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CN1014515B - 制备mao抑制剂—非芳香族氟烯丙胺的方法 - Google Patents

制备mao抑制剂—非芳香族氟烯丙胺的方法

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CN1014515B
CN1014515B CN86108051A CN86108051A CN1014515B CN 1014515 B CN1014515 B CN 1014515B CN 86108051 A CN86108051 A CN 86108051A CN 86108051 A CN86108051 A CN 86108051A CN 1014515 B CN1014515 B CN 1014515B
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Abstract

新型的非芳香族氟烯丙胺类是有效的MAO抑制剂，它们在低剂量下选择性地抑制MAO-B，它们可用于抑郁症的治疗，与L-多巴联合给药可治疗帕金森氏病。

Description

本发明涉及一类新型化合物及使用这些化合物的治疗方法。
称为单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂量）的此类化合物，在精神病学中用于治疗抑郁症已逾二十年[参见Goodman and Gilman，治疗学的药理学基础，第六版Mc Millan e出版公司，纽约，1980，第427-430页]。目前在美国用于治疗抑郁症的MAO抑制剂为反苯环丙胺（PARNATE
Figure 86108051_IMG7
，SKF），苯乙肼（NARDIL，Parke-Davis）和马普兰（isocarboxazid）（MARPLAN，Roche）。还有一种MAO抑制剂优降宁可用于治疗高血压[参见Physicians Desk，Reference，34th Ed，Medical Economics Co.，Oradell，N，J.，1980，第1327-1328页（苯乙肼），第1466-1468页（isocarboxazid），第 1628-1630页（苯环丙胺）和第521-522页（优降宁）]。MAO抑制剂除用于治疗抑郁症外，还可用于治疗其它精神病，如恐惧焦虑症。
帕金森氏综合症的特点是脑中多巴胺水平低。这种病可由输入外源性多巴（多用L-多巴）治疗，多巴通过血脑障壁进入脑部，在脑内转化为多巴胺而补充了内生性单胺。由于多巴胺不能通过血脑障壁，它本身并不能用于治疗帕金森氏综合症。已知把一种辅助活性芳香族脱羧酶（AADC）抑制剂（如Cardi-多巴）和L-多巴一起共同给药能增强L-多巴的作用，并减少治疗中的L-多巴的剂量。[参见Physician′s    Desk    Reference，Medical    Economics    Co.，Oradell，N、J.P.1198-1199]。L-多巴作用的增强，是由于AADC抑制剂阻止L-多巴的助脱羧作用，从而增加了能被脑吸收的循环的L-多巴的数量。阻止了多巴的辅助脱羧作用，也就减少了循环中多巴胺的数量，相应地减少了不希望产生的副作用。又知将某些MAO抑制剂与L-多巴共同给药能增强L-多巴的效果，并且可以较低剂量的L-多巴提供有效的治疗，这是由于该MAO抑制剂阻止了由L-多巴形成的多巴胺的氧化的脱氨基作用。
MAO抑制剂能增加脑或交感神经系统中一种或数种由生物活动所产生的单胺的浓度，有缓解精神病，如抑郁症的作用。单胺氧化酶（MAO）在单胺代谢调节中起重要作用，它是通过氧化脱氨基作用使单胺生物降解的催化剂。通过抑制MAO，停止了单胺的降解，从而增加了单胺的生理作用。作为MAO底质有生理活性的单胺类是：（a）所谓“神经传递质”的单按类如儿茶酚胺类（例如多巴胺，肾上腺素和去甲肾上腺素）和吲哚胺类（例如色胺和5-羧色胺），（b）所谓“痕量”胺类（如O-酪胺，苯乙胺，远-N-甲基组织胺），和（c）酪胺。
MAO抑制在治疗抑郁症中的使用受到限制，因为这些药物会增强某些食物或药物的药理学作用而导致危险的、有时甚至是致命的结果。例如，接受MAO抑制剂治疗者必须避免摄入酪胺含量高的食物（如干酪），因为MAO抑制剂会阻碍肠内的酪胺的代谢降解，而使循环系统中的酪胺保持高水平，相应地在周围系统释放出儿茶酚胺，最终导致严重的高血压。这种由于摄入干酪而引起的酪胺升压作用在MAO抑制剂影响下的提高以及由此而造成的高血压发作，一般称作“干酪反应”或“干酪效应”。另外，接受常规MAO治疗者不能给予直接起作用的拟交感神经药物（或相应的前体），这些药物本身就是MAO的酶解物（如多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素，或L-多巴），也不能给预间接起作用的拟交感神经药物（如苯异丙胺，或感冒、干草热或减肥制剂，其中含量有血管收缩药）。间接作用的拟交感神经药物从根本上是通过在神经末梢释放儿茶酚胺起作用，而如果儿茶酚胺通过MAO代谢降解被阻碍，则它的浓度将会危险地升高。
生物化学和生理研究表明，MAO酶以两种形式存在：“MAO-A型”和“MAO＜B型”。这两种类型的区别在于它们在人体内分布不同，它们的酶解物的特征作用体特征不同，它们对于抑制剂的敏感性也不同。一般的说，MAO-A选择性的氧化称为“神精经传递”的单胺类（肾上腺素，去甲肾上腺素和5-羟色胺），而MAO-B则选择性地氧化所谓“痕量”单胺类（O-酪胺，苯乙胺和远-N-甲基组织胺）。MAO-A和MAO-B两者都氧化酪胺、色胺和多巴胺，然而，就人体而言，已经显示出多巴胺是MAO-B的较好的酶解体。两种类型对抑制作用的敏感性不同，因此能够优先抑制其中哪一种，这取决于抑制剂的化学结构和/或相应的抑制剂和酶的浓度。目前在美国出售的用于治疗抑郁症的MAO抑制剂（反苯环丙胺、苯乙肼和马普兰）对MAO的作用并非最优。已知若干种化合物从技术而言是更优的MAO抑制剂，其最重要者为clorgyline、优降宁和L-deprenyl，它们都被报告为临床有效的抗抑郁症药物。MAO-A被clorgyline优先抑制。而MAO-B被优降宁和L-deprenyl优先抑制。在体内抑制剂对MAO-A或MAO-B的选择性与剂量有关，若增大剂量将丧损选择性。clorgyline、优降宁和L-deprenyl在低剂量是选择性抑制剂，在高剂量下其选择较差。大量有关文献报道了MAO-A和MAO-B及选择性抑制作用[参见Goodman    and    Gilman，ibid，Pages.204-205;Neff    et    al，Life    Sciences，14，2061（1974）;Murphy，Biochemical    Pharmacology，27，1889（1978）;Knoll，Chapter    10，Pages    151-171    and    Sandler，Chap- ter    11，Pages    173-183，in    Enzyme    Inhibitors    as    Drugs，M.Sandler，Ed.，Mc    Millan    Press    Ltd.，London，1980;Lipper    et    al.，Psychopha    rmacology，62，123（1979）;Mann    et    al，Life    Sciences，26，877（1980）;and    various    articles    in    Monoamines    Oxidase：Structure，Function，and    Altered    Funetions，T.Singer    et    al.Ed.，Academic    Press.N.Y.，（1979）]。
在MAO的选择性抑制剂中，L-deprenyl是值得注意的，因为在低浓度下不发生“干酪效应”，此时MAO-B优先抑制[参见Knoll，TINS，Pages    111-113，May    1979]一般不会发生“干酪效应”，因为肠粘膜主要含有MAO-A，它不被抑制，因而使摄入酪胺得以氧化及排出。L-deprenyl对MAO-B的选择性可从在治疗帕金森氏病时，它能增强L-多巴而不产生周围副作用的能力而考虑，此处的副作用指增加了升压作用的儿茶酚胺造成的高血压[参见Kees    et    al.，Lancet，pages    791-795，October    15，1977    and    Birkmeyer，Lancet，pages439-443，February    26，1977]。
过去认为，MAO抑制作用强的化合物中必须有芳香族基团存在，其结构类似苯乙胺、血清素、儿茶酚胺类、吲哚类和痕量胺类，如芳香基烷肼类炔丙基胺类，苯环丙胺类和甲色胺类。申请人发现了一类强力MAO抑制剂，其结构与天然单胺不同。在很多案例中，这些新颖的、非芳香族MAO抑制剂在低的剂量下选择性地抑制MAO-B。
式1的氟烯丙胺
式中：
R：氢或一个C1-C4烷基;
n，m：各为0或1;
A，B：由下列选一种
Figure 86108051_IMG9
O，S，和SO2;
X+Y+Z等于0至16，当n、m都为1时，y不得为0;当A和B选用O、S和SO2，Y必须大于2;
R1、R2、R3、R4和R5：各为氢原子或（C1-C4）烷基
或其一种制药物上可接受的酸加成盐，都是有效的MAO抑制剂，可用于治疗帕金森氏病及有关的综合症和抑郁症。
此处所述的词“烷基”，包括直链和支链两种烷基。（C1-C4）烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
显然，因为化学式1所示的化合物含有一个或几个双键，可能存在几何异构体。所以，应该理解，烯丙胺双键上的氟原子即可处于顺位，也可处于反位。在命名式1所示的化合物时，前缀“E”和“Z”按常规方式用来表示烯丙基双键的立体化学结构。若不要求作立体化学结构的命名，则表示大体上纯的异构体或混合物。
烯丙胺基团中的一级氮原子能被（C1-C4）烷基取代。这些二级胺被认为与式1所示的未被取代的一级胺是等价的。取代化合物可通过常规的氮-烷基化法制备。例如，可由下法制取氮-乙基衍生物：在低级醇（如乙醇）中用苯甲醛与一级胺反应生产西弗（Schiff）碱，再用四氟硼酸的三乙基氧盐与西弗（Schiff）碱作用，所得中间产物经水解即得产品。
制药物上可接受的酸加成盐这一表达法用以表示式1所代表的碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸的加成盐。能生成适用的盐类的例证有无机酸，包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、及酸式金属盐类，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。能生成适用的盐类的作为例证的有机酸包括一元、二元和三元羧酸，例如乙酸、羧基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、桂皮酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。此类盐能以水合物或基本上无水的形式存 在。一般地说，这些化合物的酸加成盐是结晶状物质，能溶于水和多种亲水有机溶剂，与其游离碱相比，一般具有较高的熔点及较强的化学稳定性。
式1表示的化合物示例如下：
2-异丁基-3-氟烯丙胺，
2-异丙基-3-氟烯丙胺，
2-（9-十八烯基）-3-氟烯丙胺，
2-（3-甲基-3-丁烯基）-3-氟烯丙胺，
2-（4-甲氨基-2-丁烯基）-3-氟烯丙胺，
2-异丁基磺酰基甲基-3-氟烯丙胺，
2-仲丁基-3-氟烯丙胺，
2-丁基-3-氟烯丙胺，
2-己基-3-氟烯丙胺，
2-庚基-3-氟烯丙胺，
2-乙氧基甲基-3-氟烯丙胺，和
2-硫乙氧基甲基-3-氟烯丙胺。
本发明的优选的化合物是式1中n和m均为零，或n和Z均为零而m为1、B为氧或硫的化合物。式1所示化合物中，X+Y+Z等于0至4的化合物和R是氢或甲基的化合物也是优选的。本发明中的最优化合物是2-异丁基-3-氟烯丙胺，最好是它的“E”异构体。
式1所示的化合物可在易于使本领域中技术人员明了的过程制备。例如，公式1中Z≠O的化合物可由与美国专利第4，454，158号或Mc Donald，et al.，J.Med Chem.，28，186（1985）所描述的类似方法制备。式1中Z＝O和B为O、S或SO2的化合物可由与下列文献所述类似的方法制备：欧洲专利申请第85108443.4和I.Mc Donald and P.Bey，Tet.Letters，26，3807（1985）。
实际制备中，本发明的Z≠O的化合物通过首先制备式2所示的二元酸酯制备，
式中：
R′：CH3-（CH2）x-An-（CH2）y-Bm-（CH2）z-CHR-或它的功能等价物;
Ra：叔丁基，苯基，二苯甲基，或三苯甲基;
Rb：一个（C1-C4）烷基，苯基，二苯甲基，或三苯甲基。
再将上述二元酸酯用强碱处理。这种强碱必须是非亲核的，并有充分的强度去除邻近羰基的亚甲基部分上的质子。在工艺中已有适用的碱。例如（a）烷基锂（如正丁基锂），（b）芳香基锂（如苯基锂），（c）二烷基酰胺锂（如二异丙酰胺锂），（d）酰胺钠或酰胺锂，（e）金属氢化物（如氢化钠或氢化钾），（f）金属醇化物（如叔丁醇钠或叔丁醇钾），或（g）乙炔化锂或乙炔化二锂。二元酸酯与碱的反应可在（对）质子（有）惰性的有机溶剂（如四氢呋喃（THF），二乙酯，二甲基甲酰胺（DMF），二甲基增效砜（DMSO），二甲氧烷，或二噁烷，或它们的混合物中进行，温度范围在0-70℃左右，以室温为好，反应时间大约为5分钟至2小时。生成负碳离子的较好的碱是溶于二甲氧基乙烷中的氢化钠，THF中的叔丁醇钾/正丁基锂，或THF中的叔丁醇钠。
CH3-（CH2）x-An-（CH2）y-Bm-（CH2）z-CHR-的功能等效物为一种原子团，它能转化为具有所要求的x、y、z、n、m、A和B的数值的链。功能等效物可用来制备式1所示的任一种化合物，但是大多用于所要求的x、y、z、n、m、A或B的数值会影响为构成氟烯丙胺分子一部分所必须的各种反应的情况下。这些功能等效物的使用对本领域的技术人员是易于明了的，示例如下。
式2所示二元酸酯的阴离子用一种卤甲基化试剂，如CHClF2，CHBrF2或CHF2I处理。式2所示的二元酸酯的负碳离子的囟甲基化作用可由在负碳离子上加上适当的囟甲基化剂，在大约0-70℃温度下进行，反应时间约1至24小时，以1-2小时为好。由反应物的反应活性决定，囟甲基化剂可在较高温度下引入（大约40℃），允许将反应物冷却到室温下完成，囟甲基化剂也可在室温下引入。
公式3为所得的氟化二元酸酯
式中，R′，Ra和Rb如前文定义。然后由酸水解作用或催化氢化作用断裂，将一种或两种酯基（-COORa或-COORb）转化为游离羧酸基。一种或两种酯基断裂的发生与否取决于某种酯基的本质和断裂反应的条件。为了达到只断裂一个酯基的目的，适当的方法是，将二元酸酯混合，选择出由Ra和Rb定义的基团，使-COORa酯基团选择性地断裂，而不使-COORb断裂。能选择性断裂的具体酯基团的选择和选择断裂的实施方法在本领域是易于明了的。为完成二元酸酯的选择性断裂，建议使用一种混合二元酸酯，其中Ra为叔丁基、苯基、二苯甲基或三苯甲基;Rb为一种直链（C1-C4）烷基（如甲基、乙基、丙基或正丁基）。
由-COORa定义的酯基用有机或无机酸处理即可选择性水解，可以加或不加其它溶剂，温度大约在0-25℃，反应时间大约1-10小时。建议使用室温。水解所用的酸的选择并不重要，但应选择水解过程后易于除去的酸，建议使用三氟乙酸，因为它的沸点低，易于从水解产物中除去。当Ra是苯基，二苯甲基，或三苯甲基而Rb是一种直链（C1-C4）烷基时，通过对混合二元酸酯实施常规的催化氢解过程，也能使酯基-COORa选择性断裂，例如在催化剂（如Pb/C）存在的氢气氛中，在室温下处理1至48小时。正如本领域易于明了的，选择酯基也能使上述两种酯基用酸水解或催化氢解法同时断裂。在要求同时断裂两种酯基时，Ra和Rb均应为叔丁基，苯基，二苯基或三苯甲基。
由二酯（二元酸酯或混合酸酯）断裂而得的酸用碱处理，酸经过脱羧基及除去囟离子过程，得到丙烯酸或丙烯酸酯，见式4：
式中，R′定义如前所述，Rc是氢原子或（C1-C4）烷基。产物是一种酯（Rc是直链C1-C4烷基）或一种酸（Rc是氢原子），取决于第一步断裂反应是选择性的还是非选择性的。反应能在水或非水溶剂中进行。强碱如氢氧化钠等，或弱碱如三乙胺或碳酸氢钠均可使用。但使用强碱时，应注意不使碱过量，以避免与双键发生反应。弱碱可过量，它不会与双键发生反应。具体的碱的选择及反应溶剂、反应条件的选择在本领域易于了解。建议在环境温度下在THF中应用氢氧化钠水溶液。一般来说温度约为0-25℃，反应时间为15分钟至2小时。
式4所示的丙烯酸或丙烯酸酯被还原得到式5所示的丙烯醇：
式中，R′定义如前所述，这一转化的还原剂可以是任何已知的能够将酯或羧酸选择性还原为相应的带双键的醇的试剂。建议采用的还原剂为氢化二异丁基铝（DIBAL-H ），以己烷，THF，二乙酯或二氯甲烷或其混合物为溶剂，优选的过程为，将丙烯酸甲酯溶于THF，冷却至大约0至-78℃（建议-60℃至-70℃），加入DIBAL-H的己烷溶液，混合物的温度可升至环境温度。反应时间大约为2至24小时。
应用工艺上已知的用烯丙基一级氨基取代烯丙基羧基的方法能将公式5所示的烯丙基醇转化为所需要的烯丙基一级胺。优选的方法涉及直接生成公式6所示的亚氨基衍生物。
Figure 86108051_IMG15
式中，R′定义如前所述，W为 按着发生的亚氨基断裂生成一级氨基。
式6所示的亚氨基可以下法方便地制得：用适当的亚胺（如苯邻二甲酰亚胺，琥珀酰基亚胺，或马来酰亚胺）在三芳香基膦（如三苯膦）或三烷基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下处理式7所示的烯丙基醇，反应在一种质子惰性的有机溶剂（如THF或二噁烷）中进行。反应的温度范围大约为0-70℃，反应时间大约为1至24小时。建议采用环境温度。其后式8所示的亚氨基衍生物能断裂，建议的条件是与肼在有机溶剂，如烷醇（如乙醇）中反应，回流温度50-100℃，反应时间大约为30分至10小时。更好的作法是在用肼处理后加入酸（如盐酸）把产物转化为酸加成盐。其它试剂也能用于亚氨基断裂作用。例如，亚胺可与强无机酸（如盐酸或硫酸）或盐酸与乙酸的混合酸共热。一般不能使用会与烯烃起反应的酸，如氢溴酸。式1所示的最终产物能方便地用常规的提纯方法提纯并以酸加成盐的形式分离出来。
在B是O，S或SO2，及Z等于零的情况下，R′以采用功能等效物为好，如囟甲基，氯甲基或溴甲基。式6所示的R′为囟甲基的亚氨基衍生物，在此阶段，通过生成适当的烷氧化物或巯基盐阴离子，并使这种阴离子与式6所示的R′是囟甲基的化合物反应，即可有利地转化为具有所需的x，y，z，n，m，A和B值的链。当需要B为SO2时，可将具有B为S原子的相应化合物氧化作为制备方法。
式5所示的烯丙基醇也可经由式7所示的中间产物转化为烯丙基一级胺，
Figure 86108051_IMG16
式中，R′如前所述，Q是氯、溴、碘、苯磺酰、p-甲苯磺酰（tosyloxy），甲磺酰（mesyloxy），或其它适用的剩余基团，式5中的羟基为剩余基团Q所取代。工艺上已知的适用剩余基团是，氯、溴、磺、甲苯磺酰、或甲磺酰。用剩余基团取代羟基的方法是已知的。如式5所示的烯丙基醇可用一种三卤化磷（如PCl3或PBr3）在一种有机溶剂（如甲苯或苯）中处理，而引入卤素（氯或溴）。烯丙基醇也可用甲苯磺酰卤或甲磺酰卤（如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯）在碱（如吡啶）存在下处理而引入甲苯磺酰基或甲磺酰基。式7所示的反应中间体能以已知方法转化成式8的烯丙基一级胺，可用氨直接取代，或用能断裂生成一级氨基的亲核基团（B）取代剩余基团（Q）的方法。能产生一级氨基的由B所定义的基团为，六亚甲基四铵，亚氨基（如苯邻二甲亚氨基，琥珀亚氨基，或马来亚氨基）或下式所示的烷基羧基氨基：
-NHCO2Rd
式中Rd是（C1-C4）烷基。用六亚甲基四铵基团处理式7所示的反应中间体可将六亚甲基四铵引入，反应在有机溶剂（如（C1-C4）烷醇或氯仿）中进行，在环境温度下反应大约30分至24小时，六亚甲基四铵在回流条件下，用水溶性酸（如盐酸）处理断裂而产生一级氨基。不能使用能与双键反应的酸。用适当的碱金属亚胺（如苯邻二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺或马来酰亚胺的钠盐或钾盐）在有机溶剂如四氢呋喃（THF），二甲基甲酰胺（DMF），二甲基增效砜（DMSO）或二噁烷中处理式7所示的中间产物能够引入亚氨基，温度大约在0-70℃，建议用环境温度，反应时间大约为30分至12小时，建议用约3小时。亚氨基能断裂而产生式8所示的一级氨基化合物：
Figure 86108051_IMG17
式中，R′如前所定义使用的方法是如前所述的式6所示化合物的断裂方法。
通过用碱金属氰酸盐（如氰酸钠或钾）和C1-C4烷基醇处理反应中间产物，可引入烷基羧基氨基团（-NHCORd），温度为大约70-150℃，建议用100℃，反应时间大约1至6小时，建议用2小时。用碘三甲硅烷处理，产物随后水解，可使烷基羧氨基团断裂而产生一级氨基团。其反应在有机 溶剂中进行（如氯仿），温度大约在0-100℃，建议用50℃，反应时间大约为1至24小时，建议用1至2小时。
显然，式3所示的二元酸或混合酸的酯衍生物的上述脱羧作用和除卤离子作用产生了式4所示的丙烯酸或酯，它们具有与最后得到的烯丙基碳-碳双键相应的立体异构现象。其后的所有产物都是这样的立体异构体，其中双键上的氟原子对于由R′代表的基团是顺位。若需另一种立体异构体，用上述程序来制备式6所示的亚氨基衍生物，其中的氟与R′原子团互为顺位，然后使双键囟化，接着脱囟再引入双键，此时其中的氟与R′已互为反位。例如，这种异构转换可用“顺式”的式6所示化合物与溴在亚甲基氯中在光照下进行，然后用碘化钾在丙酮中脱溴。所得“反式”的式6所示化合物能转化为如前所述的式8所示的化合物。
显而易见，在A或B含有双键的化合物中，当烯丙基上的双键异构化时，A或B上的双键也将异构化。对于公式1所示化合物（其中A或B含有一个双键，且其中烯丙基双键是被异构化的），适用的反应等价物R′是指其中含这样的A或B，其中的双键与所需要的化合物的构形相反。于是该双键的异构化将造成上述两种双键同时异构化。另外，反应等价物R′应含有一种有效的保护基，以保护A或B基团中的双键。双键功能基团保护作用在工艺技术上是已知的。
式2所示的二元酸酯类是已知化合物，或者是能由已知化合物用已知方法或经明显改进的方法制备的化合物。具体地说，可通过酰化式9a或9b所示的适当的羧酸酯制取二元酸酯。
Figure 86108051_IMG18
式中，R′Ra和Rb定义如前所述。
在工艺上，式9a或9b的酯的酰化方法是已知的。一种方法是用非亲核强碱处理酯而产生负碳离子，然后用适当的酰化剂处理负碳离子。本领域内适用的强碱是已知的，可按上述式2二元酸酯的负碳离子的形成方式同样讨论。建议采用的碱是二异丙酰胺锂。任何传统的酰化剂都可采用，建议采用一种甲酸烷基酯的活性囟化物，如式10a和10b所示
Hal-CO2Rb Hal-CO2Ra
10a    10b
式中，Ra和Rb定义如前所述，Hal是氯或溴。在一个建议采用的酰化过程中，对式9a或9b所示的酯用碱（如二异丙酰胺锂）在有机溶剂（如THF，二甲酯，乙腈，DMF，DMSO，或二噁烷）中，在低温（如从-30℃至-78℃，建议采用-65℃至-78℃）下进行处理，反应时间为5分至2小时，建议用大约1小时。通过向含有负碳离子的冷却的反应混合物中加入囟仿酯（halo    formate    ester）可进行酰化反应，且允许反应混合物回暖至室温。酰化过程需持续大约4至24小时，建议采用16小时。
公式2的二元酸酯可用一种替代的方法制备。这种方法应用式11的丙二酸二酯：
式中，Ra和Rb意义如前所述，丙二酸二酯用式12的烷基化试剂进行烷基化
式中，R′和Q意义如前所述。烷基化作用分两个阶段进行，首先用一种强碱处理，生成负碳离子，第二步用烷基化试剂处理负碳离子。丙二酸酯烷基化的方法前面已讨论过，在工艺上也是已知的。
上述方法生产的化合物可以纯物形式或酸加成盐形式分离出来。所得的酸加成盐可用已知的方法转化为游离化合物，例如，用一种碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐处理它，用一种碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐处理，用三烷基胺或阴离子交换树脂处理。
所得的酸加成盐也可转化为另一种酸加成盐，其方法是已知的。如无机酸的盐可用适当稀释的一种酸的钠盐、钡盐或银盐来处理，所得的无机盐是不溶的，因而可由反应介质中分离出来。用阻离子交换法可以将一种酸加成盐转化为另一种酸加成盐。
公式1的化合物具有药理学活性，在活体外和活体内均能抑制MAO。它们能用来治疗精神病，特别是抑郁症，它们有已知的MAO抑制剂的疗 效，并能用于治疗帕金森氏综合症。这些化合物在治疗抑郁症中采用的方法，与临床上已知有效抑制剂如苯乙肼和苯环丙胺类似。
令人惊奇的是，式1所示的很多种化合物具有在活体外优先抑制MAO-B的能力，而且在活体内在适当低的剂量，这样的化合物将抑制MAO-B而实际上不抑制MAO-A。在治疗剂量水平，这些化合物对MAO-B具有特效性，这些药物将不会产生显著的“干酪效应”。因此，像一种已知的选择性MAO-B抑制剂L-depnenyl一样，这些化合物可以适当的剂量用来治疗抑郁症，或在帕金森氏病治疗中用来增强L-多巴，可显著减少产生副作用，如“干酪效应”的危险。
用以治疗抑郁症时，式1所示的化合物的有效剂量随所用的具体化合物各不相同，随抑郁症的严重程度、疾病的本质和治疗的具体对象各不相同。一般地说，一种化合物的有效剂量为每日5毫克至100毫克，用药要有规律。开始治疗时应先给予低剂量，随后增加，直到达到所需的效果。
如前所述，式1所示的化合物也能用于治疗帕金森氏综合症，与外源性多巴共同使用，具体地说是L-多巴和一种周围系统作用的脱羧酶抑制剂，如卡的多巴（carbidopa）。式1所示药物与L-多巴共同给药增强L-多巴的效果，由此提供了应用较低剂量L-多巴治疗帕金森氏病的有效方法，从而降低了副作用，式1所示的化合物通过阻止脑中由单胺氧化酶造成的多巴胺氧化脱氨作用增强了L-多巴的效果。
为了增加L-多巴治疗帕金森氏病的效果，式1所示的化合物必须有足够的剂量，使之能阻止多巴胺的氧化。有效剂量随不同化合物而不同，随共同治疗的L-多巴的相对数量而不同，随给药的途径而不同，随治疗症状的严重程度而不同。最初应以低剂量治疗，随后增加剂量，直到达到增强L-多巴的作用。
单独用以治疗帕金森氏综合症时，L-多巴最初给药剂量为每日0.1至1克，然后逐渐增加，在3至7天内增至最大耐受量，每日大约8克（分次给药）。用式1所示化合物与L-多巴共同治疗，L-多巴的剂量与单独使用相比能减至1/2至1/10。通常式1所示的化合物的数量与所用的L-多巴相比较，大约至1∶2到1∶500之间。
可以理解，式1所示的化合物能与L-多巴共同给药，既可同时进行，也可在L-多巴前给药时，此种化合物可提前给药达4小时，提前的时间取决于给药的途径及治疗对象的状况。
在与外源性L-多巴联合使用时，式1所示的化合物可用单位剂量形式给药，配方中既可以单独使用该化合物作为有效制剂，也可含有该化合物和L-多巴二种药物作为有效制剂。在任何一种给药方式中，式1所示的化合物的用量与所用的L-多巴相比为1∶1到1∶500，具体的比值取决于所用的该化合物。
按前述剂量水平，式1所示的化合物通常能抑制两种形式的MAO。然而，若用较低剂量水平，则该化合物将优选抑制MAO-B，并且减少了产生“干酪效应”的危险。例如，在按规律给药，每日大约0.1毫克到5毫克的剂量时，2-异丁基-3-氟烯丙胺，2-丁基-3-氟丙烯胺或2-己基-3-氟烯丙胺选择性地抑制MAO-B。在此剂量范围内，引起“干酪效应”有害反应的危险将显著降低或消除。
本发明的有效化合物能以各种不同方式给药而达到所需的效果。该化合物可单独给药，也可加入制药学上可接受的载体或稀释剂共同给药，所用种类及比例由以下决定，所选用的化合物的溶解性和化学性质，选择的给药途径及实际的标准制药方式。该化合物可以固体形式口服，如胶囊、片剂、粉剂，或以液体形式服用，如溶液或悬浮液。该化合物也可不经肠道，而以无菌的溶液或悬浮液注射入体内。固体口服剂可含有适当的赋形剂，如乳糖，蔗糖，硬脂酸镁，树脂类及类似物质。液体口服剂可含有各种矫味剂，色素，防腐剂，稳定剂，溶剂或悬浮剂。不经肠道的制剂是无菌的水溶液或非水溶液或悬浮液，其中可含有某种防腐剂，稳定剂，缓冲剂，溶液或悬浮剂。如果需要，添加剂，如生理盐溶液或葡萄糖也可加入，使溶液成为等渗溶液。
用以治疗的有效化合物的给药量可以不同，它可以是任一种有效的剂量。例如，此类化合物的单位剂量可含有大约5毫克至大约100毫克化合物，按需要可每日用药一次或数次。
此处所用“单位剂量形式”是指含有与稀释剂或载体混合或缔合的一定量有效成分的一种或多种剂 量形式，数量是指为一次治疗用药所需的一个或多个预定单位。在多种剂量形式的情况下，如液体或有标记的片，上述预定单位将是多种剂量形式的一部分，如5ml（一茶匙）某种液体，或半片或四分之一片某种片剂。
在本发明的组合制剂方面，此处提供了制药配方，其中都要应用本发明所述的有效化合物。这些配方用过去已为人所知的制药工艺制备，通常含有至少一种本发明所述的化合物，这些化合物是一种制药学上可接受的载体或稀释剂混合或缔合在一起。载体或稀释剂可以是固体，半固体，或液体物质，它们用作有效成分的赋形剂，填充剂或介质。适当的载体或稀释剂是已知的。药物配合制剂要适用于肠道或非肠道的应用，可用片剂，胶囊，栓剂，溶液，悬浮液或其它类似方式向患者给药。
本发明由下列非限制性示例说明。
例1
4-甲基戊酸叔丁酯
将4-甲基戊酸（25g）溶于乙酸叔丁酯（538ml）中，用高氯酸（2.7ml）处理，在环境温度搅拌1.5小时。然后倒入含有NaOH（50g）的水（350ml）中，用乙醚萃取法分离所得的叔丁酯，它是一种淡黄色油性物质（24.90g，收率68%）。
NMR（CDCl3）δ0.88（d，J＝6Hz，6H），1.45（m，12H），2.20（t，J＝7.5Hz，2H）。
例2
2-（叔丁氧羰基）-4-甲基戊酸乙酯
用二异丙胺（29.02g）和1.6M正丁基锂（183.5ml）在THF（45ml）中制取二异丙酰胺锂溶液。冷却至-78℃，缓慢加入溶于THF（45ml）中的4-甲基戊酸叔丁酯（24.67g）溶液。1小时后，加入溶于THF（45ml）中的氯甲酸乙酯（15.56g）溶液，在环境温度下搅拌24小时。然后，将混合物倒入水中，用稀释HCl中和，产品用乙醚萃取法分离，得到粗丙二酸酯，为橙色油状（35.57g）。
NMR（CDCl3）δ0.85到1.78（m，21H），3.27（t，J＝7.5Hz，1H），4.17（q，J＝7Hz，2H）。
例3
2-（叔-丁氧羰基）-2-（二氟甲基）-4-甲基戊酸乙酯
将固体叔丁醇钠（27.73g）加入溶于THF（300ml）的粗2-（叔丁氧基羰基）-4-甲基戊酸乙酯（35.37g）溶液中。将混合物搅拌1小时，然后加热到45℃，此时迅速加入氟里昂22（ClCHF2）气体大约10分钟。在氟里昂22气氛中继续搅拌1小时，在此过程中温度降至环境温度。将反应混合物倒入水/盐水中，用乙醚萃取法分离出产物，为橙色油状（35.89g）。NMR（CDCl）δ0.83至2.00（m，21H），4.23（q，J＝7Hz，2H），6.23（t，J＝54Hz，1H）。
例4
2-异丙基-3-氟丙烯酸（E）-乙酯
将溶解在三氟丙烯酸（243ml）中的2-（叔丁氧羰基）-2-（二氟甲基）-4-甲基戊酸乙酯（35.68g）溶液搅拌1小时，然后蒸发除去过量的三氟丙烯酸。将剩余的油状物（30.89g）溶于THF（400ml），缓慢地加入1MNaOH（121ml），以便使pH值不超过7.02。加完NaOH后，搅拌溶液15分钟，产物萃取进入乙醚。在大气压下，然后在24mm压力下小心地蒸馏，即分离出基本上纯的丙烯酸酯，为无色油状物（5.72g），沸程70-72℃。NMR（CDCl3）δ0.90（d，J＝6Hz，6H），1，27（t，J＝7Hz，3H），1.37～2.30（m，3H），4.18（q，J＝7Hz，2H），7.57（d，J＝83Hz，1H）。
例5
（E）-2-异丁基-3-氟烯丙基醇
将丙烯酸酯（5.60g）的己烷（172ml）溶液冷至-10℃，缓地用氢化二异丁基铝的己烷溶液（1M溶液，96.5ml）处理。在环境温度搅拌90分钟，然后冷至10℃，再依次用CH3OH（96.5ml）和6MHCl水溶液（138ml）处理。加水，以乙醚萃取后小心蒸馏掉溶剂，得到含有少量残留己烷的几乎纯净的醇（7.0g）。
NMR（CDCl3）δ0.93（d，J＝6Hz，6H），1.45～2.17（m，3H），2.03（S，1H），3.98（d，J＝4Hz，2H），6.67（d，J＝85Hz，1H）。
例6
（E）-1-氟-2-异丁基-3-苯邻二甲亚氨基丙烯
将上述粗醇（7.0g），苯邻二甲亚胺钾 （4.41g）和三苯膦（7.80g）溶于THF（200ml）中，冷却至0℃，用溶于THF（70ml）中的偶氮二羧酸二乙酯（5.22g）溶液缓慢处理。在环境温度下连续搅拌过夜，然后蒸发去溶剂得到一种橙色糊状物（15g）。用色谱法在硅胶（20%乙醚的石油醚溶液为洗脱液）上分离得到纯的苯邻二甲亚胺（4.25g），沸程57-60℃。NMR（CDCl3）δ0.92（m，6H），1.95（m，3H），4.13（d，d，J＝3.5Hz，1.0Hz，2H），6.78（d，J＝84Hz，1H），7.80（m，4H）。
例7
（E）-2-异丁基-3-氟烯丙胺
将苯邻二甲亚胺（3.75g），水合肼（1.08g）和乙醇（250ml）混合，回流2.5小时。加入6NHCl水溶液（12.5ml），将混合物蒸发至干。残余物溶于水（50ml），用NaHCO3调节pH值至8，然后加入重碳酸二叔丁酯（4.68g）的氯仿（500ml）溶液。混合物回流2.5小时后，用CHCl萃取而得粗N-BOC衍生物。用硅胶色谱法提纯（40%的亚甲基氯的石油醚溶液为洗脱液），得到纯净产物（1.20g），为几乎无色的油状物。将此产物溶于氯化氢饱和的乙醚中（25ml），放置过夜，然后过滤而得（E）-2-异丁基-3-氟烯丙胺的盐酸盐（0.46g），为无色片状，熔点179℃。
C7H14FN·HCl的分析
测得值：C，50.34;H，8.87;N，8.35%
要求值：C，50.15;H，9.91;N，8.35%
NMR（D2O）δ0.80（d，J＝7Hz，6H）;1.50～2.10
（m，3H）;3.44（增宽S，2H）;6.80（d，J＝83Hz，1H）
按照此过程制取下列化合物，每种烯丙胺均以其盐酸盐报告。
（E）-2-异丙基-3-氟烯丙胺，由异戊酸制取;
（E）-2-仲-丁基-3-氟烯丙胺，由3-甲基戊酸制取，熔点236℃
C7H14FN·HCl的分析
测得值：C，49.65;H，8.72;N，8.64%
要求值：C，50.15;H，9.01;N，8.35%
（E）-2-丁基-3-氟烯丙胺，由己酸制取;熔点141℃
C7H14FN·HCl的分析
测得值：C，50.17;H，8.78;N，8.31%
要求值：C，50.15;H，9.01;N，8.35%
（E）-2-丁基-3-氟烯丙胺，由辛酸制取;熔点141℃
C9H18FN·HCl的分析
测得值：C，55.24;H，9.00;N，7.08%
要求值：C，55.23;H，9.27;N，7.15%
（E）-2-庚基-3-氟烯丙胺，由壬酸制取;熔点129℃
C10H20FN·HCl的分析
测得值：C，57.11;H，9.70;N，7.11%
要求值：C，57.27;H，10.09;N，6.67%
例8
2-（叔丁氧基羰基）三癸酸乙酯
戊烷洗过的氢化钠（4.36g50%的油分散相）的悬浮液与溶于THF（150ml）的乙基丙二酸叔丁酯（18.83g）混合，在常温下搅拌15分钟，然后在冰盐浴中冷却。加入溶于THF（50ml）中的十一烷基溴（23.52g）溶液，在冷却中连续搅拌1小时后，在常温过夜。通过蒸馏剩余的初始材料，用乙醚萃取，残余物的组分为所要的丙二酸酯，并带有少量的二烷基化物质。
例9
（E）-2-十一烷基-3-氟烯丙胺
2-（叔丁氧基羰基）三癸酸乙酯经过例3、4、5、6和7所示的方法转化为烯丙胺，熔点140℃。
C14H28FN·HCl的分析
测得值：C，63.17;H，10.75;N，5.25%
要求值：C，63.25;H，11.00;N，5.27%
NMR（D2O）0.80（m，3H），1.3（m，18H），2.20（m，2H），3.50（d，J＝3Hz，2H），6.93（d，J＝82Hz，1H）。
例10
（Z）-2-异丙氧基甲基-3-氟烯丙胺
在室温下将固体1-氟-2-溴甲基-3-苯邻二甲亚氨基丙烯（0.60g）加入预先制备的异丙醇（0.12g）和氢化钠的二甲基甲酰胺（10ml）分散体（96mg55-60%油分散相）的混合物中。连续搅拌3小时，然后加入盐水，产物用乙醚萃取法分离。所得产物用水合肼（0.13g）在乙醇（20ml）中处 理，回流3小时。加入稀盐酸水溶液，所得混合物用乙酸乙酯洗涤，然后将水层浓缩至约5ml。所得溶液用重碳酸二叔丁酯（0.44g），氯化钠（1g）和氯仿（20ml）处理，然后加入足量的碳酸氢钠调节水层的pH值至8左右。将混合物回流1.5小时，然后抽提得粗N-BOC衍生物。用硅胶色谱法提纯，以乙醚/石油醚作洗脱液。BOC保护基的断裂（在乙醚中的无色氯化氢）产生（Z）-2-异丙氧基甲基-3-氟丙胺的盐酸盐。
例11
（Z）-2-硫丙氧基甲基-3-氟烯丙基胺
按照例10所述程序进行，但用1-丙硫醇代替异丙醇，得到（Z）-2-硫丙氧基甲基-3-氟烯丙基胺的盐酸盐。
例12
MAO的抑制一活体外试验
式1所示的化合物在活体外抑制MAO的能力可通过A.Christmas et al.，Br.J.Pharmacol45，490（1972）的方法，在从鼠脑中分离的部分提纯的粒线体中测定，使用碳140-酪胺或碳14苯乙胺和碳145-HT作为酶解物。一种化合物的MAO抑制作用用“IC50”值代表，它表示产生50%的酶的抑制作用所需的摩尔浓度。式1所表示的某些化合物的IC50值可用上述方法测定，其结果见表Ⅰ。
式1所示化合物抑制MAO-A和MAO-B的选择性可用从鼠脑中提取的粒线体测定，提取方法是先于磷酸盐缓冲溶液中（0.1M，pH7.2）均匀化，然后离心分离得粒线体。将粒线体制成同样缓冲溶液的悬浮液，试验化合物以所需浓度加入，将此混合物进行培养。隔不同时间，取出等量混合物进行MAO活性测定，所用碳145-羟色胺（5HT;建议采用的MAO-A酶解物）或碳14苯乙胺（PEA;建议采用的MAO-B酶解物作为酶解物。选择性表示为对MAO-B抑制能力与对MAO-A抑制能力之比值。（Zreika，Mc    Donald，Bey，Palpreyman，J.Neurochem.，43，448-454（1984））。
表Ⅰ所示资料说明，被试验的化合物是很强的不可逆的MAO抑制剂，多种这样的化合物对MAO-B都有较高的选择性。
例13
活体内MAO的抑制作用
式1所示化合物在活体内抑制MAO的能力可按下列程序测定：
将试验化合物让鼠口服，然后在不同时间杀死鼠。取出脑部，按例12所描述的方法提取粒线体。用碳14P-酪胺作为酶解物测定MAO的活性。按上述方法重复测定试验，用碳145-羟色胺（对MAO-A）或碳14苯乙胺（对MAO-B）作为酶解物，以测定按%抑制作用表示的选择性。
用（E）-2-异丁基-3-氟烯丙基胺按上述方法试验，对MAO-B抑制作用的ED50是0.05mg/kg，对MAO-A抑制作用的ED50是0.8mg/kg。
例14
作为实例，一种硬明胶胶囊的成分如下：
（a）有效化合物    5mg
（b）滑石    5mg
（c）乳糖    90mg
制备该配方时，使（a）和（b）的干燥粉剂通过细目筛并混匀。然后，将细粉末以每个100mg的重量填入硬胶囊。
例15
作为实例，一种片剂的成分如下：
（a）有效化合物    5mg
（b）淀粉    45mg
（c）葡萄糖    48mg
（d）硬酯酸镁    2mg
制片过程是，将化合物（a）与葡萄糖和部分淀粉混合，用淀粉糊造粒，经干燥、过筛，与硬脂酸镁混合。将混合物压成每片100mg的片剂。
例16
一种置于1ml安瓿内用于肌肉注射悬浮液，其成分如下：
重量百分数
（a）有效化合物    0.5
（b）聚乙烯吡咯烷酮    0.5
（c）卵磷酯    0.25
（d）注射用水    100.00
将物质（a）至（d）混合，混匀，注入1ml安瓿，密封后在121℃高压灭菌20分钟。每个安瓿含有每ml    5mg有效化合物。
表Ⅰ
试验化合物 IC50（M） MAO-B
PEA    5HT    选择性
（E）-2-异丁基-3-
氟烯丙基胺 3×10-82.3×10-677
（E）-2-丁基-3-
氟烯丙基胺 2×10-91.1×10-755
（E）-2-己基-3-
氟烯丙基胺 7×10-91.7×10-724
（E）-2-庚基-3-
氟烯丙基胺 4.5×10-96×10-813
（E）-2-异丙基-3-
氟烯丙基胺 2.5×10-61.7×10-468
（E）-2-仲丁基-3-
氟烯丙基胺 7×10-61.7×10-424
（E）-2-十一烷基-3-
氟烯丙基胺 5×10-77.5×10-71.5

Claims (9)

1、一种制备下式所示的氟烯丙基胺或其可药用的酸加成盐的方法：
式中
R是氢或(C1-C4)烷基；
n和m各是零或1，
A和B可各自从下列原子或原子团选取：
Figure 86108051_IMG2
O，和S
X+Y+Z是0至16，但当A和B各自选用O，或S时，Y必须大于2或m=n=1时，Y不得为0；
R1是氢或(C1-C4)烷基，其特征在于，1)用适宜的还原剂。还原式
Figure 86108051_IMG3
所示的丙烯酸或丙烯酸酯，其中R′为-CH3-(CH2)×-An-(CH2)g-Bm-(CH2)z-CHR-，Rc为H或C1-4烷基，X、Y、Z、m如上定义，从而生成式 所示的烯丙醇，2)将烯丙基醇通过与一种亚胺，一种三芳香基膦或三烷基膦，及偶氮二羧酸二乙酯在质子惰性的有机溶剂中进行反应转化为所用的产物，反应温度在0°到70℃之间，反应时间1到24小时，然后用肼断裂所得的亚氨基中间体，反应温度在50°到100℃之间，反应时间从30分钟到10小时，或3)将烯丙基醇通过在碱存在下用Pcl3或PBr3处理或用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯处理，然后与氨反应而转化为所用的产物。
2、权利要求1所述的方法，其中还原剂是氢化的二异丁基铝，还原在己烷，四氢呋喃，二乙酯或二氯甲烷中进行，反应温度从0℃到-78℃，反应时间从2到24小时。
3、权利要求1-2所述的方法，其中n和m都是零。
4、权利要求1-2所述的方法，其中A或B是
Figure 86108051_IMG5
5、权利要求1-2所述的方法，其中X+Y+Z等于0至4。
6、权利要求1-2所述的方法，其中R是氢或甲基。
7、权利要求1-2所述的方法，其中R是氢，n等于1，m等于0，
A是
Figure 86108051_IMG6
，X+Y+Z等于0，R1是甲基，即为生产2-异丁基-3-氟烯丙胺的过程。
8、权利要求1-2所述的方法，其中产物为（E）-2-异丁基-3-氟烯丙胺。
9、权利要求1-2所述的方法，其中n和z等于0，R是氢，B是O或S，X+Y＝0到4。
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