NO165916B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, ikke-aromatiske fluorallylamin mao-inhibitorer. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye kjemiske, terapeutisk aktive forbindelser.

Klassen av forbindelser kjent som monoaminoxydase-inhibitorer (MAO-inhibitorer) er blitt anvendt innen psyki-atrien i over 20 år for behandling av depresjon [se Goodman og Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. utg., McMillan Publishing Co., Inc. N.Y., 1980, s. 427-430]. MAO-inhibitorer som for tiden anvendes i USA for behandling av depresjon, er tranylcypromin (PARNATE<®>, SKF), phenelzin (NARDIL®, Parke-Davis) og isocarboxazid (MARPLAI^<1>, Roche).

I tillegg er en annen MAO-inhibitor, pargylin (EUTROri®, Abbott), tilgjengelig for behandling av hypertensjon [se Physicians' Desk Reference, 34. utg., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, s. 1327-1328 (phenelzin), s. 1466-1468 (isocarboxazid, s. 1628-1630 (tranylcypromin) og s. 521-522 (pargylin)]. I tillegg til å anvendes for behandling av depresjon, kan MAO-inhibitorer anvendes for å behandle andre psykiatriske forstyrrelser slik som fobiske angsttilstander.

Parkinsons syndrom er kjennetegnet ved lave konsentrasjoner av dopamin i hjernen. Sykdommen kan behandles ved administrering av eksogent dopa (eller fortrinnsvis L-dopa) som passerer gjennom blod-hjernebarrieren inn i hjernen, hvor det omdannes til dopamin som erstatter det endogene monoamin. Dopamin er i seg selv ikke effektiv for behandling av Parkinsons syndrom, da det ikke transporteres over blod-hjernebarrieren. Det er kjent at koadministrering av en periferisk aktiv aromatisk aminodecarboxylase- (AADC) inhibitor (slik som cardidopa) sammen med L-dopa potensierer effekten av L-dopa og tilveiebringer en effektiv behandling ved en lavere dose av L-dopa. (Se Physicians' Desk Refe-rence, Medical Economics Co., Oradell, N.J., s. 1198-1199. Potensieringen av L-dopa finner sted fordi AADC-inhibitoren forhindrer den perifere decarboxylering av L-dopa og derved øker mengden av sirkulerende L-dopa som er tilgjengelig for absorpsjon inne i hjernen. Forhindring av den perifere decarboxylering av dopa vil også nedsette mengden av sirkulerende dopamin som er ansvarlig for uønskede bivirkninger. Det er også' kjent at koadministrering av visse MAO-inhibitorer (slik som L-deprenyl) sammen med L-dopa potensierer effekten av L-dopa og bevirker også en effektiv terapi ved en lavere dose av L-dopa, fordi MAO-inhibitoren forhindrer den oxydative deaminering av dopamin ved dets dannelse fra L-dopa.

Det er antatt at MAO-inhibitorene hindrer psykiatriske forstyrrelser, slik som depresjon, ved å øke konsentrasjonen av en eller flere biogene monoaminer i hjernen eller det sympatiske nervesystem. Monoaminoxydaseenzymet (MAO) spiller en viktig rolle ved den metabolske regulering av monoaminene, da det katalyserer bionedbrytningen av monoaminene gjennom oxydativ deaminering. Ved inhibering av MAO blokkeres nedbrytningen av monoaminene, og resultatet er en økning i tilgjengeligheten av monoaminene mht. deres fysio-logiske funksjon. Blant de fysiologisk aktive monoaminer som er kjente substrater for MAO er: (a) de såkalte "neuro-transmitter"-monoaminer slik som katekolaminene (f.eks. dopamin, epinefrin og norepinefrin) og indolaminene (f.eks. tryptamin og 5-hydroxytryptamin), (b) de såkalte "spor"-aminer (f.eks. o-tyramin, fenethylamin, tele-N-methylhistamin) og (c) tyramin.

Anvendeligheten av MAO-inhibitorene når det gjelder behandling av depresjon, er begrenset fordi administrering av slike midler kan potensiere de farmakologiske virkninger av visse næringsmidler eller legemidler og føre til alvor-lige og enkelte ganger letale virkninger. Eksempelvis må personer som mottar en MAO-inhibitor, unngå å innta matvarer som har et høyt tyramininnhold (slik som ost) fordi MAO-inhibitoren vil blokkere den metabolske nedbrytning av tyramin i tarmkanalen under dannelse av høye sirkulerende konsentrasjoner av tyramin, følgelig frigivelse av katekolaminer i periferien, og sluttelig alvorlig hypertensjon. Potensieringen av en MAO-inhibitor av pressoreffekten av tyramin som oppstår fra inntak av ost, og den hypertensive situasjon som derved fremkalles, er alminnelig kjent som "ostereaksjonen" eller "osteeffekten". Enn videre kan personer som behandles med konvensjonell MAO-terapi ikke gis direktevirkende sympatomimetiske legemidler (eller forløpere derav) som i seg selv er substrater for MAO (f.eks. dopamin, epinefrin, norepinefrin eller L-dopa), eller indirekte virkende sympatomimetiske legemidler (f.eks. amfetaminer eller preparater for behandling av forkjølelse, høyfeber eller vektregulerende midler som inneholder en vasokonstriktor). Potensieringen av pressoreffekten av indirekte virkende sympatomimetiske legemidler er spesielt uttalt. Dette fordi slike legemidler virker perifert primært ved å frigi katekolaminer i nerveender, og konsentrasjonen av de frigitte katekolaminer vil bli alvorlig forhøyet hvis den metabolske nedbrytning av katekolaminene via MAO blokkeres.

Biokjemiske og farmakologiske studier indikerer at MAO-enzymet eksisterer i to former kjent som "MAO type A"

(MAO-A) og "MAO type B" (MAO-B). De to former avviker ved deres fordeling i kroppsorganer, i deres substratspesifisi-tet og i deres sensibilitet overfor inhibitorer. Generelt oxyderer MAO-A selektivt de såkalte "neurotransmitter"-monoaminer (epinefrin, norepinefrin og 5-hydroxytryptamin) mens MAO-B selektivt oxyderer "spor"-monoaminet (o-tyramin, fenethylamin og tele-N-methylhistamin). Både MAO-A og MAO-B oxyderer tyramin, tryptamin og dopamin. I mennesket har imidlertid dopamin vist seg å være et foretrukket substrat for MAO-B. Formene avviker også i deres sensibilitet overfor inhibering, og de kan således preferensielt inhiberes, avhengig av den kjemiske struktur av inhibitoren og/eller de relative konsentrasjoner av inhibitoren og enzymet. De MAO-inhibitorer som for tiden selges i USA for behandling av depresjon (tranylcypromin, fenelzin og isocarboxazid), er ikke preferensielle ved deres virkning på MAO. Forskjellige kjemiske forbindelser er imidlertid kjent innen faget for å være preferensielle inhibitorer av MAO, og de mest betyd-ningsfulle er clorgylin, pargylin og L-deprenyl, som alle er rapportert å være kliniske effektive antidepressive midler. MAO-A inhiberes preferensielt av clorgylin, mens MAO-B inhiberes preferensielt av pargylin og L-deprenyl. Selektiviteten av en inhibitor overfor MAO-A eller MAO-B in vivo vil være doseavhengig, idet selektiviteten tapes etter som dosen økes. Clorgylin, pargylin og L-deprenyl er selektive inhibitorer ved lavere doser, men er mindre selektive inhibitorer ved høyere doser. Litteraturen angående MAO-A og MAO-B og den selektive inhibering derav er omfattende [se f.eks. Goodman og Gilman, ibid., s. 204-205; Neff et al., Life Sciences, 14, 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharma-cology, 27, 1889 (1978); Knoll, kap. 10, s. 151-171 og Sandler, kap. 11, s. 173-181, i Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, utg., McMillan Press Ltd., London 1980; Lipper et al., Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann et al., Life Sciences, 2_6, 877 (1980); og forskjellige artikler i Monoamines Oxidase: Structure, Function and Altered Funct-ions, T. Singer et al., Academic Press, N.Y., 1979].

Blant selektive inhibitorer av MAO er L-deprenyl av interesse, da "osteeffekten" ikke observeres ved de lavere doser hvor preferensiell inhibering av MAO-B finner sted [se Knoll, TINS, s. 111-113, mai 1979]. Denne observasjon er ikke uventet, da den intestinale slimhinne inneholder i overveiende grad MAO-A som, fordi den ikke inhiberes, mulig-gjør oxydasjon og fjerning av det intatte tyramin. Selektiviteten av L-deprenyl for MAO-B kan forklare dets evne til å potensiere L-dopa for behandling av Parkinsons sykdom uten å fremkalle perifere bivirkninger, slik som hypertensjon, på grunn av potensiering av pressorkatekolaminer [se Kees et al., Lancet, s. 791-795, 15. oktober, 1977 og Birkmeyer, Lancet, s. 439-443, 26. februar, 1977].

Tidligere ble nærvær av en arylgruppe antatt å være nødvendig for kraftig MAO-inhibering i disse forbindelser som strukturelt etterligner fenylethylamin, serotonin, katekolaminene, indolaminene og sporaminene slik som arylalkyl-hydraziner, propargylaminer, fenylcyclopropylaminer og -methyltryptaminer.

Det er nå funnet en klasse av kraftige MAO-inhibitorer som ikke strukturelt etterligner de naturlige monoaminer. I mange tilfeller inhiberer disse nye, ikke-aromatiske MAO-inhibitorer selektivt MAO-B ved lave doser.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fluorallylaminderivater av formel

hvori

R er hydrogen;

n er enten 0 eller 1;

A er hver valgt fra -CH- , 0 eller S; I <R>l

x + z er 0-16;

er hydrogen eller (C-^-C^)-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Da forbindelsene av formel 1 inneholder en eller flere dobbeltbindinger, vil det være innlysende for fagmannen at geometrisk isomeri er mulig. Det skal derfor forstås at i formel 1 kan fluoratomet på allylamindobbeltbindingen være orientert i cis-stilling eller i trans-stilling. Ved angivelse av forbindelsene av formel 1 er prefiksene "(E)" og "(Z)" anvendt på konvensjonell måte for å indikere stereo-kjemien ved den allyliske dobbeltbinding. Hvis ingen stereo-kjemisk angivelse er gitt, menes både de hovedsakelig rene isomerer eller blandinger derav.

Det primære nitrogen av allylamingruppen kan være substituert med en (Ci-C4)-alkylgruppe. Disse sekundære aminer betraktes å være ekvivalente med de usubstituerte primære aminer av formel 1. De substituerte forbindelser kan fremstilles ved konvensjonelle N-alkyleringsmetoder. Eksempelvis kan N-ethylderivatene fremstilles ved behandling av det primære amin med benzaldehyd i en lavere alkohol (f.eks. ethanol) under dannelse av Schiff-basen, Schiff-basen behandles med triethyloxoniumtetrafluorborat, og det således dannede mellomprodukt hydrolyseres.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" er beregnet på å angi et hvilket som helst ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindel-sene representert ved formel 1. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyrulsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-syre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanel-syre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan eksistere enten i hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige i vann og forskjellige hydrofile organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter og øket kjemisk stabilitet.

Foretrukne forbindelser er er forbindelsene ifølge kravene 2-8: (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin, (E)-2-butyl-3-fluorallylamin, (E)-2-hexyl-3-fluorallylamin, (E)-2-heptyl-3-fluorallylamin, (E)-2-isopropyl-3-fluorallylamin, (E)-2-sek.-butyl-3-fluorallylamin og

(E)-2-undecyl-3-fluorallylamin.

Forbindelsene av formel 1 kan fremstilles ved et utall

prosedyrer, hvilket er innlysende for fagmannen. Eksempelvis kan forbindelsene av formel 1, hvori z er forskjellig

fra 0, fremstilles på en måte analogt med hva som er beskrevet i U.S. patentskrift 4 454 158 eller i McDonald et al., J. Med. Chem, 28, 186 (1985). Forbindelsene av formel

1, hvori z = 0, kan fremstilles på en analog måte med den som er beskrevet i Europa patentsøknad 85108443.4 og i I. McDonald og P. Bey, Tet. Letters, 26, 3807 (1985).

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en acrylsyre eller acrylatester av formel

hvori R<1> er CH0-(CH0) -A -(CH0) -CHR- eller et funksjonelt 3 2 x n 2 z J derivat derav, reduseres med et egnet reduseringsmiddel under dannelse av en allylalkohol av formel

og at allylalkoholen omdannes til det ønskede produkt ved omsetning med et imid, enten et triarylfosfin eller trialkylfosfin, og diethyloxodicarboxylat i et aprotisk, organisk løsningsmiddel, hvoretter det resulterende imido-meliomprodukt splittes med hydrazin, eller at allylalkoholen omdannes til det ønskede produkt ved først behandling med PCl^ eller PBr^, eller behandling med et tosyl- eller mesylklorid i nærvær av en base, og etterfølgende behandling med ammoniakk, og at det erholdte produkt om ønsket omdannes til et farmasøyt-isk akseptabelt salt.

Analogifremgangsmåten er detaljert beskrevet i det etterfølgende, innbefattet fremstilling av utgangsmaterialene.

Diester

behandles med en sterk base;

Denne diester behandles deretter med en sterk base.

Den sterke base må være ikke-nukleofil og av tilstrekkelig styrke til å fjerne protonet på methingruppen tilstøtende carboxygruppene. Egnede baser er kjent innen faget. Eksempler er (a) en alkyllithium (f.eks. n-butyllithium), (b) et aryllithium (f.eks. fenyllithium), (c) et lithiumdialkyl-amid (f.eks. lithiumdiisopropylamid), (d) natrium- eller lithiumamid, (e) et metallhydrid (f.eks. natrium- eller kaliumhydrid, (f) metallalkoholat (f.eks. natrium eller kalium tert.-butoxyd, eller (g) lithium eller dilithiumacet-ylid. Reaksjonen mellom diesteren og basen kan utføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel [slik som tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxyd (DMSO), dimethoxyethan eller dioxan, eller blandinger derav] under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 70°C, fortrinnsvis romtemperatur, og en reaksjonstid på fra 5 min. til 2 timer. Foretrukne baser for dannelse av carbanionet er natriumhydrid i dimethoxyethan, kalium tert.-butoxyd/n-butyllithium i THF, eller natrium tert.-butoxyd i

THF.

Med uttrykket "en funksjonell ekvivalent av CH3-(CH2)x-An-(CH2)y-Bm-(CH2)z"CHR~" menes en gruppe som kan omdannes til en kjede med de ønskede verdier av x, y, z, n, m, A og B. En funksjonell ekvivalent kan anvendes for å fremstille hvilke som helst av forbindelsene av formel 1, men anvendes mest fordelaktig hvor en ønsket verdi av x, y, z, n, m, A eller B vil interferere med de forskjellige reaksjoner som er nødvendig for å konsentrere fluorallyl-amingruppen. Anvendelse av slike funksjonelle ekvivalenter vil være innlysende for fagmannen og vil bli eksemplifisert i det etterfølgende.

Anionene av diestrene av formel 2 behandles deretter med et halomethyleringsmiddel slik som CHCIF2, CHBrF2 og CHF2I. Halomethyleringen av carbanionet av diesteren av formel 2 kan utføres in situ ved tilsetning av det egnede halomethyleringsmiddel til anionet ved et temperaturområde på fra 0 til 70°C, hvoretter reaksjonen tillates å forløpe i fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis 1-2 timer. Avhengig av reaktiviteten av reaktantene kan halomethyleringsmidlet inn-føres ved en høyere temperatur (ca. 40°C), og reaksjonsblandingen kan tillates å avkjøles til romtemperatur for å full-føre reaksjonen, eller halomethyleringsmidlet kan innføres ved romtemperatur.

Den resulterende fluorerte diester av formel 3

hvori R1 , Ra og Rj;j er som ovenfor definert, splittes deretter ved syrehydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering for å omdanne enten den ene eller begge av estergruppene (-COORa eller -COORj-,) til en fri carboxylsyregruppe. Hvorvidt splitting av en eller begge estergrupper vil finne sted, vil avhenge av arten av hver estergruppe og de anvendte betingelser for splittingsreaksjonen. For å bevirke splitting av bare én estergruppe, foretrekkes det at diesteren er blandet, idet gruppene definert ved Ra og Rb er valgt slik at estergruppen -COORa kan selektivt splittes uten å splitte estergruppen -COOR^. Valg av bestemte estergrupper som kan selektivt splittes, og metoder for utførelse av den selektive splitting, vil være innlysende for fagmannen. For å utføre selektiv splitting av diesteren, foretrekkes det å anvende en blandet diester, hvori Ra er tert.-butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl, og Rb er en rettkjedet ( C-^- C^)-alkylgruppe (slik som methyl, ethyl, propyl eller n-butyl).

Estergruppen definert ved -COORa kan selektivt hydrolyseres ved behandling med en organisk eller uorganisk syre, enten med eller uten tilsatt løsningsmiddel, under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 25°C og en reaksjonstid på fra 1 til 10 timer. Omgivende temperatur foretrekkes. Valg av syren for hydrolysen er ikke kritisk, bortsett fra at syren skal velges slik at den lett kan fjernes etter hydrolysetrinnene. Trifluoreddiksyre er foretrukket, da dets lave kokepunkt muliggjør at den lett kan fjernes fra hydrolyseproduktet. Når Ra er benzyl, difenylmethyl eller trif enylmethyl, og R^ er en rettkjedet (0-^-04)-alkylgruppe, kan estergruppen -COORa også selektivt splittes ved å underkaste den blandete diester en katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av konvensjonelle prosedyrer, f.eks. ved behandling under en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator (f.eks. Pd/C) ved omgivende temperatur i fra

1 til 48 timer. Som det fremgår for fagmannen, kan estergruppene velges slik at begge grupper kan splittes samtidig ved syrehydrolyse eller katalytisk hydrogenolyse. Når det således er ønskelig å splitte begge estergrupper samtidig, bør hver av Ra og R^ være en tert.-butyl-, benzyl-, difenyl-eller trifenylmethylgruppe. Den resulterende syre erholdt ved splitting av diesteren (enten en disyre eller en blandet syre-ester) behandles med en base, hvorved syren gjennomgår decarboxylering og eliminering av halogenidion, under dannelse av acrylsyren eller acrylatesteren av formel 4

hvori R' er som ovenfor definert og Rc er hydrogen eller (cl~c4)-alkyl. Hvorvidt produktet er en ester (Rc er en rettkjedet C^-C4-alkylgruppe) eller en syre (Rc er hydrogen) , avhenger av hvorvidt splittingsreaksjonen i første trinn ble utført selektivt eller ikke-selektivt. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel. Sterke baser slik som natriumhydroxyd o.l., eller svake baser slik som triethylamin eller natriumbicarbonat, kan anvendes. Med sterke baser må imidlertid for-siktighetsregler tas for å unngå anvendelse av et overskudd av base for å forhindre interaksjon med dobbeltbindingen. Svake baser (som ikke innvirker på dobbeltbindingen) kan anvendes i overskudd. Valget av den bestemte base, reak-sjonsløsningsmiddel og reaksjonsbetingelser vil være innlysende for fagmannen. En foretrukket prosedyre er å anvende vandig natriumhydroxyd i THF ved omgivende temperatur. Generelt kan et temperaturområde på 0 til 25°C, og reaksjonstid på 15 min. til 2 timer, anvendes.

Acrylsyren eller acrylatesteren av formel 4 reduseres under dannelse av allylalkoholen av formel 5

hvori R' er som ovenfor definert. Det anvendte reduksjonsmiddel for denne omdannelse kan være et hvilket som helst reagens som er kjent innen faget for å være i stand til selektivt å redusere en esterfunksjon eller carboxylsyre-funksjon til den tilsvarende carbinol i nærvær av en dobbeltbinding. Et foretrukket reduksjonsmiddel er diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H®) i hexan, THF, diethylether eller diklormethan, eller blandinger derav. Ved en foretrukket prosedyre avkjøles en løsning av acrylatmethyl-esteren i THF til 0 til h-78°C (fortrinnsvis -s-60 til *70°C), DIBAL-H<®> oppløst i hexan tilsettes, og temperaturen på blandingen tillates å stige til omgivende temperatur. Reaksjonstiden kan være 2-24 timer. Allylalkoholen av formel 5 kan omdannes til det ønskede primære allylamin under anvendelse av prosedyrer som innen faget er kjent for å være anvendbare for erstatning av en allylisk hydroxylgruppe med en allylisk primær aminogruppe. En foretrukket laboratoriemetode innbefatter den direkte dannelse av et imidoderivat av formel 6 hvori R' er som ovenfor definert, og W er ;og etterfølgende splitting av imidogruppen for å danne den primære aminogruppe. ;Imidogruppen av formel 6 kan hensiktsmessig fremstilles ved behandling av, allylalkoholen av formel 7 med det egnede imid (f.eks. fthalimid, succinimid eller maleimid) i nærvær av et triarylfosfin (f.eks. trifenylfosfin) eller et trialkylfosfin og diethylazodicarboxylat i et aprotisk organisk løsningsmiddel (f.eks. THF eller dioxan). Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 70°C og en reaksjonstid på fra 1 til 24 timer. Omgivende temperatur foretrekkes. Imidoderivatene av struktur 8 kan deretter splittes, fortrinnsvis ved omsetning med hydrazin i et organisk løsningsmiddel slik som en alkanol ;(f.eks. ethanol) ved tilbakeløpstemperatur (50-100°C) og en reaksjonstid på fra 30 min. til 10 timer. Det foretrekkes å tilsette en syre (f.eks. saltsyre) etter hydrazinbehand-lingen for å omdanne produktet til syreaddisjonssaltet. Andre reagenser kan anvendes for å splitte imidofunksjonen. Eksempelvis kan imidet oppvarmes med en sterk uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre) eller en blanding av saltsyre og eddiksyre. Syrer slik som hydrobromsyre, som er reaktive overfor olefiner, kan vanligvis ikke anvendes. Sluttproduktene av struktur 1 renses hensiktsmessig og isoleres som syreaddisjonssaltet under anvendelse av konvensjonelle rensemetoder. ;I de tilfeller hvori B er en O-, S- eller S02-gruppe, og hvori z er 0, er R<1> fortrinnsvis en funksjonell ekvivalent slik som en halomethylgruppe, f.eks. klormethyl eller brommethyl. Imidoderivatet av formel 6, hvori R' er en halomethylgruppe, kan fortrinnsvis omdannes til den ønskede kjede med de ønskede verdier for x, y, z, n, m, A og B ved dette trinn, ved dannelse av det egnede alkoxyd eller thiolatanion, og ved at dette anion tillates å reagere med forbindelsene av formel 6, hvori R' er halomethyl. Hvor det er ønskelig at B har betydningen SO2, er oxydasjon av den tilsvarende forbindelse, hvori B er et svovelatom, en alter-nativ fremstillingsmetode. ;Allylalkoholen av formel 5 kan også omdannes til det primære allylamin via dannelse av det reaktive mellomprodukt av formel 7 hvori R' er som ovenfor definert og Q er klor, brom, jod, benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy (tosyloxy), methyl-sulfonyloxy (mesyloxy), eller en annen god forlatende gruppe, hvori -OH-gruppen er erstattet med en forlatende gruppe Q. Egnede forlatende grupper er kjent innen faget. Eksempelvis kan klor, brom, jod, tosyloxy eller mesyloxy anvendes. Metoder for å erstatte hydroxygruppen med en forlatende gruppe, er kjent innen faget. Eksempelvis kan allylalkoholen av formel 5 behandles med et fosfortrihalo-genid (f.eks. PC13 elelr PBr3) i et organisk løsningsmiddel slik som toluen eller benzen for å innføre halogen (f.eks. klor eller brom). Allylalkoholen kan også behandles med et tosylhalogenid eller mesylhalogenid (f.eks. tosylklorid eller mesylklorid) i nærvær av en base (f.eks. pyridin) for å innføre tosyloxy- eller mesyloxygruppen. Det reaktive mellomprodukt av formel 7 kan omdannes til det primære allylamin av formel 8 på kjent måte ved fortrengning av den forlatende gruppe (Q), enten direkte med ammoniakk eller med en nukleofil gruppe (B) som deretter kan splittes for å danne den primære aminogruppe. Eksempler på grupper definert ved B som kan anvendes for å danne en primær aminogruppe, er hexamethylentetraammoniumgruppen, en imidogruppe (f.eks. fthalimido-, succinimido- eller maleimidogruppe) eller en alkylcarboxyaminogruppe av formel: ;hvori Rd er ( C^- C^)-alkyl. Hexamethylentetraammoniumgruppen kan innføres ved behandling av det reaktive mellomprodukt av formel 7 med hexamethylentetraamin i et organisk løsnings-middel [f.eks. en ( C^- C^)-alkanol eller kloroform] under anvendelse av omgivende temperatur og en reaksjonstid på fra 30 min. til 24 timer. Hexamethylentetraammoniumgruppen kan splittes under dannelse av den primære aminogruppe ved behandling med en vandig syre (f.eks. saltsyre) under tilbake-løpsbetingelser. Syrer som er reaktive overfor dobbeltbindingen kan ikke anvendes. Imidogruppen kan innføres ved behandling av det reaktive mellomprodukt av formel 7 med et egnet alkalimetallimid (f.eks. natrium- eller kaliumfthalimid, succinimid eller maleimid) i et organisk løsningsmid-del slik som tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxyd (DMSO) eller dioxan, under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 70°C, fortrinnsvis omgivende temperatur, og en reaksjonstid på fra 30 min. til 12 timer, fortrinnsvis 3 timer. Imidogruppen kan splittes for å danne den primære aminoforbindelse av formel 8 ;hvori R' er som ovenfor definert, under anvendelse av de tidligere beskrevne metoder når det gjelder splitting av forbindelsene av formel 6. Alkylcarboxyaminogruppen (-NHCC^Rd) kan innføres ved behandling av det reaktive mellomprodukt med et alkali-metallcyanat (f.eks. natrium- eller kaliumcyanat) og en (C1-C4)-alkanol under anvendelse av et temperaturområde på fra 70 til 150°C, fortrinnsvis 100°C, og en reaksjonstid på fra 1 til 6 timer, fortrinnsvis 2 timer. Alkylcarboxyaminogruppen kan splittes under dannelse av den primære aminogruppe ved behandling med jodtrimethylsilan, etterfulgt av hydro-lyse. Reaksjonen med jodtrimethylsilan utføres i et organisk løsningsmiddel (f.eks. kloroform), under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 50°C, og en reaksjonstid på fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis 1-2 timer. ;Det er innlysende at den ovenfor beskrevne decarboxylering og halogenidioneliminering fra disyren, eller det blandete syre-esterderivat av forbindelsene av formel 3, gir en acrylsyre eller ester av formel 4 som har geometrisk isomeri rundt den resulterende allyliske carbon-carbondobbelt-binding. Hovedsakelig alt av produktet er den geometriske isomer, hvori fluoratomet lokalisert på dobbeltbindingen er cis i forhold til gruppen representert ved R'. Når den andre geometriske isomer ønskes, anvendes den ovenfor beskrevne prosedyre for å fremstille imidoderivatet av formel 6, hvori fluoratomet og R'-gruppen er cis i forhold til hverandre, hvorpå dobbeltbindingen halogeneres, etterfulgt av dehalogenering for å reinnføre dobbeltbindingen, men hvori fluoratomet og R<1->gruppen er trans i forhold til hverandre. Den isomere omdannelse kan utføres f.eks. ved omsetning av "cis"-forbindelsen av formel 6 med brom i methylenklorid i fravær av lys, etterfulgt av en debromering under anvendelse av kaliumjodid i aceton. Den resulterende "trans"-forbindelse av formel 6 kan omdannes til den ønskede forbindelse av formel 8 som ovenfor beskrevet. Det vil også lett innses at i de forbindelser hvori A eller B inneholder en olefinisk binding, vil denne binding isomeriseres samtidig med den olefiniske binding av allylgruppen. En egnet reaktiv ekvivalent, R', for en forbindelse av formel 1 hvori A eller B inneholder en olefinisk binding, og hvori den allyliske dobbeltbinding skal isomeriseres, er den verdi for A eller B, hvori den olefiniske binding er av den motsatte konfigurasjon med den av den ønskede forbindelse. Bindings-isomeriseringsprosedyren vil således bevirke ledsagende iso-merisering rundt begge dobbeltbindinger. Alternativt vil den reaktive ekvivalent R' inneholde en funksjonell beskyttende gruppe for den olefiniske binding av A- eller B-gruppen. Funksjonell olefinisk gruppebeskyttelse er vel kjent innen faget. ;Diestrene av formel 2 er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av kjente metoder eller selvsagte modifikasjoner derav. I særdeleshet kan diestrene fremstilles ved acylering av en egnet carboxylsyreester av formel 9a eller 9b ;hvori R' , Ra og Rj3 er som ovenfor definert. ;Metoder for acylering av estrene av formel 9a eller 9b er kjent innen faget. En metode er å behandle esteren med en ikke-nukleofil sterk base under dannelse av carbanionet, og deretter å behandle carbanionet med et egnet acyleringsmiddel. Egnede sterke baser er kjent innen faget og er diskutert når det gjelder dannelse av anionet av diesteren av formel 2. En foretrukket base er lithiumdiisopropylamid. Et hvilket som helst konvensjonelt acyleringsmiddel kan anvendes. Et foretrukket acyleringsmiddel er et reaktivt halogenid av en maursyrealkylester, som vist i formel 10a og 10b ;hvori Ra og Rj-, er som ovenfor definert og Hal er klor eller brom. I en foretrukket acyleringsprosedyre behandles en ester av formel 9a eller 9b med en base (f.eks. lithiumdiisopropylamid) i et organisk løsningsmiddel (f.eks. THF, dimethylether, acetonitril, DMF, DMSO eller dioxan) ved en lav temperatur (f.eks. ca. +30 til -s-78°C, fortrinnsvis +65 til -s-78°C). Reaksjonen tillates å forløpe i et tidsrom på fra 5 min. til 2 timer, fortrinnsvis ca. en time. Acyler-ingsreaksjonen kan utføres ved tilsetning av haloformiat-esteren til den avkjølte reaksjonsblanding inneholdende carbanionet, hvoretter blandingen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Acyleringen tillates å fortsette i en periode på 4-24 timer, fortrinnsvis ca. 16 timer. Diestrene av formel 2 kan fremstilles ved en alterna-tiv metode. Ved denne metode alkyleres en malonsyrediester av formel 11 hvori Ra og Rj-, har de ovenfor angitte betydninger, under anvendelse av et alkyleringsmiddel av formel 12 ;hvori R' og Q har de ovenfor angitte betydninger. Alkyler-ingen utføres i to trinn, idet det første er en behandling med en sterk base under dannelse av carbanionet, og det andre er behandling av carbanionet med alkyleringsmidlet. Metoder for utførelse av malonsyreesteralkylering er diskutert tidligere og er vel kjent innen faget. ;Forbindelsene fremstilt ved de foregående fremgangs-måter kan isoleres enten per se eller som syreaddisjonssalter derav. Et resulterende syreaddisjonssalt kan omdannes til den fri forbindelse etter kjente metoder, f.eks. ved behandling med et alkali- eller jordalkalimetallhydroxyd eller -alkoxyd; med et alkalimetall eller et jordalkali-metallcarbonat eller hydrogencarbonat; med trialkylamin; eller med en anionbytterharpiks. ;Et resulterende syreaddisjonssalt kan også omdannes til et annet syreaddisjonssalt etter kjente metoder, eksempelvis kan et salt med en uorganisk syre behandles med natrium-, barium- eller sølvsalt av en syre i et egnet fortynningsmiddel, hvori et resulterende uorganisk salt er uløselig, og kan således fjernes fra reaksjonsmediet. Et syreaddisjonssalt kan også omdannes til et annet syreaddisjonssalt ved behandling med en anionbytterharpiks. ;Forbindelsene av formel 1 er farmakologisk aktive, idet de er i stand til å inhibere MAO in vitro og in vivo. De er anvendbare for behandling av psykiatriske forstyrrelser, i særdeleshet depresjon, som er kjent for å være mot-takelig for MAO-inhibitorterapi, og er anvendbare ved behandling av Parkinsons syndrom. For behandling av depresjon kan forbindelsene anvendes på en måte lik med den for kjente, klinisk aktive MAO-inhibitorer slik som fenelzin og tranylcypromin. ;Ganske overraskende er mange av forbindelsene av formel 1 i stand til differensiell inhibering av B-formen av MAO in vitro, og ved egnede lave doser in vivo vil slike forbindelser inhibere MAO-B uten vesentlig å inhibere MAO-A. Ved doseringsnivåer, hvori slike forbindelser utviser en selektiv effekt på MAO-B, vil forbindelsene ikke fremkalle noen markert "osteeffekt". Som ved L-deprenyl, en kjent selektiv inhibitor av MAO-B, kan således forbindelsene anvendes ved egnede doser for behandling av depresjon, eller for potensiering av L-dopa ved behandling av Parkinsons syndrom, med en signifikant nedsatt sjanse for å fremkalle bivirkninger slik som "osteeffekten". ;Når forbindelsene av formel 1 anvendes for behandling av depresjon, vil den effektive dose variere iht. den bestemte forbindelse som anvendes, strengheten og arten av depresjonen og den bestemte pasient som behandles. Generelt kan effektive resultater oppnås ved administrering av en forbindelse i et doseringsnivå på fra 5 mg til 100 mg pr. dag gitt systemisk. Behandlingen bør startes ved lavere doser, hvoretter dosen økes inntil den ønskede effekt oppnås . ;Som ovenfor angitt er forbindelsene av formel 1 også anvendbare for behandling av Parkinsons syndrom når de administreres i kombinasjon med eksogent dopa, i særdeleshet L-dopa, og en perifert virkende decarboxylaseinhibitor slik som carbidopa. Koadministrering av en forbindelse av formel 1 med L-dopa potensierer effekten av L-dopa og tilveiebringer derved effektiv behandling av Parkinsons sykdom under anvendelse av vesentlig lavere doser av L-dopa, resulterende i en nedsettelse når det gjelder bivirkninger. Forbindelsene av formel 1 potensierer L-dopa ved å forhindre den oxydative deaminering av dopamin av monoaminooxydase-enzymet i hjernen. ;For å potensiere den terapeutiske effekt av L-dopa ved behandling av Parkinsons sykdom, må dosen av en forbindelse av formel 1 være effektiv til å blokkere oxydasjonen av dopamin sentralt. Den effektive dose vil variere iht. den anvendte bestemte forbindelse, den relative mengde av ko-administrert L-dopa, administreringsmåte og strengheten av de symptomer som skal behandles. Behandlingen startes ved lavere doser, og dosen økes deretter inntil den ønskede potensiering av L-dopa oppnås. ;Anvendt for å behandle Parkinsons syndrom alene, administreres L-dopa i begynnelsen i en dose på fra 0,1 til 1 g daglig, hvoretter den administrerte mengde gradvis økes over en 3-7 dagers periode til en maksimalt tolerert dose på ca. 8 g (gitt i oppdelte doser). Ved koadministrering av en forbindelse av formel 1 sammen med L-dopa kan den administrerte dose av L-dopa reduseres 2-10 ganger, sammenlignet med dosen av L-dopa alene. Generelt vil den administrerte mengde av forbindelsene av formel 1, sammenlignet med mengden av L-dopa, variere fra 1:2 til 1:500. ;Det skal forstås at en forbindelse av formel 1 kan ko-administreres med L-dopa, enten hovedsakelig samtidig med eller før administrering av L-dopa. Administrert før kan forbindelsen gis opptil 4 timer tidligere, avhengig av administreringsmåte og strengheten av den tilstanden som skal behandles. ;Anvendt i kombinasjon med eksogent L-dopa kan en forbindelse av formel 1 administreres i en enhetsdoseform, enten i formuleringer inneholdende forbindelsen som det eneste aktive middel, eller i formuleringer inneholdende både forbindelsen og L-dopa som aktive midler. I den ene eller andre av administreringsmåtene vil mengden av administrert forbindelse av formel 1 sammenlignet med mengden av L-dopa variere fra 1:1 til 1:500, avhengig av den anvendte forbindelse. ;Ved de ovenfor angitte administreringsnivåer vil generelt forbindelsen av formel 1 inhibere begge former av MAO. Ved lave doseringsnivåer vil de imidlertid preferensielt inhibere MAO-B og utvise en redusert sjanse for å fremkalle "osteeffekten". Således vil f.eks. 2-isobutyl-3-fluorallylamin, 2-butyl-3-fluorallylamin eller 2-hexyl-3-fluorallylamin selektivt inhibere MAO-B ved et systemisk doserings-område på fra 0,1 mg til 5 mg pr. dag. Ved dette doserings-område vil sjansen for ugunstig reaksjon mht. "osteeffekten" være hovedsakelig redusert eller eliminert. ;De aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, idet mengden og arten derav bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbin-deise, den valgte administreringsmåte og standard farmasøyt-isk praksis. Forbindelsene kan administreres oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter, pulvere eller i væskeformer, f.eks. løsninger eller suspensjoner. Forbindelsene kan også injiseres parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Faste orale former kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. lactose, succrose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Væske-formige orale former kan inneholde forskjellige smaksgivende midler, fargestoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, oppløseliggjørende midler eller suspenderingsmidler. Par-enterale preparater er sterile, vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner som kan inneholde forskjellige konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, bufferstoffer, oppløseliggjørende midler eller suspenderingsmidler. Om ønsket kan additiver slik som saltvann eller glycose tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske. ;Mengden av administrert aktiv forbindelse vil variere og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Enhets-doser av disse forbindelser kan inneholde f.eks. 5 mg til 100 mg av forbindelsene og kan administreres f.eks. en eller flere ganger daglig etter behov. ;Uttrykket "enhetsdoseringsform" anvendes her for å an-gi en enkelt eller multippel doseform inneholdende en mengde av den aktive bestanddel i blanding med eller på annen måte i forbindelse med et fortynningsmiddel eller bærer, hvor angitte mengde er slik at en eller flere på forhånd bestemte enheter normalt kreves for en enkelt terapeutisk administrering. Når det gjelder multiple doseringsformer, slik som væsker eller graderte tabletter, vil en på forhånd bestemt enhet være én fraksjon slik som 5 ml (teskje) mengde av en væske, eller halvparten eller en fjerdedel av en gradert tablett, av den multiple doseringsform. ;Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveie-brakt farmasøytiske formuleringer hvori de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen normalt vil bli anvendt. Slike formuleringer fremstilles på i og for seg kjent måte innen det farmasøytiske fag og omfatter vanligvis minst én aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding eller på annen måte i forbindelse med en farmaøsytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. En bærer eller fortynningsmiddel kan være fast, halvfast eller væskeformig materiale som tjener som en bærer, eksipient eller medium for den aktive bestanddel. Egnede fortynningsmidler eller bærere er vel kjent. De farmasøytiske formuleringer kan tilpasses for enteral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løs-ninger, suspensjoner e.l. ;De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;Tert.- butyl- 4- methylvalerat ;En løsning av 25 g 4-methylvalerinsyre i 538 ml tert.-butylacetat ble behandlet med 2,7 ml perklorsyre og ble deretter omrørt ved omgivende temperatur il 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 350 ml vann inneholdende 50 g NaOH, og den tert.-butylester ble isolert ved etherekstraksjon som en lys, gul olje (24,90 g; 68 % utbytte). ;NMR (CDC13) 6 0,88 (d, J = 6Hz, 6H), 1,45 (m, 12H) , 2,20 (t, J = 7,5Hz, 2H). ;Eksempel 2 ;Ethyl- 2-( tert.- butoxycarbonyl)- 4- methylvalerat ;En løsning av lithiumdiisopropylamid ble fremstilt fra 29,02 g diisopropylamin og 183,5 ml 1,6M n-butyllithium i 45 ml THF. Denne løsning ble avkjølt til +78°C, og en løs-ning av 24,67 g tert.-butyl-4-methylvalerat i 45 ml THF ble langsomt tilsatt. Etter en time ble en løsning av 15,56 g ethylklorformiat i 45 ml THF tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved omgivende temperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter helt over i vann, nøytralisert med fortynnet vandig HCl, og produktet ble isolert ved etherekstraksjon. På denne måte ble dét urene malonat erholdt som en orange olje (35,57 g). ;NMR (CDCI3) 6 0,85 til 1,78 (m, 21H), 3,27 (t, J = ;7,5Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7Hz, 2H). ;Eksempel 3 ;Ethy1- 2-( tert.- butoxycarbony1)- 2-( difluormethy1)- 4- methy1-valerat ;27,73 g fast natrium tert.-butoxyd ble tilsatt til en løsning av 35,37 g urent Ethyl-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methylvalerat i 300 ml THF. Blandingen ble omrørt i en time og ble deretter oppvarmet til 45°C, ved hvilket tidspunkt Freon 22 (CICHF2) gass ble tilsatt hurtig i 10 min. Omrør-ingen ble fortsatt i en time under en atmosfære av Freon 22, under hvilket tidsrom temperaturen falt til omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann/saltvann, og det urene produkt ble isolert som en orange olje (35,89 g) ved etherekstraksjon. ;NMR (CDCI3) 6 0,83 til 2,00 (m, 21H), 4,23 (q, J = 7Hz, 2H), 6,23 (t, J = 54Hz, 1H). ;Eksempel 4 ;( E)- ethyl- 2- isobutyl- 3- fluoracrylat ;En løsning av 35,68 g ethyl-2-tert.-butoxycarbonyl)-2-(difluormethyl)-4-methylvalerat i 243 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i en time, hvoretter overskuddet av trifluoreddiksyre ble fjernet ved fordampning. 30,89 g av restoljen ble oppløst i 400 ml THF og ble langsomt behandlet med 121 ml M NaOH, slik at pH overskred 7,02. Etter endt tilsetning ble løsningen omrørt i ytterligere 15 min., og produktet ble ekstrahert i ether. Forsiktig destillasjon ved atmosfæretrykk og deretter ved 24 mm muliggjorde separering av hovedsakelig rent acrylat som en fargeløs olje (5,72 g), kokepunkt 70-72°C. ;NMR (CDCI3) 6 0,90 (d, J = 6Hz, 6H) 1,27 (t, J = 7Hz, 3H, 1,37 til 2,30 (m, 3H), 4,18 (q, J = 7Hz, 2H), 7,57 (d, J = 83Hz, 1H). ;Eksempel 5 ;( E)- 2- isobutyl- 3- fluorallylalkohol ;En løsning av 5,60 g av acrylatet i 172 ml hexan avkjølt til -s-108C ble langsomt behandlet med en løsning av diisobutylaluminiumhydrid i hexan (IM-løsning, 96,5 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 90 min., ble deretter avkjølt til 10°C og ble behandlet suksessivt med 96,5 ml CH3OH og 138 ml 6M vandig HC1. Vann ble tilsatt, og produktet ble isolert ved etherekstraksjon, etterfulgt av forsiktig destillasjon av løsningsmidlene under dannelse av praktisk talt ren alkohol .(7,0 g) forurenset med litt rest-hexan. ;NMR (CDCI3) 6 0,93 (d, J = 6Hz, 6H) 1,45 til 2,17 (m, 3H), 2,03 (s, 1H), 3,98 (d, J = 4Hz, 2H), 6,67 (d, J = 85Hz, 1H). ;Eksempel 6 ;( E)- 1- fluor- 2- i sobuty1- 3- fthalimidopropen ;En løsning av 7,0 g av den urene alkohol, 4,41 g kaliumfthalimid og 7,80 g trifenylfosfin i 200 ml THF ble avkjølt til 0°C og ble langsomt behandlet med en løsning av 5,22 g diethylazodicarboxylat i 70 ml THF. Omrøringen ble fortsatt ved omgivende temperatur over natten, hvorpå løsningen ble fordampet under dannelse av 15 g av en orange pasta. Kromatografi på silica (20 % ether i petroleumether som elueringsmiddel) muliggjorde separering av rent fthalimid (4,25 g), sm.p. 57-60°C. ;NMR (CDCI3) 6 0,92 (m, 6 H), 1,95 (m, 3H), 4,13 (d,d, J = 3,5Hz, 1,0Hz, 2H), 6,78 (d, J = 84Hz, 1H), 7,80 (m, 4H). ;Eksempel 7 ;( E)- 2- isobutyl- 3- fluorallylamin ;En blanding av 3,75 g av fthalimidet og 1,08 g hydrazinhydrat i 250 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 1/2 time. 12,5 ml 6N vandig HC1 ble tilsatt, og blandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 50 ml vann, pH ble justert til 8 med NaHC03, hvorpå en løsning av 4,68 g di-tert.-butyldicarbonat i 500 ml kloroform ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 1/2 time, hvorpå det urene N-BOC-derivat ble isolert ved CHCI3-ekstråksjon. Rensing ble foretatt ved silicakromatografi (40 % methylenklorid i petroleumether), hvorpå 1,20 g rent materiale ble erholdt som en praktisk talt fargeløs olje. Denne ble oppløst i 25 ml hydrogenklorid-mettet ether, fikk stå over natten og ble deretter filtrert under dannelse av hydrokloridsaltet av (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin (0,46 g) som fargeløse plater med smeltepunkt 179°C. ;Analyse for C7H14<F>N.HCI: ;Funnet: C, 50,34; H, 8,87; N, 8,35 % ;Beregnet: C, 50,15; H, 9,01; N, 8,35 %. ;NMR (D20) 6 0,80 (d, J = 7Hz, 6 H), 1,50 til 2,10 (m, 3H), 3,44 (bredt s, 2H), 6,80 (d, J = 83Hz, 1H). ;I henhold til denne prosedyre ble følgende forbindelser fremstilt. I hvert tilfelle er allylaminet angitt som dets hydrokloridsalt. (E)-2-isopropyl-3-fluorallylamin, fremstilt fra iso-valerinsyre; (E)-2-sek.-butyl-3-fluorallylamin, fremstilt fra 3-methylvalerinsyre; sm.p. 236°C. ;Analyse for C-7H3.4FN.HCl: ;Funnet: C, 49,65; H, 8,72; N, 8,64 % ;Beregnet: C, 50,15; H, 9,01, N, 8,3 5 %. (E)-2-butyl-3-fluorallylamin, fremstilt fra hexansyre; sm.p. 141°C. ;Analyse for C7<H>14<F>N.HC1:;Funnet: C, 50,17; H, 8,78; N, 8,31 % ;Beregnet: C, 50,15; H, 9,01, N, 8,35 %. (E)-2-hexyl-3-fluorallylamin, fremstilt fra octansyre; sm.p. 141°C. ;Analyse for CgHis<F>N.HCl: ;Funnet: C, 55,24; H, 9,00; N, 7,08 % ;Beregnet: C, 55,23; H, 9,27, N, 7,15 %. (E)-2-heptyl-3-fluorallylamin, fremstilt fra nonan-syre; sm.p. 129°C. ;Analyse for C10<H>20FN*HC1

Funnet: C, 57,11; H, 9,70; N, 7,11 %

Beregnet: C, 57,27; H, 10,09; N, 6,67 %.

Eksempel 8

Ethyl- 2- tert.- butoxycarbony1)- tridecanoat

En suspensjon av pentan-vasket natriumhydrid (4,36 g av en 50 % oljedispersjon) og 18,83 g tert.-butylethyl-malonat i 150 ml THF ble omrørt ved omgivende temperatur i 15 min. og ble deretter avkjølt på et is-saltbad. En løsning av 23,52 g undecylbromid i 50 ml THF ble tilsatt, og omrør-ingen ble fortsatt kaldt i en time og deretter over natten ved omgivende temperatur. Etherekstraksjon ble etterfulgt av destillasjon av de gjenværende utgangsmaterialer, hvorpå residuet ble funnet å bestå av det ønskede malonat med en liten mengde av dialkylert materiale.

Eksempel 9

( E)- 2- undecyl- 3- fluorallylamin

Ethyl-2-(tert.-butoxycarbony1)-tridecanoat ble omdannet til allylaminet ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempler 3, 4, 5, 6 og 7, smeltepunkt 140°C.

Analyse for C^^s<F>N.HCT:

Funnet: C, 63,17; H, 10,75; N, 5,28 %

Beregnet: C, 63,25; H, 11,00; N, 5,27 %.

NMR (D20) 0,80 (m, 3H), 1,3 (m, 18H), 2,20 (m, 2H), 3,50 (d, J = 3Hz, 2H), 6,93 (d, J = 82Hz, 1H).

Eksempel 10

( Z) - 2- isopropoxymethyl- 3- f luorallylamin

0,60 g fast 1-fluor-2-brommethyl-3-fthalimidopropen ble tilsatt til en på forhånd fremstilt blanding av 0,12 g isopropanol og natriumhydriddispersjon (96 mg av 55-60 % oljedispersjon) i 10 ml dimethylformamid ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer, hvorpå saltvann ble tilsatt, og produktet ble isolert ved etherekstraksjon. Dette produkt ble behandlet med 0,13 g hydrazinhydrat i 20 ml ethanol under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt, og den resulterende blanding ble vasket med ethylacetat, hvorpå det vandige lag ble konsen-trert til ca. 5 ml. Restløsningen ble behandlet med 0,44 g di-tert.-butyldicarbonat, 1 g natriumklorid og 20 ml kloro-

form, hvorpå tilstrekkelig natriumbicarbonat ble tilsatt til å justere pH på det vandige lag til ca. 8. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time, hvorpå det urene N-boc-derivat kunne isoleres ved ekstraksjonsopparbeidelse. Rensing ble foretatt ved silicakromatografi under anvendelse av ether/petroleumether som elueringsmiddel. Splitting av den boc-beskyttende gruppe (vannfri hydrogenklorid i ether) gav (Z)-2-isopropoxymethyl-3-fluorallylamin som dets hydrokloridsalt.

Eksempel 11

( Z)- 2- thiopropoxymethy1- 3- fluorallylamin

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 10, men erstatte isopropanol med 1-propanthiol, ble (Z)-2-thiopropoxymethyl-3-fluorallylamin erholdt som dets hydrokloridsalt.

Inhibering av MAO - in vitro- testing

En forbindelse av struktur 1-evne til å inhibere MAO, kan bestemmes in vitro ved metoden ifølge A, Christmas et al., Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972), i delvis renset mitokondria fra rottehjerne under anvendelse av ^^ C o-tyramin eller <14>C fenethylamin og -^C 5-HT som substrat. Den MAO-inhiberende aktivitet av en forbindelse uttrykkes som "IC5o"-verdien, som er den molare konsentrasjon som kreves for å gi 50 % inhibering av enzymet. IC5Q-verdiene for visse forbindelser av struktur 1 ble bestemt under anvendelse av den ovenfor beskrevne metode, og resultatene er angitt i tabell I.

Selektiviteten av en forbindelse av struktur 1 mht. inhibering av MAO-A og MAO-B kan bestemmes ved preparering av mitokondria fra rottehjerne ved homogenisering i fosfat-buffer (0,1 M, pH 7,2), etterfulgt av differensial sentri-fugering. Mitokondria suspenderes i samme buffer, testforbindelsen tilsettes til den ønskede konsentrasjon, og systemet inkuberes. Ved forskjellige tidsintervaller tas alikvoter, og MAO-aktiviteten måles under anvendelse av 1<4>C 5-hydroxytryptamin (5HT; et foretrukket substrat for MAO-A) eller <14>C fenethylamin (PEA; et foretrukket substrat for MAO-B) som substrater. Selektiviteten uttrykkes som for-holdet av den inhiberende aktivitet overfor MAO-B mot den inhiberende aktivitet overfor MAO-A. [Zreika, McDonald, Bey, Palfreyman, J. Neurochem., 43, 448-454 (1984)].

Dataene vist i tabell I viser at de testede forbindelser er kraftige reversible inhibitorer av MAO, og at mange av forbindelsene er sterkt selektive mht. MAO-B.

Inhibering av MAO - ex vivo

En forbindelse av formel 1-evne til å inhibere MAO kan bestemmes ex vivo ved følgende prosedyre: Testforbindelsen administreres oralt (po) til rotter, og dyrene avlives ved forskjellige tider etter behandlingen. Hjernen fjernes og en mitokondriefraksjon, beskrevet i eksempel 12, prepareres. MAO-aktiviteten bestemmes under anvendelse av <14>C p-tyramin som substrat. Selektiviteten kan bestemmes ved å gjenta den ovenfor beskrevne test under anvendelse av enten <14>C 5-hydroxytryptamin (for MAO-A) eller <14>C fenethylamin (for MAO-B) som substrat for bestemmelse av den prosentvise inhibering.

Når (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin ble testet på denne måte, er ED50 lik 0,05 mg/kg for MAO-B-inhibering og 0,8 mg/kg for MAO-A-inhibering.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fluorallylaminderivater av formel hvori R er hydrogen; n er enten 0 eller 1; A er hver valgt fra 0 eller S; x + z er 0-16; R^ er hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en acrylsyre eller acrylatester av formel hvori R' er CH,-(CH_) -A -(CH0) -CHR- eller et funksjonelt derivat derav, reduseres med et egnet reduseringsmiddel under dannelse av en allylalkohol av formel og at allylalkoholen omdannes til det ønskede produkt ved omsetning med et imid, enten et triarylfosfin eller trialkylfosfin, og diethyloxodicarboxylat i et aprotisk, organisk løsningsmiddel, hvoretter det resulterende imido-mellomprodukt splittes med hydrazin, eller at allylalkoholen omdannes til det ønskede produkt ved først behandling med PCl^ eller PBr^, eller behandling med et tosyl- eller mesylklorid i nærvær av en base, og etterfølgende behandling med ammoniakk, og at det erholdte produkt om ønsket omdannes til et farmasøyt-isk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-isobutyl-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-butyl-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-hexyl-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-heptyl-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-isopropy1-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-sek.-butyl-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-undecyl-3-fluorallylamin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.