykk (vannpumpe) på dampbad. Residuet blev destillert under vakuum og ga 127,^1 g (86,7 %) av N-formyl-derivatet. ;Analyse: beregnet for CgH^NO^ C 61,12; H 9,62; N 8,90 ;funnet: C 61,07; H 10,02; N 8,80 ;T _ , CHC1_ 3300-3550 cm"1 , -1 ;I.R. V , 3 OH (bundet); 3620 cm ;maks .. \ / » ;OH (fri); 1660 cm amid (C = 0). ;B. 4-( N- formyl- N- methyl) aminocyclohexanon. Til en kold omrort ;opplosning (10°C) Na2Cr20? • 2H20 (375,5 g, 1,3 mol) og H2S04 (123,4 g, 1,3 mol) i 630 ml vann blev tilsatt dråpevis til en vandig opplosning av 4-(N-formyl-N-methyl)aminocyclohexanol (98,9 g, 0,65 mol) i' lbpet av 1 time. Opplosningen blev ekstrahert med CHCl^ inntil ekstraktet blev farveldst. CHC1„ ekstraktet blev tdrket, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blev destillert under redusert trykk og ga 52,6 g, kp. 128 - 134°C/0,2 mm. Der blev ytterligere erholdt 13,1 g, kp. 128 - 134°C/0,2 mm ved å underkaste den vandige fase en kontinuerlig ekstraksjon med ethylacetat i 18 timer. Totalutbytte 65,7 g (65 %). ;I.R. V 1675 cm-1 amid (C =0); 1725 cm"1 keton ;— maks v ' ;(C=0). ;C. 3-( N- formyl- N- methyl) amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. ;En opplosning bestående av 4-(N-formyl-N-methyl)aminocyclohexanon (23,6 g, 0,15 mol) fenylhydrazin (18,4 g, 0,17 mol) og 200 ml iseddik blev oppvarmet til lO0<o>C i 3 timer. Opplbsningsmid-let blev fjernet under vakuum. Residuet blev opplost i en minimal mengde CHCl^ og helt på en "Florisil" kolonne. Tetrahydrocarbazolet blev erholdt ved eluering med ether som de fdrste 1500 ml opplds- ;o ningsmiddel. Utbytte 31,5 g. ;CHC1 — 1 -1;I . R . T) maks3 3475 cm N-H (fri); 3300 cm N-H (bundet); ;1600 cm<-1> amid (C = O) . ;D. 3- dimethylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazolhydroklorid. ;En opplosning av forbindelsen som beskrevet ovenfor ;(13,5 g, 0,06 mol) i 50 ml tetrahydrofuran blev tilsatt dråpevis til en omrort suspensjon av LiAlH^ (11,2 g, 0,3 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrort under tilbakelop i 18 timer. LiAlH^ blev odelagt på vanliq måte. De inorganiske salter blev frafiltpert, og filtratet konsentrert under vakuum. Aminet blev separert fra residuet ved opplosning i aceton og behandling med overskudd av cyclohexansulfaminsyre. Det erholdte salt blev oppsamlet ved filtrering, opplost i kokende vann og oppiosningen gjort alkalisk med K^CO^- Den frie base som krystalliserte ut ved hen-stand over natten i et kjoleskap blev oppsamlet og omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av en blanding av saltsyre og isopropylalkohol. Ved avkjoling faldt hydrokloridet ut, og efter omkrystallisering fra isopropylalkohol blev 2,8 g av forbindelsen erholdt; sm.p. 259 - 259,5°C. ;Analyse: beregnet for C..H C1N : N(basisk) 5,58; N(totalt) ;(Kjeldahl) 11,16 ;funnet: N(basisk) 5,70; N(totalt 10,91. ;Eksempel 5 ;3- methylamino- 9- methyj- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol ;A. 4- formamidofenol. En opplosning av p-aminofenol (IO,9 g, 0,1 mol) i 25 ml 97 %-ig maursyre blev kokt under tilbakelop i 1 time. Maursyren blev fjernet under vakuum, og 100 ml vann tilsatt. Ved avkjoling faldt forbindelsen ut som et hvitt pulver. Utbytte 10,7 g, sm.p. 138 - 139°C. ;B. 4- formamidocyclohexanol. 210 g 4-formamidofenol blev hydrogenert i en autoklav under anvendelse av methanol som oppldsningsmiddel og RuO„ som katalysator (105 kg/ cm 2 , 150°C). Hydrogeneringen krevet 2 ' dager for opptak av 3 molekvivalent. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering,, og methanol-en avdestillert under vakuum. Destillasjon av den gjenværende olje gjennom en kort Vigreaux kolonne ga 137 g av forbindelsen, k.p. 170-175°C/1,0 mm. ;C. 4- formamidocyclohexanon. Til en kold omrort opplosning av ;Na2Cr2Oy • 2H20 (238,4 g, 0,8 mol) og H2S04 (78,4 g, 0,8 mol) i 200 ml vann blev tilsatt dråpevis en vandig opplosning av 4-formamidocyclohexanol (57,2 g, 0,4 mol). Opplosningen blev omrort koldt i 1,5 timer og derefter ekstrahert kontinuerlig med CHC13 i 2 dager. CHCl^ ekstraktet blev torket over K2C03, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blev destillert under redusert trykk og ga 24,9 g av forbindelsen, k.p. 145 - 170°C/0,2 mm. ;I.R. 1/ mak, s3 cm <-1> 3445 amid NH; 3325 amid NH; 1720 ;C = 0 (keton); 1670 C = 0 (amid). ;( ;D. 3- formamido- 9- methyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En blanding av 4-formamidocyclohexanon (10,7 g, 0,07 mol), 1-methyl-l-fenylhydrazin (9,3 g, 0,076 mol), p-toluensulfonsyre (katalytisk mengde) og 200 ml torr benzen blev oppvarmet under tilbakelop i 10 timer. Det dannede vann blev oppsamlet i en Dean-Starke felle. Opplosningen blev fjernet under vakuum og ga 17 g av en mdrk viskos olje. I. R. V ^ks3 cm 1685 c = 0 (amid); fullstendig fjernelse av C = 0 (keton) ved 1710; 1600 og 1500 (sterkt aromatisk absorpsjon); 3445 NH (amid); 3310 (N-H). ;En IO g's prove av hydrazonet blev oppvarmet 5 timer i eddiksyre. Opplosningsmidlet blev fjernet under vakuum, og residuet opplost i CHC13, vasket med Na2O03 opplosning, torket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Residuet blev opplost i benzen og helt på en Florisil kolonne, og tetrahydrocarbazolet blev eluert med ethylacetat; utbytte 9,4 g. Forbindelsen blev omkrystallisert fra en blanding av aceton og pentan; sm.p. 219 - 220aC. ;Analyse: beregnet for C14<H>15<N>2<0:> N 12>32 ;funnet: N 12,40 ;E. 3- methylamino- 9- methyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazolmaleat. ;En opplosning av 3-formamido-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (9,4 g, 0,041 mol) i tetrahydrofuran blev tilsatt til en omrort suspensjon av LiAlH^ (7,96 g, 0,21 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrort under tilbakelop over natten. Overskudd av hydridet blev odelagt på vanlig måte, og de inorganiske salter filtrert fra, og filtratet konsentrert under vakuum. Maleatet blev fremstillet i en acetonopplosning og feldt ut ved tilsetning av torr ether. Det erholdte salt blev omkrystallisert fra en blanding av aceton og ether og ga 2,2 g av forbindelsen; sm.p. 193 - 194°C. ;Analyse: beregnet for C^HnoN^ • <C>.<H>.<O>.<:> C 65,39; H 6,71; N 8,48 ;J 3 14 18 2 444 ' 7 77 ;funnet: C 65,36; H 6,86; N 8,44. ;Eksempel 6 ;3-( 2- propyl) amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol ;A. 3-( 2- propyl) amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En 10 g's prove ;av 3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol blev kokt under tilbakelop i 300 ml aceton i 24 timer. Opplosningsmidlet blev fjernet under vakuum. Det infrarode absorpsjonsspektrum viste en absorpsjon ved 1675 cm (C = N). Residuet blev opplost i ethanol og hydrogenert i en Parr ryster (3,5 kg/cm ) under anvendelse av platina som katalysator. Den teoretiske mengde hydrogen blev absorbert i lopet av 3 timer. ;Et infrarddt absorpsjonsspektrum av residuet efter inndampning av ethanoloppldsningen viste fullstendig fjernelse av absorpsjonsbåndet ved 1675 cm"^. Den frie base stdrknet ved omrdring med ether. ;B. 3- ( 2- propyl) amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazolrnaleat. ;Den frie base blev opplost i aceton og behandlet med et lite overskudd av maleinsyre. Tilsetning av ethylacetat og ether forårsaket bunnfelling av saltet som blev omkrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol, ethylacetat og ether og ga 5,6 g av forbindelsen; sm.p. 188 - 189°C. ;Analyse: beregnet for C19H24N2°4: N (Dasisk) 4>07; N (totalt) 8,14 ;funnet: N (basisk) 4,05; N (totalt) 8,29. ;Eksempel 7 ;3- methylamino- 6- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol ;A. 3- amino- 6- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. En opplosning av ;p-methoxyfenyl-hydrazin (19,9 g, 0,14 mol) og 4-acetamidocyclohexanon (22,4 g, 0,14 mol) i 400 ml torr benzen blev oppvarmet under tilbakelop mens frigjort vann blev oppsamlet i en Dean-Starke felle. Benzenen blev avdestillert under vakuum, og residuet opplost i iseddik. Opplosningen blev oppvarmet til 90°C i 3 timer. Iseddiken blev avdestil- ;lert under vakuum, og det gjenværende opplost i 200 ml methanol og 500 ml 50 % KOH opplosning. Blandingen blev omrort under tilbakelop i 5 dager. Opplosningen blev surgjort med konsentrert HC1 og rystet med CHCl^. Vannfasen blev behandlet med et overskudd av K2C03 og derefter ekstrahert med CHC13. Torking og konsentrering ;av ekstraktet under vakuum ga 26 g av et fast stoff fra hvilket en liten analytisk prove blev fremstillet ved omkrystallisering fra benzen; sm.p. 131 - 131,5°C. ;Analyse: beregnet for C13H16<N>2°<:> N (Dasisk) 6,47; N (totalt) 12,95 ;funnet: N (basisk) 6,51; N (totalt) 12,77. ;B. 3- formamido- 6- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazol. ;i ;3-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (16 g) blev blandet med 100 ml formamid og kokt under tilbakelop 3 timer. Den morke opplosning blev helt på knust is og det organiske materiale ekstrahert med CHC13. Ekstraktet blev torket over MgSO^, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet som var et morkt "glass" ;blev opplost i CHC13, og vasket med en vandig opplosning av oxalsy-re, Na^COg opplosning og vann. CHC13 ekstraktet blev torket, omrort med trekull IO minutter og filtrert. Oppldsningsmidlet blev ;CHC1 — 1 ;fjernet under vakuum; utbytte 1<4> g V cm 3450 (NH) ; ;1675 (C = O) amid. ;C. 3- methylamino- 6- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydrocarbazolhemisuccinat ;Til en omrort suspensjon av LiAlH^ (11,4 g, 0,3 mol) i tort tetrahydrofuran (200 ml) blev tilsatt dråpevis en opplosning av 3-formamido-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (14 g, 0,057 mol) i tort tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen blev kokt under tilbakelop og omroring 3 dager. Overskudd av LiAlH^ blev odelagt med fortynnet THF (10 %), NaOH (20 %) og H20. De inorganiske salter blev oppsamlet ved filtrering og vasket gjentatte ganger med kokende tetrahydrofuran. Filtratet blev konsentrert til torrhet under vakuum, og residuet utgjorde 12 g. ;"<i*> ^aks3 viste fullstendig fjernelse av absorpsjonsbåndet ved

1675 cm<-1> (amid). Det urene amin blev omdannet til hemisuccinatet i ethanol og blev bunnfeldt ved tilsetning av ethylacetat. Efter gjentatte omkrystalliseringer fra vann blev 0,7 g av det rene salt erholdt; sm.p. 231 - 232°C.

Analyse: beregnet for C-^H^N^O - 1/2 (CH2COpH)2: N(basisk) 4,84

funnet N(basisk) 4,79

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive <3->(substituert amino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoler med formelen

   hvor R er lavere alkyl R.^ er hydrogen eller lavere alkyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, og R^ er hydrogen, hydroxyl eller lavere alkoxy, eller et syreaddi- sjonssalt derav,karakterisert ved at en forbindelse av formelen: hvor R2 og R_ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formelen: hvor R og R^ er som ovenfor angitt, for å danne et substituert fenylhydrazon av formelen: hvor R, R^, R2 og R3 er som ovenfor angitt, og at det erholdte sub-stituerte fenylhydrazon ringsluttes for å danne det onskede tetra-hydr<p>carbazolderivat, som eventuelt overfores til et syreaddisjons-salt derav på i og for sig kjent vis.