[go: up one dir, main page]

NO163570B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner. Download PDF

Info

Publication number
NO163570B
NO163570B NO845100A NO845100A NO163570B NO 163570 B NO163570 B NO 163570B NO 845100 A NO845100 A NO 845100A NO 845100 A NO845100 A NO 845100A NO 163570 B NO163570 B NO 163570B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mitomycin
mmol
alkyl
amino
methoxymitosane
Prior art date
Application number
NO845100A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163570C (no
NO845100L (no
Inventor
Takushi Kaneko
Henry She Lai Wong
Terrence William Doyle
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO845100L publication Critical patent/NO845100L/no
Publication of NO163570B publication Critical patent/NO163570B/no
Publication of NO163570C publication Critical patent/NO163570C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-
måte til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner med formelen
hvor R<1>er H, C1_g-alkyl eller fenyl-C1_g-alkoksykarbonyl, og
C^_g-alkansulfonyl eller di-C^_g-alkyl-
tiofosforyl,
Ra er H,C1_g-alkyl, substituert C1_g-alkylfhvor substi-
tuenten er halogen, eller C^_g-alkoksykarbonyl, fenyl, C 3_ g-
cykloalkyl, C1_g-alkylamino, fenylamino, C3_g-cykloalkylamino eller fenyl-C1_6alkylamino/og
R er C1_g-alkyl, f enyl-C^g-alkyl eller C1_g-alkoksysub-stituert C^_g-alkyl. Disse forbindelser er mitomycin C derivater hvor enten 7-aminogruppen og N^<a->nitrogenatomet eller begge er inkorporert i en acylaminosubstituent. Disse forbindelser er antitumormidler med in vivo tumorinhiberende aktivitet overfor eksperimentelle dyretumorer.
Nomenklatur. Det systematiske navn for mitomycin C er ifølge Chemical Abstracts:
[laR-( la a, 8 6, 8a a, 8b 6)1 -6-amino-8- Q (aminokarbonyl)oksy)metyl]-1,la,2,8,8a,Sb-heksahydro-Sa-metoksy-S-metyl-azirinoC^',3',3, 4J - pyrrol [ 1,2-a]indol-4,7-dion, hvor azirinopyrrolindol-ringsystemet nummereres på følgende måte:
Chemical Abstracts
(I)
Et trivial-nomenklatursystem som har funnet vid anvendelse i mitomycinlitteraturen identifiserer det ovennevnte ringsystem inklusive flere av de karakteristiske substituenter for mito-myciner som mitosan.
Selv om dette system er bekvemt og egnet for et antall enkle derivater, f.eks. de som har substituenter på azirino-ringnitrogenatomet eller i 7- eller 9a-stillingene, lider det av visse flertydigheter og ufullkommenheter for generell anvendelse. Når det gjelder forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som er mytomycin C derivater med substituenter både på azirino-ring-nitrogenatomet og på aminonitrogenatomet på den aromatiske ring, er det i den foreliggende beskrivelse valgt å omtale azirinonitro-genatomet som N la og aminonitrogenatomet på den aromatiske ring som N 7 , idet mitosannomenklatursystemet anvendes. Nåor det gjelder den stereokjemiske konfigurasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det hensikten at disse, når de identifiseres med grunnavnet "mitosan" eller ved hjelp av strukturformel, har den samme stereokjemiske konfigurasjon som mitomycin C.
Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermentering og som med godkjennelse fra Food and Drug Administration forhandles til terapi av disseminert adenocarcinoma i magen eller bukspyttkjertelen i utprøvete kombinasjoner med andre godkjente kemoterapeutiske midler og til palliativ behandling når andre behandlingsformer er mislykket, (Mutamycin ( R) Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 35th Edition, 1981, p. 717 og 718). Mitomycin C og fremstilling derav ved fermentering er omtalt i US-patentskrift 3.660.578.
Strukturene til mitomycin A, B, C og porfiromycin ble først publisert av J. S. Webb et al fra Lederle Laboratories Division, American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. , Vol 84 , 1962, p. 3185-3187. En av de kjemiske omvandlinger som ble anvendt i dette strukturstudium for å bekrefte slektskapet mellom mitomycin A og mitomycin C var omdannelsen av førstnevnte, 7,9a-dimetoksy-mitosan, ved omsetning med ammoniakk, til sistnevnte, 7-amino-9oc-metoksymitosan. Erstatning av 7-metoksygruppen i mitomycin A har vist seg å være en reaksjon av betydelig interesse ved fremstilling av antitumoraktive derivater av mitomycin C. De etter-følgende artikler og patentskrifter vedrører omdannelsen av mitomycin A til et 7-substituert aminomitomycin C derivat med antitumoraktivitet. Den kjente teknikk har imidlertid ikke frem-brakt noe eksempel på et 7-acylaminomitomycin C derivat av den type som frembringes ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Matsui et al., "The Journal of Antibiotics", Vol XXI,
1968, p. 189-198,
Kinoshita et al., "J. Med Chem.", Vol 14, 1971, p. 103-109, lyengar et al., "J. Med. Chem.", Vol 24, 1982, p. 975-981, lyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers, Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72. Sasaki, et al., Internat. J. Pharm. Vol 15, 1983, p. 49.
De etterfølgende patentskrifter vedrører fremstillingen av 7-substituerte aminomitosanderivater ved omsetning av mitomycin A, mitomycin B eller et N<*a->substituert derivat derav med et pri-mært eller sekundært amin: US-patentskrifter 3.332.944, 3.420.846, 3.450.705, •3. 514.452, 4.231.936 og 4.268.676.
Mitomycin C derivater med en substituert aminosubstituent i 7-stillingen er også blitt fremstilt ved direkte biosyntese, dvs. ved å tilsette en rekke primære aminer til fermenteringssub-strater og utføre den alminnelige mitomycinfermentering (C. A. Claridge et al., Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs. 028).
Acylaminomitosanene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av eksperimentelle tumorer i dyr. De er sammenliknbare med mitomycin C med hensyn til hvilke typer tumorer de hemmer, men har i mange tilfeller høyere aktivitet som følge av at de oppviser en større hemningsgrad enn det kan oppnås med mitomycin C. Deres toksisitet er vanligvis mindre enn toksisiteten til mitomycin C, noe som spesielt avspeiles i deres lavere myelosuppressive virkning. Ved anvendelse som antitumormidler administreres de til et pattedyr med en tumor i en stort sett ikke-toksisk antitumoreffektiv dose.
De administreres fortrinnsvis ved injeksjon på stort sett samme måte som mitomycin C. De kan vanligvis anvendes i større doser enn mitomycin C på grunn av deres mindre toksisitet og økte antitumorinhibitoriske virkning i større doser. De kan lettvint distribueres som tørre farmasøytiske preparater som inneholder tynningsmidler, buffere, stabilisatorer, løselighetsfremmende midler, samt bestanddeler som bidrar til farmasøytisk fortreffelighet. Disse preparater kan blandes med en injiserbar væske umiddelbart før anvendelse. Egnete injeksjonsvæsker omfatter vann, isotonisk saltvann etc.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at anionisk mitomycin C omsettes med fra 1 til 2 moldeler av et acyleringsmiddel med formelen
a b
hvor X er en konvensjonell fraspaltbar gruppe og R og R har de ovenfor angitte betydninger, i et aprot polart organisk løsnings-middel ved en temperatur i området fra -60°C til +25°C.
En lang rekke fraspaltbare grupper er kjent innen den organiske fremstillingsteknikk og omfatter halogenider og forskjellige andre reaktive estre, såsom de som er angitt ovenfor, og andre acylgrupper, i hvilke tilfeller det resulterende acyleringsmiddel er et anhydrid. Blandete anhydrider kan anvendes, hvorved den ene del av anhydridet blir acyleringsfunksjonen og den andre del den fraspaltbare grupper.
Deprotonering av mitomycin C til dannelse av den anioniske form derav med nukleofile egenskaper ble først omtalt i US-patentsøknad 492.903 av 9. mai 1983. I denne form reagerer mitomycin C lettvint med elektrofile reaktanter, i dette tilfelle acyleringsmidler.
Betingelser for deprotonering av mitomycin C omfatter behandling derav i dimetylformamidløsning med natriumhydrid i et ca. 1,5 molart forhold ved romtemperatur eller lavere.. Omsetningen av anionen med et acyleringsmiddel, fortrinnsvis fra 1,5 til 2 kjemiske ekvivalenter derav i forhold til den anioniske form av mitomycin C, utføres under vannfrie betingelser ved en temperatur på fra romtemperatur til -60°C. Temperaturer på fra -20 til -30°C kan lettvint oppnås under både laboratorie- og produksjonsbetingelser og er helt tilfredsstillende for å utføre analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Aprote polare organiske løsningsmidler som pyridin, di-metylf ormamid, heksametylfosforamid, eller dimetylsulfoksyd anvendes. Fremgangsmåten er imidlertid ikke begrenset til dannelsen av anionisk mitomycin på den ovenfor beskrevne måte, og modifika-sjoner vil være åpenbare for fagmannen.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er på grunn av deres store antitumoraktivitet og relativt lave toksisitet sammenliknet med mitomycin C 7-(formyl)amino-9a- metoksymitosan (eksempel 1), 7-(acetyl)amino-9a-metoksymitosan (eksempel 3), samt 7-(cyklopropankarbdnyl)amino-9a-metoksymitosan (eksempel 13). Disse forbindelser er representative for under-gruppen hvor R 7 er alkanoyl med 1-7 karbonatomer eller cyklo-alkylkarbonyl med 4-9 karbonatomer, som omfatter de foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Aktivitet overfor P- 388 museleukemi
Tabell 1 inneholder resultatene av laboratorietester med CDF.-hunmus som ble implantert intraperitonealt med et tumorpode-stoff på 10 ascites-celler av P-388 museleukemi og behandlet med forskjellige doser av enten en testforbindelse ifølge oppfinnelsen eller mitomycin C. Forbindelsene ble administrert ved intra-peritoneal injeksjon. Grupper på 6 mus ble anvendt for hver dosemengde, og de ble behandlet med en enkel dose av forbindelsen på innpodingsdagen. En gruppe på 10 mus som ble behandlet med saltvann var inkludert i hver serie forsøk. Grupper behandlet med mitomycin C ble medtatt som en positiv kontroll. Det ble benyttet en 30 dagers protokoll, idet gjennomsnittlig overlevelsestid i dager ble bestemt for hver gruppe mus, og antallet overlevende ved avslutningen av 30 dagers perioden ble notert. Musene ble veiet før behandling og igjen den 6. dag. Forandringer i vekt ble antatt å være et mål på legemidlets toksisitet. De anvendte mus veide 20 g hver, og et vekttap på opp til ca. 2 g ble ikke ansett for å være urimelig. Resultatene ble bestemt uttrykt i % T/C, som er forholdet mellom den gjennomsnittlige overlevelsestid i den behandlete gruppe og den gjennomsnittlige overlevelsestid i kontrollgruppen som ble behandlet med saltvann 100 ganger. Kontrolldyrene, som var behandlet med saltvann, døde vanligvis i løpet av 9 dager. "Maksimumseffekten" er i den etterfølgende tabell uttrykt som % T/C, og dosen som gir denne virkning er angitt. Verdiene i parenteser er1 verdiene oppnådd med mitomycin C som positiv kontroll i samme forsok. På denne måte kan et mål for den relative aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i forhold til mitomycin C anslås. En mini-mal virkning antas for å være 125 uttrykt i % T/C. Den minimale effektive dose som angis i den etterfølgende tabell er den dose som gir 9% T/C på ca. 125. De to verdier som i hvert tilfelle er angitt i spalten "gjennomsnittlig vektforandring" er henholdsvis aen gjennomsnittlige vektforandring pr. mus ved maksimum effektiv dose og ved den minimale effektive dose.
Tabell II inneholder resultater av antitumortester under anvendelse av B16 melanom dyrket i mus. BDF-^-mus ble anvendt og ble podet subkutant med tumorimplantatet. En 60 dagers protokoll ble benyttet. Grupper på 10 mus ble anvendt for hver dosemengde som ble testet, og den gjennomsnittlige overlevelsestid for hver gruppe ble bestemt. Kontrolldyr som ble podet på samme måte som testdyrene og behandlet med injeksjonsløsningen uten legemiddel hadde en gjennomsnittlig overlevelsestid på 24,5 dager. Overlevelsestiden i forhold til kontrolldyrene (% T/C) ble benyttet som et mål på effektiviteten, og den maksimale effektive dose og den minimale effektive dose for hver testforbindelse ble bestemt. Den minimale effektive dose defineres som den dose som oppviste en % T/C-verdi på 125. For hvert dosenivå ble testdyrene behandlet intravenøst med testforbindelsen på dag 1, 5 og 9.
Tabell III inneholder ytterligere resultater av antitumortester under anvendelse av B16 melanom dyrket i BDF-^-mus, denne gang podet intraperitonealt med tumoren (0,5 ml, 10% bred). Det ble benyttet en 60 dagers protokoll. Grupper på 10 mus ble anvendt for hver dosemengde som ble testet, og den gjennomsnittlige overlevelsestid for hver gruppe ble bestemt. Kontrolldyr som ble podet på samme måte som testdyrene og behandlet med injeksjonsløsningen uten legemiddel oppviste en gjennomsnittlig overlevelsestid på 20,5 dager. Overlevelsestiden i forhold til kontrolldyrene (% T/C) ble benyttet som et mål på effektiviteten, og den maksimale og minimale effektive dose for hver testforbindelse ble bestemt. Den minimale effektive dose defineres som den dose som oppviser en % T/C-verdi på 125. For hvert dosenivå ble dyrene behandlet med testforbindelsen intraperitonealt på dag 1, 5 og 9 .
Tabell IV vedrører måling av den myelosuppressive virkning av forbindelsene ifølge eksemplene 1, 3 og 13 når disse administreres intravenøst til mus, sammenliknet med mitomycin C. Musene fikk en eneste dose av testforbindelsen på dag 0, og det ble utført telling av det samlete antall hvite blodlegemer (WBC) på 0, 4 og 7. Verdiene for dag 4 og 7 er angitt i tabell IV som pro-sentvis foranding (A%). Differensialtellinger ble foretatt på dag 0 og 4 og er angitt som prosent forandring på dag 4. Forskjellige doser av testforbindelsene som angitt i tabellen ble gitt til forskjellige grupper på 10 dyr. Verdiene forA%, som angitt i parenteser, er sammenlikningsverdier for mitomycin C målt på? samme måte. Konklusjonen var at forbindelsene ifølge eksemplene 1, 3 og 13 var mindre myelosuppressive enn mitomycin C. Ved doser med ekvivalent dødelighet oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en vesentlig mindre virkning på de neutrofile tellinger enn mitomycin C.
I de etterfølgende eksempler er det angitt detaljerte frem-gangsmåter til fremstilling av forskjellige spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene kjennetegnes generelt ved hjelp av deres NMR-, IR- og UV-spektre. Spektrene beskrives i de etterfølgende eksempler med vanlige uttrykk som er akseptert for denne type data. I de fleste tilfeller angis elementærana-lyser som bekrefter strukturformlene, noe som fører til ytterligere bekreftelse på forbindelsenes identitet. Det etterfølgende er en ordliste for de anvendte forkortelser.
Forkortelser og ordforklaring - -
BOC - tertiærbutoksykarbonyl
DMF - dimetylformamid
Tørris- fast karbondioksyd
EtOAc - etylacetat
MeOH - metanol
s - singlett
d - dublett
t - triplett
m - multiplett
dd - dobbel dublett
sh - skulder.
romtemperatur - 2 0-25°C.
Eksempel 1
7-(formyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-6859)
6 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 549 mg (1,78 mmol) mitomycin C og 214 mg 50 prosentig oljedispersjon av NaH (4,45 mmol) under argonatmosfære. Etter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble blandingen avkjølt til -20°C, og 0,60 ml (65% rent materiale, 3,50 mmol) (H.L.Yale, J. Org. Chem. Vol 36, 1971, p. 3234) fenylformiat ble tilsatt. Reaksjons blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter og deretter opp-varmet til romtemperatur i løpet av 1 time. Etter bråkjøling av reaksjonen ved tilsetning av fast CG^ble reaksjonsblandingen tynnet med EtOAc. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under senket trykk. Resten ble kromatografert på silikagel (5% MeOH-C^C^) , noe som ga 306 mg (47%) av tittelforbindelsen. En del av dette materiale ble krystallisert fra aceton og eter: smp. >280°C, NMR (pyridin-d5,6): 2,02 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J=12, 1 Hz), 3,93 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 4,92 (t, 1H, J=10 Hz), 5,24 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 8,76 (s, 1H), IR(KBr): 3450, 3300, 1705, 1660, 1580, 1336, 1220, 1063 cm-1, UV (MeOH,X , ): 223, 330, 520 nm.
IUcIK S
Analyse: Beregnet for c16H1gN406: C: 53,04, H: 5,01, N: 15,46
Funnet: C: 52,75, H: 5,09, N: 15,96.
Ved å erstatte fenylformiat med fenyltioacetat eller etyl-tioformiat kan henholdsvis 7-(tioacetyl og tioformyl)amino-9a-metoksymitosan fremstilles.
Eksempel 2
7-(trifluoracetyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-6878)
Under anvendelse av 300 mg (0,899 mmol) mitomycin C og 2,2 5 mmol NaH ble omsetningen som er beskrevet i eksempel 1 utført.
432 mg (1,80 mmol) p-nitrofenyltrifluoracetat ble anvendt som acyleringsmiddel. Silikagel-tynnsjiktskromatografi (10% MeOH-CH2C12) ga 91 mg (24%) av tittelforbindelsen som et rødfiolett amorft fast stoff: smp.: 93-95°C, NMR (pyridin-d5,6): 2,02 (s,
3H), 2,74(m, 1H), 3,11 (d, 1H, J=4 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J=12, 1Hz), 4,00 (dd, lH, J=ll, 5 Hz), 5,00 (t, 1H, J=10 Hz), 5,35 (dd, 1H, J=10, 5 Hz), IR(KBr): 3460, 3300,1720, 1665, 1580,
1335, 1220, 1150, 1065 cm"<1>, UV (MeOH, *maks) *• 216, 355, 510 nm. En betydelig mengde (120 mg) av utgangsmaterialet ble også gjenvunnet.
Analyse: Beregnet for<C>17<H>17F3N406: C: 47,45, H: 3,98, N: 13,01
Funnet: C: 48,10, H: 4,43, N: 12,91.
Eksempel 3
7-(acetyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-690 5)
Under anvendelse av 668 mg (2 mmol) mitomycin C og 4 mmol NaH ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 1. 314 mg (2 mmol) N-hydroksysuccinimidesteren av eddiksyre ble anvendt som acyleringsmiddel. Flashkromatografi på silikagel (3% MeOH-CH2C12) ga 200 mg (27%) av tittelforbindelsen, smp.: 110-112°C, NMR (pyridin-d5,6): 2,06 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J=4 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J=13, 1 Hz), 3,95 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=13 Hz), 5,03 (t, 1H,J=10Hz), 5,34 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,16 (bs, 1H), IR(KBr): 3420, 3320, 1700, 1650, 1610, 1575, 1330, 1245, 1055 cm"<1>,
UV (CH2OH, *maks): 220, 330, 510 nm.
Analyse: Beregnet for c17H2oN4°'6 "H20: C: 51'77'H: 5' 62> N: 14,21
Funnet: C: 51,58, H: 5,25, N: 14,10.
Eksempel 4
7-(2-kloracetyl)amino-9aTmetoksymitosan (BL-6904)
Under anvendelse av 668 mg (2 mmol) mitomycin C og 4 mmol NaH ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 1. 520 mg (3 mmol) fenylkloracetat ble anvendt som acyleringsmiddel. Silikagel-kromatografi (5% MeOH-CH2Cl2) ga 60 mg (7,3%) av tittelforbindelsen: smp.: 118-120°C, NMR (pyridin-d5,6): 2,04 (s, 3H), 2,77 (m, 1H); 3,15 (d, 1H, J=4 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=12, 1 Hz), 4,04 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), 4,64 (s, 2H), 5,01 (t, 1H, J=10 Hz), 5,31 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), IR(KBr): 3420, 3330, 1760, 1647, 1588, 1480, 1330, 1060 cm<-1>. UV (MeOH, *mak£J: 218, 235 (sh), 343, 480 nm. Det ble gjenvunnet ca. 100 mg av utgangsmaterialet.
Analyse: Beregnet for C17HigClN406: C: 49,70, H: 4,66, N: 13,64
Funnet: C: 51,31, H: 5,05, N: 11,75.
Eksempel 5
7-(metansulfonyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-6885)
6 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 668 mg (2 mmol) mitomycin C og 4 mmol NaH under argonatmosfære. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -25°C, og 454 mg (2 mmol) p-nitrofenylmetansulfonat (Kametani et al., Yakugaku Zasshi, Vol 84, 1963, p. 237) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på -25°C i. 4 timer. Etter bråkjøling av reaksjonen med fast C02ble reaksjonsblandingen tynnet med EtOAc og vasket med saltvann. Tørking over Na2S04
og fjerning av løsningsmidlet ga en rødfiolett.rest. Resten ble-kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd (3% Me0B-CH2Cl2) r noe som ga 100 mg (12%) av tittelforbindelsen: smp.: 126-128°C,
NMR (pyridin-d5,6): 2,28 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,15 (d, 1H, J=4 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J=13, 1 Hz),
4,04 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=13 Hz), 5,06 (t, 1H, J=ll Hz), 5,48 (dd, 1H,J=ll, 4 Hz), IR(KBr): 3450, 1710, 1650, 1445, 1335, 1155, 1060 cm"<1>, UV (MeOH, *maks): 218, 340, 360, 490 nm.
Analyse: Beregnet for C16HlgN40gS.H20: C: 43,14, H: 4,75, N: 12,58
Funnet: C: 42,99, H: 4,67, N: 12,60.
Eksempel 6
7-[3-(tert-butoksykarbonylamino)propionyl]amino-9a-metoksymitosan
(BL-6879)
Under anvendelse av 350 mg (1,05 mmol) mitomycin C og 2,62 mmol NaH ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 1. N-hydroksysuccinimidesteren av N-BOC-g-alanin ble anvendt som acyleringsmiddel. Silikagel-tynnsjiktskromatografi (10% CH^OH-CH2C12) ga 181 mg (34%) av tittelforbindelsen: smp.: 121-125°C, NMR (pyridin-d5,fi): 1,53 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J=6 Hz), 3,11 (m, 1H), 3,52 (d, 1H,J=12Hz), 3,81 (q, 1H, J=6 Hz), 3,97 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,16 (d, lH, J=12 Hz), 5,00 (t, 1H, J=10 Hz), 5,30 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 10,32
(bs, 1H), IR(KBr): 3360, 3310, 1705, 1660, 1625, 1585, 1500, 1168, 1068 cm"<1>, OV (MleOH, ^maks)= 221, 237 , 327 , 515 nm.
Analyse: Beregnet for C_^H ,NsOR.H 0: C: 52,76, H: 6,35, N: 13,38
Funnet: C: 52,85, H: 6,22, N: 12,83.
Eksempel 7
7-(metoksykarbonyl)amino-9a-metoksymitosan (BMY-2 5069)
Til en blanding av 334 mg (1 mmol) mitomycin C og 96 mg
(2 mmol) 50 prosentig oljedispersjon av NaH under nitrogenatmos-fære ble det tilsatt 5 ml tørr DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter avkjølt til -30°C. 482 mg (2,3 mmol) metyl-p-nitrobenzylkarbonat ble tilsatt som et fast stoff, og omrøringen ble fortsatt 1 time ved -30°C. Reaksjonen ble bråkjølt ved tilsetning av litt tørris, og reaksjonsblandingen ble delt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann og tørket over Na^SO^. Resten som ble oppnådd etter inndamping av løsningsmidlet ble kromatografert på Si02
(2% CH30H-CH2C12), noe som ga 150 mg (38%) av tittelforbindelsen: smp.: 106-107°C, NMR (pyridin-d5,6): 2,05 (s, 3H), 2,76 (m, lH), 3,15 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J=12Hz), 3,74 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H, J=12, 5Hz), 4,19 (d, 1H, J=12Hz), 5,12 (t, lH, J=12 Hz), 5,36 (dd, 1H, J=10, 5 Hz), 10,20 (bs, 1H) , IR(KBr): 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580, 1495, 1445, 1335, 1220, 1010 cm"<1>: UV (CH3OH, Xmaks): 218'229'514 nm'
Analyse: Beregnet for C17H20<N>4O7: C: 52,04, H: 5,14, N: 14,28,
Funnet: C: 52,03, H: 5,15, N: 14,20.
Eksempel 8
7-(etoksykarbonyl)amino-9a-metoksymitosan (BMY-25082)
Under anvendelse av 334 mg (1 mmol) mitomycin C, 96 mg NaH 50 prosentig oljedispersjon (2 mmol) og 450 mg etyl-p-nitrobenzylkarbonat ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i eksempel 7: 150 mg (37%), smp.: 100-102°C, NMR (pyridin-d56): 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,77 (m, lH), 3,14
(d, 1H, J=4 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,54 (dd, lH, J=13, 2 Hz), 4,02 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,10 (d, 1H,J=13 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7 Hz), 5,10 (t,. 1H, J=12Hz), 5,40 (dd, lH, J=10, 5 Hz), IR(KBr): 3460, 3300, 1740, 1655, 1620, 1580, 1495, 1335, 1220, 1060 cm"<1>,
UV (CH3OH, xmaks): 218/330, 515 nm.
Analyse: Beregnet for ClgH22<N>4<0>7.<0>,75H20:C: 51,55, H: 5,64,
N: 13,34
Funnet: C: 51,52, H: 5,64,
N: 13,47.
Eksempel 9
7-[(2-metoksyetoksy)karbonyl]amino-9a-metoksymitosan (BMY-2 5 071)
Under anvendelse av 688 mg (2 mmol) mitomycin C, 192 mgNaH 50 prosentid oljedispersjon (4 mmol) og 960 mg (4 mmol). 2-metoksy-etyl-p-nitrobenzylkarbonat ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i eksempel 7: 300 mg (35%), smp.: 82-84°C, NMR (CDC13, 6): 1,92 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,52-3,80 (m, 4H), 4,11 (d, lH, J=12 Hz), 4,24-4,38 (m, 2H), 4,44-4,84 (m, 4H), 7,47 (s, lH), IR (KBr): 3450, 1715, 1655, 1585, 1505, 1450, 1340, 1225, 1065 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for<C>10<H>24<N>4°8'0'25 H20: C: 51'76'H: 5'60'
N: 12,71
Funnet: C: 52,09, H: 5,50,
N: 12,72.
Eksempel 10
7-(isopropylaminokarbonyl)araino-9a-metoksymitosan (BMY-2 5003)
Til en blanding av 668 mg (2 mmol) mitomycin C og 192 mg (4 mmol) 50 prosentig oljedispersjon av NaH under nitrogen ble det tilsatt 8 ml tørr DMF. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter avkjølt til -25°C. 340 mg (4 mmol) isopropylisocyanat ble tilsatt, og omrøringen fortsatte ved -25°C i 1 time. Reaksjonen ble bråkjølt ved tilsetning av litt tørris, og reaksjonsblandingen ble delt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann og tørket over Na2S0^. Resten som ble oppnådd etter inndampning av løsnings-midlet ble kromatografert på SiC^(3% CH^OH-C^C^ ) , noe som ga 140 mg (17%) av tittelforbindelsen: smp.: 163-165°C, NMR (pyridin-d56): 1,19 (d, 6H,J=6Hz), 2,22 (s, 3H), 2,75 (m, lH), 3,12
(d, 1H, J=4 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,53 (dd, lH, J=12, 2 Hz), 3,94 (dd, 1H, J=10, 5 Hz), 4,12 (septett, 1H, J=6 Hz), 4,24 (d, 1H, J=12 Hz), 4,75 (t, 1H, J=10Hz), 5,26 (dd, 1H, J=10, 5 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7 Hz), 8,46 (s, 1H); IR (KBr): 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320, 1215, 1050 cm"<1>, UV (CH3OH, *maks)<=><2>19, 238 (sh), 348, 520 nm.
Analyse: Beregnet for cio<H>25<N>5°6<*0>'75H20:C: 52'71'H: %'99'
N: 16,17
Funnet: C: 53,01, H: 6,03,
N: 15,86.
En tidligere fraksjon ga 120 mg (24%) la-(isopropylamino-karbonyl)-7-isopropylaminokarbonyl)amino-9a-metoksymitosan: NMR (pyridin-d56): 1,20 (m, 12H), 2,22 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (dd, lH, J=12, 2 Hz), 3,78-4,30 (m, 3H), 3,87 (d, 1H, J=4Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 4,78 (t, .1H, J=10 Hz), 5,30 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,86 (d, lH, J=7 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=7 Hz).
Eksempel 11
7-{cykloheksylaminokarbonyl)aminor9a-metoksymitosan (BMY-6936)
Under anvendelse av 334 mg (1 mmol) mitomycin C, 96 mg 50 prosentig oljedispersjon av NaH (2 mmol) og 250 mg (2 mmol) cykloheksylisocyanat ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i eksempel 10: 100 mg (22%), smp.: 138-140°C, NMR (pyridin-d56): 1,06-1,72 (m, 10H), 1,96-2,15 (m, lH), 2,26 (s, 3H), 2,75 (bd, lH, J=4Hz), 3,12 (d, lH, J=4 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=13 Hz), 3,95 (dd, lH, J=12, 5 Hz), 4,27 (d, lH, J=13 Hz), 5,00 (t, 1H, J=13 Hz), 5,28 (dd, lH, J=12, 5 Hz), 7,88 (d, 1H, J=8 Hz), 8,52 (s, lH), IR (KBr): 3380, 1710, 1695, 1675, 1585, 1535, 1340, 1220, 1070 cm"<1>, UV (CH3OH,^maks): 218, 236 (sh), 348, 520 nm.
Analyse: Beregnet for C22<H>29<N>5°6'0'75 H20: C: 55'8'6'H: 6'50'
N: 14,81
Funnet: C: 55,83, H: 6,22,
N: 14,44.
En tidligere fraksjon ga 70 mg (14%) la-(cykloheksylamino-karbonyl)-7-(cykloheksylaminokarbonyl)amino-9a-metoksymitosan: NMR (pyridin-d56): 1,1-1,7 (m, 20H), 1,9-2,2 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,54 {dd, lH, J=13, 2Hz), 3,86 (d, 1H, J=5 Hz), 3,94 (dd, lH, J=ll, 5 Hz), 4,14 (d, lH, J=13 Hz), 4,78 (t, 1H, J=ll Hz), 5,33 (dd, lH, J=ll, 5 Hz), 7,94 (d, 1H,J=7Hz), 8,50 (s, 1H), 8,64 (d, lH, J=7Hz).
Eksempel 12
7-(benzylaminokarbonyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-69 55)
Under anvendelse av 668 mg (2 mmol) mitomycin C, 192 mg 50 prosentig oljedispersjon (4 mmol) NaH og 536 mg (4 mmol) benzylisocyanat ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som i eksempel 10: 110 mg (12%), smp.: 145-147°C, NMR (pyridin- dc 6): 2,24 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J=5 Hz), 3,23
(s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3,96 (dd, lH, J=10, 5 Hz), 4,24 (d, 1H, J=13 Hz), 4,68 (d, 2H, J=6 Hz), 5,05 (t, lH, J=10 Hz), 5,27 (dd, 1H, J=10, 5 Hz), 7,2-7,7 (m, 5H), 8,5-8,7 (m, 2H), IR (KBr): 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475, 1340, 1212, 1067 cm<-1>, UV (CH3OH, *maks): 217, 240 (sh), 346, 515 nm.
Analyse: Beregnet for<C>23H25<N>5<0>6<:>C: 58,53, H: 5,45, N: 14,84
Funnet: C: 58,93, H: 5,45, N: 14,12.
Eksempel 13
7-(cyklopropankarbonyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-69 06)
Under anvendelse av 668 mg (2 mmol) mitomycin C, 4 mmol NaH og 370 mg (2 mmol) N-hydroksysuccinimidester av cyklopropan-karboksylsyre ble reaksjonen utført på samme måte som i eksempel 1. Silikagel-kromatografi (2% CH30H-CH2C12) ga 65 mg (8%) av tittelforbindelsen: smp.: 102-104°C, NMR (pyridin-d<-6): 0,70-0,84 (m, 2H, 1,00-1,25 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,51 (bd, lH, J=ll Hz), 3,99 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=ll Hz), 5,03 (t, lH, J=10 Hz), 5,31 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,17 (bs, lH), IR (KBr): 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330, 1210, 1056 cm"<1>, UV (CH3OH,<X>makg):220, 330, 510 nm.
Analyse: Beregnet for cio<H>22<N>4°6"<3//>4 H20: C: 55'00'H: 5'59'
N: 13,50
Funnet: C: 55,16, H: 5,88,
N: 12,86.
Eksempel 14
7-(dietyltiofosforyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-6938)
Under anvendelse av 450 (1,35 mmol) mitomycin C, 2,7 mmol NaH og 280 mg (1,49 mmol) dietyltiofosforylklorid ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 1. Kromatografi på silikagel (2% CH30H-CH2C12) etterfulgt av tynnsjiktskromatografi på silikagel (3% CH30H-CH2C12) ga 39 mg (8%) la-dietyltiofosforyl-7-(di-etyltiof osforyl)amino-9a-metoksymitosan (BL-6934): smp.: 47-49°C, NMR (pyridin-d56): 1,24 (t, 6H, J=7 Hz), 2,31 (d, 3H, J=l Hz), 2,76 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,55 (bd, 1H, J=10Hz), 4,02 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), 4,15-4,42 (m 5H), 5,04 (t, 1H, J=ll Hz), 5,40 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), IR (KBr): 3450, 3350, 3210, 1720, 1640, 1625, 1580, 1425, 1320, 1015, 960, 810, 785 cm"<1>, UV(CH3OH, X . ): 212, 345, 515 nm.
maks
Analyse: Beregnet for C23<H>36N4OgP2S2: C: 43,26, H: 5,68, N: 8,77
Funnet: C: 43,29, H: 5,41, N: 8,83.
Et mer polart bånd ga 91 mg (14%) av tittelforbindelsen: smp.: 76-70°C, NMR (pyridin-d56): 1,06-1,32 (m, 12H), 2,28 (d, 3H, J=l Hz), 3,28 (s, 3H), 3,30-3,76 (m, 3H), 4,00-4,40 (m, 10H), 4,72 (t, 1H, J=ll Hz), 5,74 (dd, lH, J=ll, 5 Hz), IR (KBr): 3450, 3280, 3210, 1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm"<1>, UV (CH3OH, *maks): 216, 348, 526 nm.
Analyse: Beregnet for C10H27N407PS: C: 46,91, H: 5,60, N: 11,52
Funnet: C: 47,02, H: 5,53, N: 11,88.
Eksempel 15
N<la->(benzyloksykarbonyl)-7-benzyloksykarbonylamino-9a-metoksy-mitosan (BMY-25072)
Under anvendelse av 668 mg (2 mmol) mitomycin C, 4 mmol
NaH og 997 mg (4 mmol) benzyl-N-hydroksysuccinimidkarbonat ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 7. Silikagel-kromatografi (2% CH30H-CH2C12) ga 490 (41%) av tittelforbindelsen: smp.: 68-70°C, NMR (pyridin-d56): 2,09 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,42-3,60 (m, 2H, 3,84 (d, 1H, J=4 Hz), 4,08 (dd, 1H, J=ll, 5 Hz), 4,32 (d, 1H, J=13 Hz), 4,86 (t, 1H, J=llHz), 5,27 (s, 2H),
5,36 (s, 2H), 5,61 (dd, lH, J=ll, 5 Hz), 7,24-7,55 (m, 10H), 10,50 (bs, 1H), IR (KBr): 3460, 3360, 1725, 1652, 1585, 1495, 1260, 1212, 1177, 1015 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C3iH3nN4°o.: C: 61,79, H: 5,24, N: 9,63
Funnet: C: 61,68, H: 5,02, N: 9,30.
Dersom mitomycin C erstattes med et N<la->substituert derivat av mitomycin C som utgangsforbindelse i hvert av eksemplene 1-15 resulterer dette i fremstillingen av produkter som er ana-loge med dem i eksemplene og som svarer til forbindelser med 1 la formelen I hvor R er lavere alkyl. Utgangsforbindelsen N substituert mitomycin C kan oppnås slik som beskrevet av Matsui et al, J. Antibiotics, 21, nr. 3, 1968, p. 189-198. Forbindel-1 7
sene med formelen I hvor R er en gruppe som definert for R ,
er bis-substituerte reaksjonsprodukter, som kan isoleres fra de foregående eksempler som beskrevet. Under hensiktsmessig valgte reaksjonsbetingelser kan mengden, av det fremstilte bis-produkt økes. Mitomycin C utgangsforbindelser hvor N<la->substituenten er en acylgruppe kan fremstilles slik som beskrevet i US-patentskrift 3.450.705.
Eksempel 16
7-acetylamino-9a-metoksy-la-metylmitosan (BL-6916)
Under anvendelse av 348 mg (1 mmol) porfiromycin, 2 mmol NaH og 314 mg (2 mmol) N-hydroksysuccinimidester av eddiksyre ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 1..Prepara-tiv tynnsjiktskromatografi på silikagel (10% CH30H-CH2C12) ga 40 mg (10%) av tittelforbindelsen: smp.: 101-103°C, NMR (pyridin-d55): 2,05 (s, 3H), 2,14 (dd, lH, J=4, 2Hz), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,52 (d, 1H, J=4 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,42 (dd, lH, J=13, 2 Hz), 3,93 (dd, 1H, J=12, 4 Hz), 4,08 (d, lH, J=13 Hz), 4,74 (t, 1H, J=10 Hz), 5,24 (dd, lH, J=10, 4 Hz), 10,04 (bs, 1H), IR (KBr): 3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cm"<1>, UV (CH3OH, *maks): 221, 245 (sh), 329, 515 nm.
Analyse: Beregnet for ci8H22N4°6 0,5 H20: C: 54'13'H: 5'80'
N: 13,72
Funnet: C: 54,37, H: 5,71,
N: 13,88.
Eksempel 17
7-[3-(etoksykarbonyl)propionyl]amino-9a-metoksymitosan (BL-6920)
Under anvendelse av 334 (1 mmol) mitomycin C, 2 mmol NaH og 486 mg (2 mmol) N-hydroksysuccinimidester av monoetylsuccinat ble omsetningen utført på samme måte som i eksempel 1. Kromatografi på aluminiumoksyd (2% CH30H-CH2C12) ga 130 mg (30%) av tittelforbindelsen: smp.: 52-55°C, NMR (pyridin-d5 5): 1,12 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,68-3,16 (m, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,52 (bd, lH, J=13 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7Hz), 4,16
(d, 1H, J=13 Hz), 5,06 (t, 1H, J=10 Hz), 5,35 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), IR (KBr): 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580, 145.0, 1340, 1300, 1220, 1070 cm"<1>, UV (CH3OH, *maks): 220, 240 (sn), 334, 515 nm.
Analyse: Beregnet for C2QH26N407.0,75H20: C: 52,61, H: 6,19,
N: 12,51
Funnet: C: 53,99, H: 5,69,
N: 12,12.
Eksempel 18
7-benzoylamino-9a-metoksymitosan (BL-6930)
Under anvendelse av 668 mg (2 mmol) mitomycin C, 4 mmol
NaH og 730 mg (3 mmol) p-nitrofenylbenzoat ble omsetningen ut-ført på samme måte som i eksempel 1. Kromatografi på aluminiumoksyd (2% CH30H-CH2C12) ga 150 mg (17%) av tittelforbindelsen: smp.: 129-130°C, NMR (pyridin-d56): 2,12 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,54 (bd, lH, J=13 Hz), 4,01 (dd,
1H, J=10 Hz), 4,23 (d, 1H, J=13Hz), 5,04 (t, 1H, J=10Hz), 5,33 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,00 (bd, lH), IR (KBr): 3460, 3360, 3210, 1715, 1660,1640, 1585, 1480, 1260, 1070 cm"<1>, UV . (CH3OH, *maks)= 215, 236 (sn), 337, 515 nm.
Analyse: Beregnet for<C>22H22<N>4°6-<H>2<0:>C: 57'89'H: 5»29»N: 12,27
Funnet: C: 57,71, H: 5,29, N: 12,27.
Eksempel 19
7-[((2-kloretyl)amino)karbonyl]amino-9a-metoksymitosan (BL-6931)
Under anvendelse av 334 mg (1 mmol) mitomycin C, 2 mmol
NaH og 211 mg (2 mmol) 2-kloretylisocyanat ble omsetningen ut-ført på samme måte som i eksempel 10. Søylekromatografi på aluminiumoksyd (3% CH30H-CH2C12) ga 50 mg (11%) av tittelforbindelsen: smp.: 118-120°C, NMR (pyridin-d56): 2,30 (s, 3H),
2,73 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,64 (bd, lH, J=13
Hz), 3,80 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,23 (d, lH, J=13Hz), 5,02 (t, 1H, J=10 Hz), 5,28 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,80 (bs, 1H), 8,46 (bt, 1H), IR (KBr): 3410, 3300, 1720, 1620, 1560, 1440, 1330, 1220, 1055 cm"<1>, UV (CH3OH,Xmaks): 218, 238 (sh), 296,
345, 520 nm.
Analyse: Beregnet for C18<H>22<C>1N5°6'0'5H2°: C: 48'16'H: 5'16'
N: 15,60
Funnet: C: 48,21, H: 5,16,
N: 15,27.
Isopropylisocyanat kan likeledes erstattes med isopropyl-isotiocyanat i eksempel 10, og 7-(isopropylaminotiokarbonyl)amino-9a-metoksymitosan fremstilles stort sett som beskrevet.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner med formelen
    hvor-R<1>er H, C1_g-alkyl eller fenyl-C1_g-alkoksykarbonyl, og
    C1_g-alkansulfonyl eller di-C1_g-alkyl-tiofosforyl, Ra er H, C1_g-alkyl, substituert C^_g-alkyl, hvor substituenten er halogen, eller C1_g-alkoksykarbonyl, fenyl, C^.g-cykloalkyl, C^_g-alkylamino, fenylamino, C.j_g-cykloalkylamino eller fenyl-C1_galkylamino, og R<b>er C1_g-alkyl, fenyl-C1_g-alkyl eller C1_g-alkoksysub-stituert C^_g-alkyl,karakterisert vedat anionisk mitomycin C omsettes med fra 1 til 2 moldeler av et acyleringsmiddel med formelen
    hvor X er en konvensjonell fraspaltbar gruppe og Ra og R*5 har de ovenfor angitte betydninger, i et aprot polart organisk løsnings-middel ved en temperatur i området fra -60°C til +25°C.
NO845100A 1983-12-23 1984-12-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner. NO163570C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/564,806 US4642352A (en) 1983-12-23 1983-12-23 Acylamino mitosanes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO845100L NO845100L (no) 1985-06-24
NO163570B true NO163570B (no) 1990-03-12
NO163570C NO163570C (no) 1990-06-20

Family

ID=24255968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845100A NO163570C (no) 1983-12-23 1984-12-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4642352A (no)
JP (1) JPS60169481A (no)
KR (1) KR910009329B1 (no)
AR (1) AR244231A1 (no)
AT (1) AT386828B (no)
AU (1) AU561376B2 (no)
BE (1) BE901377A (no)
CA (1) CA1239645A (no)
CH (1) CH665641A5 (no)
DD (1) DD228259A5 (no)
DE (1) DE3447003C2 (no)
DK (1) DK169477B1 (no)
ES (1) ES8603485A1 (no)
FI (1) FI81099C (no)
FR (1) FR2557112B1 (no)
GB (1) GB2151627B (no)
GR (1) GR82567B (no)
HU (1) HU193245B (no)
IE (1) IE57835B1 (no)
IL (1) IL73876A (no)
IT (1) IT1178792B (no)
LU (1) LU85711A1 (no)
MY (1) MY100976A (no)
NL (1) NL8403852A (no)
NO (1) NO163570C (no)
NZ (1) NZ210254A (no)
OA (1) OA07911A (no)
PT (1) PT79741B (no)
SE (1) SE8406577L (no)
SU (1) SU1364239A3 (no)
YU (1) YU45688B (no)
ZA (1) ZA849907B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
NZ206932A (en) * 1983-02-07 1987-08-31 University Patents Inc Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions
US4803212A (en) * 1983-04-11 1989-02-07 Bristol-Myers Company Amino disulfides
FR2571373A1 (fr) * 1984-10-09 1986-04-11 Bristol Myers Co Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c
CA1282069C (en) * 1985-09-12 1991-03-26 Damon L. Meyer Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents
JPS6354380A (ja) * 1986-08-26 1988-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
ZA886812B (en) * 1987-11-23 1989-07-26 Bristol Myers Co Anti-tumor prodrugs
US4874779A (en) * 1988-06-29 1989-10-17 Bristol-Myers Company Mitomycin phosphate derivatives
US5214804A (en) * 1992-01-27 1993-06-01 Carey Michael J Protective mask with scarf

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US27384A (en) * 1860-03-06 Slide-valve for steam-engines
BE655399A (no) *
CA771155A (en) * 1967-11-07 Matsui Masanao Phosphorus-containing derivatives of mitomycin c
US3660578A (en) * 1957-04-06 1972-05-02 Kyowa Hakko Kogyo Kk Mitomycin c
NL129868C (no) * 1963-06-07
DE1570029A1 (de) * 1964-07-09 1970-04-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Verfahren zur Herstellung von Mitosanverbindungen
US3420846A (en) * 1964-08-25 1969-01-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk 7-substituted mitomycin a
US3332944A (en) * 1964-11-02 1967-07-25 American Cyanamid Co Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin
FR1540921A (fr) * 1965-05-18 1968-10-04 Kyowa Hakko Kogyo Kk Procédé de préparation de dérivés de thio-urée de la mitomycine c
US3410867A (en) * 1965-11-22 1968-11-12 Kyowa Hakko Kogyo Kk Mitomycin derivatives
JPS5439098A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Mitomycin c derivatives
EP0008021B1 (en) * 1978-07-18 1984-05-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd New mitomycins and processes for production thereof
US4268676A (en) * 1979-12-05 1981-05-19 University Patents, Inc. Mitomycin analogs
US4444768A (en) * 1980-03-04 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them
NZ199617A (en) * 1981-05-15 1985-08-30 University Patents Inc Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58201791A (ja) 1982-05-19 1983-11-24 Katsuo Unno ヘマトポルフイリン誘導体
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines

Also Published As

Publication number Publication date
DD228259A5 (de) 1985-10-09
GB2151627A (en) 1985-07-24
ATA407484A (de) 1988-03-15
KR850004762A (ko) 1985-07-27
AU561376B2 (en) 1987-05-07
IE57835B1 (en) 1993-04-21
HUT37434A (en) 1985-12-28
LU85711A1 (fr) 1985-09-12
YU45688B (sh) 1992-07-20
JPS60169481A (ja) 1985-09-02
KR910009329B1 (ko) 1991-11-11
NO163570C (no) 1990-06-20
FR2557112B1 (fr) 1987-02-13
BE901377A (fr) 1985-06-21
NO845100L (no) 1985-06-24
NL8403852A (nl) 1985-07-16
FI81099B (fi) 1990-05-31
AR244231A1 (es) 1993-10-29
CA1239645A (en) 1988-07-26
DK621484A (da) 1985-06-24
YU215284A (en) 1990-06-30
IT8424227A0 (it) 1984-12-21
JPH0471076B2 (no) 1992-11-12
GB2151627B (en) 1988-03-30
IE843318L (en) 1985-06-23
IL73876A (en) 1991-08-16
FI845037L (fi) 1985-06-24
ES538804A0 (es) 1985-12-16
GR82567B (en) 1985-04-23
FR2557112A1 (fr) 1985-06-28
HU193245B (en) 1987-08-28
IT1178792B (it) 1987-09-16
DE3447003C2 (de) 1994-11-17
ZA849907B (en) 1985-08-28
SE8406577L (sv) 1985-06-24
FI81099C (fi) 1990-09-10
IL73876A0 (en) 1985-03-31
AT386828B (de) 1988-10-25
NZ210254A (en) 1988-02-29
FI845037A0 (fi) 1984-12-19
SU1364239A3 (ru) 1987-12-30
OA07911A (fr) 1986-11-20
AU3571084A (en) 1985-06-27
GB8432513D0 (en) 1985-02-06
CH665641A5 (de) 1988-05-31
US4642352A (en) 1987-02-10
PT79741A (en) 1985-01-01
DE3447003A1 (de) 1985-07-04
PT79741B (en) 1987-01-16
ES8603485A1 (es) 1985-12-16
DK169477B1 (da) 1994-11-07
MY100976A (en) 1991-06-15
SE8406577D0 (sv) 1984-12-21
DK621484D0 (da) 1984-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0323171B1 (en) Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them
HU189171B (en) Process for preparing carbapenemic derivatives
NZ272031A (en) Substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidines and pharmaceutical compositions therof
WO2008117047A1 (en) Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
NO163570B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acylaminomitosaner.
EP0289801B1 (en) (1R,5S,6S)-2-(substituted thio)-6-[(R)-1-hydroxy-ethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylic-acid derivatives
GB2104522A (en) Tetrazine derivatives
US4866180A (en) Amino disulfide thiol exchange products
US3514452A (en) Novel derivatives of mitomycin a,mitomycin b,and mitomycin c
EP0103381B1 (en) Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones
KR890001488B1 (ko) 미토마이신 c 유도체의 제조방법
US4495346A (en) Method of preparing a disaccharide
US5008271A (en) DC-88A derivatives
CA1291293C (en) Substituted 7-oxomitosanes
Dαbkowski et al. A Convenient Synthesis Of Phosphorus And Sulfonyl Substituted N-Imidazoles (Triazoles) Using The Corresponding Acid Chlorides And N-Trimethylsilyl Imidazoles (Triazoles)
KR820000419B1 (ko) 니트로소-우레아 유도체의 제조방법
SE442117B (sv) Cytostatiska foreningar innefattande derivat av vinblastin och leurosidin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dessa foreningar
JPH04211688A (ja) ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用
GB2132203A (en) Substituted imidazopyrimidines, -pyrazines, and -triazines
US4060527A (en) Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives
US5061791A (en) 4-bromo-4&#39;-demethylepipodophyllotoxin derivatives
Nam et al. Synthesis and Antibacterial Activity of 1‐β‐Methylcarbapenem Having a 1, 3‐Diazabicyclo [3.3. 0] octan‐4‐one Moiety
EP0433678A1 (en) Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides
US4075210A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof
US4532242A (en) Substituted triazolo[4,3-c]pyrimidines