NO165841B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165841B NO165841B NO880068A NO880068A NO165841B NO 165841 B NO165841 B NO 165841B NO 880068 A NO880068 A NO 880068A NO 880068 A NO880068 A NO 880068A NO 165841 B NO165841 B NO 165841B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compound
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- BGOWFIJRIJEOHH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 BGOWFIJRIJEOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- PLAWGBUYOMFEGY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2OC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PLAWGBUYOMFEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- JOVHPEVVMIQWML-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=NN2C1=CC=CC=C1 JOVHPEVVMIQWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCXQYCYMMROSGW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)Cl)=NN2C1=CC=CC=C1 VCXQYCYMMROSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNRZUTYWTZRFIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 LNRZUTYWTZRFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWKXKQNHSMQCR-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCS(=O)C2=C1 YWWKXKQNHSMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCQENNQMPLURG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)Cl)=NN2C1=CC=CC=C1 VGCQENNQMPLURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIZZDCWMOGEGA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CNN=1 ZLIZZDCWMOGEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHHXTCFDCLYEY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(1-methyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2CSC3=CC=CC=C3C=2N(C)N=C1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 XNHHXTCFDCLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYRLYNXBRHFBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-methyl-1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound CC1OC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 KLYRLYNXBRHFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKNAVUIQJTVPP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[1-(4-methylphenyl)-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 QFKNAVUIQJTVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICJDQNRQYMUEG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=N1 MICJDQNRQYMUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPQHJLOJIWGAQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)C(C#N)C(=O)N)=NN2C1=CC=CC=C1 YIPQHJLOJIWGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJQHGJZECGGBH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanethioamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=S)NC1=CC=CC=C1 LQJQHGJZECGGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWZPSRMCMGGNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-methyl-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C(C1=C2C3=CC=CC=C3SC1)=NN2C1=CC=CC=C1 WXWZPSRMCMGGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMEKHNOMXFPLAK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound N#CCC(=O)NC1=CC=CC=N1 PMEKHNOMXFPLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAACCGQXKEKAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-amino-1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(N)=CC=C3OCC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUAACCGQXKEKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYNPNAPWQIFTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(Cl)=CC=C3OCC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 VDYNPNAPWQIFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKQNZJVLKQWLEU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-aminophenyl)-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound NC1=CC=CC(N2C=3C4=CC=CC=C4SCC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=3C=CC=CC=3)=N2)=C1 WKQNZJVLKQWLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTZEGHCYJCIBC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-chlorophenyl)-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=3C4=CC=CC=C4SCC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=3C=CC=CC=3)=N2)=C1 LHTZEGHCYJCIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQPSRWXFQIKIX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-chlorophenyl)-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 ZGQPSRWXFQIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXHTCWBOVZAIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 SRXHTCWBOVZAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQYDIOILGQMHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanoate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)C(C#N)C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 WYQYDIOILGQMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNCTOBYJAZJOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(4-oxo-2,3-dihydrochromen-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)COC2=C1 PJNCTOBYJAZJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAPGDZPCWYLBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(4-oxo-2,3-dihydrothiochromen-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CSC2=C1 QSAPGDZPCWYLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXNSMTFYBKURQX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4SC3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SXNSMTFYBKURQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAJSFJRCSYQIN-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1CSC1=CC=CC=C21 LPAJSFJRCSYQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHCVNZWYGDXIZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ACHCVNZWYGDXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIDVQXSAHAXSP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(8-chloro-1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxopropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(Cl)=CC=C3OCC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 STIDVQXSAHAXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye heteroaryl-3-okso-propanamid-derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel (I)
hvor
X representerer et oksygenatom eller en -S(0)n-gruppe hvori n er null, 1 eller 2;
er C1-C4~alkyl, benzyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med halogen, C]_-C4-alkyl og C1-C4-alkoksy;
R2 og R 3 er uavhengig hydrogen, halogen, C-^- C^-alkoksy eller amino;
R4 er hydrogen eller C1-C4-alkyl;
Q er hydrogen, CONH2, C^-Cs-alkoksykarbonyl, en
-CSNHRc-gruppe hvor Rc er fenyl, eller en -CONRaRk-gruppe hvor Ra er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og Rj-, er C1-C4-alkyl eller en -(CH2)m-Rs-gruppe hvor m er null eller 1, og R5 er cyklohexyl, pyridyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, -CF3, C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy og nitro
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av farma-søytisk akseptable salter. Det må bemerkes at forbindelsene med formel (I) også kan representeres ved en tautomer struktur, nemlig enolstrukturen med formel (Ia)
hvori
X, R1# R2, R3, R4 og Q er som definert ovenfor.
Dog beskrives forbindelsene med formel (Ia) i foreliggende beskrivelse som forbindelser med formel (I).
Et halogenatom er fortrinnsvis klor eller fluor.
Alkyl, alkanoyloksy, ålkoksy og alkanoylamino grupper kan være forgrenede eller rettkjedede grupper.
En C1-C4-alkylgruppe er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl, mer foretrukket metyl eller tert.butyl.
En C1-C4-alkoksygruppe er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller tert.butoksy, fortrinnsvis er den metoksy, etoksy eller propoksy.
En C2-C5 alkoksykarbonylgruppe er særlig en C2-C3-alkoksykarbonylgruppe.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er enten de med uorganiske baser såsom natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumhydroksyder eller med organiske baser såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di-(2-etyl-heksyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etyl-morfolin, P-fenetylamin, N-benzyl-e-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og andre akseptable organiske aminer samt saltene med uorganiske syrer f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og med organiske syrer, f.eks. sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre. Foretrukne salter av forbindelsene med formel (I) er natrium- og kaliumsaltene derav.
Forbindelsene med formel (I) og saltene derav kan fremstilles ved en fremgangsmåte bestående av:
a) å omsette en forbindelse med formel (II)
hvori
X, Rlf R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Y er karboksy eller et reaktivt derivat av en karboksygruppe, med en forbindelse med formel (III)
hvori
Q<1> er som Q definert ovenfor bortsett fra karboksy, for slik å erholde en forbindelse med formel (I), hvori Q er som definert ovenfor bortsett fra karboksy; eller
b) å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvori
X, Rlf R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (V) eller (Va)
hvori
Rfc er som definert ovenfor for slik å danne en forbindelse med formel (I) hvori Q er henholdsvis en -CONHRb eller en
-CSNHRb gruppe, hvori Rb er som definert ovenfor; eller
c) å omsette en forbindelse med formel (VI)
hvori
X, Rlf R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Z er et reaktivt derivat av en karboksygruppe med en forbindelse med formel (VII)
hvori
Ra og Rtø er som definert ovenfor for slik å danne forbindelser med formel (I) hvori
Q er en
gruppe, hvori Ra og Rj-, er som
definert ovenfor; og/eller hvis ønsket å omdanne en forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hvis ønsket å omdanne et salt i en fri forbindelse.
Når Y er et reaktivt derivat av en karboksygruppe er det f.eks. en halogenkarbonylgruppe, fortrinnsvis en klorkarbonylgruppe eller en C2-C5 alkoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en C2-C3 alkoksykarbonylgruppe.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (II) hvori Y er karboksy og en forbindelse med formel (III) kan utføres f.eks. i nærvær av et kondenseringsmiddel såsom dietyl-cyanofosfonat i nærvær av en base såsom trietylamin i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 50°C. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (II) hvori Y er et reaktivt derivat av en karboksygruppe og en forbindelse med formel (III) kan utføres f.eks. i nærvær av en sterk base såsom natriumhydrid, kalium-t.butoksyd, tallium(I)etoksyd, i et inert løsningsmiddel såsom 1,2-dimetoksyetan, dioxan, dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IV) og en forbindelse med formel (V) eller (Va) kan utføres f.eks. i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller trietylamin i et inert løsningsmiddel såsom toluen, dioxan, tetrahydrofuran, dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C. I forbindelsene med formel (VI) er Z f.eks. en halogenkarbonylgruppe, fortrinnsvis en klorkarbonylgruppe eller en C2-C7 alkoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en C2-C3 alkoksykarbonylgruppe.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (VI) hvori Z er en halogenkarbonylgruppe og en forbindelse med formel (VII) kan utføres f.eks. i et inert løsningsmiddel såsom di-kloretan, dioxan, dimetylformamid i nærvær av pyridin eller trietylamin som syreakseptor ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (VI) hvori Z er C1-C6-alkylester og en forbindelse med formel (VII) kan utføres f.eks. ved å oppvarme reaksjonsblandingen til koketemperatur med tilbakeløp i en aromatisk hydrokarbon såsom toluen eller xylen og fortrinnsvis å destillere av langsomt sammen med løsningsmiddelet den frie C^-Cg-alkylalkohol som dannes under omsetningen.
En forbindelse med formel (I) kan omdannes som nevnt ovenfor i en annen forbindelse med formel (I) ved kjente fremgangsmåter, f.eks. kan en nitrogruppe i en forbindelse med formel (I) omdannes til en aminogruppe ved behandling f.eks. med stannoklorid i konsentrert saltsyre under anvendelse hvis nødvendig av et organisk koløsningsmiddel såsom eddiksyre, dioxan, tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C. Videre kan f.eks. en aminogruppe omdannes til en formylamino eller en C2-C8-alkanoylaminogruppe, f.eks. ved omsetning med maursyre eller med det egnede C2-C8-alkanoylanhydrid uten løsnings-middel eller i et organisk løsningsmiddel såsom dioxan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, vanligvis i nærvær av en base såsom pyridin eller trietylamin ved en temperatur som varierer mellom 0°C og ca. 100°C.
Fremgangsmåtevarianter b) og c) som beskrevet ovenfor kan betraktes som eksempler på omdannelser av en forbindelse med formel (I) i andre forbindelser med formel (I) også.
Også den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) samt omdannelsen av et salt i den frie forbindelse utføres ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (II) hvori Y er en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (VIII)
hvori
X, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Rg er C^^-Cg-alkyl, fortrinnsvis C1-C2-alkyl, med en forbindelse med formel (IX)
hvori
Rj. er som definert ovenfor.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (VIII) og en forbindelse med formel (IX) kan utføres f.alis. i et. løsningsmiddel såsom C^-Cg-alkylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eddiksyre, ved en temperatur som varierer mellom ca. 0°C og 150°C.
Forbindelsene med formel (II) hvori Y er karboksy, kan fremstilles f.eks. ved hydrolyse av de tilsvarende forbindelser med formel (II) hvori Y er C2-C7-alkoksykarbonyl i henhold til standard-fremgangsmåter som er velkjent i faget, f.eks. hvor Y er C2-C7 alkoksykarbonyl, med acetonitril i nærvær av en sterk base f.eks. natriumhydrid, kalium-tert.butoksyd i et inert organisk løsningsmiddel såsom benzen, dioxan, tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C.
Forbindelse med formel (VI) hvori Z er C2_C7-alkoksykarbonyl er forbindelser med generell formel (I) hvori Q er C2-C7-alkoksykarbonyl og kan erholdes ved fremgangsmåte a) ovenfor, f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (X)
hvori
R7 er C-L-Cg-alkyl under anvendelse av de samme eksperimentelle betingelser beskrevet ovenfor for omsetningen mellom en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel
(III).
Forbindelsene med formel (VI) hvori Z er halogenkarbonyl, kan fremstilles f.eks. ved basisk hydrolyse av en forbindelse med formel (VI) hvori Z er C2-C7-alkoksykarbonyl, under anvendelse f.eks. av de samme eksperimentelle betingelser beskrevet ovenfor for hydrolysen av forbindelsene med formel (II) hvori Y er C2-C7-alkoksykarbonyl, for å fremstille de tilsvarende karboksyderivater som igjen kan omdannes til en forbindelse med formel (VI) hvori Z er halogenkarbonyl, fortrinnsvis klorkarbonyl, under anvendelse av f.eks. de samme eksperimentelle betingelser beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel (II) hvori Y er halogenkarbonyl.
Forbindelsene med formel (VIII) kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (XI)
hvori
X, B- 21 R3 0<3 R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (XII)
hvori
hver av R8 og R£ som kan være like eller forskjellige, er C^-Cg-alkyl fortrinnsvis metyl eller etyl.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (XI) og en forbindelse med formel (XII) kan utføres f.eks. i nærvær av en sterk base såsom natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, kalium-tert.butoksyd i et inert organisk løsningsmiddel såsom en C^-Cg-alkylalkohol, benzen, dioxan, dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom 0°C og 100°C.
Forbindelse med formel (XI) kan fremstilles ved velkjente syntetiske metoder i faget, f.eks. i henhold til frem-gangsmåtene beskrevet i J.A.C.S. 7_6, 5065 (1954) og i "Advances in Heterocyclic Chemistry", 18, 59 (1975).
Forbindelsene med formel (V), (Va), (IX), (X) og (XII) er velkjente produkter og kan fremstilles ved konvensjonelle metoder; i noen tilfeller er de kommersielt tilgjengelige produkter.
Når det foreligger grupper i forbindelsene og i mellompro-dukter såsom NH2 og/eller OH som må beskyttes før de utsettes for de ovenfor illustrerte reaksjoner, kan de beskyttes før reaksjonen finner sted, og deretter kan beskyttelsesgruppene avspaltes i henhold til velkjente metoder innen organisk kjemi.
Forbindelsene med formel (I) er i besittelse av immunomodulerende aktivitet og kan anvendes særlig som immunostimulerende midler f.eks. i behandling av akutte og kroniske infeksjoner av både bakteriell og viral opprinnelse alene eller sammen med antibiotiske midler og i behandling av neoplastiske sykdommer alene eller sammen med antitumor-midler i pattedyr.
Den immunomodulerende aktivitet i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen vises f.eks. ved det faktum at de er effektive for å forsterke den cytotoksiske aktivitet hos makrofagene mot tumorceller in vitro.
Den eksperimentelle prosedyre for å evaluere denne aktivitet er som følger: Grupper på 4 mus behandles i.p. med forsøksforbindelsene og etter 7 dager samles peritoneale celler og utsås i 2 timer ved 37°C. Etter dette tidsrom vaskes veggene for å elimere ikke-vedhengende celler, tumor målcellene tilsettes deretter, og inkubasjonen forlenges med 48 timer. Mot slutten av dette tidsrom evalueres mål-cellenes dyktighet ved en kolorimetrisk metode og kvanti-fiseres ved 570 nm.
Følgende tabell A inneholder data for den immunostimulerende aktivitet overfor TU5 - tumorceller, i henhold til ovenfor beskrevne fremgangsmåte (Eur. J. Immunol., 1982, 12, 320), for en representativ gruppe forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Kodenummeret FCE 25477 som finnes i tabellen, er forbindelsen 1,4-dihydro-l-fenyl-[1]-ben-zotiopyrano-[4,3-c]pyrazol-3-karboksylsyre.
FCE 25477 er en tidligere kjent forbindelse med lignende struktur som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og er kjent fra Farmaco, Ed. Sei. 1978, 33(11), 855-65 (Chemical Abstracts 90:72105u).
I eksperimentet ovenfor er forholdet makrofager:TU5-tumorceller lik 5:1
Cytotoksisk aktivitet er beregnet som % av hindringen av TU5-tumorcellenes vekst i henhold til følgende formel
hvor O.D.A = optisk densitet for samdyrkede TU5 og vehicolbehandlede makrofager
O.D.B = optisk densitet for bare makrofager som er
behandlet med vehicol
O.C.C. = optisk densitet for samdyrkede TU5 og makrofager som er behandlet med FCE-forbindelser O.D.D. = optisk densitet for bare makrofager som er behandlet med FCE-forbindelser. På grunn av sin immunomodulerende aktivitet viste forbindelsene som var fremstilt i henhold til oppfinnelsen, seg å være aktive også i modeller med infeksjoner i mus. Forbindelsen fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse f.eks. 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-(l)-benzotio-pyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (kode FCE 24578) ble testet i henhold til prosedyren beskrevet av Cleeland R., Grunberg E. 1986, 825-876, "Antibiotics in Laobratory Medicine" Lorian V. Editor (Williams and Wilkins) i de følgende infeksjonsmodeller: L.monocytogenes;
D.pneumoniae; S.flexneri og P.aeruginosa; sistnevnte ble utført i cyklofosfamid immunoundertrykte mus i henhold til Cryz S.J., Fiirer E., Germanier R., 1983, Infect. Imm., 39, 1067-1071.
De følgende tabeller 1, 2 og 3 viser de erholdte resultater:
Infeksjon (3 x L<D>50) ble gitt i.p.
Behandlinger med FCE 24578 eller bærer ble utført på -3, -2,
-1 og 0 dag før infeksjon.
MST = Gjennomsnittlig overlevelsestid.
* = vesentlig for p< 0,01. ;;Behandlinger med FCE 24578 eller bærer ble utført på -3, -2, ;-1 og o dag før infeksjon (1 x LD50) gitt i.v. ;;Cyklofosfamid (200 mg/kg) ble administrert i.p. på fjerde dag før infeksjon. ;Behandling med FCE 24578 eller bærer ble utført på -3, -2, -1 og 0 dag før infeksjon (2 x LD50 og 1 x LD50) gitt i.v. ;Som foretrukne eksempler på forbindelser med formel (I) som har immunomodulerende aktivitet, kan de følgende nevnes: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyfa- " zol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (kode FCE 25158) og 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (kode FCE 24578). Deres høye terapeutiske indeks tatt i betraktning kan ;forbindelsene trygt anvendes på det medisinske område. ;For eksempel er den omtrentlige akutte toksisitet (LD50) i ;mus for forbindelsene 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;og 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid bestemt pr. os ved enkel administrering av økende doser og målt på syvende dag ;etter behandlingsdagen høyere enn 800 mg/kg. Analoge toksisitetdata har vært funnet for andre forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: ;EKSEMPEL 1 ;Tiokroman-4-on (5 g) omsettes med dietyl-oksalat (4,44 g) i vannfri etanol (25 ml) i nærvær av natriumetoksyd (2,07 g) under omrøring i 1 time ved ca. 10°C og deretter i 3 timer ved 25°C. Det utfelte filtreres og vaskes med kald etanol, deretter oppløses det i vann. Surgjøring med sitronsyre gir en oljeaktig utfelling som ekstraheres med etylacetat. Fordamping av løsningsmiddelet i vakuum til tørrhet gir 3-etoksalyl-tiokroman-4-on, olje (5,65 g) som omsettes med fenylhydrazin (2,54 g) i eddiksyre (35 ml) ved en temperatur som varierer mellom 25°C og ca. 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og nøytraliseres deretter med 3 0% ammoniumhydroksyd. Det utfelte filtreres, oppløses i etylacetat og vaskes med vann. Etter fordamping av løsningsmiddelet i vakuum krystalliseres resten fra diklormetanisopropyleter for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyreetylester, sm.p. 139-141°C (4,2 g) som omsettes med acetonitril (16,5 ;g) i dioxan. (25 ml) i nærvær av 50% natriumhydrid (1,2 g) under omrøring ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling ;fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 4 med sitronsyre. Det utfelte filtreres og vaskes med vann og renses over en SI02-kolonne under anvendelse av hexan: etylacetat, 80:20, som elueringsmiddel. ;Krystallisering fra diklormetan/isopropyleter gir 3-(l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 151-153°C (3,45 g) som omsettes med fenylisocyanat (1,3 g) i nærvær trietylamin (1,15 g) i dimetylformamid (30 ml) under omrøring ved 25-30°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann, og det utfelte filtreres og vaskes med vann. Krystallisering fra diklormetan/metanol gir 4 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c;^yrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 228-230°C, NMR (DMSO d 6 S ppm: 4,20 (s) ;(2H,-CH2S-), 6,60 (s) (1H, OH), 6,50-7,80 (m) (14 H, fenyl protoner), 10,90 (s) (1H, CONH-). ;Ved å gå frem analogt kan de følgende forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-(1,4-dihydro-l-(4-metyl-fenyl)-(1)-benzotiopyrano-(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 262-265°C; ;3- (1-(4-klor-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 235-240°C spalt.; ;3-(1-(3-klor-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 224-226°C. ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(4-fluor-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano (4 ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 217-218°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(3-metyl-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano (4 ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N—fenyl—propanamid,sm.p. 223-225°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(4-metoksy-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano (4 ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 260°C spalt.; og ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-(3-fluor-fenyl)-(1)-benzotio-pyrano^ ,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 227-270°C; ;EKSEMPEL 2 ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 under anvendelse av egnede substituerte hydraziner, kan følgende forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-(1,4-dihydro-l-metyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 240-242°C; og 3- (1-tert.butyl-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 211-212°C. ;EKSEMPEL 3 ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 og 2 under anvendelse av egnede isocyanater, kan følgende forbindelser fremstilles: N-(3-klor-fenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1) - benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p. 238-240°C; N-(4-klor-fenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p. 247-249°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(4-metoksy-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 219-220°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(4-metyl-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 217-219°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-(3-trifluormetyl-fenyl)-propanamid, sm.p. 273-277°C; ;2- cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(4-fluor-fenyl)-3-okso-propanamid sm.p. 260-263°C; ;3- (l-(4-fluor-fenyl)-1,4-aihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-N-(4-fluor-fenyl)-3-okso-propanamid; sm.p. 272°C, spalt.; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(3-metyl-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 198-200°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(3-nitro-fenyl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 258-261°C; ;2-cyano-N-(3-fluor-fenyl)-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyr..zol-3-y1)-3-okso-propanamid, sm.p. 215-217°C; ;N-butyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 208-209°C; ;N-benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 268-271°C; og ;2-cyano-N-cyklohexyl-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotio-pyrano (4 , 3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 212-214°C. ;EKSEMPEL 4 ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, 2 og 3 med utgangspunkt i egnede tiokroman-4-on-oksyder kan følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl 5,5-dioksyd)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 273-275°C; og ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl 5-oksyd)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 193-196°C. ;EKSEMPEL 5 ;1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyre-etylester (3,36 g) suspendert i dioxan (60 ml) behandles med N/l NaOH (30 ml) under omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og surgjøres til pH 3 med 37% HC1. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotio-pyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyre (2,8 g) som omsettes med oksalylklorid (17 g) under omrøring ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet i vakuum, og resten, 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karbonyl-klorid (2,9 g), oppløses i dimetylformamid (10 ml) og tilsettes under omrøring til en suspensjon erholdt ved behandling av 2-cyano-acetylamino-pyridin (1,62 g) med 50% natriumhydrid (0,5 g) i dimetylformamid (5 ml). Reaksjons- ;blandingen holdes ved romtemperatur i 20 timer. Den basiske vanndige oppløsning vaskes med etyleter og surgjøres deretter til pH 5 med 37% HC1. Det utfelte filtreres, vaskes med vann og krystalliseres deretter fra etanol for å gi 2,7 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano-(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-(2-pyridyl)-propanamid, sm.p. 258-260°C. ;Ved å gå frem på analog måte kan de følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 280-282°C; 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-mety1-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 183-184°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-N-(2,6-dimetyl-fenyl)-3-okso-propanamid, sm.p. 215-216°C; ;N-benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 268-271°C; og ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 228-230°C. ;EKSEMPEL 6 ;Etylcyahoacetat (1,4 g) behandles med 50% natriumhydrid (0,58 g) i dimetylformamid (10 ml) under omrøring ved romtemperatur inntil brusingen stilner. Til denne oppløs-ning tilsettes under omrøring ved romtemperatur 1,4-dihydro-l-f enyl- (1) -benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karbonylklorid (3,26 g) fremstilt ifølge eksempel 5, oppløst i dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen får reagere i 20 timer, deretter blir den fortynnet med isvann og surgjort til pH 3 med 37% HC1. Utfellingen ekstraheres med etylacetat og den organiske oppløsning vaskes med vann og fordampes deretter til tørrhet i vakuum. Resten renses over en Si02-kolonne under anvendelse av hexan: etylacetat 80:20 som elueringsmiddel for å gi 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propansyre-etylester (2,4 g), sm.p. 176-178°C, som omsettes med anilin (1,7 g) i xylen (100 ml) ved koketemperatur med tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling filtreres og vaskes utfellingen med xylen og krystalliseres deretter fra diklormetan/metanol for å gi 1,5 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-ben-zotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 228-230°C. ;Ved å gå frem på analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: N-(3-klor-fenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, ;sm.p. 238-240°C. ;EKSEMPEL 7 ;Ved å gå frem ifølge eksempel 1 og 3 med utgangspunkt i de egnede substituerte tiokroman-4-oner kan følgende forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-(1,4-dihydro-8-metoksy-l-fenyl-(1)-benzotio-pyrano (4 , 3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 205-210°C, spalt.; ;3- (8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 235-236°C; ;2-cyano-3-(1,4-dihydro-8-metyl-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, ;sm.p. 224-226°C; ;N-benzyl-3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)-pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-propanamid, ;sm.p. 216-218°C. ;EKSEMPEL 8 ;2- cyano-3 - (1, 4-*dihydro-l- (3-nitro-fenyl) - (1) -benzotio-pyrano (4, 3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid (4,95
g) omsettes med SnCl2.2H20 (22,5 g) i 37% HC1 (16 ml) og eddiksyre (144 ml) under omrøring ved 40°C i 5 timer. Etter
avkjøling filtreres og vaskes utfellingen med eddiksyre og oppløses deretter i dimetylformamid:2N NaOH, 1:1. Fortyn-ning med overskudd av vanndig NaH2P04 gir en utfelling som filtreres, vaskes med vann og krystalliseres fra kloroform/- etanol for å gi 3,45 g 3-(1-(3-amino-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid.
Ved å gå frem på analog måte kan følgende forbindelse erholdes: 3- (8-amino-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 125-128-C.
EKSEMPEL 9
En oppløsning av 4-kromanon (11,2 g) og dietyloxalat (13,3
g) i vannfri dioxan (75 ml) tilsettes under omrøring ved romtemperatur til en suspensjon av 50% natriumhydrid (4 g) i
vannfri dioxan (150 ml). Blandingen får omsettes under omrøring ved 80°C i 3,5 timer. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 4 med 40% sitronsyre i vanndig oppløsning. Den oljeaktige utfelling ekstraheres med etylacetat, deretter vaskes den organiske oppløsning med 4 0% sitronsyre og vann inntil den nøytral-iseres. Etter fordamping av løsningsmiddelet i vakuum renses resten over en Si02-kolonne under anvendelse av hexan/etyl acetat, 80:20, som elueringsmiddel. Krystallisering fra isopropyl alkohol gir 3-etoksalyl-kroman-4-on, sm.p. 73-75°C (7,7 g) som omsettes med fenylhydrazin (3,68
g) i eddiksyre (80 ml) ved en temperatur som varierer mellom
25°C og ca. 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og nøytraliseres deretter med 30% ammoniumhydroksyd. Det utfelte filtreres og vaskes med vann. Krystallisering fra isopropylalkohol gir 1,4-dihydro-l-f enyl- (1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyreetyl-ester, sm.p. 154-156°C (7,4 g) som omsettes med acetonitril (74 ml) i dioxan (45 ml) i nærvær av 50% natriumhydrid (2,2 g) under omrøring ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 4 med sitronsyre. Utfellingen filtreres og vaskes med vann og renses over en Si02-kolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Krystallisering fra diklormetan/isopropyleter gir 4,3 g 3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 155-158°C, NMR (CDC13) S ppm: 4,19 (s) (2H, -CH2CN), 5,54 (s) (2H, -OCH2-), 6,65-7,35 (m) (4H, benzopyran-protons), 7,58 (m) (5H, fenyl-protoner).
EKSEMPEL 10
Ved å gå frem ifølge eksempel 9 med utgangspunkt fra egnede tiokroman-4-oner kan de følgende forbindelser fremstilles: 3-(1,4-dihydro-l-(4-metyl-fenyl)-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 183-184°C; 3-(1-(4-klor-fenyl)-r, 4-dihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 194-198°C; 3-(1-(3-klor-fenyl)-1,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 187-188°C; 3-(1,4-dihydro-l-(4-fluor-fenyl)-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 190-192°C; 3-(1,4-dihydro-l-(4-metoksy-fenyl)-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 157-159°C, 3-(1,4-dihydro-l-metyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 188-190°C; 3-(1-tert.butyl-l,4-dihydro-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)-pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 150-152°C; 3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)
pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 151-153°C; og 3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril, sm.p. 151-153°C.
EKSEMPEL 11
3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4, 3-c)pyrazol-3-yl) - 3-okso-propanitril (2,1 g) omsettes med fenylisocyanat (0,8 g) i nærvær av trietylamin (0,75 g) i dimetylformamid (20 ml) under omrøring ved 25-30°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann, surgjøres til pH 2 med HC1 og utfellingen filteres og vaskes med vann. Krystallisering fra diklormetan/metanol gir 2,5 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 280-282°C, NMR (CDC13) S ppm: 5,54 (s) (2H, -CH20-), 6,7-7,7 (m) (14H, fenyl-protoner), 8,94 (s) (1H, CONH-), 16,4 (bs) (1H, enol).
Ved å gå frem på analog måte kan de følgende forbindelser fremstilles: 3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(l)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-N-fenyl-propanamid,
sm.p. 270-273°C;
2-cyano-3-(1,4-dihydro-4-metyl-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid,
sm.p. 243-246°C;
EKSEMPEL 12
Ved å gå frem i samsvar med eksempel 11 under anvendelse av det egnede isocyanat kan følgende forbindelse fremstilles: N-benzyl-3-(8-klor-l,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-okso-propanamid,
sm.p. 281-284°C;
EKSEMPEL 13
3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanitril (1,66 g) omsettes med fenyliso-tiocyanat (lg) i nærvær av trietylamin (0,56 g) i dimetylformamid (15 ml) under omrøring ved 50°C i 1 time. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med isvann og surgjøres til pH 1 med 2 N HC1.
Utfellingen ekstraheres med kloroform og den organiske oppløsning vaskes med IN HC1 og deretter med vann inntil den er nøytral. Etter fordamping av løsningsmiddelet i vakuum krystalliseres resten fra Cl^C^/isopropylalkohol for å gi 1,55 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano-(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-tiopropanamid, sm.p. 167-170°C.
EKSEMPEL 14
A.
1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karboksylsyre, etylester (4,2 g) suspendert i dioxan (60 ml) oppvarmes med 1% KOH-oppløsning i etanol (124 ml) til koketemperatur med tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og surgjøres til pH 3 med 37% HC1. Det utfelte filteres, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-ben-zopyrano (4 , 3-c) pyrazol-3-karboksylsyre (3,5 g) som omsettes med tionylklorid (1,34 ml) i dioxan (70 ml) ved koketemperatur med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling fordampes oppløsningen til tørrhet i vakuum for å gi 1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-karbonylklorid som en krystallinsk rest. Råproduktet oppløses i vannfri dioxan (35 ml) og omsettes i 2 timer under omrøring ved romtemperatur med etylcyanoacetat (1,5 g) karbanion, fremstilt ved behandling med 50% natriumhydrid (0,8 g) i vannfri dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med isvann og surgjøres til pH 1 med IN HC1. Utfellingen filteres og oppløses i etylace-
tat, deretter vaskes den organiske oppløsning med IN HC1 og vann inntil den er nøytral. Fordamping til tørrhet gir en rest som renses over en Si02-kolonne under anvendelse av kloroform/metanol, 80:20, som elueringsmiddel. Krystallisering fra aceton gir 1,2 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propan-syreetylester.
Ved å gå frem på analog måte kan forbindelsen 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propansyre-etylester, sm.p. 176-178°C erholdes.
B.
2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-propansyre-etylester (1,2 g) omsettes med anilin (1,1 g) i xylen (100 ml) ved koketemperatur med tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling filteres og vaskes utfellingen med xylen, krystalliseres deretter fra diklor-metan/metanol for å gi 0,7 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. 280-282°C.
EKSEMPEL 15
2-cyanoacetamid (1,85 g) behandles med 50% natriumhydrid (1,28 g) i dimetylformamid (35 ml) under omrøring ved romtemperatur inntil brusingen synker. Til denne oppløsning tilsettes under omrøring ved romtemperatur , 4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c)pyarazol-3-karbonylklorid (6,53 g) fremstilt i samsvar med eksempel 14A, oppløst i dioxan (35 ml) . Reaksjonsblandingen får omsette, i 2 timer, fortynnes deretter med isvann og surgjøres til pH 1 med 37% HC1. Den gummiaktige utfelling ekstraheres med etylacetat, og den organiske oppløsning vaskes med IN HC1 og fordampes deretter til tørrhet i akuum. Resten renses over Si02-kolonne under anvendelse av kloroform/metanol, 80:20, som elueringsmiddel for å gi 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-(l)-benzotiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p.
>300°C spalt., NMR (DMSO d6) S ppm: 4,10 (s) (2H, -S-CH2-), 6,00-7,00 (bs) (2H, CONH2), 6,60-7,80 (m) (9H, fenyl-protoner), 9,00 (bs) (1H, OH).
EKSEMPEL 16
2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzopyrano(4,3-c)-pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid oppløses ved behandling med en tilsvarende mengde natriumetoksyd i etanol. Oppløsningen fordampes til tørrhet og resten behandles med isopropyleter og filteres deretter for å gi natriumsaltet 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-ben-zopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. >300°C.
Ved å gå frem på analog måte kan natriumsaltene til følgende forbindelser erholdes: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano(4,3-c) pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid, sm.p. >300°C; N-benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-(1)-benzotiopyrano (4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-okso-propanamid, sm.p. >290°C spalt.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav
hvor
X representerer et oksygenatom eller en -S(0)n-gruppe hvori n er null, 1 eller 2;
er C^-C4-alkyl, benzyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med halogen, C^- C^-alkyl og C^- C^-alkoksy;
R2 og R3 er uavhengig hydrogen, halogen, C^- C^~ alkoksy eller amino;
R4 er hydrogen eller C^-C^-alkyl;
Q er hydrogen, CONH2, C-L-Cs-alkoksyka.jbon^ l, en -CSNHRc-gruppe hvor Rc er fenyl, eller en -CONRgRj.,-gruppe hvor Ra er hydrogen eller C-^-C^i-alkyl, og Rb er C1-C4-alkyl eller en -(C<H>2)m-R5-gruppe hvor m er null eller 1, og R5 er cyklohexyl, pyridyl eller fenyl som er substituert eller usubstituert med en eller to substituenter valgt blant haloge.;, -CF3, Cj-C4-alkyl, C^-C4- ^.koksy og nitro karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formel (II)
hvor
X, R]_, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor og Y er karboksy eller et reaktivt derivat av en karboksygruppe,
med en forbindelse med formel (III)
hvor Q<1> er som Q definert ovenfor bortsett fra karboksy,
for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Q er som definert ovenfor bortsett fra karboksy; eller b) å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvor X, R^, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (V) eller (Va)
hvor Rb er som definert ovenfor,
for slik å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Q er en -CONHRb- eller en -CSNHRD-gruppe hvor Rb er som definert ovenfor; eller c) å omsette en forbindelse med formel (VI) hvor X, R^, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og Z er et reaktivt derivat av en karboksygruppe,
med en forbindelse med formel (VII)
hvor Ra og Rj-, er som definert ovenfor,
for slik å erholde forbindelser med formel (I) Jivor Q er en gruppe
hvor Ra og Rb er som definert ovenfor;
og hvis ønsket redusere en forbindelse med formel (I) som inneholder en nitrogruppe, for å erholde den tilsvarende forbindelse med formel (I) som inneholder en aminogruppe, og/eller hvis ønsket omdanne en forbindelse med formel (I) til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-fenyl-[1]-benzo-tiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-okso-N-fenyl-propanamid og farmasøytisk akseptable salter derav karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878700477A GB8700477D0 (en) | 1987-01-09 | 1987-01-09 | Heteroaryl 2-cyano-3-oxo-propanamide derivatives |
| GB878717282A GB8717282D0 (en) | 1987-07-22 | 1987-07-22 | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880068D0 NO880068D0 (no) | 1988-01-08 |
| NO880068L NO880068L (no) | 1988-07-11 |
| NO165841B true NO165841B (no) | 1991-01-07 |
| NO165841C NO165841C (no) | 1991-04-17 |
Family
ID=26291768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880068A NO165841C (no) | 1987-01-09 | 1988-01-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816467A (no) |
| EP (1) | EP0274443B1 (no) |
| JP (1) | JP2672312B2 (no) |
| KR (1) | KR960002852B1 (no) |
| CN (1) | CN1025500C (no) |
| AU (1) | AU598893B2 (no) |
| CA (1) | CA1310647C (no) |
| CZ (1) | CZ277972B6 (no) |
| DE (1) | DE3862937D1 (no) |
| DK (1) | DK8088A (no) |
| ES (1) | ES2029003T3 (no) |
| FI (1) | FI89489C (no) |
| GR (1) | GR3002032T3 (no) |
| HU (1) | HU198722B (no) |
| IE (1) | IE60620B1 (no) |
| IL (1) | IL85004A (no) |
| MY (1) | MY103348A (no) |
| NO (1) | NO165841C (no) |
| NZ (1) | NZ223113A (no) |
| PH (1) | PH27000A (no) |
| PT (1) | PT86516B (no) |
| SU (1) | SU1695826A3 (no) |
| YU (2) | YU46787B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0286346B1 (en) * | 1987-04-09 | 1994-04-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal substituted indazoles |
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB2227741B (en) * | 1989-02-06 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation |
| US5260328A (en) * | 1989-04-06 | 1993-11-09 | Farmitalia Carlo Erba Srl | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis |
| GB8907799D0 (en) * | 1989-04-06 | 1989-05-17 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| AU2001247616B2 (en) * | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| BR0212617A (pt) * | 2001-09-19 | 2005-02-09 | Pharmacia Corp | Compostos de pirazolila substituìdo para o tratamento de inflamação |
| CA2534426A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Barnes-Jewish Hospital | Emulsion particles for imaging and therapy and methods of use thereof |
| US20060035242A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Michelitsch Melissa D | Prion-specific peptide reagents |
| EP2019667A4 (en) * | 2006-04-27 | 2012-08-22 | Barnes Jewish Hospital | DETECTION AND IMAGING OF TARGET TISSUE |
| US9073940B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-07-07 | Merck Serono Sa | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
| CN102086212B (zh) * | 2009-12-03 | 2013-06-12 | 沈阳药科大学 | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 |
| US11149082B2 (en) | 2016-10-17 | 2021-10-19 | University Of Maryland, College Park | Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
| EP0022446A1 (de) * | 1979-04-06 | 1981-01-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin |
| AU8029982A (en) * | 1981-02-11 | 1982-08-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 3,4-dihydro-(1,4-dihydro)-2 substituted-thio benzopyrano 3,4-d imidazoles |
| PH21213A (en) * | 1984-10-26 | 1987-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1987
- 1987-12-31 US US07/140,221 patent/US4816467A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-01 IL IL85004A patent/IL85004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-04 PH PH36319A patent/PH27000A/en unknown
- 1988-01-04 IE IE288A patent/IE60620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-05 AU AU10037/88A patent/AU598893B2/en not_active Ceased
- 1988-01-06 YU YU1088A patent/YU46787B/sh unknown
- 1988-01-07 NZ NZ223113A patent/NZ223113A/xx unknown
- 1988-01-07 CZ CS88179A patent/CZ277972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-01-07 CN CN88100153A patent/CN1025500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-07 CA CA000556010A patent/CA1310647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 ES ES198888300115T patent/ES2029003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 EP EP88300115A patent/EP0274443B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 DK DK008088A patent/DK8088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-08 KR KR1019880000056A patent/KR960002852B1/ko active IP Right Grant
- 1988-01-08 FI FI880078A patent/FI89489C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 DE DE8888300115T patent/DE3862937D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 PT PT86516A patent/PT86516B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 HU HU8858A patent/HU198722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 MY MYPI88000014A patent/MY103348A/en unknown
- 1988-01-08 NO NO880068A patent/NO165841C/no unknown
- 1988-01-08 JP JP63002374A patent/JP2672312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 SU SU884355070A patent/SU1695826A3/ru active
-
1989
- 1989-04-18 YU YU00794/89A patent/YU79489A/xx unknown
-
1991
- 1991-05-30 GR GR91400684T patent/GR3002032T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165841B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. | |
| US5750531A (en) | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof | |
| NO300845B1 (no) | Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem | |
| NO318203B1 (no) | Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon | |
| CA1248532A (en) | Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them | |
| NO158060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser. | |
| RU2109735C1 (ru) | Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция | |
| CA1309407C (en) | Cinnoline-carboxamides and process for their preparation | |
| NO143223B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner | |
| CA2209422C (en) | 4-amino-3-acylnaphthyridine derivatives | |
| CA1337937C (en) | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| NO149737B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer | |
| NO149314B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner | |
| US4400382A (en) | Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| HU201023B (en) | Process for producing condensed pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| SU1574598A1 (ru) | Способ получени 4-диалкиламино-2-алкил(или фенил)нафто[2,3- @ ]хинолин-7,12-дионов | |
| KR900008550B1 (ko) | 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JP4420606B2 (ja) | ６−アリール−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［３，４−ｃ］−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピンの調製方法 | |
| GB2024207A (en) | New tricyclic ortho-fused heterocyclic compounds | |
| NL8203954A (nl) | Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |