[go: up one dir, main page]

NO163818B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-((4-piperidinyl)alkyl) bicykliske kondenserte oksazol- og tiazolaminer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-((4-piperidinyl)alkyl) bicykliske kondenserte oksazol- og tiazolaminer. Download PDF

Info

Publication number
NO163818B
NO163818B NO861442A NO861442A NO163818B NO 163818 B NO163818 B NO 163818B NO 861442 A NO861442 A NO 861442A NO 861442 A NO861442 A NO 861442A NO 163818 B NO163818 B NO 163818B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
parts
formula
dihydro
acid addition
Prior art date
Application number
NO861442A
Other languages
English (en)
Other versions
NO861442L (no
NO163818C (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Theophilus Theresia Offenwert
Raymond Antoine Stokbroekx
Bernard Robin Boar
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO861442L publication Critical patent/NO861442L/no
Publication of NO163818B publication Critical patent/NO163818B/no
Publication of NO163818C publication Critical patent/NO163818C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

I US-PS 4 219 559 beskrives det et antall N-heterocyklyl-4-piperidinaminer der heterocyklyl er imidazol som er konden-
sert med benzen eller pyrldln, hvilke forbindelser er brukbare som antihistaminmidler.
Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen inneholder en analog heterocyklisk rest som er substituert på en piperidindel og skiller seg derved fra de kjente i det vesentlige ved det faktum at heterocyklyl er oksazol eller tiazol som er kondensert med benzen, pyridin eller pyrimidin og ved deres uventede farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelsen angår således en analogifremgangs-
måte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
samt farmasøytiske aksepterbare syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvori
-A<1>=A<2->A^=A^- er en toverdig rest med formelen
der et eller to hydrogenatomer i restene (f) - (g) og opp til tre hydrogenatomer I restene (a) - (e) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, hydroksy, amino,
Ci_(,-alkyl eller C^.^-alkoksy, eller to hydrogenatomer 1 restene (a) - (e) substituert på et ved siden av liggende karbonatom kan være erstattet, av en toverdig rest med formelen -0-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-0-;
Z er -0- eller -S-; 5<1> er valgt blant hydrogen, C^.^-alkyl, aryl-C^.^-alkyl og arylkarbonyl;
Q er <C>i_4-alkandiyl;
R er valgt blant hydrogen, C^-fc-alkyl, hydroksy og C^_5-alkoksy;
L er valgt blant gruppen rester med formelen
Alk er <C>i_4-alkandiyl;
X er -0- eller -CH2-;
R<2> er hydrogen eller Ci_(,-alkyl;
R<3> og R<4> hver uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, Ci_6-alkyl, <C>^_^-alkoksy og fenyl-C^.^-<a>lkoksy;
hvori aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl og furanyl, idet det substituerte fenyl er fenyl som er substituert med opptil 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, trif luormetyl, og Ci_(,-alkoksy.
Som benyttet i de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og Jod; uttrykket "Ci—fc-alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; "C]_4-alkandiyl" er ment å inkludere' bivalente rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 1 til 4 karbonatomer.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de der L er en rest med formel (h) der R<3> og R<4> begge er hydrogen; eller L er en rest med formel (1) der R<3> er hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, C^.^-alkoksy eller fenyl Ci_6-alkoksy og R<4> er hydrogen, halogen eller C^.^-alkoksy.
Spesielt foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser der R er hydrogen; L er en rest med formel (h) der R<2 >er hydrogen, eller L er en rest med formel (i) der R<3> er hydrogen eller halogen og R<4> er hydrogen; og R<1> er valgt blant hydrogen, C^_(,-alkyl, C^.^-alkylkarbonyl, aryl-C-j-fc-alkyl og arylkarbonyl.
Mere spesielt foretrukne forbindelser er de spesielt foretrukne forbindelser Q er C^_3-alkandiyl; L er en rest med formel (h) der Alk er metylen; og R<1> er valgt blant hydrogen, Ci_4-alkyl, aryl-C^_2-alkyl og arylkarbonyl, hvori aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl, furanyl og tiazolyl; idet substituert fenyl er fenyl som er substituert med opptil 2 substltuenter hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, trifluormetyl, metyl og metoksy.
De spesielt foretrukne forbindelser der A<i>=A<2->A<3=>A<4> er en toverdig rest med formel (a) som kan være substituert med opptil tre C^.^-alkoksyrester, er spesielt foretrukket.
Mere helt spesielt foretrukne forbindelser er valgt blant N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-2-benzotiazolamin, farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og mulige stereokjemiske former derav, hvorved (S)-(-)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-piperldinyl]metyl]-2-benzotiazolamin og de farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav absolutt er de mest foretrukne.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (III) med et reagens med formel (II):
I (II) betyr W en egnet reaktiv avspaltbar gruppe, for eksempel halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonyl-oksygruppe som metylsulfonyloksy eller 4-(metylfenyl )-sulfonyloksy.
Alkyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, og lignende; en C^_5~alkanol som metanol, etanol, 1—butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); dimetylsulfoksid (DMSO); nitro-benzen; l-metyl-2-pyrrolidinon; og lignende. Tilsetningen av en egnet base som et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat,
—hydrogenkarbonat, —hydroksyd og —oksyd, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende, eller en organisk base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(l-
metyletyl)-2-propanamin, 4-etyl-morfolin og lignende, kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. Under enkelte omstendigheter er tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetal1Jodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved oksydativ ringslutning av et urea- eller tioureaderivat med formel (V) i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel.
Egnede oksydasjonsmidler er for eksempel halogener som klor og brom, tionyl, klorid, sulfurylklorid, tionylbromid, sulfurylbromid og lignende midler. Ringslutningsreaksjonen gjennomføres helst i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et halogenert hydrokarbon som tetraklormetan, triklormetan eller lignende. Forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessige for å øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av et bicyklisk kondensert oksazol- eller tiazol med formel (VII) med en piperidin med formel (VI), der E<1> og E<2> er valgt slik at det under reaksjonen dannes en rest
-NR<1->.
For eksempel kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved omsetning av et piperidin med formel (VI) der E<1> er en rest med formel -NK^H, idet piperidinet er representert ved formel (VI-a), med et mellomprodukt med formel (VII) hvori E<2> er en rest med formel -W<1>, idet mellomproduktet er representert ved formel (VII-a). I (VII-a) har W<1> den tidligere beskrevne mening for W men kan også være C^^-alkoksy, C^_(,-alkyltio eller C^.^-alkylsulfonyl.
I tillegg kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette et piperidin med formel (VI) hvori E<1> er W, Idet W har den tidligere beskrevne betydning, med et mellomprodukt med formel (VII) hvori E<2> er en rest med formel -NR^H.
Disse N-alkyleringsreaksjoner kan gjennomføres ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer for fremstilling av (I) ut fra (II) og (III).
I alle de foregående og i de følgende preparatprosedyrer kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan som følge derav omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske addisjonssalter ved behandling med egnede syrer for eksempel uorganiske syrer som saltsyre eller hydrobromsyre og videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende: eller organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oksypropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksy-butandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon—, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, benzo-, 2—hydroksybenzo-, 3-fenyl-2-propen-, cx—hydroksybenzeneddik-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer ved de ovenfor angitte preparatprosedyrer er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser. Et antall slike metoder skal beskrives nedenfor i noen detalj.
Mellomproduktene med formel (VIII) kan hensiktsmessig fremstilles ved oksydativ ringslutning av et urea eller tiourea med forme (XVII) ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer for fremstilling av (I) fra (V), for derved å fremstille et bicyklisk kondensert oksazol eller tiazol med formel (XVI), og, hvis ønskelig, derefter N-alkylering av (XVI) for derved å fremstille et mellomprodukt med formel (XV), fulgt av en beskyttelsesfjerningsreaksjon av (XV). Urea- eller tioureaderivatet med formel (XVII) kan fremstilles ved omsetning av et piperidinisocyanat eller
-lsotiocyanat (XXI) med et egnet aromatisk amin (XX) eller alternativt, ved omsetning av et piperidinamin (XIX) med et egnet aromatisk Isocyanat eller lsotiocyanat (XVIII).
I det foregående skjema er P en egnet beskyttende gruppe som fenylmetyl, acetyl, etoksykarbonyl og lignende. Elimineringen av den beskyttende gruppe P I (XV) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer som for eksempel ved hydrolyse i alkalisk eller surt vandig medium, eller ved katalytisk hydrogenering.
Mellomproduktene med formel (III) der Z er 0, produkter med formelen (III-a), kan alternativt fremstilles ved cyklodesul-furering av et tiourea ved formel (XXIII) som ln situ kan dannes ved kondensering av et lsotiocyanat med formel (XXII) med en aromatisk alkohol (IX) ved å følge de ovenfor beskrevne prosesser for fremstilling av (I-a) ut fra (VIII) og (IX), og, hvis ønskelig, efterfølgende N-alkylering av det således oppnådde mellomprodukt (XXIV) og fjerning av den beskyttende gruppe P som beskrevet ovenfor.
Mellomproduktene med formel (III) kan også fremstilles ved ringslutning av et mellomprodukt (XXV) som in situ kan dannes ved å omsette Isocyanat eller lsotiocyanat (XXI) med et aromatisk amin (XII), og, hvis ønskelig, derefter N-alkylere det således oppnådde mellomprodukt (XVI) og fjerne den beskyttende gruppe P som beskrevet ovenfor.
Mellomproduktene med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et bicyklisk kondensert oksazol eller tiazol med formel (VII) med et piperidin med formel (XXVI), der E<1> og E<2 >er valgt slik at det under reaksjonene dannes en rest -NR<1->, ved å følge prosedyren som er beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (VI) og (VII) og efterfølgende eliminering av den beskyttende gruppe P i det således oppnådde mellomprodukt (XV) som beskrevet ovenfor.
Mellomproduktene med formel (V) og mellomproduktene med formel (V) der R<1> er hydrogen, de sistnevnte representert med formel (V-a), kan fremstilles ved å omsette en amin (VI-a) med et aromatisk isocyanat eller lsotiocyanat (XVIII), ved å omsette et isocyanat eller lsotiocyanat (XI) med et aromatisk amin (XX).
Mellomproduktene med formel (VI-a) kan fremstilles ved N—alkylerlng av et piperidin med formel (XXVII) med en reagens med formel (II) ved å følge kjente prosedyrer for fremstilling av (I) ut fra (II) og (III), fulgt av fjerning av P i det således oppnådde mellomprodukt (XXVIII).
Et hvilket som helst trinn av det ovenfor angitte fremstil-lingsskjema, kan mellomprodukter der R<1> er hydrogen, omdannes til de tilsvarende mellomprodukter der R<1> er forskjellig fra hydrogen ved å følge kjente prosedyrer som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) og noen av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan ha et asymmetrisk karbonatom i strukturen. Dette chiralsenter kan være til stede i R- og S-konfigurasjon idet denne R- og S-angivelse er i overens-stemmelse med de regler som er beskrevet i "J. Org. Chem.", 35, 2849-2867 (1970).
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene Ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysikalsk separering slik som selektiv krystalliserlng og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantlomerer kan skilles fra hverandre ved selektiv krystalllsering av diastereomere salter med optiske aktive syrer. De kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere former av de egnede utgangsstoffer forutsatt at reaksjonen skjer spesifikk.
Det er klart at cis- og transdiastereoisomere racemater kan oppløses ytterligere i sine optiske isomerer , cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av for fagmannen kjente metoder.
Stereokjemlsk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ansett å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I), deres syreaddisjonssalter og stereokjemlske isomere former, har brukbare farmakologiske egenskaper. Disse brukbare farmakologiske egenskaper kan demonstreres for eksempel 1 "Loss of Righting Reflex"-prøven som i illustrerer de xylazinantagonistiske egenskaper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper kan de angjeldende forbindelser formuleres til tallrike farmasøy-tiske former for administreringsformål.
Alt dette er kjent for fagmannen og skal ikke beskrives i større detalj.
Som nevnt ovenfor viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen xylazinantagonistiske egenskaper. Xylazin er kjent i denne teknikk og gi en tilstand av CNS-depresjon (se for eksempel Colpaert og Janssen, "Eur. J. Pharmacol." 103, 169-171, 1984; Drew et al., "Eur. J. Pharmacol." 42, 123-130, 1977).
I lys av deres evne til å antagonisere virkningen av xylazin, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes som anti-depressive midler. Et annet trekk ved oppfinnelsen ligger i det faktum at forbindelsene med formel (I) også viser anti-Parkinsonegenskaper og derfor kan være brukbare ved behandling av Parkinsons<*>s sykdom.
Videre har forbindelsene med formel (I), deres syreaddisjonssalter eller stereokjemiske isomere former, også brukbar enterokinesisk virkning, noe som gjør dem brukbare ved behandling av sykdommer forbundet med forstyrret enterokinesi. Disse brukbare enterokinesiske egenskaper kan hensiktsmessig vises i et antall farmakologiske prøver slik som for eksempel ved "Enhancement of Faecal Excretion"-prøven, hvorved fekalekskresjon av prøvedyrene som er forbehandlet med saltoppløsning (kontroll) eller med prøveforbindelsen, sammenlignes.
Fagmannen kan ved behandling av depressive tilstander, Parkinson's sykdom eller sykdommer forbundet med forstyrret enterokinesi, ville bestemme den effektive mengde ut fra de her angitte prøveresultater. Generelt antas det at en effektiv mengde vil være fra 0,005 til 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er angitt er alle deler på vektbasls.
EKSEMPLER
A. Fremstilling av mellomprodukter.
Eksempel 1
En blanding av 64 deler metyl 3-metyl-4-okso-l-piperidin-karboksylat, 305 deler nitrometan og 3,02 deler 1,2-etan-diamin ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i triklormetan. Oppløsningen ble vasket to ganger med en fortynnet saltsyreoppløsning, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 70 deler (87,2#) metyl 3,6-dihydro-3-metyl-4-
(nitrometyl)-l(2H)-pyridinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-3,6-dlhydro-4-(nitrometyl)-l(2H)-pyridinkarboksylat (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
Til en omrørt og avkjølt blanding av 85,5 deler etyl 4-okso-1-piperidinkarboksylat, 33,6 deler nitrometan og 240 deler metanol ble det dråpevis tilsatt 10 deler 30 %- ig natrium-metoksydoppløsning ved 10-15"!:. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i 2 timer ved ca. 10°C og så over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet ved romtemperatur, knust is ble tilsatt til den oljeaktige rest og det hele ble surgjort med eddiksyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble gjort fast ved trlturering i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 73 deler etyl-4-hydroksy-4-(nitrometyl )-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 3).
Eksempel 3
En blanding av 41 deler etyl 3,6-dihydro-4-(nitrometyl )-1(2H)-pyridinkarboksylat og 400 deler metanol, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 6 deler Raney-nikkel som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 35 deler (98,9$) etyl-4-(amlnometyl)-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 4 ).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: metyl-cis-4-(aminometyl)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 5).
Eksempel 4
En blanding av 73 deler etyl-4-hydroksy-4-(nitrometyl)-l-plperldlnkarboksylat, 400 deler metanol og 150 deler eddlksyre ble hydrogenert i en Parr-apparatur med 5 deler 10 #-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert og filtratet fordampet. Til resten ble det tilsatt knust ls og det hele ble gjort alkalisk med alkallhydroksyd. Den vandige fase ble saltet ut med kaliumkarbonat og produktet ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 63,5 deler etyl 4-(aminometyl)-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt + 82°C (mellomprodukt 6).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[[fenylmetyl)amino]metyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 7);
etyl-4-[[(2-fenyletyl)(fenylmetyl)amino]metyl]-1-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 8); og
ety1-4-[3-[(fenylmetyl)amino]propyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 9).
Eksempel 5
Til en omrørt og til -10°C avkjølt oppløsning av 41,6 deler N,N'-metantetraylbis[cykloheksanamin], 101 deler karbon-disulfid og 450 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 31,2 deler l-acetyl-4-piperidinmetanamin i 90 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, 2,2'-oksybispropan ble tilsatt til resten. Presipitatet ble filtrert av og filtratet ble fordampet, noe som ga 40 deler ( 10056) l-acetyl-4-(isotiocyanatmetyl)piperidin som rest (mellomprodukt 10).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2,3-dihydro-6-isotiocyanat-l,4-benzodioksin (mellomprodukt 11).
Eksempel 6
En blanding av 4 deler l-acetyl-4-(isotiocyanatmetyl)-piperidin, 2,2 deler 4-fluorbenzenamin og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, noe som ga 6,2 deler ( 10056) N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)-metyl]-N'-(4-fluorfenyl)tiourea som en rest (mellomprodukt 12).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)metyl]-N'-(2-fluorfenyl)tiourea (mellomprodukt 13).
Eksempel 7
En blanding av 3,1 deler l-acetyl-4-pIperidinmetanamin, 3,4 deler l-klor-4-isotiocyanatbenzen og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 6,5 deler (99,756) N-[ (1-acetyl - 4-piperidinyl )-metyl]-N'-(4-klorfenyl)tiourea som en rest (mellomprodukt 14).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[(1-acetyl-4-piperidinyl)metyl]-N'-(3,4,5-trlmetoksyfenyl )-tiourea (mellomprodukt 28).
Eksempel 8
Til en omrørt blanding av 5,8 deler N- [ (1-acetyl-4-piperi -
dinyl)-metyl]-N'-fenyltiourea og 160 deler tetraklormetan ble det tilsatt 3,7 deler brom. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Efter tilsetning av 16 deler etanol og 16 deler acetonitril ble reaksjonsblandingen avkjølt. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med acetonitril og tørket. Hydrobromidsaltet ble oppløst i metanol og vann. Oppløsningen ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og tørket og man oppnådde 2,7 deler l-acetyl-N-(2-benzotiazolyl)-4-piperidinmetanamin med smeltepunkt 138,1°C (mellomprodukt 29).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-acetyl-N-(5,6,7-trimetoksy-2-benzotiazolyl)-4-piperidinmetanamin (mellomprodukt 43).
Eksempel 9
En blanding av 33,3 deler N-[(l-acetyl-4-piperidinyl)metyl]-N'-(1,3-benzodioksol-5-yl)tiourea, 112,5 deler av en 48 %- lg hydrobromsyreoppløsning i vann og 75 deler vann ble omrørt inntil alt faststoff gikk i oppløsning. Derefter ble det tilsatt 16 deler brom og omrøringen ble fortsatt over natt under tilbakeløp. Efter avkjøling ble produktet filtrert av, vasket med etanol og tørket, og man oppnådde 26,5 deler (58,4*) N-(4-piperidinylmetyl)-l,3-dloksolo[4,5-f]benzo-tlazol-6-amin.dlhydrobromid med smeltepunkt >260°C (mellomprodukt 44).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6,7-dihydro-N-(4-piperidinylmetyl)-[1,4]-dioksino[2,3-f]-benzotiazol-2-amin.dihydrobromid med smeltepunkt 285,2°C (mellomprodukt 45).
Eksempel 10
Til en omrørt og til under 25°C avkjølt blanding av 13,9 deler 7-aminotiazol[5,4-d]pyrimidin-2-tiol og 180 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 4,3 deler 50 #-ig natriumhydriddispersjon under avkjøling. Efter omrøring i 1 time ble 11,5 deler jodmetan tilsatt dråpevis ved en temperatur under 25°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt 1 vann. Produktet ble filtrert av (filtratet satt til side) og man oppnådde en første fraksjon på 5,9 deler 2—(metyltio )tiazol[5, 4-d]pyrimidin-7-amin (mellomprodukt 46). Fra filtratet ble det vandige sjikt ekstrahert med trlklor-metan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde en andre fraksjon på 3,9 deler 2-(metyltio )-tiazol[5,4-d]pyrimidin-7-amin (mellomprodukt 46).
Totalt utbytte: 9,8 deler (65,6*) 2-(metyltio)tlazolo[5,4-d]-pyrimidin-7-amin (mellomprodukt 46).
I løpet av 1 time ble klor boblet gjennom en omrørt og avkjølt emulsjon av 5 deler 2-(metyltlo)tlazol[5,4-d]pyrl-mldin-7-amln i 24 deler metanol og 70 deler vann ved en temperatur under 10°C. Efter omrøring i 1 time ved den samme temperatur ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med vann og med 2-propanon og tørket og man oppnådde 5,35 deler
(80*) 2-(metylsulfonyl)tiazol[5,4-d]-pyrimidin-7-amino.mono-hydroklorid (mellomprodukt 47).
Eksempel 11
En blanding av 13 deler etyl 4-(2-aminoetyl)-l-piperidin-karboksylat, 12,2 deler 2-klorbenzotlazol, 15 deler natrlum-karbonat, 0,2 deler natriumjodid og 18 deler N.N-dimetylacet-amld ble omrørt i 2 timer ved 140°C. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Besten ble omdannet til hydrobromidsaltet i acetonitril. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11 deler (40,8*) etyl 4-[2-[(2-benzo-tiazolyl)amino]etyl]-1-piperidinkarboksylat.monohydrobromid med smeltepunkt 185,5°C (mellomprodukt 48).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
etyl 4-[[(2-benzotiazolyl)(2-fenyletyl)amino]metyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 49); og etyl 4-[3-[(2-benzotiazolyl)amino]propyl]-1-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 50).
Eksempel 12
En blanding av 11 deler l-acetyl-4-piperidinmetanamin og 9 deler 2-(metyltio)tiazol[5,4-b]pyridin ble omrørt og oppvarmet i 20 timer til 14CC. Det hele ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel med triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 13,5 deler (93*) l-acetyl-N-(tiazol[5,4-b]-pyridin-2-yl)-4-piperidinmetanamln som en rest (mellomprodukt 51).
Eksempel 13
En blanding av 8,7 deler l-acetyl-N-(2-benzotiazolyl )-4-piperidin-metanamin, 1,44 deler 60 *-ig natriumhydriddispersjon og 270 deler N,N-dimetylformamld ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 5,48 deler jodmetan ble tilsatt langsomt og dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt 1 vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 HPLC over silikagel med dlklormetan:metanol 1 volumforholdet 98,75:1,25. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 7,6 deler (84*) l-acetyl-N-(2-benzotiazolyl)-N-metyl-4-piperldinmetanamln som en rest (mellomprodukt 52).
Eksempel 14
En blanding av 140 deler l-acetyl-N-(2-benzotiazolyl)-4-plperldinmetanamin og 1500 deler av en 24 *-ig hydrobromsyre-oppløsning 1 vann ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandlngen ble fordampet og resten ble suspendert 1 kokende etanol. Efter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 122 deler (79*) N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotiazolamin.dihydrobromid.hemihydrat med smeltepunkt >300°C (mellomprodukt 53).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(4-piperidinylmetyl)tlazol[5,4-b]pyridin-2-amin.dihydro-bromid (mellomprodukt (69); N-metyl-N-(4-piperidinylmetyl)-2-bénzotiazolamin.dihydro-bromid (mellomprodukt 70); N-(2-fenyletyl )-N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotiazolamin (mellomprodukt 71);
5,6,7-trimetoksy-N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotiazolamin (mellomprodukt 72).
Eksempel 15
En blanding av 15 deler 4-(isotiocyanatmetyl)pyrldin, 9,5 deler 2-aminofenol og 160 deler acetonitril ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og krystallisert fra acetonitril, og man oppnådde 8,22 deler N-(2-hydroksyfenyl )-N'-(4-pyridinylmetyl)tiourea med smeltepunkt 179,6°C (mellomprodukt 73).
En blanding av 14 deler N-(2-hydroksyfenyl)-N<<->(4-pyridInyl-metyl)tiourea, 20 deler kvikksølv(II)oksyd, 1 del svovel, 160 deler 2-propanol og 160 deler acetonitril ble omrørt og kokt under tllbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméJord og filtratet fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 6,8 deler (56*) N-(4-pyridinylmetyl)-2-benzoksazolamin med smeltepunkt 147,9°C (mellomprodukt 74).
En blanding av 4,5 deler N-(4-pyridinylmetyl)-2-benzoksazol-amin og 120 deler av metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk ved ca. 50°C med 2 deler 5 *-ig rhodium-på-trekul1 som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, og man oppnådde 4,6 deler N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzoksazol-amin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 75).
Eksempel 16
En blanding av 13 deler 1-(4-fluor-2-hydroksyfenyl)etanol, 14,9 deler (klormetyl )benzen, 16,4 deler av kalIumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 120 deler 2-propanon ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert tre ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og vann. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11 deler (58*) l-[4-fluor-2-fenylmetoksy)fenyl]etanon (mellomprodukt 76).
En blanding av l-[4-fluor-2-(fenylmetoksy)fenyl]-etanon, 8,48 3-klorbenzenkarboperoksosyre og 260 deler diklormetan ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert av og filtratet omrørt I en mettet tiosulfatoppløsning I 15 minutter. Det organiske sjikt ble separert og omrørt i en mettet hydrogenkarbonatoppløsning i 15 minutter. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble omrørt i 240 deler metanol, 5,3 deler natriummetoksyd ble tilsatt porsjonsvis. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt 1 1 time ved romtemperatur. Efter fordamping i vakuum ved 50°C ble resten omrørt i vann og surgjort med en 3N saltsyreoppløsning. Triklormetan ble tilsatt, det organiske sjikt separert, og vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 10 deler (93*) 4-fluor-2-(fenylmetoksy)fenol som en rest (mellomprodukt 77).
Til en omrørt blanding av 2,5 deler 4-fluor-2-(fenylmetoksy)-fenol, 2,3 deler l-brom-3-klorpropan, 10 deler vann og 0,39 deler tetrabutylammoniumhydrogensulfat ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,7 deler natriumhydroksyd i 5 deler D ved 60°C (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 70°C). Det hele ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Efter avkjøling ble produktet ekstrahert to ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 3,4 deler (100*) l-(3-klorpropoksy)-4-fluor-2-(fenylmetoksy )-benzen som en rest (mellomprodukt 78).
Eksempel 17
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 32,8 deler 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol i 70 deler pyridin og 117 deler benzen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 41,9 deler 4-metylbenzensulfonylklorid i 63 deler benzen. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 25 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med en 10 *-ig saltsyreoppløsning, med vann og med en 10 *-ig natrium-karbonatoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, noe som ga 28,3 deler 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol 4-metylbenzensulfonat(ester) som en fast rest med smeltepunkt 59,4°C (mellomprodukt 79).
(-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol 4-metylbenzen-sulfonat(ester) (mellomprodukt 80); og
(+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol 4-metylbenzen-sulfonat(ester) (mellomprodukt 81).
Eksempel 18
En blanding av l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksln-2-yl )-metyl]-4-piperidlnmetanamin.dihydrobromld, 1,6 deler 4-fluor-benzaldehyd, 3 deler 4 *-lg oppløsning av tlofen 1 metanol, 200 deler metanol og 4 deler kalsiumoksyd ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 *-ig palladlum-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 4,3 deler (98,3*) l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-N-[(4-fluorfenyl)-metyl]-4-plperidinmetanamin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 82 ).
Eksempel 19
En blanding av 13,2 deler 1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl )-metyl]-a-metyl-N-(fenylmetyl)-4-piperidinmetanamin og 160 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 8 deler (80,4*) l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-a-metyl-4-piperidinmetanamin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 83).
På samme måte ble det også fremstilt: etyl-4-[[(2-fenyletyl)amino]metyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 84); og etyl-4-(3-aminopropyl)-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 85 ).
Eksempel 20
En blanding av 22,5 deler 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-metanol 4-metylbenzensulfonat(ester), 11,1 deler 4-(2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)piperidin, 15 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 75°C. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 20,6 deler (100*) 1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-piperidin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 86).
En blanding av 20,6 deler 1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)piperidin og 200 deler av en 2N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp under 15 timer. Efter avkjøling ble knust is tilsatt. Det hele ble behandlet med natriumhydroksydoppløs-ning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 som eluerlngsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 10 deler (55,8*) l-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl )metyl]-4-piperidinyl]etanon som en oljeaktig rest (mellomprodukt 87).
En blanding av l-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl )-metyl]-4-piperidinyl]etanon, 3,8 deler benzenmetanamin, 1 del 4 *-ig oppløsning av tiofen i metanol og 160 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 *-ig palladlum-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 13,2 deler (100*) l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]etyl-N-(fenylmetyl )-4-piperidinmetanamin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 88).
Eksempel 21
Blanding av 12,6 deler 2-(brommetyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodloksin, 11 deler N-(4-piperidinylmetyl)acetamidacetat (1:1), 15 deler natriumkarbonat, 0,1 deler natriumjodid og 135 deler N,N-dimetylacetamid omrørt over natt ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4 metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 1,1'-oksybisetan og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler (21,0*) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]acetamid med smeltepunkt 137,9°C (mellomprodukt 89).
En blanding av 2 deler N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodloksin-2-yl)-metyl]-4-piperidinyl]metyl]acetamid, 15 deler 48 *-ig hydrobromsyre i vann og 10 deler vann ble omrørt 1 4 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandlngen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler 1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl )-metyl]-4-piperidinmetanamin.dihydrobromid med smeltepunkt 235,3°C (mellomprodukt 90).
En blanding av 6,4 deler (1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-piperidinmetanamin.dihydrobromid, 4 deler kalsiumoksyd og 80 deler metanol ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det ble så tilsatt 5 deler l-isotiocyanat-4-metoksybenzen og det hele ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det hele ble filtrert og filtratet fordampet. Den klebrige rest ble suspendert i en blanding av 1,1'-oksybisetan og 2 ,2 '-oksybispropan, den sistnevnte ble dekantert hvorved resten ble satt til side, og det hele tillatt å krystallisere, noe som ga en første fraksjon på 1 del N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-N'-(4-metoksyfenyl)-tiourea (mellomprodukt 91). Resten, som ble satt til side, ga en andre, fraksjon på 5 deler N-[[1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-piperidinyl]metyl]-N-(4-metoksyfenyl)tiourea (mellomprodukt 91).
Totalt utbytte: 6 deler (93,5*) N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl-N'-(4-metoksy-fenyl )tlourea med smeltepunkt 147,9°C (mellomprodukt 91).
B. Fremstilling av sluttforbindelser.
Eksempel 22
En blanding av 3,8 deler 2-(brommetyl )-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin, 6,3 deler N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotlazol-amin.dihydrobromid, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 deler natriumjodid og 68 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 48 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt 1 vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 2,8 deler N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-2-benzotiazolamln med smeltepunkt 139,9°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-(2-benzotlazolylamlnometyl)-l-(2-fenoksyetyl)-4-piperi-dinol.dihydroklorid med smeltepunkt 209,3°C (forbindelse 2); N-[l-(2-fenoksyetyl)-4-piperidinylmetyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 116,1°C (forbindelse 3); N-[l-(3-fenoksypropyl)-4-piperidinylmetyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 113,7°C (forbindelse 4); og 4-(2-benzotiazolylaminometyl)-l-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-2-yl-metyl)-4-piperidinol med smeltepunkt 176,2°C (forbindelse 5).
Eksempel 23
En blanding av 2,7 deler (R)-(-)-2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-2-metanol 4-metylbenzensulfonat(ester), 3,2 deler N-(4-piperidinyImetyl)-2-benzotiazolamin.dihydrobromid.heml-hydrat, 2,5 deler natriumkarbonat og 76,5 deler N,N-dimetyl-formamid ble omrørt over natt ved 70°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved reversfase-HPLC over "Li Chroprep RP 18" med triklormetan: heksan:metanol i et volumforhold på 10:10:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,3 deler (38,6*) (S)-(-)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 133,3°C, [cx]589—15.8698° (c = 0,5* i triklormetan)
(forbindelse 6).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (R)-(+)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 133,1°C, [oc]589=+16.6497° (c = 0,5* i triklormetan) (forbindelse 7); N-C[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperI-dinyl]metyl]-tiazol[5,4-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 158,4°C (forbindelse 8);
(+)-N-[[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2-benzotlazolamin med smeltepunkt 144,3°C, [a]589=+68,93° (c= 1* i metanol) (forbindelse 9); (+)-(R)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-N-metyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 111,7°C, [a]D=+17,07° (c = 0,5* i triklormetan)
(forbindelse 10);
(-)-(S)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-N-metyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 103,5°C, [a]rj=-15,81 ° (c = 0,5* i triklormetan)
(forbindelse- 11 );
(+)-(R)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]tiazol[5,4-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 159,6°C, [cx]D=+17,00° (c= 0,5* i triklormetan)
(forbindelse 12);
(-)-(S)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]tiazol[5,4-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 160,5°C, [cx]D=-17,48° (c= 0,5* i triklormetan)
(forbindelse 13);
(-)-N-[[1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]tiazol[5,4-b]pyridin-2-amin med smelte-
punkt 177,4°C, [a] = -49,44° (c = 1* 1 triklormetan)
(forbindelse 14); og
N[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-5,7-dimetoksy-2-benzotiazolamln med smeltepunkt 165,8°C (forbindelse 15).
Eksempel 24
En blanding av 1,9 deler 2-(brommetyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin, 3,3 deler 6-klor-N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotiazolamin.dihydrobromid, 5 deler natriumkarbonat, 0,1 deler natrium]odid og 67,5 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved ca. 75°C. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra en blanding av 1,1'-oksybisetan og 2 ,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,8 deler (59,8*) 6-klor-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2-benzotlazolamin med smeltepunkt 155,8°C (forbindelse 16).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[[l-[2-(2-(2,6-diklorfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin.dihydrobromid med smeltepunkt 222,3°C (forbindelse 17); N[ [l-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin.dihydrobromid med smeltepunkt 171,3°C (forbindelse 18); N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-6-fluor-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 152,0°C (forbindelse 19); N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperI-dinyl]metyl]-4-fluor-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 159,8°C (forbindelse 20); N[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidi-nyl]metyl]-6-metyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 123,6°C (forbindelse 21);
4-klor-N-[2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2-benzotiazolamin.dihydrobromid med smeltepunkt 249,8°C (forbindelse 22); og
N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodloksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-4-metyl-2-benzotlazolamin.dihydrobromid med smeltepunkt 246,4'C (forbindelse 23).
Eksempel 25
En blanding av 3,2 deler l-(3-klorpropoksy)-4-fluor-2-(fenyl-metoksy )benzen , 4,1 deler N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzo-tlazolamin.dihydrobromid, 6 deler natriumkarbonat, 0,1 deler natriumjodid og 67,5 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 75°C. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert of fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,3 deler (65,2*) N-[[1-[3-[4-fluor-2-(fenyl-metoksy ) fenoksy]propyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotlazol-amin med smeltepunkt 129,5°C (forbindelse 24).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[[l-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin.dihydrobromid.hemihydrat med smeltepunkt 172,0°C (forbindelse 25).
Eksempel 26 •
En blanding av 2,8 deler 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-metanolmetansulfonat(ester ), 3,4 deler 5 ,6 ,7^-trimetoksy-N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotiazolamin, 3 deler natriumkarbonat og 67,5 deler N,N-dimetylacetamld ble omrørt over natt ved ca. 75°C. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioat-saltet i etanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler (48,5*) av N-[[l-[2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-5,6,7-trlmetoksy-2-benzotlazolamin (E)-2-butendloat (2:3) med smeltepunkt 171,6°C (forbindelse 26).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-5,6-dimetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 152,8°C (forbindelse 27); N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-l,3-dioksolo[4,5-f]benzotiazol-6-amin med smeltepunkt 160°C (forbindelse 28); N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-6,7-dihydro-[l,4]dioksino-[2,3-f]benzotiazol-2-amin med smeltepunkt 137,4°C (forbindelse 29); og N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 121,7°C (forbindelse 30).
Eksempel 27
En blanding av 3,5 deler 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol-4-metylbenzensulfonat(ester), 4,7 deler 6,7-dihydro-N-(4-piperidinylmetyl)-[l,4]-dioksino[2,3-f]benzotiazol-2-amin.dihydrobromid, 6 deler natriumkarbonat og 67,5 deler N,N-dlmetylacetamid ble omrørt over natt ved 70°C. Ved tilsetning av vann ble produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrobromidsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,5 deler (71,3*) av N-[[l-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl )-metyl]-4-piperidinyl]metyl]-6,7-dihydro-[l,4]-dioksino[2,3-f]benzo-tiazol-2-amin.dihydrobromid med smeltepunkt >260°C (forbindelse 31).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-N-(2-fenyletyl)-2-benzotiazolamin (E)-2-butendloat (1:1) med smeltepunkt 174,8°C (forbindelse 41); N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-plperi-dinyl]metyl]-2-benzoksazolamin.dihydroklorid med smeltepunkt 231,6°C (forbindelse 42); N-[[l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 116,8'C (forbindelse 43); N-[[l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-5,6-dimetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 139,7"C (forbindelse 44); N-[[l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-5,6 ,7-trimetoksy-2-benzotiazolamin.dihydrobromid med smeltepunkt 220,9°C (forbindelse 45); (-)-(S)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperldinyl]-metyl]-5,6,7-trimetoksy-2-benzotiazolamin. dihydroklorld med smeltepunkt 215,4°C, [cx]rj= -42,73 (c= 0,5* metanol) (forbindelse 46);
(+)-(R)-N-[[l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-5,6,7-trimetoksy-2-benzotiazolamin. dihydroklorld med smeltepunkt 217,2°C,' [a]D= +42,77 (c= 0,5* metanol) (forbindelse 47);
N-[[l-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 121,1°C (forbindelse 48); N-[[l-[2-(2-metylfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 126,4°C (forbindelse 49); N-[2-[l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]etyl]-5 ,7-dimetoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 131,8"C (forbindelse 50); N-[[l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-5,7-dimetoksy-2-benzotiazolamin.dihydrobromid med smeltepunkt 249, 2°C (forbindelse 51); og cis-N-[[l-[2-(4-fluorfenoksy)ety1]-3-mety1-4-piperidinyl)-metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 95,9°C (forbindelse 52).
Eksempel 28
En blanding av 3,2 deler 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metyl 4-metylbenzensulfonat(ester), 4,2 deler N-(4-piperidinyl-metyl)-2-benzotiazolamin.dihydrobromid.hemihydrat, 5,3 deler natriumkarbonat, 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer ved bruk av en vannsepara-tor. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetanrmetanol i volumforholdet 93:7 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,92 deler (48,8*) av N-[[l-[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotlazolamln med smeltepunkt 150,0°C (forbindelse 54).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (+)-N-[[l-[(2,3-dihydro-2-metyl-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl)metyl]-metyl]-2-benzotiazolamln med smeltepunkt 126,2°C (forbindelse 55); og (-)-N-[[l-[(3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)mety1]-4-piperi-dinyl]-metyl]-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 145,1°C (forbindelse 56).
Eksempel 29
En blanding av 4,2 deler 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-metanol 4-metylbenzensulfonat(ester), 5,1 deler av 2-[(4-piperidlnylmetyl )-amlno]-6-benzotiazolol.dihydrobromid, 10,5 deler av N,N-dietyl-etanamin og 67,5 deler av N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt over natt ved 80°C. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det hele ble fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra en blanding av etanol og acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,2 deler (36,4*) av 2-[[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]amino]-6-benzotiazolol.dihydroklorld med smeltepunkt 218,6°C (forbindelse 57).
Eksempel 30
En blanding av 6,7 deler av l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksln-2-yl )-metyl]-4-piperidinmetanamin.dihydrobromid, 3,26 deler 2-(metylsulfonyl)tiazolo[4,5-c]pyridin, 4,25 deler natriumkarbonat og 18 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 2 timer ved 150'C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksyblsetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,15 deler (20*) av N-[[l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-plperidinyl]-metyl]-tiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin med smeltepunkt 147,1°C (forbindelse 58).
På tilsvarende måte ble det fremstilt: N<2->[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-tiazolo[5,4-d]pyrimidin-2,7-diamin med smeltepunkt 188,8°C (forbindelse 59).
Eksempel 31
En blanding av 4 deler l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]etyl-4-piperidinmetanamin, 2,7 deler 2-klorbenzo-tiazol, 1,5 deler kalsiumoksyd og 18 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt i 4 timer ved 140°C. Det hele ble filtrert og til filtratet ble det satt 4-metyl-2-pentanon. Det hele ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol og acetonitril. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,4 deler (39,7*) av N-[l-[l-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-etyl]-2-benzotiazolamin .etandioat (1:2) med smeltepunkt 179,6°C (forbindelse 60).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-N-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-benzotiazolamin. etandioat (1:1) med smeltepunkt 135,5°C (forbindelse 61).
Eksempel 32
Til en omrørt oppløsning av 11,85 deler av N-[l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinylmetyl]-2-benzotiazolamin i 72 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 1,5 deler av en 50 *-ig natriumhydriddispersjon. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter. En oppløsning av 4,6 deler jodmetan i 18 deler av N,N-dlmetylformamid ble tilsatt dråpevis. Det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert to ganger med 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble separert ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 1,1-oksybisetan, noe som ga 1 del N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperi-dinyl]metyl]-N-metyl-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 125,4°C (forbindelse 62).
Eksempel 33
Til en omrørt blanding av 1,12 deler 2-furankarboksylsyre, 2,02 deler N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetan ble det tilsatt 2,55 deler 2-klor-l-metylpyridinjod. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. En oppløsning av 3,93 deler-N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-metyl]-4-piperidinylmetyl]-2-benzotiazolamin i tetrahydrofuran ble tilsatt og det hele omrørt først i 1 time ved romtemperatur og så over natt under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble omdannet til hydroklorid i 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,2 deler (41,8*) v N-(2-benzotiazolyl)-N-[[l-
[ (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2-furankarboksamid.monohydroklorid med smeltepunkt 217,7"C (forbindelse 63).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(2-benzotiazolyl)-N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-4-metoksybenzamid med smeltepunkt 125,6°C (forbindelse 64); N-(2-benzotiazolyl )-N-[[1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-3,4-dimetoksybenzamid med smeltepunkt 135,0°C (forbindelse 66); og N-(2-benzotiazolyl)-N-[[1-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-tiazolkarboksamid med smeltepunkt 125,8°C (forbindelse 67).
Eksempel 34
Til en omrørt blanding av 8,3 deler N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-N<*->(4-metoksy-fenyl)tiourea, 60 deler triklormetan og 240 deler tetraklormetan ble på en gang tilsatt 3,1 deler brom. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med en natriumhydroksydopp-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 1,1-oksybisetan og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,7 deler (21,0*) N-[[l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-6-metoksy-2-benzotiazolamin med smeltepunkt 134,7°C (forbindelse 68).
C. Farmakologiske eksempler.
Eksempel 35
" Loss of righting" reflekstest
Wistar-hunnrotter på 220-270 g ble brukt under prøven. 60 minutter før observasjonene ble gjennomført ble rottene behandlet med en prøveforbindelse eller med en saltoppløs-ning. 30 minutter senere fikk alle dyr en intraperitoneal injeksjon av 20 mg/kg kroppsvekt xylazin. 30 minutter efter injeksjon av xylazin, var saltoppløsnings-behandlede (kontroll) dyr typisk i en tilstand der lokomotor-aktivitet og andre oppførsler var undertrykket eller Ikke var til stede, muskeltoningen var redusert og stabilitetsrefleksene var satt på spill som angitt nedenfor. Den grad med hvilken stabilitetsrefleksene reagerte ble angitt fra 0-3 avhengig av dyrets respons på å bli lagt forsiktig på ryggen på en flat overflate. Bedømmelse 3 tilsvarte totalt tap av opprettings- og stabilitetsreflekser; bedømmelse 2 tilsvarte visse stabilitets- og opprettingsbevegelser men disse resulterte ikke i noen 180' dreining av legemet; bedømmelse 1 tilsvarer et resultat på 180° dreining av legemet men prosessen tar bemerkelsesverdig lenger tid enn det vanligvis gjør; mens bedømmelse 0 tilsvarer en oppretting og en stabilitetsrefleks med en hastighet tilsvarende den hos normale rotter. ED5ø-verdiene ble bestemt som de som i mg/kg kroppsvekt ga tap av opprettings- og stabilitetsreflekser med bedømmelse <3 i 50* av de prøvede dyr.
ED5Q-verdiene for et antall forbindelser med formel (I) er angitt i tabellen nedenfor. Forbindelsene i denne tabell er ikke gitt for å begrense oppfinnelsen til disse men kun for å eksemplifisere de brukbare farmakologiske egenskaper for alle forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen samt farmasøytiske aksepterbare syreaddisjonssalter og stereokjemlsk isomere former derav, hvori -A1=A<2->A<3=>A<4-> er en toverdie rest med formelen der et eller to hydrogenatomer i restene (f) - (g) og opp til tre hydrogenatomer i restene (a) - (e) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, hydroksy, amino, C1_5~alkyl eller C^^-alkoksy, eller to hydrogenatomer i restene (a) - (e) substituert på et ved siden av liggende karbonatom kan være erstattet av en toverdig rest med formelen -0-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-0-; Z er -0- eller -S-; 6R 1 er valgt blant hydrogen, C-^^-alkyl, aryl-C^.^-alkyl og arylkarbonyl; Q er <C>i_4-alkandiyl; R er valgt blant hydrogen, C^.^-alkyl, hydroksy og C^_^-alkoksy; L er valgt blant gruppen rester med formelen Alk er C^_4-alkandlyl; X er -0- eller -CH2-; R<2> er hydrogen eller C^.^-alkyl; R<3> og R<4> hver uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, Cj_6-alkyl, C^.^-alkoksy og fenyl-C^.^-alkoksy; hvori aryl er valgt blant fenyl, substituert fenyl og furanyl, Idet det substituerte fenyl er fenyl som er substituert med opptil 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, trif luormetyl, og C^_f,-alkoksy, karakterisert veda) N-alkylering av et piperidin med formelen med et reagens med formelen der Al<->A<4>, R<1>, 0 og L er som definert tidligere og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonslnert oppløsningsmiddel; b) ringslutning av et urea- eller tioureaderivat med formelen 1 et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, i nærvær av et oksydasjonsmiddel; c) omsetning av et piperidin med formelen med et bicyklisk oksazol- eller tiazolderivat med formelen i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; der i) E<1> er en rest med formel -NR1!! og E<2> er en rest med formel -W<1>, der W<1> betyr en reaktiv avspaltbar gruppe; eller ii) E<1> er en rest med formel -W og E<2> er en rest med formel -NR<1>!!, idet -W har den tidligere angitte betydning; eller eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) i hverandre efter kjente gruppetransformeringsprosedyrer, og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssalter til fri baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av en kjemisk forbindelse valgt blant N-[[1-(l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-benzotiazolamin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en eventuelt stereokjemisk isomer form derav, karakterisert ved omsetning av 2-(brom-metyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin eller et syreaddisjonssalt derav, med N-(4-piperidinylmetyl)-2-benzotiazolamin eller et syreaddisjonssalt derav i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig, omdanning av den således oppnådde forbindelse til det terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av den stereokjemiske isomere form derav.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av en kjemisk forbindelse valgt blant (S)-(-)-N-[[l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl )metyl]-4-piperIdinyl]metyl]-2-benzotiazolamin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved omsetning av (R )-(- )-2,3-dihydro-l,4-benzodIoksin-2-metanol-4-metyl-benzensulfonat(ester) eller et syreaddisjonssalt derav med N—(4-piperidinyllmetyl)-2-benzotiazolamin eller et syreaddisjonssalt derav i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig, omdanning av den således oppnådde forbindelse til det terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali.
NO861442A 1985-04-15 1986-04-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-((4-piperidinyl)alkyl) bicykliske kondenserte oksazol- og tiazolaminer. NO163818C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72340085A 1985-04-15 1985-04-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861442L NO861442L (no) 1986-10-16
NO163818B true NO163818B (no) 1990-04-17
NO163818C NO163818C (no) 1990-07-25

Family

ID=24906098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861442A NO163818C (no) 1985-04-15 1986-04-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-((4-piperidinyl)alkyl) bicykliske kondenserte oksazol- og tiazolaminer.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0199400B1 (no)
JP (1) JPH08824B2 (no)
KR (1) KR930005004B1 (no)
CN (1) CN1019393B (no)
AT (1) ATE56972T1 (no)
AU (1) AU582642B2 (no)
CA (1) CA1271474A (no)
DE (1) DE3674448D1 (no)
DK (1) DK165183C (no)
ES (1) ES8702403A1 (no)
FI (1) FI82047C (no)
GR (1) GR861014B (no)
HU (1) HU196393B (no)
IE (1) IE59040B1 (no)
IL (1) IL78487A (no)
NO (1) NO163818C (no)
NZ (1) NZ215700A (no)
PH (1) PH26181A (no)
PT (1) PT82368B (no)
SU (1) SU1524809A3 (no)
ZA (1) ZA862776B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120843A (en) * 1987-04-27 1992-06-09 Upjohn Pharmaceutically active amines
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5089637A (en) * 1990-03-21 1992-02-18 Pfizer Inc. Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
FR2672888B1 (fr) * 1991-02-14 1994-02-04 Fabre Medicament Pierre Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique.
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO1994020476A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
TW282469B (no) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2000224822A (ja) 1998-06-29 2000-08-11 Mitsubishi Electric Corp 電動パワーステアリング装置用モータ
CZ2003182A3 (cs) * 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
FR2821356A1 (fr) * 2001-02-23 2002-08-30 Cerep Nouveaux derives d'arylcarbamates et d'arylurees, preparations et utilisations
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
PT1753760E (pt) 2004-05-24 2008-02-12 Hoffmann La Roche '' - metoxi - 7 - morfolin - 4 - il - benzotiazol - 2 - il) - amida do ácido 4 - hidroxi - 4 - metil - piperidina - 1 - carboxílico''
JP4633123B2 (ja) 2004-11-05 2011-02-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソニコチン酸誘導体の製造方法
EP1863818B1 (en) 2005-03-23 2010-03-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
DE2545645C2 (de) * 1975-10-11 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiazolinylamino-piperidin-Derivate
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1271474A (en) 1990-07-10
ZA862776B (en) 1987-11-25
KR860008173A (ko) 1986-11-12
SU1524809A3 (ru) 1989-11-23
PH26181A (en) 1992-03-18
IE59040B1 (en) 1993-12-15
DK169486A (da) 1986-10-16
FI82047C (fi) 1991-01-10
EP0199400B1 (en) 1990-09-26
NZ215700A (en) 1988-07-28
DK165183B (da) 1992-10-19
DK165183C (da) 1993-03-15
NO861442L (no) 1986-10-16
AU582642B2 (en) 1989-04-06
DK169486D0 (da) 1986-04-14
ATE56972T1 (de) 1990-10-15
DE3674448D1 (de) 1990-10-31
EP0199400A3 (en) 1987-08-19
JPS62129282A (ja) 1987-06-11
PT82368A (en) 1986-05-01
IL78487A (en) 1989-12-15
FI861562A (fi) 1986-10-16
GR861014B (en) 1986-08-07
FI82047B (fi) 1990-09-28
ES8702403A1 (es) 1987-01-01
PT82368B (pt) 1988-05-27
CN86102349A (zh) 1986-11-19
IL78487A0 (en) 1986-08-31
FI861562A0 (fi) 1986-04-14
AU5613586A (en) 1986-10-23
EP0199400A2 (en) 1986-10-29
IE860967L (en) 1986-10-15
JPH08824B2 (ja) 1996-01-10
ES553936A0 (es) 1987-01-01
HUT40633A (en) 1987-01-28
NO163818C (no) 1990-07-25
HU196393B (en) 1988-11-28
KR930005004B1 (ko) 1993-06-11
CN1019393B (zh) 1992-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163818B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte n-((4-piperidinyl)alkyl) bicykliske kondenserte oksazol- og tiazolaminer.
RU2028297C1 (ru) Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе
AU2007253485B2 (en) Thiazolo-pyramidine / pyridine urea derivatives as adenosine A2B receptor antagonists
NO160076B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazol- og benzotianolaminderivater.
US8242116B2 (en) Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors
DK2841437T3 (en) IMIDAZOTHIADIAZOL AND IMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4- (PAR4) INHIBITORS FOR TREATMENT OF Platelet Aggregation
NO177424B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran- eller dihydro-2H-benzopyran)karboksamidderivater samt mellomprodukter
NO176101B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran eller dihydrobenzodioksin)karboksamidderivater
US8168634B2 (en) Thiazole derivatives as kinase inhibitors
KR0145706B1 (ko) 항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체
US4689330A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
NO322826B1 (no) 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse.
KR19980703192A (ko) 티아졸 유도체
JP2011500642A (ja) 三置換ピペリジン類
US4749702A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
NO174851B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater
US4826848A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
NO309425B1 (no) Prokinetiske oksadiazoler

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees