CS277498B6 - Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 - Google Patents
Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 Download PDFInfo
- Publication number
- CS277498B6 CS277498B6 CS903634A CS363490A CS277498B6 CS 277498 B6 CS277498 B6 CS 277498B6 CS 903634 A CS903634 A CS 903634A CS 363490 A CS363490 A CS 363490A CS 277498 B6 CS277498 B6 CS 277498B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- substituted
- methoxymethyl
- ester
- Prior art date
Links
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 methylcyclopentyl Chemical group 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQIYOJXUVDQGEQ-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CCCCOC(N(C)C)N(C)C SQIYOJXUVDQGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ALBKMJDFBZVHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N abecarnil Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCMVASZYBSBBDV-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC4CCCC4)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HCMVASZYBSBBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob výroby esterů kyselin β-karbolin-3-karboxylových, substituovaných v poloze 5 nebo 6 a
Tento vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 5 nebo 6 substituovaných esterů kyselin p-karbolin-3-karboxylových obecného vzorce
OCH^
(I) ve kterém
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu a
R3 znamená rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.
Pod atomem halogenu se rozumí například atom fluoru, chloru nebo bromu, přičemž atomy fluoru a chloru mají přednost.
Vhodné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupi* η ny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu substituentu R jsou například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, 2-butyl, terč.butyl, přičemž alkylové skupiny s 1 n’ o 2 atomy uhlíku mají přednost.
Substituent R muže být na fenylovem zbytku v poloze 2, 3 nebo 4. Fenylový zbytek může být substituován jednou nebo několikrát, přednostně jednou nebo dvakrát.
Jako rozvetvene alkylové skupiny se 3 az 6 atomy uhlíku R je možno příkladně jmenovat sekundární a terciární alkylové skupiny, jako je isopropyl, terc.butyl, isobutyl,' 2-butyl, neopentyl a jiné.
Zvlášť vhodné jsou rozvětvené alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Jako cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku R3, které popřípadě mohou být substituované methylem, je možno příkladně jmenovat: cyklopropyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl a další.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se podle vynálezu provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce VI
(VI) ve kterém R1 má shora alk znamená uvedený význam a alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přeesterifikuje v rozsahu substituentu R3 definovaného výše.
Pro přeesterifikaci jsou vhodné všechny použitelné metody, jako například reakce s příslušným alkoholem nebo alkoholátem alkalického kovu, popřípadě se může přidat titantetraisopropylát, jako katalyzátor. Sloučeniny se používají v ekvimolárním poměru nebo se pracuje v přebytku bezvodého příslušného alkoholu. Obvykle se přeesterifikace provádí při teplotách 60 až 120 °C a je ukončena po 2 až 6 hodinách.
Zásadně jsou přeesterifikace také možné s následujícími reagenciemi: trifenylfosfin/ester kyseliny azodikarboxylové, bromtribromid/alkohol nebo soli mědi/alkohol a podobně.
Zavádění terč. butylesterové skupiny se provádí zejména například reakcí kyseliny karboxylové a terč. butoxy-bis-dimethylaminomethanem. Obvykle se reakce provádí pod atmosférou inertního plynu, jako argonu nebo dusíku a za vyloučení vlhkosti při zvýšené teplotě.
Zmýdelnění esterové skupiny se může provádět za kyselých nebo alkalických podmínek. Výhodně se zmýdelňuje za alkalických podmínek tím, že se ester společně se zředěným vodným hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem draselným nebo sodným, v protickém rozpouštědle, jako například v methanolu, ethanolu nebo ethylenglykolu, zahřívá až do teploty varu reakčni směsi.
Při vznikajících racemátech se může provést štěpení racemátů použitelnými metodami.
Výroba výchozích sloučenin je známa nebo se provádí známými postupy.
Estery kyselin β-karbolin-3-karboxylových 5- nebo 6-substituované byly popsány v mnoha patentech jako například v EP patentu č. 30254, US patentu č. 4 435 403 a německém spisu 33 22 895. Z těchto patentních spisů vyplývá, že estery kyselin β-karbolin-3-karboxylových ovlivňují centrální nervový systém a jsou vhodné jako psychofarmaka.
Estery kyselin β-karbolin-3-karboxylových se vhodnými enzymy relativně lehce štěpí v příslušné kyseliny, které nemají žádnou, nebo mají jen malou afinitu k benzodiazepinovým receptorům. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu tuto nevýhodu nemají, ale že mají zvýšenou stabilitu vůči esterázám.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na centrální nervový systém a stabilita vůči esterázám byl stanoven zkouškami o sobě známými metodami.
Jak vyplývá z následující tabulky na příkladu isopropylesteru kyseliny 6-ben zyloxy-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové (B) ve srovnání s ethylesterem kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxy methyl-^-karbolin-3-kyrboxylové (A) ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinky při vazebném testu in vivo, Kamin-testu a při biovyužitelnosti.
| ED50 mg/kg in vivo | Kamin-test ED50 (mg/kg) I.p. | Biovyužitelnost krysy % | |
| A | 5,6 | 12,1 | 17 |
| B | 0,4 | > 50 | 32 |
Hodnota ED5Q představuje dávku zkoušené substance, která působí redukci specifické vazby flunitrazepamu na benzodiazepinovém receptorů v živém mozku na 50 % kontrolní hodnoty.
Kamin-test byl prováděn metodou Poissiera Jr. a kol., Med. esp., 1, 81 - 84 (1960).
Shora jmenované isopropylestery kyseliny β^3ΓΡο1ίη-3-karboxylové mají ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu podstatně horší vázací schopnost na benzodiazepinové receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I ukazují při farmakologickém testu silné psychotropní vlastnosti a zejména silné anxiolytické vlastnosti, přičemž se může zjistit menší sedativní účinek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě svých cenných farmakologických vlastností, zejména svého účinku na centrální nervový systém vhodné jako psychofarmaka v humánní medicíně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat zvláště k léčení úzkosti, epilepsie a poruch spánku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou využít o sobě známými způsoby v galenice k přípravě farmaceutických přípravků, například pro perorální a parenterální použití.
Jako pomocné látky k přípravě farmaceutických přípravků jsou vhodné takové fyziologicky nezávadné organické a anorganické nosné substance vhodné pro enterální a parenterální použití, které jsou vůči sloučeninám podle vynálezu inertní.
Jako nosné substance je možné příkladně jmenovat vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolmastných kyselin, hydroxymethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat a/nebo se k nim mohou přidávat pomocné látky jako maziva, konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufrovací prostředky a barviva.
Pro parenterální použití jsou vhodné zejména injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji. Mohou se však také jako nosné systémy používat fyziologicky snášenlivé povrchově aktivní pomocné látky jako sole kyseliny žlučové, nebo zvířecí a rostlinné fosfolipy, ale i jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro perorální použití jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako například laktosou, kukuřičným nebo bramborovým škrobem. Použití je možné i v kapalné formě, jako například jako štáva, ke které se popřípadě může přidat sladidlo.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkovači jednotce 0,05 až 100 mg aktivní substance ve fyziologicky snášenlivém nosiči .
Sloučeniny podle vynálezu se používají v dávce 0,1 až 300 mg/den, zejména 1 až 30 mg/den.
Následující příklady blíže vysvětlují způsob podle vynálezu.
i
Příklad 1
1,4 g (3,6 mmol) ethylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethy Ι-β-karbolin- 3 -karboxylové se ve 100 ml isopropanolu vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem s 0,7 ml (2,2 mmol) titantetraisopropoxidu. Po odpaření se vyjme do 60 ml kyseliny chlorovodíkové a vytřepe se 250 ml ethylacetátu. Acetátová fáze se promyje malým množstvím vody, suší se, filtruje a opět odpaří. Po chromatografii na silikagelu se směsí methylenchloridu a acetonu v poměru 4:1, jako elučním prostředkem, se získá v 80% výtěžku isopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 až 151 °C.
V podstatě stejným způsobem, pouze za použití odpovídajících alkoholů, se vyrobí:
cyklopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 155 až 157 °C, methylcyklopropylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 154 až 156 ’C, cyklohexylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 177 ’C,
2-butylester kyseliny 6-(3-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 145 °C, neopentylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 192 °C, isobutylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 157 až 161 °C,
2-butylester kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 119 až 123 ‘C.
Příklad 2
78,1 g ethylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové se pod argonovou atmosférou suspenduje v 1 litru isopropanolu, přidá se 28 ml titantetraisoproxidu a po dobu 4 hodin se pod zpětným chladičem zahřívá k varu. Po ochlazení, odpaření a chromatografii na silikagelu směsí hexanu a acetonu v poměru 1 : 2 jako elučním prostředkem se oddělí nečistoty. Při přechodu na směs hexanu a acetonu v poměru 1:3 a na směs hexanu a isopropanolu v poměru 3,5 : 1 se isoluje 56,1 g isopropylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 208 až 209 ’C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
isopropylester kyseliny 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 173 až 174 °C, isopropylester kyseliny 5-(3-fluorbenzyloxy)-4-ittethoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 181 až 182 °C, isopropylester kyseliny 5-(2-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 145 až 146 °C, isopropylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 212 až 213 °C, isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 198 až 199 ’C, isopropylester kyseliny 5-(4-fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 170 až 171 °C, isopropylester kyseliny 5-(3-methylbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové.
Způsobem v podstatě analogickým jak je uvedeno svrchu, za použití příslušných alkoholů se vyrobí tyto sloučeniny: cyklohexylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 143 až 145 °C, hexafluorisopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 176 až 177 ’C, methylcyklopropylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isobutylester kyseliny 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, cyklopentylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové.
Claims (2)
1. Způsob výroby esterů kyselin p-karbolin-3-karboxylových, substituovaných v poloze 5 nebo 6, obecného vzorce I (I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu a
R3 znamená rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
R1 má význam uvedený výše a alk znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přeesterifikuje v rozsahu substituentu R definovaného výše.
2. Způsob podle nároku 1, pro výrobu esterů kyselin 3-karbolin-3-karboxylových, substituovaných v poloze 5 nebo 6, obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 má význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI, ve v-^erem R ma význam vymezený výše a alk představuje alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přeesterifikuje v rozsahu substituentu R3, který má význam uvedený v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS363490A3 CS363490A3 (en) | 1992-11-18 |
| CS277498B6 true CS277498B6 (en) | 1993-02-17 |
Family
ID=6297016
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869386A CS277411B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
| CS903634A CS277498B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869386A CS277411B6 (en) | 1986-03-20 | 1986-12-16 | Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (cs) |
| EP (1) | EP0239667B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (cs) |
| AT (1) | ATE63119T1 (cs) |
| AU (1) | AU596385B2 (cs) |
| CA (1) | CA1332837C (cs) |
| CS (2) | CS277411B6 (cs) |
| DD (1) | DD260068A5 (cs) |
| DE (2) | DE3609699A1 (cs) |
| DK (1) | DK168953B1 (cs) |
| ES (1) | ES2039346T3 (cs) |
| FI (2) | FI864498A0 (cs) |
| GR (1) | GR3002085T3 (cs) |
| HU (1) | HU195218B (cs) |
| IE (1) | IE59344B1 (cs) |
| IL (1) | IL80667A (cs) |
| MX (1) | MX9203701A (cs) |
| NO (2) | NO864362D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ218482A (cs) |
| PH (1) | PH25100A (cs) |
| PT (1) | PT83763B (cs) |
| RU (2) | RU1771475C (cs) |
| UA (2) | UA13475A (cs) |
| ZA (1) | ZA872072B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910003428B1 (ko) | 메발로노락톡의 이미다졸 유도체를 제조하는 방법 | |
| FI64357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat | |
| EP0399856B1 (fr) | Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| JPH0471920B2 (cs) | ||
| FR2796644A1 (fr) | Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0641466B2 (ja) | ピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| IL116769A (en) | 2,9-Disubstituted purin-6-one compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0327500A2 (en) | 5-Substituted 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0591046B1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
| EP0409410A1 (en) | Indenoindole compounds | |
| CS277498B6 (en) | Process for preparing esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6 | |
| EP0463944B1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US4395417A (en) | Antihyperlipidemic compositions | |
| EP2917204B1 (fr) | Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2691459A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénothiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| GB2233974A (en) | Dihydropyridine antiinflammatory agent | |
| USRE32868E (en) | Antihyperlipidemic compositions | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US4168312A (en) | Quinolone derivatives | |
| CA2062407A1 (fr) | Derives du benzopyrane leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20061216 |