[go: up one dir, main page]

NO164974B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt. Download PDF

Info

Publication number
NO164974B
NO164974B NO832599A NO832599A NO164974B NO 164974 B NO164974 B NO 164974B NO 832599 A NO832599 A NO 832599A NO 832599 A NO832599 A NO 832599A NO 164974 B NO164974 B NO 164974B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
acylanilide
cyano
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
NO832599A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832599L (no
NO164974C (no
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10531878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO164974(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO832599L publication Critical patent/NO832599L/no
Publication of NO164974B publication Critical patent/NO164974B/no
Publication of NO164974C publication Critical patent/NO164974C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye amid-derivater, og særlig nye acylanilider som har antiandrogen aktivitet.
Det er kjent mange acylanilider som har antiandrogen aktivitet. Spesielt er forbindelsen
hvor R er hydrogen, som er kjent som Flutamid, under utvikling for anvendelse som et antiandrogent middel. Det antas at flutamid oksyderes in vivo til den tilsvarende forbindelse hvor R er hydroksy.
Andre acylanilider som har antiandrogen aktivitet er kjent fra europeiske patenter 2309, 2892 og 40932, og fra japansk patent 52-128329.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles et acylanilid med formelen:
hvor
R<1> er cyano, nitro, fluor, klor, brom eller jod, eller alkyl, alkoksy eller perfluoralkyl med hver opp til 4 karbonatomer;
R<2> er cyano, nitro, fluor, klor, brom eller jod, eller perfluoralkyl med opp til 4 karbonatomer;
R<5> er hydroksy eller acyloksy med opp til 15 karbonatomer;
R<6> er alkyl eller halogenalkyl med opp til 4 karbonatomer;
A<1> er alkylen med opp til 4 karbonatomer;
Å<2> er en direkte binding eller alkylen med opp til 4 karbonatomer;
X<1> er svovel, sulfinyl (-S0-) eller sulfonyl (-S02-);
R<7> er alkyl, alkenyl, hydroksyalkyl eller cykloalkyl med hver opp til 6 karbonatomer, eller R<7> er fenyl som bærer én eller to substituenter valgt fra hydrogen, halogen, nitro og cyano, og alkoksy og alkyltio med hver opp til 4 karbonatomer;
eller R<7> er naftyl; eller R<7> er en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk gruppe som inneholder ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvilken heterocykliske gruppe kan være en enkelt ring eller kan være kondensert med en benzenring, og hvilken heterocykliske gruppe er usubstituert eller bærer én eller to halogen- eller alkyl-(med opp til 4 karbonatomer) substituenter.
Det vil sees at acylanilid-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet som bærer substituentene R 5 og R 6, og det kan derfor eksistere i racemisk og optisk aktive former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling av den racemiske form av acylanilid-derivatet og enhver optisk aktiv form som har antiandrogen aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan en racemisk forbindelse kan spaltes i sine optisk aktive former og hvordan den antiandrogene aktivitet kan måles i disse formene.
En egnet betydning for R<1> når den er alkyl, eller for
en alkyl-substituent i R 7 når R 7er en heterocyklisk gruppe substituert med alkyl, er f.eks. metyl eller etyl.
En egnet betydning for R<1> når den er alkoksy, eller for
en alkoksy-substituent i R 7 når R 7 er fenyl substituert med alkoksy, er f.eks. metoksy eller etoksy.
En egnet betydning for R 1 eller R 2 når den er alkyltio eller perfluoralkyl, eller for en slik substituent i R<7>
nar R 7er fenyl som bærer en slik substituent, er f.eks. metyltio, etyltio, trifluormetyl eller pentafluoretyl.
En egnet betydning for en halogen-substituent i R<7>
er fenyl eller en heterocyklisk gruppe substituert med halogen, er fluor, klor, brom eller jod.
En egnet betydning for R når den er acyloksy, er f.eks. alkanoyloksy eller aroyloksy med hver opptil 15 karbonatomer, f.eks. acetoksy, propionyloksy, dekanoyloksy, dodekanoyloksy eller benzoyloksy.
R<5> er fortrinnsvis hydroksy.
En egnet betydning for R^ når den er alkyl eller halogenalkyl, er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, klormetyl, diklormetyl eller triklormety1. R er fortrinnsvis metyl eller trifluormetyl, særlig metyl.
En egnet betydning for A 1 eller A 2 når den er alkylen,
er f.eks. metylen, etylen, etyliden (CH36h-), trimetylen,
tetrametylen, 1-metyletylen
eller 2-metyletylen-
En egnet betydning for
R 7 når den er alkyl, alkenyl,
hydroksyalkyl eller cykloalkyl, er f.eks. metyl, etyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, allyl, 2-metylprop-2-enyl, 2-hydroksyetyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
7
En egnet betydning for R nar den er en
heterocyklisk gruppe, er f.eks. furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, triazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indolyl, benzotienyl, benzofuryl, kinolyl, isokinolyl eller 1,2-dihydro-2-oksokinolyl.
1 2
En foretrukket kombinasjon av betydningene for R og R
er som følger:
En foretrukket acylanilid med formel I er et hvor
R er cyano, nitro, trifluormetyl, klor, metyl eller
metoksy, R 2 er cyano, nitro, trifluormetyl eller klor,
5 6 1
R er hydroksy, R er metyl eller trifluormetyl, A er metylen, etylen eller etyliden, X er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, A 2 er en direkte binding eller metylen,
og R <7>er alkyl, alkenyl, hydroksyalkyl eller cykloalkyl med hver opp til 6 karbonatomer, eller fenyl som er usubstituert eller som bærer en fluor-, klor-, cyano-,
nitro-, metoksy- eller metyltio-substituent, eller tienyl, imidazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl som er usubstituert eller som bærer en klor-, brom- eller metyl-substituent.
Et særlig foretrukket acylanilid med formel I er et hvor 12 5
R er trifluormetyl, R er cyano eller nitro, R er hydroksy,
6 1 1
R er metyl, A er metylen, X er svovel, sulfinyl eller
2 7
sulfonyl, A er en direkte binding og R er alkyl med opp til 3 karbonatomer, særlig etyl, eller en allyl, fenyl, p-fluorfenyl, tiazol-2-yl, 4-metyltiazol-2-yl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 2-pyridyl.
Spesielle acylanilider fremstilt ifølge oppfinnelsen
er beskrevet i de følgende eksempler.
Spesielt aktive forbindelser med formel I er 3-klor-4-cyano-N-(3-etyltio-2-hydroksy-2-metylpropionyl)-anilin;
3- klor-4-cyano-N-(3-etylsulfonyl-2-hydroksy-2-metylpropionyl)-anilin;
4- cyano-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-metyl-3-fenylsulfonyl-propionyl) -anilin;
4-cyano-3-trifluormetyl-N-(3-etylsulfony1-2-hydroksy-2-mety1-propionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-3-fenylsulfony1-2-mety1-propionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(3-etylsulfony1-2-hydroksy-2-mety1-propiony1)-anilin;: 3- klor-4-nitro-N-(2-hydroksy-3-fenyltio-2-metylpropionyl)-anilin;
4- nitro-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-metyl-3-(tiazol-2-yltio)-propionyl]-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-[3-allyltio-2-hydroksy-2-mety1-propionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(3-p-fluorfenyltio-2-hydroksy-2-metylpropionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-metyl-3-(pyrid-2-yltio)-propionyl]anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-mety1-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)propionyl]-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-mety1-3-(4-metyltiazol-2-yltio)propionyl]-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-metyl-3-(pyrid-2-yl-sulfonyl)propionyl]anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroksy-2-metylpropiony 1-) -anilin;
4-cyano-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-metyl-3-(tiazol-2-yl-tio)propionyl]-anilin;
4-cyano-3-trifluormetyl-N-[2-hydroksy-2-metyl-3-(pyrid-2-yltio)-propionyl]-anilin;
4-cyano-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-metyl-3-metyltio-propionyl)-anilin;
4-cyano-3-trifluormetyl-N-(3-p-fluorfenyltio-2-hydroksy-2-mety1-propionyl)-anilin; og
4-cyano-3-trifluormetyl-N-(3-p-fluorfenylsulfony1-2-hydroksy-2-metylpropionyl)-anilin;
hvorav den sistnevnte er spesielt foretrukket.
Acylanilidene med formel I fremstilles ved kjemiske metoder som er kjent for å være egnet for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et acylanilid med formel I omfatter omsetning av et amin med formelen: hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
hvor R<5>, R<6>, R<7>, X<1>, A<1> og A<2> har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat av nevnte syre.
Et egnet reaktivt derivat av en syre er f.eks. et syre-anhydrid, eller et acylhalogenid, f.eks. et acylklorid, eller en lavere alkyl-ester av syren, f.eks. metyl- eller etyl-esteren. Omsetningen utføres fortrinnsvis i N,N-dimetylacetamid-oppløsning under anvendelse av acylklorid (fremstilt fra syren og tionylklorid) som reaksjonskomponent.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av
et nytt acylanilid med formel I hvor R 5 er hydroksy og X<1>
er svovel, omfatter omsetning av et epoksyd med formelen:
hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Z"*" har formelen
eller -CR<6>OH-CHR<1:L>Z<2>, hvor
6 2
R har den ovenfor angitte betydning og Z er en utskiftbar gruppe, og hvor R^ er slik at -CHR^- er -A^"- som angitt ovenfor, med en tiol med formelen:
7 2
hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger.
En egnet betydning for Z 2 er f.eks. en halogen- eller sulfonyloksy-gruppe, f.eks. klor, brom, jod, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy. Den ovennevnte omsetning utføres fortrinnsvis i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid.
Epoksydet anvendt som utgangsmateriale kan oppnås ved dannelse av epoksydet av det tilsvarende umettede acylanilid med f.eks. en persyre.
En tredje foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et acylanilid med formel I hvor R er hydroksy, omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
12 fi
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
med en organisk metallforbindelse med formelen: R<7->A<2->X<1->A<1->M
12 7 1
hvor A , A , R og X har de ovenfor angitte betydninger, og M er et metall-radikal, f .eks. litiumradikalet.
Sistnevnte omsetning utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, ved en lav temperatur, f.eks. mellom -60 og -100°C.
Et acylanilid med formel I hvor R 5 er hydroksy, kan fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende acylanilid hvor
5
R er acyloksy.
Et acylanilid med formel I hvor R^ er acyloksy, kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende acylanilid hvor R 5 er hydroksy.
Et acylanilid med formel I hvor X<1> er sulfinyl eller sulfonyl, kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende acylanilid hvor X<*> er svovel. Oksydasjonsmidlet og betingelsene som anvendes vil avgjøre om en sulfinyl- eller en sulfonylforbindelse dannes. Oksydasjon med natriummetaperjodat i meta-noloppløsning ved eller under laboratorietemperatur vil således normalt omdanne en tio-forbindelse til den tilsvarende sulfinylforbindelse, og oksydasjon med en persyre, f.eks. m-klorperbenzoesyre i metylenkloridoppløsning ved eller over laboratorietemperatur vil normalt omdanne en tio-forbindelse til den tilsvarende sulfonylforbindelse.
Et racemisk acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen,
hvor R^ er hydroksy, kan spaltes i sine optiske isomerer ved
å danne en ester ved hydroksygruppen R 5 med en optisk aktiv syre, f.eks. (-)-kamfansyre, separere de således oppnådde diastereoisomere estere, ved fraksjonert krystallisasjon eller fortrinnsvis ved hurtig-kromatografi, og derefter hydrolysere hver separate ester til alkoholen. Alternativt kan et optisk aktivt acylanilid med formel I oppnås ved anvendelse av hvilken som helst av de ovenstående fremgangsmåter med et optisk aktivt utgangsmateriale.
Som angitt ovenfor har acylanilidene med formel I antiandrogene egenskaper som kan vises ved deres evne til å redusere vekten av sædblæren til en voksen hannrotte når de administreres oralt i 4 påfølgende dager. Et acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes ved behandling av f.eks. ondartet eller godartet prostata-sykdom eller androgen-avhengige sykelige tilstander så som acne, hirsutisme eller seborré hos varmblodige hvirveldyr, innbefattet mennesker. De kan også anvendes for å forbedre ovulasjon i husdyr.
Et foretrukket acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen
er opptil 10 ganger mer aktivt som antiandrogen enn de kjente kjemisk beslektede antiandrogener flutamid og hydroksyflutamid. Ved en dose av acylanilidet fremstilt ifølge oppfinnelsen som gir antiandrogen aktivitet i rotter, er det ikke påvist symptomer på toksisitet.
Acylanilidet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til et varmblodig dyr i form av et farmasøytisk eller veterinær-medisinsk preparat som omfatter acylanilidet sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan være i en form som er egnet for oral dosering, som en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon eller emulsjon. Det kan alternativt være i form av en steril oppløsning eller suspensjon som er egnet for parenteral administrering, det kan være i form av en salve eller væske for lokal administrering, eller det kan være i form av en stikkpille for anal eller vaginal administrering.
Preparatet kan i tillegg inneholde ett eller flere lege-midler valgt fra anti-østrogene midler, f.eks. tamoxifen, aromatase-inhibitorer, f.eks. testolakton eller aminoglutetamid; progestiner, f.eks. medroksyprogesteron-acetat; inhibitorer av gonadotropin-sekresjon, f.eks. danazol; LH-RH-analoger, f.eks. buserelin; cytotoksiske midler, f.eks. cyklofosfamid; antibiotika, f.eks. penicillin eller oksytetracyklin; og antiinflammatoriske midler, f.eks., særlig for lokal anvendelse, fluocinolon-acetonid.
Et acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres normalt til et varmblodig dyr i en dose på mellom 0,1 mg og 125 mg pr. kg kroppsvekt.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler:
Eksempel 1
Tionylklorid (0,6 ml) ble satt til en omrørt oppløsning
av 2-hydroksy-2-metyl-3-fenyltio-propionsyre (1,7 g) i N,N-dimetylacetamid (40 ml) som var avkjølt til -15°C, med en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. 4-cyano-3-trifluormetylanilin (1,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -15°C i 30 minutter og derefter ved laboratorietemperatur i 15 timer og ble derefter hellet i vann (800 ml). Blandingen ble ekstrahert seks ganger med dietyleter (80 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt (50 ml porsjoner hver gang) to ganger med vandig 3N saltsyre, en gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, to ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og igjen én gang med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiurnsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 7734) under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra en 5:1 volum/volum blanding av toluen og petrol-eter (k.p. 60-80°C), og man fikk således 4-cyano-3-trifluormety1-N-(2-hydroksy-2-metyl-3-fenyltiopropiony1)-anilin, sm.p. 81,5-83°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-hydroksy-2-metyl-3-fenyltiopropionsyre ble fremstilt som følger:
Fremstilling A
En oppløsning av mety1-2,3-epoksy-2-mety1-propionat (4,06 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble i løpet av 20 minutter satt til en omrørt suspensjon av tiofenol (7,7 g) og natriumhydrid (2,9 g av en 60% dispersjon i mineralolje) i tetrahydrofuran (75 ml) som var holdt under en atmosfære av nitrogen, og blandingen ble holdt
ved laboratorietemperatur i 15 minutter, derefter ved 60°C
i 4 timer, og ble avkjølt og nøytralisert ved dråpevis til-setning av en oppløsning av konsentrert svovelsyre (0,5 ml) i etanol (5 ml). En oppløsning av kaliumhydroksyd (10 g) i en blanding av vann (30 ml) og etanol (150 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 22 timer.
De organiske oppløsningsmidler ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket to ganger med dietyleter (25 ml hver gang). Den vandige oppløsning ble derefter surgjort med konsentrert, vandig saltsyre og ekstrahert fire ganger med dietyleter (100 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (50 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra en 5:1 volum/volum blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og toluen. Man fikk således 2-hydr.oksy-2-metyl-3-fenyltiopropionsyre,
sm.p. 95.5-97°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det passende anilin og den passende 2-hydroksy-substituerte alkansyre ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Alle anilinene anvendt som utgangsmaterialer er kjente forbindelser. De 2-hydroksy-substituerte alkansyrer ble oppnådd enten ved fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1 (Fremstilling A), eller ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor (Fremstilling B) . D.e syrer som er nye og som ble karakterisert ved smeltepunktet er angitt i tabellen nedenfor;
Fremstilling B
1,1,1-trifluor-3-fenyltiopropan-2-on (13,1 g) ble satt dråpevis til en avkjølt, omrørt oppløsning av kaliumcyanid (4,4 g) i vann (16 ml) med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ble holdt mellom 0 og 5°C. En 4:1 volum/volum blanding av vann og konsentrert svovelsyre (17,1 ml) ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen angitt ovenfor ble opprettholdt, og blandingen ble derefter omrørt ved laboratorietemperatur i 15 timer og derefter ekstrahert tre ganger med dietyleter (25 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket tre ganger med vann (25 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk.
En blanding av det således oppnådde cyanhydrin (3,0 g) og konsentrert, vandig saltsyre (30 ml) ble oppvarmet i et lukket rør ved 110°C i 6 timer, avkjølt og hellet på is. Den vandige blanding ble ekstrahert fire ganger med dietyleter (25 ml hver gang), og de samlede eter-oppløsninger ble ekstrahert to ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (40 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble surgjort med vandig saltsyre og derefter ekstrahert to ganger med dietyleter (40 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt med petroleter (k.p. 60-80°C). Blandingen ble filtrert, og man fikk således som fast residuum 2-hydroksy-3-fenyltio-2-trifluormetylpropion-syre, sm.p. 83-84°C.
<*> sm.p. for dicykloheksylaminsaltet anvendt for karakteriseringen.
Tio-alkanonene anvendt ved Fremstilling B ble fremstilt
ved omsetning av den passende tiol med det passende bromketon på vanlig måte (f.eks. som beskrevet i Zhur. org. Khim., 1971,
1_, 2221). De som er nye og ble karakterisert, er angitt i den følgende tabell:
Eksempel 3
En oppløsning av etantiol (0,45 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,28 g av en 60% dispersjon i mineralolje) i tetrahydrofuran (10 ml) som var holdt ved 0-5°C, og blandingen ble derefter omrørt ved laboratorietemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 3,4-diklor-N-(2,3-epoksy-2-metylpropionyl)anilin (1,5 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 15 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt, det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med dietyleter (25 ml hver gang). De samlede organiske oppløsninger ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (Merck 9385) under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C) som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra en 5:1 volum/volum blanding av toluen og petroleter (k.p. 60-80°C), og man fikk således 3,4-diklor-N-(3-etyltio-2-hydroksy-2-metylpropionyl)anilin, sm.p. 81-83°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 3,4-diklor-N-(2,3-epoksy-2-metyl-propionyl)-anilin ble oppnådd som følger: En oppløsning av 3,4-dikloranilin (10 g) i dimetylacetamid (25 ml) ble satt dråpevis til en omrørt, avkjølt oppløsning av metakryloylklorid (10 ml) i dimetylacetamid (50 ml) med en slik hastighet at den indre temperatur i blandingen ikke oversteg 0°C, og blandingen ble derefter omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og derefter hellet i kaldt vann (1 liter). Blandingen ble ekstrahert 5 ganger med dietyleter (100 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en 1:1 volum/volum blanding av toluen og petroleter (k.p. 60-80°C) ved -50°C, og man fikk således 3,4-diklor-N-metakryloyl-anilin, sm.p. 120-122°C. m-klorperbenzoesyre (3,4 g) ble satt porsjonsvis til en kokende oppløsning av 3,4-diklor-N-metakryloylanilin (2,2 g) og 4-metyl-2,6-di-t-butylfenol (0,05 g) i 1,1,1-trikloretan (75 ml),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt og vasket suksessivt (25 ml porsjoner hver gang) en gang med en mettet, vandig natriumsulfitt-oppløsning, to ganger med mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 7734) under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C) som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C), og man fikk således 3,4-diklor-N-(2,3-epoksy-2-metylpropionyl)-anilin, sm.p. 90-92°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av den passende tiol og det passende N-(2,3-epoksy-2-metylpropionyl)-anilin som utgangsmaterialer, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Tilsvarende, ved å anvende den passende tiol og det passende N-(2,3-epoksy-2-metylbutyryl)-anilin, fikk man: 4-cyano-3-trifluormetyl-N-[(2SR,3RS)-3-p-fluorfenyltio-2-hydroksy-2-metylbutyryl]-anilin, sm.p. 114-116°C og 4-nitro-3-trifluormetyl-N-[(2SR,3RS)-2-hydroksy-2-mety1-3-fenyltio-butyryl]-anilin, sm.p. 143-145°C.
Det som utgangsmateriale anvendte N-(2,3-epoksy-2-metyl-propionyl eller butyryl)-anilin ble oppnådd ved dannelse av epoksydet av det passende N-metakryloyl- eller N-metylkrotonoyl-anilin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 3. N-metakryloyl-4-nitro-3-trifluormetylanilin hadde sm.p. 102-104°C, og den tilsvarende epoksy-forbindelse hadde sm.p. 119-121°C;
4-cyano-N-metakryloyl-3-trifluormetylanilin hadde
sm.p. 137-139°C, og den tilsvarende epoksy-forbindelse hadde sm.p. 149-150°C;
N-(2-metylkrotonoyl)-4-nitro-3-trifluormetylanilin hadde
sm.p. 65-67°C og den tilsvarende epoksy-forbindelse hadde sm.p. 99-102°C;
4-cyano-N-(2-metylkrotonoyl)-3-trifluormetylanilin hadde
sm.p. 127-128°C, og den tilsvarende epoksy-forbindelse hadde sm.p. 100-103°C.
(De to siste forbindelsene er avledet fra a-metylkrotonsyre i motsetning til a-metylisokrotonsyre).
Eksempel 5
En oppløsning av natriummetaperjodat (0,407 g) i vann (15 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-cyano-3-trifluormetyl-N- (3-etyltio-2-hydroksy-2-trifluormetylpropionyl)anilin (0,6 g) i metanol (25 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 48 timer og derefter filtrert. Det faste stoffet ble vasket med metanol (25 ml), blandingen ble filtrert, og de samlede filtrater ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (150 ml), og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann (15 ml), mettet, vandig natrium-sulfitt-oppløsning (25 ml) og mettet, vandig natriumklorid-oppløsning (25 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (Merck 7734) under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C)som elueringsmiddel, og de to diastereoisomerer av 4-cyano-3-trifluormetyl-N-(3-etylsulfinyl-2-hydroksy-2-trifluormetylpropionyl)-anilin ble oppnådd ved inndampning av de passende fraksjoner av eluatet. Disse hadde sm.p. 141-143°C (den mer polare isomer) og 160-162°C (den mindre polare isomer).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende tiopropionylanilin som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 6
En oppløsning av m-klorperbenzoesyre (0,40 g) i metylenklorid (80 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av 4-cyano-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-3-fenyltio-2-trifluormetylpropionyl)-anilin (0,38 g) i me tylenklorid (100 ml) i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer. Vandig 10% vekt/volum natriumsulfittgel-oppløsning (15 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt, og det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt to ganger med vandig 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning (15 ml hver gang) og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning (15 ml), tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C), og oppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne (Merck 7734) under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding avi etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C) som elueringsmiddel. Man fikk således 4-cyano-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-3-fenylsulfony1-2-trifluormetylpropionyl)-anilin, sm.p. 175-176°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende tiopropionylanilin som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 7
(-)-kamfanoylklorid (4,33 g) ble satt porsjonsvis i løpet av 5 minutter til en oppløsning av 4-cyano-3~trifluormetyl-N-(2-hydroksy-3-fenyltio-2-trifluormetylpropionyl)anilin (5,8 g) i pyridin (35 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 150 minutter og derefter inndampet til tørrhet. Toluen (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble igjen inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat (200 ml), og oppløsningen ble vasket med vann (30 ml) og derefter to ganger med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (20 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og oppløsningen ble hurtig-kromatografert på silikagel (Merck 9385) under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Man fikk således de to diastereoisomerer av 4-cyano-3-trifluormetyl-N-[2-(-)-kamfanoyl-oksy-3-fenyltio-2-trifluormetylpropionyl)-anilin, idet den mindre polare isomer hadde sm.p. 121-123°C og den mer polare isomer hadde sm.p. 140-143°C.
En blanding av en oppløsning av den mindre polare isomer
(2,0 g) i metanol (30 ml) og vandig 4% vekt/volum natrium-hydroksyd-oppløsning (3,5 ml) ble omrørt ved laboratorie-
temperatur i 30 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (160 ml),
og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann (25 ml), mettet, vandig natriumkloridoppløsning (25 ml), vandig 2N saltsyre (15 ml), vann (25 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (25 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og hurtig-kromatografert på silikagel (Merck 9385) under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C), og man fikk således (-)-4-cyano-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-3-fenyltio-2-trifluormetylpropionyl)anilin,
sm.p. 156-157°C, [a]<23> = 43,8° (c, 1% i metanol).
Fremgangsmåten beskrevet i foregående avsnitt ble gjentatt
under anvendelse av den mer polare isomer av kamfanoy1-esteren,
og det oppnådde produkt ble krystallisert fra en 5:1 volum/volum blanding av toluen og petroleter (k.p. 60-80°C). Man fikk således (+)-4-cyano-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-3-fenyltio-2-trifluormetylpropionyl)-anilin, sm.p. 159-160°C, [a]<23>= +45,5°
(c, 1% i metanol).
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt under anvendelse av 4-cyano-3-trifluormetyl-N-(3-p-fluorfenyltio-2-hydroksy-2-metylpropiony1)-anilin som forbindelsen som skulle spaltes. Man fikk således (-)-isomeren, sm.p. 94-96°C, [c]<2>^ <=><-3,>06°
(c, 1% i metanol) og ( + )-isomeren, sm.p. 95-97°C, [a]2)4= +2,42°
(c, 1% i metanol).
Eksempel 9
n-butyl-litium (4,7 ml av en 1,6 molar oppløsning i heksan) ble i løpet av 2 minutter satt til en omrørt oppløsning av metyltiobenzen (0,82 ml) og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (0,78 g)
i tetrahydrofuran (20 ml) som var holdt ved -2°C under en atmosfære av argon. Blandingen fikk oppvarmes til +2°C,
den ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og avkjølt til
-65°C, og en oppløsning av N-(3,4-diklorfenyl)pyruvamid (0,81 g)
i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til -30°C i løpet av
90 minutter, vandig 2N saltsyre (25 ml) ble tilsatt, tetrahydrofuran ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (40 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonn (Merck 9385) under anvendels av en 5:2 volum/volum blanding av petroleter
(k.p. 6o-80°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet
ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C), og man fikk således 3 , 4-diklor-N- (2-hydro'ksy-2-metyl-3-fenyltiopropionyl) - anilin, sm.p. 85-86°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av 4-brom-2-metylsulfonyltiofen som utgangsmaterialé istedenfor metyltiobenzen. Man fikk således N-[3-(4-bromtien-2-yl-sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropiony1]-3,4-dikloranilin,
sm.p. 170-171°C.
Eksempel 10
En oppløsning av N-metylanilin (0,38 ml) i tetrahydrofuran
(2 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid
(0,17 g av en 50% dispersjon i mineralolje) i tetrahydrofuran (4 ml) som var holdt under en atmosfære av argon, blandingen ble om-rørt ved laboratorietemperatur i 1 time, og en oppløsning av N-(2,3-epoksy-2-metylpropionyl)-4-nitro-3-trifluormetylanilin
(1,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, derefter ved 100°C i 1 time, avkjølt, og vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat
(30 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 7734) under anvendelse av en 1:1 volunu/volum blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C), og man fikk således N-(2-hydroksy-2-metyl-3-N-metylanilinopropionyl)-4-nitro-3-trifluormetylanilin, sm.p. 121-124°C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmakologisk aktivt acylanilid med formelen: hvor R<1> er cyano, nitro, fluor, klor, brom eller jod, eller alkyl, alkoksy eller perfluoralkyl med hver opp til 4 karbonatomer; R<2> er cyano, nitro, fluor, klor, brom eller jod, eller perfluoralkyl med opp til 4 karbonatomer; R<5> er hydroksy eller acyloksy med opp til 15 karbonatomer; R<6> er alkyl eller halogenalkyl med opp til 4 karbonatomer; A<1> er alkylen med opp til 4 karbonatomer; A<2> er en direkte binding eller alkylen med opp til 4 karbonatomer; X<1> er svovel, sulfinyl (-S0-) eller sulfonyl (-S02-); R<7> er alkyl, alkenyl, hydroksyalkyl eller cykloalkyl med hver opp til 6 karbonatomer, eller R<7> er fenyl som bærer én eller to substituenter valgt fra hydrogen, halogen, nitro og cyano, og alkoksy og alkyltio med hver opp til 4 karbonatomer; eller R<7> er naftyl; eller R<7> er en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk gruppe som inneholder ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvilken heterocykliske gruppe kan være en enkelt ring eller kan være kondensert med en benzenring, og hvilken heterocykliske gruppe er usubstituert eller bærer én eller to halogen- eller alkyl-(med opp til 4 karbonatomer) substituenter, karakterisert ved at (a) et amin med formelen: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en syre med formelen: hvor R5, R6, R7, X1, A<1> og A<2> har de ovenfor angitte betydninger, eller med et reaktivt derivat av nevnte syre; eller (b) for fremstilling av et acylanilid hvor R<2> er hydroksy og X<1> er svovel, omsettes et epoksyd med formelen: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Z<1> har formelen eller -CR<6>OH-CHR<11>Z<2>, hvor R<6> har den ovenfor angitte betydning, Z<2> er en utskiftbar gruppe, og R<11> er slik at -CHR<11-> er -A<1-> som angitt ovenfor, med en tiol med formelen R<7->A<2>SH, hvor R<7> og A<2> har de ovenfor angitte betydninger; eller (c) for fremstilling av et acylanilid hvor R<5> er hydroksy, omsettes en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R<2> og R<6> har de ovenfor angitte betydninger, med en organisk metallforbindelse med formelen: hvor A<1>, A<2>, R<7> og X<1> har de ovenfor angitte betydninger, og M er et metallradikal; hvorefter (i) et acylanilid hvor R<5> er hydroksy, kan fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende acylanilid hvor R<5> er acyloksy; eller (ii) et acylanilid hvor R<5> er acyloksy, kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende acylanilid hvor R<5> er hydroksy; eller (iii) et acylanilid hvor X<1> er sulfinyl eller sulfonyl, kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende acylanilid hvor X<1> er svovel; eller (iv) et racemisk acylanilid hvor R<5> er hydroksy, kan separeres i sine optiske isomerer ved å danne en ester ved hydroksygruppen R<5> med en optisk aktiv syre, separere de således dannede diastereoisomere estere og derefter hydrolysere hver ester til alkoholen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiling av en forbindelse hvor R<1> er cyano, nitro, trifluormetyl, klor, metyl eller metoksy, R<2> er cyano, nitro, trifluormetyl eller klor, R<5> er hydroksy, R<6> er metyl eller trifluormetyl, A<1> er metylen, etylen eller etyliden, X<1> er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, A<2> er en direkte binding eller metylen, og R<7> er alkyl, alkenyl, hydroksyalkyl eller cykloalkyl med hver opp til 6 karbonatomer, eller fenyl som er usubstituert eller som bærer en fluor-, klor-, cyano-, nitro-, metoksy- eller metyltio-substituent, eller tienyl, imidazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl som er usubstituert eller som bærer en klor-, brom- eller metylsubstituent, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er trifluormetyl, R<2> er cyano eller nitro, R<5> er hydroksy, R<6> er metyl, A<1> er metylen, X<1> er svovel, sulfinyl eller sulfonyl, A<2> er en direkte binding og R<7> er alkyl med opp til 3 karbonatomer, eller er allyl, fenyl, p-fluorfenyl, tiazol-2-yl, 4-metyltiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl eller 2-pyridyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er trifluormetyl, R<2> er cyano, R<5> er hydroksy, R<6>.er metyl, A<1> er metylen, X<1> er sulfonyl, A<2> er en direkte binding, og R<7> er p-fluorfenyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO832599A 1982-07-23 1983-07-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt. NO164974C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221421 1982-07-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832599L NO832599L (no) 1984-01-24
NO164974B true NO164974B (no) 1990-08-27
NO164974C NO164974C (no) 1990-12-05

Family

ID=10531878

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832599A NO164974C (no) 1982-07-23 1983-07-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt.
NO1996014C NO1996014I1 (no) 1982-07-23 1996-12-10 4-cyano-3-fluormetyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroksy-2-metylpropionyl)-anilin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1996014C NO1996014I1 (no) 1982-07-23 1996-12-10 4-cyano-3-fluormetyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroksy-2-metylpropionyl)-anilin

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4636505A (no)
EP (1) EP0100172B1 (no)
JP (2) JPS5933250A (no)
AT (1) ATE28864T1 (no)
AU (1) AU556328B2 (no)
CA (1) CA1249823A (no)
CS (1) CS399991A3 (no)
DE (1) DE3372965D1 (no)
DK (1) DK322783D0 (no)
ES (4) ES8601106A1 (no)
FI (1) FI83770C (no)
GR (1) GR79232B (no)
HK (1) HK92690A (no)
HU (1) HU191296B (no)
IE (1) IE55941B1 (no)
IL (1) IL69217A (no)
LU (1) LU88769I2 (no)
MX (1) MX9203451A (no)
NL (1) NL950029I2 (no)
NO (2) NO164974C (no)
NZ (1) NZ204995A (no)
PT (1) PT77087B (no)
ZA (1) ZA835182B (no)

Families Citing this family (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115075A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Cho Lsi Gijutsu Kenkyu Kumiai Plasma etching method
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2181358A1 (en) * 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
DE4420777A1 (de) 1994-06-15 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorthiophenol
DE69529665T2 (de) * 1994-06-27 2004-02-19 Neutron Therapies Inc., San Diego Bor enthaltende hormonanaloga und verfahren fuer ihre verwendung zur bildlichen darstellung oder zum abtoeten von zellen, die hormonrezeptoren besitzen
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
WO1998055153A1 (en) * 1997-06-04 1998-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
DE19746512A1 (de) 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptanen durch Hydrierung von Diaryldisulfiden
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1107943A4 (en) * 1998-08-28 2002-07-24 Smithkline Beecham Corp PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-5-CYANOPHENOL
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
HU223950B1 (hu) * 1999-06-10 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
TR200200550T2 (tr) 1999-09-04 2002-06-21 Astrazeneca Ab Piruvat dehidrojenaz aktivitesini yükselten ikameli n-fenil 2-hidroksi -2- metil -3,3,3- triflüoropropanamid türevleri.
WO2001017955A2 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives
ATE399753T1 (de) 1999-09-04 2008-07-15 Astrazeneca Ab Amide als pyruvatdehydrogenaseinhibitoren
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
JP5112583B2 (ja) 1999-10-19 2013-01-09 バイオコン・リミテッド カソデックス、その誘導体およびその中間体の鏡像体を非対照的に合成する方法
IL149256A0 (en) * 1999-10-27 2002-11-10 Nobex Corp Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6828458B2 (en) 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
GB0016426D0 (en) * 2000-07-05 2000-08-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US20030232792A1 (en) * 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EA014224B1 (ru) * 2000-08-24 2010-10-29 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN1501912A (zh) * 2000-09-21 2004-06-02 ����˹�ж�-����˹˹������˾ N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法
LT2269604T (lt) 2001-02-19 2016-11-10 Novartis Ag Inkstų solidinių navikų gydymas rapamicino dariniu
CA2439366A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Julie Cahill Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
US6479692B1 (en) * 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
KR20030094415A (ko) 2001-05-16 2003-12-11 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를포함하는 배합물
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
CA2448571A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
WO2003005889A2 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
AT410545B (de) * 2001-11-07 2003-05-26 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-hydroxycarbonsäuren
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
EA007921B1 (ru) * 2001-12-06 2007-02-27 Джи Ти Икс, ИНК. Лечение атрофии мышц с помощью селективных модуляторов андрогенового рецептора
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
WO2003053920A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Cristaux de bicalutamide et leur procede de production
US7776921B2 (en) 2002-02-07 2010-08-17 University Of Tennessee Research Foundation Treating benign prostate hyperplasia with SARMS
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
CA2476657A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
KR20040101251A (ko) * 2002-02-28 2004-12-02 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 다치환된 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 및 이를사용하는 방법
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1955696B1 (en) 2002-05-16 2014-05-28 Novartis AG Use of the EDG receptor binding agent FTY720 in cancer
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2489182A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 University Of Tennessee Research Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ES2393333T3 (es) 2002-07-12 2012-12-20 Astellas Pharma Inc. Derivado de N-fenil-(2R,5S)dimetilpiperazina
US20040063782A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Westheim Raymond J.H. Bicalutamide forms
US6818766B2 (en) 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
EP1562594A4 (en) * 2002-10-15 2008-12-17 Univ Tennessee Res Foundation SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS WITH METHYLENE BRIDGES AND METHOD OF USE THEREOF
JP2006505563A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤による肥満治療
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
EP1558233A2 (en) * 2002-10-16 2005-08-03 GTX, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PL201541B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu
PL201540B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
US8080682B2 (en) 2006-08-24 2011-12-20 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
DK1592658T3 (da) 2003-01-13 2013-07-29 Univ Tennessee Res Foundation Syntese af selektive, androgene receptormodulatorer i stor målestok
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
US20050020675A1 (en) * 2003-02-21 2005-01-27 Parthasaradhi Reddy Bandi Bicalutamide polymorphs
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7709525B2 (en) 2003-02-27 2010-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Chroman-derived anti-androgens for treatment of androgen-mediated disorders
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
EP1558570A1 (en) * 2003-06-25 2005-08-03 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Process for purifying and isolating rac-bicalutamide
DE602004026583D1 (de) * 2003-06-27 2010-05-27 Orion Corp Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
EP1651612B9 (en) 2003-07-22 2012-09-05 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2005060302A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法
AU2004266160A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
EA013738B1 (ru) * 2003-10-14 2010-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение нарушений костной ткани с использованием селективных модуляторов адрогенных рецепторов
TW200523235A (en) * 2003-10-15 2005-07-16 Gtx Inc Anti-cancer compounds and methods of use thereof
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
MXPA06000119A (es) 2003-12-16 2006-03-21 Gtx Inc Profarmacos de moduladores receptores de androgenos selectivos y metodos de uso de los mismos.
WO2005060951A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
US8519158B2 (en) * 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
EP1735307B1 (en) 2004-04-07 2012-08-29 Novartis AG Inhibitors of iap
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EA018699B1 (ru) * 2004-06-07 2013-10-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Применение соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
ITMI20041222A1 (it) * 2004-06-17 2004-09-17 Cosma S P A Procedimento perfezionato per la sintesi di bicalutamide
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
CA2573326C (en) * 2004-07-14 2012-09-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of crystallization of bicalutamide
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
US20080027010A1 (en) * 2004-09-02 2008-01-31 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using Na+/K+-ATPase inhibitors
US20060135441A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial chemotherapy treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
US20060135468A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
US20060135442A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
WO2006044916A2 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Use of na+/ k+-atpase inhibitors and antagonists thereof
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
CA2582195A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Usv Limited Process for preparation of bicalutamide
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101137655A (zh) * 2005-06-17 2008-03-05 配体药物公司 雄激素受体调节剂化合物和方法
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
DK2275103T3 (da) 2005-11-21 2014-07-07 Novartis Ag mTor-inhibitorer ved behandling af endokrine tumorer
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2635461A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Dabur Pharma Limited An improved process for preparation of bicalutamide
WO2007099200A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-07 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20160027254A (ko) 2006-03-29 2016-03-09 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
US7550505B2 (en) * 2006-07-24 2009-06-23 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US20220096112A1 (en) 2007-01-02 2022-03-31 Aquabeam, Llc Tissue resection with pressure sensing
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
ES2721915T3 (es) 2007-01-02 2019-08-06 Aquabeam Llc Dispositivos mínimamente invasivos para el tratamiento de enfermedades de la próstata
PE20090519A1 (es) 2007-02-15 2009-05-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
GB2454118B (en) 2007-06-06 2010-06-02 Univ Maryland Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
US8680291B2 (en) 2007-10-26 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
EP3622910B1 (en) 2008-03-06 2024-07-10 AquaBeam LLC Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream
PT2268612E (pt) 2008-03-24 2014-11-13 Novartis Ag Inibidores de metaloprotease de matriz à base de arilsulfonamidas
JP5330498B2 (ja) 2008-03-26 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
US8741951B2 (en) 2009-04-10 2014-06-03 CNR—Consiglio Nazionale Delle Ricerche Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation
ITBO20090235A1 (it) * 2009-04-10 2010-10-11 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
SI2445903T1 (sl) 2009-06-26 2014-07-31 Novartis Ag 1,3-disubstituirani imidazolidin-2-onski derivati kot inhibitorji CYP 17
WO2011008543A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
IN2012DN02139A (no) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
BR112012013735A2 (pt) 2009-12-08 2019-09-24 Novartis Ag derivados heterocícilicos de sulfonamida
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN101759597B (zh) * 2009-12-31 2013-09-04 上海康鹏化学有限公司 2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
CN103002737A (zh) * 2010-01-11 2013-03-27 Gtx公司 治疗睑板腺功能障碍的方法
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
FI20105806A0 (fi) 2010-07-15 2010-07-15 Medeia Therapeutics Ltd Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012042532A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shilpa Medicare Limited Process for preparing bicalutamide
WO2012109387A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
EA024245B1 (ru) 2011-04-21 2016-08-31 Орион Корпорейшн Карбоксамиды, модулирующие андрогенные рецепторы
EP2702052B1 (en) 2011-04-28 2017-10-18 Novartis AG 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
EP2709991B1 (en) 2011-05-16 2020-09-02 Genzyme Corporation Use of cxcr4 antagonists for treating WHIM syndrome, myelokathexis, neutropenia and lymphocytopenia
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2013001445A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
SI2785349T2 (sl) 2011-11-30 2023-01-31 Astrazeneca Ab Kombinirano zdravljenje raka
PT2794600T (pt) 2011-12-22 2018-03-13 Novartis Ag Derivados de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazina e compostos relacionados como inibidores de fosfoinositídeo-3-cinase (pi3k) para o tratamento de, por exemplo, artrite reumatoide
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
BR112014015339A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
TW201332949A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
US9650382B2 (en) 2012-01-13 2017-05-16 Aranda Pharma Ltd Heteroarylamide derivatives having antiandrogenic properties
WO2013104831A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Medeia Therapeutics Ltd Arylamide derivatives having antiandrogenic properties
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
ES2687817T3 (es) 2012-02-29 2018-10-29 Procept Biorobotics Corporation Resección y tratamiento de tejido guiado por imagen automatizada
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
EP2834216A1 (en) * 2012-04-04 2015-02-11 Catylix Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
UY34807A (es) 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
IN2015DN01046A (no) 2012-07-13 2015-06-26 Gtx Inc
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9315500B2 (en) 2012-08-13 2016-04-19 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
DK2903968T3 (en) 2012-10-02 2017-01-30 Gilead Sciences Inc INHIBITORS OF HISTON DEMETHYLASES
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
JP6403695B2 (ja) 2013-02-14 2018-10-10 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション アクアアブレーションアクアビーム眼科手術方法および装置
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
MD20150085A2 (ro) 2013-02-27 2016-02-29 Epitherapeutics Aps Inhibitori ai histon-demetilazelor
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
JP6461971B2 (ja) 2013-09-06 2019-01-30 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション 飛散パルスを用いた組織切除および処置
RU2683793C2 (ru) 2013-09-22 2019-04-02 Калитор Сайенсез, ЛЛС Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN103772238B (zh) * 2014-01-24 2017-03-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
JP6651471B2 (ja) 2014-06-30 2020-02-19 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション 流体ジェット組織アブレーションおよび冷凝固（ａｑｕａｂｌａｔｉｏｎ）方法および装置
CN104151197B (zh) * 2014-07-25 2017-02-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
AU2015306662A1 (en) 2014-08-27 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
BR112017004431B1 (pt) 2014-09-05 2022-11-01 Procept Biorobotics Corporation Aparelho para tratar um paciente
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018513179A (ja) 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP6786520B2 (ja) 2015-04-21 2020-11-18 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN106748884B (zh) * 2016-12-13 2021-08-20 山西振东制药股份有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
US11826430B2 (en) 2019-05-14 2023-11-28 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
BR112023002295A2 (pt) 2020-08-13 2023-03-14 Pfizer Terapia de combinação
CA3214316A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
TW202425975A (zh) 2022-10-02 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
TW202425976A (zh) 2022-12-17 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133119A (en) * 1961-11-09 1964-05-12 Givaudan Corp Substituted acetanilides and propionanilides
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
CH493198A (de) * 1968-05-06 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2142803A1 (en) * 1971-06-25 1973-02-02 Scherico Ltd 3,4-disubstd anilides - having antiandrogenic activity
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4144270A (en) * 1973-04-19 1979-03-13 Schering Corporation Substituted anilides as anti-androgens
US4329364A (en) * 1974-09-11 1982-05-11 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US4039684A (en) * 1976-03-25 1977-08-02 Schering Corporation Method for treatment of canine seborrhea
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) * 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0100172B1 (en) 1987-08-12
DE3372965D1 (en) 1987-09-17
PT77087A (en) 1983-08-01
ES544189A0 (es) 1986-09-16
JPS5933250A (ja) 1984-02-23
JPH0432061B2 (no) 1992-05-28
ZA835182B (en) 1984-05-30
FI83770B (fi) 1991-05-15
ES8607915A1 (es) 1986-06-01
FI832644A0 (fi) 1983-07-20
EP0100172A1 (en) 1984-02-08
IE831732L (en) 1984-01-23
CS399991A3 (en) 1992-06-17
NO832599L (no) 1984-01-24
JPH02131462A (ja) 1990-05-21
NO164974C (no) 1990-12-05
FI832644A (fi) 1984-01-24
HK92690A (en) 1990-11-16
IE55941B1 (en) 1991-02-27
GR79232B (no) 1984-10-22
ES539615A0 (es) 1986-06-01
LU88769I2 (fr) 1996-11-05
ES8700231A1 (es) 1986-09-16
ES539614A0 (es) 1986-06-01
IL69217A (en) 1987-03-31
NZ204995A (en) 1985-08-30
ATE28864T1 (de) 1987-08-15
CA1249823A (en) 1989-02-07
AU556328B2 (en) 1986-10-30
NO1996014I1 (no) 1996-12-10
NL950029I2 (nl) 1997-03-03
MX9203451A (es) 1992-08-01
NL950029I1 (no) 1996-02-01
FI83770C (fi) 1991-08-26
IL69217A0 (en) 1983-11-30
US4636505A (en) 1987-01-13
ES524392A0 (es) 1985-11-01
AU1693783A (en) 1984-01-26
ES8607936A1 (es) 1986-06-01
HU191296B (en) 1987-02-27
ES8601106A1 (es) 1985-11-01
DK322783D0 (da) 1983-07-13
PT77087B (en) 1986-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164974B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt.
EP0253503B1 (en) Substituted anilides having antiandrogenic properties
US4386080A (en) Anti-androgenic amide derivative
AU2001282009B2 (en) Non-steroidal inflammation inhibitors
FR2621585A1 (fr) Derives de 4h-benzopyranne-1 one-4 et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant en tant qu&#39;ingredients actifs
SK281468B6 (sk) Heterocyklické aromatické oxazolové zlúčeniny, medziprodukt na ich prípravu, farmaceutický prípravok, inhibítory cyklooxygenázy a protizápalové činidlá
EP0420762B1 (en) Heterocyclic compounds having lipoxygenase inhibiting activity
US4535092A (en) Acylanilides having antiandrogenic activity
CA1212380A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
AU637938B2 (en) Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same
SK107394A3 (en) Quinoline compounds, method of their preparation and pharmaceutical preparation which containing these compounds
JPS62148490A (ja) １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
AU597513B2 (en) Process for preparing haloalkyl thiazoles and haloalkyl thiazoles prepared thereby
IE903093A1 (en) N-hydroxy-dibenz[b,e]oxepin-alkylamines and -alkanoic acid amides, related heterocyclic analogues, a process for their preparation and their use in the manufacture as medicaments
NZ200798A (en) Sulphur-containing amides and pharmaceutical compositions
SK86693A3 (en) New isobutylsubstituted amids metansulfonyl-quinolylmeto- xyphenylcycloalkylacetic acid
DK166385B (da) Acylanilidderivater, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk eller veterinaert middel indeholdende disse
JPH0641051A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
EP0599732A1 (fr) Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH03133975A (ja) 新規なフェノキシチオフェン誘導体
JPH04244070A (ja) アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤
NO139783B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av dibenzo(a,d)cyklohepten
JPH01121271A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、抗潰瘍剤並びにその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2003