NO163737B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-eller 6-substituerte beta-carbolin- 3-carboxylsyreest. ere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-eller 6-substituerte beta-carbolin- 3-carboxylsyreest. ere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163737B NO163737B NO865121A NO865121A NO163737B NO 163737 B NO163737 B NO 163737B NO 865121 A NO865121 A NO 865121A NO 865121 A NO865121 A NO 865121A NO 163737 B NO163737 B NO 163737B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- carboline
- methoxymethyl
- ester
- isopropyl ester
- Prior art date
Links
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 6-substituted B-carboline-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RCHIKXODKNSKOP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-4-methoxy-3-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=C2C(C(C(N)C(=O)OC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RCHIKXODKNSKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-1-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propan-2-amine Chemical compound C1=C2C(C(NC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00Â -Â C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00Â -Â C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Abstract
5- eller 6-substituerte P-carbolin-3-carboxylsyreestere av generell formel I.hvori. R betegner hydrogen, nitrilo, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner en forgrenet Cg-alkyl-gruppe som eventuelt er substituert med halogen, eller en C_g-cycloalkylgruppe som eventuelt er methylsubsti-tuert, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 5-
eller 6-substituerte S-carbolin-3-carboxylsyreestere.
I tallrike patenter er 5- eller 6-substituerte G-carbolin-3-carboxylsyreestere beskrevet, slik som f.eks. i EP patent 30254, US patentskrift 4435403 og DE-OS 3322895. Fra disse patentskrifter kan det sluttes at |3-carbolin-3-carboxylsyre-
estere påvirker sentralnervesystemet og er egnet som psyko-
farmaka .
Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylestere spaltes relativt lett
av det tilsvarende enzym i de tilsvarende syrer som ikke utviser noen eller bare utviser en liten affinitet overfor benzodia-zepinreseptorer. Det er nå overraskende funnet at de nye for-
bindelser ikke er beheftet med disse ulemper, men utviser en forhøyet stabilitet overfor esteraser.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogi-
fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-
eller 6-substituerte B-carbolin-3-carboxylsyreestere av generell formel I
hvori
R"*" betegner hydrogen, nitrilo, halogen, methyl, methoxy, og
R 3 betegner en forgrenet C-^^-alkylgruppe, en C->-6~ cycloalkylgruppe, eller methylcyclopropyl.
Blant halogen skal eksempelvis forstås fluor, klor
eller brom, hvorved fluor og klor er foretrukket.
Substituenten R"<*>" kan stå i 2-, 3- eller 4-stii.ling på fenylresten som kan være mono- eller polysubstituert, fortrinnsvis mono- eller disubstituert.
Som forgrenede alkylgrupper med 3-6 carbonatomer R <3>kan eksempelvis nevnes følgende sekundære og tertiære alkylgrupper: isopropyl, tert.-butyl, isobutyl, 2-butyl, neopentyl.
Særlig egnet er forgrenede alkylgrupper med 3-4 carbonatomer .
Som C.j_g-cycloalkylgrupper R 3 kan eksempelvis nevnes: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Virkningen av forbindelsene av generell formel I på sentralnervesystemet og stabiliteten overfor esteraser ble be-stemt ved undersøkelser etter i og for seg kjente metoder.
Som det fremgår fra etterfølgende tabell hvori 6-benzyl-oxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester
(B) er sammenlignet med den kjente 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-[3-carbolin-3-carboxylsyreethylester (A), utviser de nye forbindelser overlegne virkninger i in vivo-bindingstesten, i kamintesten og når det gjelder biotilgjengelighet.
ED,-0-verdien angir den dose av en forsøksforbindelse som bevirker en reduksjon av dem spesifikke binding av flu-nitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50% av kontrollverdien.
Kamintesten ble utført etter metoden ifølge Poissier Jr. et al. Med. exp. 3, 1960, side 81-84.
Den ovenfor angitte kjente [3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester utviser i sammenligning med de nye forbindelser en vesentlig dårligere bindingsevne til benzodiazepinreseptoren .
Den etterfølgende tabell viser inhibering av H 3-flunitrazepambinding in vitro som utvises av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med den mest nær-liggende forbindelse kjent fra DE-0-3.322.895.
Forbindelsene av generell formel I utviser i farmakologiske tester overlegne psykotrope egenskaper og i særdeleshet overlegne anxiolytiske egenskaper hvorved en liten sedativ virkning kan fastslås.
De nye forbindelser er på grunn av sine verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet deres virkning på sentralnervesystemet, egnet som psykofarmaka innen humanmedi-sinen.
Forbindelsene kan i særdeleshet anvendes for behandling av angst, epilepsi og søvnforstyrrelser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel II
hvori
R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med den tilsvarende ester av et glycinimin av generell formel III
hvori
R 3 har den ovenfor angitte betydning, R 5 betegner et fortrinnsvis 4-methoxy- eller hydrogen-substituert aromat, og R<6> betegner hydrogen eller eventuelt et aromat, og at deretter iminet spaltes hydrolytisk til amin av generell formel IV cycliseres med formaldehyd eller glyoxylsyre, hvorved cykliseringen også prinsipielt kan være forbundet med den sure spaltning av iminet som en énkars-reaksjon, og deretter aromatiseres, og, om ønsket, at benzylgruppen avspaltes og at den således erholdte, fri hydroxylgruppe deretter forethres med en forbindelse av generell formel V
hvori
R"*" har den ovenfor angitte betydning, og X eksempelvis betegner halogen eller tosyl, eller
b) en forbindelse av generell formel VI
hvori R1 har den ovenfor angitte betydning, omestres.
Substitusjonen ifølge fremgangsmåtevariant a) utføres eksempelvis ved at forbindelsen av generell formel II i et polart løsningsmiddel, fortrinnsvis aprotisk slik som f.eks. dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon, eventuelt under tilsetning av et annet løsningsmiddel slik som f.eks. toluen, tilsettes til en blanding av iminet av generell formel III i samme løsningsmiddel og en base, fortrinnsvis kaliumcarbonat, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis 90-105°C, og omsettes ved samme temperatur.
Den etterfølgende spaltning av det dannede imin til amin kan utføres ved hydrolyse, fortrinnsvis i det sure område.
Cykliseringen ifølge fremgangsmåtevariant a) utføres eksempelvis ved at forbindelsen av generell formel IV oppløses i et inert, vannublandbart -løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, anisol, mesitylen, og omsettes med paraformaldehyd, eventuelt ved forhøyet temperatur til løsnings-midlets koketemperatur. Omsetningen med formaldehyd kan også utføres i vandig løsning ved romtemperatur og ved pH 2-7 når paraformaldehydet først spaltes i nærvær av syrer ved forhøyet temperatur i vandig løsning til formaldehyd.
Cykliseringen kan også skje med glyoxylsyre. Herved tilsettes hensiktsmessig aminet oppløst i vann eller i et egnet inert, organisk løsningsmiddel slik som f.eks. eddikester, en vandig løsning av glyoxylsyre ved en pH-verdi på 0-7, fortrinnsvis 4. Den etterfølgende decarboxylering utføres ved for-høyet temperatur, eventuelt ved koketemperaturen til et av de ovenfor angitte inerte løsningsmidler slik som toluen eller xylen.
Ved cykliseringen dannes et 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indolderivat som deretter i begge tilfeller dehydrogen-eres.
Dehydrogeneringen kan eksempelvis utføres ved at utgangsmaterialet oppløses, hhv. suspenderes i et inert løsnings-middel og tilsettes elementært svovel, hvis mengde er beregnet slik at det pr. dobbeltbinding anvendes en molekvivalent svovel. Reaksjonsblandingen kokes i flere timer under tilbakeløps-kjøling, hvorved reaksjonsforløpet følges tynnskiktskromato-grafisk. Alle aprotiske løsningsmidler hvis kokepunkt ligger over 100°C og som er inerte overfor utgangsmaterialet slik som f.eks. xylen, mesitylen, anisol, toluen, klorbenzen og difenyl-ether, er egnet for dehydrogeneringen.
En ytterligere metode er dehydrogenering med edelmetall-katalysatorer slik som platina i finfordelt form, palladium-mohr eller palladium-carbon i xylen, mesitylen eller cumol ved 120-180°C og reaksjonstider på 2-6 timer.
En annen foretrukken metode er dehydrogenering med tert.-butylhypokloritt og tertiære baser, fortrinnsvis i om-rådet fra -15°C til romtemperatur (tysk patentsøknad 3504045.9).
Avspaltning av benzylgruppen skjer eksempelvis ved hydrogenering i nærvær av en katalysator slik som f.eks. en edelmetallkatalysator slik som palladium på en egnet bærer slik som carbon, eller med Raney-nikkel i protiske løsningsmidler slik som f.eks. alkoholer, ved hydrogennormaltrykk eller for-høyet hydrogentrykk.
Reaksjonstemperaturen ligger fra romtemperatur til løs-ningsmidlets koketemperatur. Generelt er reaksjonen fullført etter 2-10 timer.
Forethring av 5- eller 6-hydroxy-(3-carbolinderivater skjer eksempelvis i nærvær av baser med et benzylderivat av generell formel V med en forlatende gruppe slik som f.eks. halogenid, tosylat eller mesylat, i polare løsningsmidler slik som f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, acetonitri-f eller ethanol, ved temperaturer opp til løsningsmidlets kokepunkt.
Som baser er eksempelvis følgende egnet: alkaliforbind-elser slik som f.eks. natrium- eller kalium-hydroxyder, -carbonater, -alkoholater eller -hydrider, kaliumfluorid, DBU, DABCO eller Hiinigbase. Eventuelt kan det også arbeides i nærvær av faseoverføringskatalysatorer slik som f.eks. kroneethere, Aliquat<®>, tetrabutylammoniumhydrogensulfat eller 2,2,2-kryptand.
Hensiktsmessig utføres omsetningen under inertgassatmosfære slik som f.eks. under argon eller nitrogen.
For omestringen ifølge fremgangsmåtevariant b) er alle anvendelige metoder egnet, slik som f.eks. omsetning med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, og eventuelt kan titantetra-isopropylat tilsettes som katalysator eller ekvi-molart til opp til et overskudd i den tilsvarende vannfrie alkohol. Vanligvis utføres omestringen ved temperaturer på fra
60 til 120°C og er fullført etter 2-6 timer.
Prinsipielt er også omestringer med følgende reagenser mulig: trifenylfosfin/azodicarboxylsyreester eller bromtri-bromid/alkohol eller koppersalter/alkohol.
Innføring av den tertiære butylestergruppe skjer i særdeleshet eksempelvis ved omsetning av carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Generelt utføres reaksjonen under inertgassatmosfære slik som argon eller nitrogen og under fuktighetsutelukkelse ved forhøyet temperatur.
Forsåpning av estergruppen kan skje surt eller alkalisk, fortrinnsvis alkalisk idet esteren oppvarmes med fortynnet, vandig alkalilut slik som kalium- eller natriumhydroxyd i et protisk løsningsmiddel slik som eksempelvis methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer opp til reaksjonsbland-ingens tilbakeløpstemperatur.
Ved dannede racemater kan en racematspaltning utføres etter vanlige metoder.
Fremstilling av utgangsforbindelsene er kjent eller kan finne sted etter kjente metoder.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Ekse mpel 1
A) 6 g (43,5 mmol) finpulverisert kaliumcarbonat ble omrørt i 25 ml absolutt dimethylformamid ved 95°C under nitrogen i 10 minutter. Deretter ble under oppvarming 10 g (29,6 mmol) 5-benzyloxy-3-(l-isopropylamino-2-methoxyethyl)-indol tilsatt, og blandingen ble omrørt i ca. 10 minutter ved 95°C til full-stendig oppløsning. Til løsningen ble likeledes ved 95°C dråpevis tilsatt en løsning av 34,5 mmol glycinanisaldehydisopropyl-ester i 25 ml dimethylformamid i løpet av et tidsrom på 30 minutter. Løsningen ble omrørt inntil utgangsindolen ikke lenger kunne påvises ved tynnskiktskromatografi. Etter avkjøling ble kaliumcarbonat fjernet og vasket med toluen. Etter tilsetning av 100 ml toluen ble 200 ml IN saltsyre tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Toluen-fasen ble fraskilt, og den vandige, sure fase ble ristet med 100 ml toluen. Den organiske fase ble kastet. Den sure fase ble avkjølt til 5°C og ble tilsatt 100 ml toluen og ble innstilt til pH 10 til 12 med 4N natronlut. Etter utristning ble reaksjonsblandingen ytterligere ristet med 100 toluen, og den forenede, organiske fase ble vasket med 50 ml vann, tørket, filtrert og inndampet.
Det ble erholdt 70% 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl)-4-methoxy-smørsyreisopropylester som olje. B) 3,8 g 2-amino-3-(5-benzyloxyindol-3-yl)-4-methoxy-smørsyreisopropylester (10 ml mol) ble løst i 80 ml xylen og dråpevis tilsatt til en suspensjon av 360 mg paraformaldehyd i 60 ml xylen som var oppvarmet til 100°C i 4 5 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet i 2 timer på vannavskilleren og under tilbakeløpskjøling. Etter inndampning ble residuet kromatografert over kiselgel med methylenklorid:aceton = 1:1 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,5 g 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-(3-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester (65% utbytte som olje),
eller
en suspensjon av 2,56 g paraformaldehyd i 8 ml vann og 0,8 ml konsentrert saltsyre ble kokt i 1 time ved 80°C. 1/10 av den klare løsning a ble etter avkjøling til romtemperatur dråpevis tilsatt til en løsning av 3,8 g (10 mmol) 2-amino-3-(5-benzyl-oxyindol-3-yl)-4-methoxysmørsyreisopropylester i 500 ml vann og 10 ml konsentrert saltsyre (pH = 3). Etter 1/2 times omrør-ing ble det ved tynnskiktskromatografi fastslått hvor mye av aminoforbindelsen som fremdeles var til stede, og tilsvarende mengde av formaldehydløsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i ytterligere 1 time og ble deretter utristet to ganger med 50 ml toluen. Den organiske fase ble kastet. Den vandige fase ble etter tilsetning av 100 ml toluen innstilt til pH 5,3 med 27%-ig natronlut. Etter utristning ble blandingen ytterligere ekstrahert med 50 ml toluen, og disse tre organiske faser ble forenet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 3,3 g (85%) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-p-carbolin-3-carboxylsyreiso-propylester som olje. C) 3,3 g (8,5 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-(3-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester ble løst i 150 ml methylenklorid, ble under argon tilsatt 3,9 ml triethylamin og ble avkjølt til -15°C. Til denne løsning ble ved denne temperatur dråpevis tilsatt en løsning av 3,2 ml (25,6 mmol) t-butylhypokloritt i 50 ml methylenklorid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 10 minutter, ble tilsatt 2,6 ml triethylamin og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til det halve volum og ble utristet en gang med fortynnet ammoniakk-løsning. Den organiske fase ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med methylenklorid: aceton = 4:1 som elueringsmiddel. Etter omkrystalliser-ing fra eddikester ble det erholdt 1,1 g (35% utbytte) av 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyreisopropyl-ester med smeltepunkt 150-151°C.
Eksempel 2
A) 7 g (18 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester ble i 600 ml ethanol hydrogenert med 7 g palladium/carbon (10%) og hydrogen i 8,5 timer ved romtemperatur og normaltrykk. Etter filtrering av katalysatoren ble løsningen inndampet. Det ble erholdt 4,8 g (90% utbytte) 6-hydroxy-4-rnethoxymethyl-@-carbolin-3-carboxylsyreisopropyl-ester som uten ytterligere rensning ble videre omsatt. B) 500 mg (1,6 mmol) 6-hydroxy-4-methoxymethyl-f3-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester ble oppløst i 50 ml isopropanol, ble tilsatt 500 mg (3,6 mmol) vannfritt, pulverisert kaliumcarbonat og ble omrørt under argon i 10 minutter. Deretter ble 0,25 ml (1,99 mmol) 2-klorbenzylklorid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter separ-ering av kaliumcarbonat ble filtratet inndampet og separert over kiselgel med methylenklorid:aceton = 3:1 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 172 mg 6-(2-klorbenzyloxy)-4-methoxy-methyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester med smeltepunkt 135-141°C.
På analog måte ble fremstilt: 6-(4-klorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 184-185°C
6-(3-klorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 180-183°C
6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 168-170°C
6-(3-methoxybenzyloxy)-4-methoxymethyl-[3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 160-163°C
6-(4-cyanobenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 218-222°C
6-(4-brombenzyloxy)-4-methoxymethyl-P-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 180-190°C
6- (3-cyanobenzyloxy) -4-methoxymethyl-f3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 194-200°C
6-(2-cyanobenzyloxy)-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 168-172°C
6- (2-brombenzyloxy) -4-methoxymethyl-G-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 148-151°C
6-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin~3-carboxylsyre-. ,. isopropylester med smp. 160-163°C
6-(2,4-diklorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 156-159°C.
Eksempel 3
1,4 g (3,6 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyreethylester ble i 100 ml i-propanol kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 0,7 ml (2,2 mmol) titantetraisopropoxyd. Etter inndampning ble reaksjonsblandingen tatt opp i 80 ml ln saltsyre og utristet med 250 ml eddikester. Eddikesterfasen ble vasket med litt vann, tørket, filtrert og inndampet. Etter kromatografi over kiselgel med methylenklorid:aceton = 4:1 som elueringsmiddel ble det i 80% utbytte erholdt 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyreisopropylester med smp. 150-151°C.
På prinsipielt analog måte, men under anvendelse av de tilsvarende alkoholer, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyrecyclo-hexylester med smp. 177°C
6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-[3-carbolin-3-carboxylsyre-2-butylester med smp. 145°C
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-neopentylester med smp. 192°C
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-[3-carbolin-3-carboxylsyre-isobutylester med smp. 157-161°C
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-2-butylester med smp. 119-123°C.
Eksempel 4
1 g 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxyl-syre ble i 10 ml aminalester oppvarmet i 3,5 timer til en bad-temperatur på 120°C. Etter inndampning ble residuet kromatografert over kiselgel med hexan:aceton = 13:7 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 300 mg 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-t-butylester.
På analog måte ble fremstilt: 6- (4-f luorbenzyloxy) -4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-t-butylester med smp. 160-167°C.
Eksempel 5
A) 78,1 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxyl-syreethylester ble under argon suspendert i 1 liter isopropanol, ble tilsatt 28 ml titantetraisopropoxyd og ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling, inndampning og kromatografi over kiselgel med hexan .-aceton = 1:2 som elueringsmiddel ble forurensningene fraskilt. Ved overgang til hexan:aceton = 1:3 og hexan:i-propanol = 3,5:1 ble 56,1 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl^p-carbolin-3-carboxylsyreisopropyl-ester med smp. 208-209°C isolert.
På analog måte ble fremstilt: 5-(3-klorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-[3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 173-174°C
5-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 181-182°C
5-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 145-146°C.
Analogt med A) ble følgende forbindelser fremstilt: 5-(4-klorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 212-213°C
5-(2-klorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-P-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester med smp. 198-199°C
Analogt med A) og under anvendelse av de tilsvarende alkoholer, ble følgende forbindelse fremstilt: 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-P-carbolin-3-carboxylsyre-cyclohexylester med smp. 143-145°C.
Eksempel 6
500 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-P-carbolin-3-carboxyl-syre ble oppvarmet med 5 ml aminalester i 3,5 timer til en bad-temperatur på 120°C.
På analog måte ble fremstilt: 5-(3-klorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-cyclobutylester med smp. 166-167°C
5- (3-klorbenzyloxy) -4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carboxylsyre-cyclopropylester med smp. 167-178°C.
Eksempel 7
500 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-P-carbolin-3-carboxyl^ syre ble oppvarmet med 5 ml aminalester i 3,5 timer til en bad-temperatur på 120°C. Etter inndampning til tørrhet ble residuet kromatografert over kiselgel med hexan:aceton = 13:7 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 190 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-t-butylester med smp. 180-181°C.
Claims (1)
- Alarmanordning til å varsle over- eller underbeskyttelse av objekter med automatisk virkende katodebeskyttelse, karakterisert v e d at alarmanordningen påvirkes av en måle-krets som avføler katodepotensialet uavhengig av det automatiske beskyttelsesutstyr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO865121D0 NO865121D0 (no) | 1986-12-17 |
| NO865121L NO865121L (no) | 1987-09-21 |
| NO163737B true NO163737B (no) | 1990-04-02 |
| NO163737C NO163737C (no) | 1990-07-11 |
Family
ID=6297016
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864362A NO864362D0 (no) | 1986-03-20 | 1986-10-31 | Fremgangsmaate for fremstilling av 5- eller 6-substituerte-beta-carbolin-3-carboxylsyreestere. |
| NO865121A NO163737C (no) | 1986-03-20 | 1986-12-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-eller 6-substituerte beta-carbolin- 3-carboxylsyreest. ere. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864362A NO864362D0 (no) | 1986-03-20 | 1986-10-31 | Fremgangsmaate for fremstilling av 5- eller 6-substituerte-beta-carbolin-3-carboxylsyreestere. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (no) |
| EP (1) | EP0239667B1 (no) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (no) |
| AT (1) | ATE63119T1 (no) |
| AU (1) | AU596385B2 (no) |
| CA (1) | CA1332837C (no) |
| CS (2) | CS277411B6 (no) |
| DD (1) | DD260068A5 (no) |
| DE (2) | DE3609699A1 (no) |
| DK (1) | DK168953B1 (no) |
| ES (1) | ES2039346T3 (no) |
| FI (2) | FI864498A0 (no) |
| GR (1) | GR3002085T3 (no) |
| HU (1) | HU195218B (no) |
| IE (1) | IE59344B1 (no) |
| IL (1) | IL80667A (no) |
| MX (1) | MX9203701A (no) |
| NO (2) | NO864362D0 (no) |
| NZ (1) | NZ218482A (no) |
| PH (1) | PH25100A (no) |
| PT (1) | PT83763B (no) |
| RU (2) | RU1771475C (no) |
| UA (2) | UA13475A (no) |
| ZA (1) | ZA872072B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| NZ205949A (en) | Beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO324750B1 (no) | Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike. | |
| NO163737B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-eller 6-substituerte beta-carbolin- 3-carboxylsyreest. ere. | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| NO163736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater. | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| US4447438A (en) | Dopaminergic stimulating piperidin-3-yl-indoles | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| HU194227B (en) | Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| HU226674B1 (en) | Izoindeindolone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK166023B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede beta-carboliner ved dehydrogenering | |
| HU180371B (en) | Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives | |
| EP0033660A1 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions | |
| US4410536A (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use | |
| NO317987B1 (no) | Nye aminopyrrolinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| NO812963L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner | |
| US4816461A (en) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them | |
| HU196201B (en) | Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4146626A (en) | 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives | |
| Damour et al. | An Efficient Preparative Route to Fused Imidazo (1, 2-a) pyrazin-4-one Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |