FI81099B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81099B FI81099B FI845037A FI845037A FI81099B FI 81099 B FI81099 B FI 81099B FI 845037 A FI845037 A FI 845037A FI 845037 A FI845037 A FI 845037A FI 81099 B FI81099 B FI 81099B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mitomycin
- group
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 22
- -1 aminoamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 3
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical group CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIFCHNIAAPMMKG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O SIFCHNIAAPMMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKZBFFLCONHDE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) benzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GMKZBFFLCONHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGGSHSHUKFELB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FFGGSHSHUKFELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBVDAMBDUXZAS-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NSBVDAMBDUXZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-YFVHKJHSSA-N 1,2,2,3,3,4-hexadeuterio-4H-pyridine Chemical compound N1(C(C(C(C=C1)[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])[2H] VSWICNJIUPRZIK-YFVHKJHSSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQRPLGPFCZIDQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.O=C1N(O)C(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 HNQRPLGPFCZIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KMJJJTCKNZYTEY-UHFFFAOYSA-N chloro-diethoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(Cl)(=S)OCC KMJJJTCKNZYTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001210 effect on neutrophils Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N methanethione Chemical group S=[CH] RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CTKAQWBPFDASQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrobenzyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CTKAQWBPFDASQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N o-ethyl methanethioate Chemical group CCOC=S VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- AGUWUIVKDXDKBT-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1=CC=CC=C1 AGUWUIVKDXDKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDGICZVUXOQTPV-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanyl acetate Chemical group CC(=O)OSC1=CC=CC=C1 HDGICZVUXOQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 81099
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten mitomysiinianalogien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää mitomysiinianalo-5 gien valmistamiseksi, joissa on yksi tai useampia asyyli-aminoryhmiä. Nämä yhdisteet ovat mitomysiini C-johdannaisia, joissa joko 7-aminoryhmä tai Nla-typpiatomi, tai molemmat ovat osana asyyliaminosubsituenttia. Nämä yhdisteet ovat aktiivisia kasvaimen vastaisia aineita, joilla on in 10 vivo kasvainta inhiboiva vaikutus koe-eläimiin aiheutettuja kasvaimia vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat mitomysiinianalogeja, joilla on kaava 15 η 0 ^ R H\ J-L ^ CH2OCNH2
Ill σ I__I'jjr1 20 JOSSa /0 /β β β yP · R7 on RaC-, (Rb0) 2P-, (Rb0)2P-, Rb^- tai RcNHC- joissa R“ on vety, metyyli, joka on substituoitu halogee-25 nilla, alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksikarbonyyliryhmällä tai alemmalla alkoksikarbo-nyyliaminoryhmällä, syklopropyyli, fenyyli tai alempi al-koksi, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla tai fenyylillä, Rb on alempi alkyyli ja Rc on alempi alkyyli, 30 alempi halogeenialkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli; ja R1 on vety tai metyyli tai, mikäli R7 on ryhmä .0
RaC-, jossa R* on fenyylillä substituoitu alempi alkoksi, R1 voi olla myös fenyylillä substituoitu alempi 35 alkoksikarbonyyli.
2 81 099
Mitomysiini C:n systemaattinen Chemical Abstracts-nimi on: [laR-(laa,86,8aa,8b6)]-6-amino-8-[((aminokarbonyy-li)-oksi)metyyli]-1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8a-metoksi-5-5 metyyliatsiriino[2',3',3,4]-pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dio-ni, minkä mukaisesti atsirinopyrroloindoli-rengassysteemi on numeroitu seuraavasti: 7 10 6 -
4 j NH I
2 la 15
Triviaalisessa nimistösysteemissä, jota käytetään laajalti mitomysiinikirjallisuudessa, edellä esitetty ren-gassysteemi useat tyypilliset mitomysiinin substituentit 20 mukaan lukien identifioidaan mitosaanina.
0 0 yiv 9__CHo0CNHo fjnr 25 CH3 II | ° 3 2
Mitosaani
Vaikkakin tämä systeemi on mukava ja sopiva muutamien yk-30 sinkertaisten johdannaisten, kuten atsirinorenkaan typpi-atomissa tai 7- tai 9a-asemassa substituoitujen johdannaisten osalta, sen heikkoutena ovat eräät yleiskäyttöön soveltumattomat moniselitteisyydet ja puutteet. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat mitomysiini 35 C:n johdannaisia, joissa on substituentti sekä atsirino-
II
3 81099 renkaan typpiatomissa että aromaattisen renkaan amino-typ-piatomissa, ja tässä selityksessä on pidetty parempana käyttää atsirino-typpiatomista merkintää Nla ja aromaattisen renkaan typpiatomista merkintää N7 käyttäen mitosaa-5 nimistösysteemiä. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden stereokemialllisen konfiguraation suhteen kan-tanimellä "mitosaani" tai määrittelyllä rakennekaavan avulla tarkoitetaan samaa stereokemiallista konfiguraatiota kuin mitomysiini C:n konfiguraatio.
10 Mitomysiini C on antibiootti, jota valmistetaan käymismenetelmällä ja jonka Food and Drug Administration on hyväksynyt käytettäväksi mahan tai haiman hajapesäkkei-sen rauhassyövän hoitamiseen tarkistettuina yhdistelminä muiden hyväksyttyjen kemoterapeuttisten aineiden kanssa ja 15 lievittävänä hoitona muiden modaliteettien epäonnistuttua (Mutamyciii^ Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 35th Edition, 1981, s. 717 ja 718). Mitomysiini C ja sen valmistus käymismenetelmällä on esitetty US-patentissa n:o 3 660 578, patentoitu 20 toukokuun 2. päivänä 1972, kohteena, ja jolla on etuoikeus aikaisemmista hakemuksista, Japanissa huhtikuun 6. päivänä 1957 jätetty hakemus mukaan lukien.
Mitomysiinien A, B, C ja porfiromysiinin rakenteet julkaisivat ensimmäisinä J.S. Webb et ai., Lederle Labora-25 tories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). Eräs kemiallisista transformaatioista, joita on käytetty tässä rakennetutkimuksessa mitomysiini A:n ja mitomysiini C:n yhteydessä, oli edellisen, 7,9a-dimetoksimitosaanin muuttaminen reaktiossa ammo-30 niakin kanssa jälkimmäiseksi, 7-amino-9a-metoksimitosaa-niksi. Mitomysiini A:n 7-metoksiryhmän korvaaminen on osoittautunut huomattavan mielenkiintoiseksi reaktioksi valmistettaessa mitomysiini C:n kasvaimen vastaisesti vaikuttavia johdannaisia. Seuraavat artikkelit ja patentit 35 käsittelevät kaikki mitomysiini A:n muuttamista 7-substi- 4 81099 tuoiduksi aminomitomysiini C-johdannaiseksi, jolla on kasvaimen vastainen vaikutus. Aikaisempi tekniikka ei kuitenkaan ole tarjonnut yhtään esimerkkiä 7-asyyliamino-mitomy-siini C-analogista, joka olisi tämän keksinnön mukaisesti 5 valmistettujen yhdisteiden tyyppinen.
Matsui ym., "The Journal of Antibiotica", XXI, 189-198 (1968), Kinoshita ym., "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971), Iyengar ym., "J. Med. Chem.", 24, 975-981 (1981), Iyengar, Sami, Remers, ja Bradner, Abstracts of Papers 10 Annual Meeting of the American Chemical Society, Las
Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72, Sasaki ym., Internat. J. Phar., 1983, 15, 49.
Seuraavat patentit käsittelevät 7-substituoitujen aminomitosaanijohdannaisten valmistusta mitomysiini A: n, 15 mitomysiini B:n tai niiden Nla-substituoidun johdannaisen reaktiolla primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa:
Cosulich ym., US-patentti n:o 3 332 944, patentoitu heinäkuun 25. päivänä 1967.
Matsui ym., US-patentti n:o 3 420 846, patentoitu 20 tammikuun 7. päivänä 1969.
Matsui ym., US-patentti n:o 3 450 705, patentoitu kesäkuun 17. päivänä 1969.
Matsui ym., US-patentti n:o 3 514 452, patentoitu toukokuun 26. päivänä 1970.
25 Nakano ym., US-patentti n:o 4 231 936, patentoitu marraskuun 4. päivänä 1980.
Remers US-patentti n:o 4 268 676, patentoitu toukokuun 19. päivänä 1981.
Mitomysiini C-johdannaisia, joissa on substituoitu 30 aminosubstituentti 7-asemassa, on valmistettu myös suoran biosynteesin avulla eli täydentämällä käymisliemiä sarjoilla primaarisia amiineja ja suorittamalla tavanomainen mitomysiinifermentaatio (C.A. Claridge ym., Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 35 028).
Il 5 81099
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat eläimissä kokeellisesti aiheutettujen kasvaimien inhibiit-toreita. Ne ovat verrattavissa mitomysiini C:hen kahden kasvaintyypin osalta, joita ne inhiboivat, mutta monissa 5 tapauksissa niiden aktiivisuus on suurempi siinä mielessä, että ne saavat aikaan huomattavamman inhiboitumisasteen kuin on saavutettavissa mitomysiini C:llä. Niiden toksisuus on yleensä vähäisempi kuin mitomysiini C:n, mikä ilmenee erityisesti niiden vähäisempänä myelosuppressiivi-10 sena vaikutuksena. Kasvaimen vastaisiin tarkoituksiin niitä annetaan nisäkkäälle, jolla on kasvain, pääasiallisesti toksittomana kasvainta tehokkaasti ehkäisevänä annoksena.
Niitä annetaan ensisijaisesti ruiskeena paljolti samalla tavalla kuin mitomysiini C:tä. Yleensä niitä voi-15 daan käyttää suuremmin annoksin kuin mitomysiini C:tä siksi, että niiden toksisuus on vähäisempi, ja kasvaimen vastainen ehkäisevä vaikutus on suurempi suurempina annoksina. Ne leviävät helposti kuivina farmaseuttisina yhdistelminä, jotka sisältävät laimentimia, puskureita, stabi-20 lisaattoreita, liuottavia aineita, ja aineosia, jotka edistävät farmaseuttista soveltuvuutta. Näitä yhdistelmiä voidaan yhdistää injektoitavan nesteen kanssa sopivalla tavalla juuri ennen käyttöä. Sopivia injektionesteitä ovat vesi, isotooninen suolaliuos jne.
25 Kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että mitomysiini C tai sen N-metyy-lijohdannainen saatetaan reagoimaan dimetyyliformamidi-liuoksessa (tai muun sopivan liuottimen liuoksessa) 1,ΟΙ, 5 mooliosuuden kanssa natriumhydridiä, jolloin muodostuu 30 anioninen mitomysiini C tai sen N-metyylijohdannainen, ja saatu anioninen yhdiste saatetaan reagoimaan 1-2 mooli-osuuden kanssa asylointiainetta, jonka kaava on R‘<5^, (Rb0 )2P-C1, (RbO )2P-C1, RbS-X tai RcNC0, 35 % 6 81099 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä, joka muodostaa aktiivisen esterin, kuten fenyyli-, nitrofenyyli- tai N-hydroksisukkiini-imidiesterin, ja Ra, Rb ja Rc ovat edellä määritellyt, aproottisessa polaarisessa orgaanisessa 5 liuottimessa lämpötila-alueella -60eC:sta +25eC:seen, jolloin o *
kaavan RaC-X mukaista asylointiainetta käytetään kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on O
10 RaC>, S
. // kaavan (R 0)2P-C1 mukaista asylointiainetta käytetään kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on s (RbO) 2P-, p 15 kaavan (RbO)2P-Cl mukaista asylointiainetta käyte tään kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on 0 (RbO)2P^, n kaavan RS-X mukaista asylointiainetta käytetään ^ 7 20 kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R on 0 *bS-, ja 0 kaavan RcNC0 mukaista asylointiainetta käytetään kaavan 25 III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on
RcNHC^.
Mitomysiini C:n deprotonointi sen anionien muodon saamiseksi, jolla on nukleofiilisiä ominaisuuksia, on esi- 30 tetty ensiksi vireillä olevassa US-patenttihakemuksessa Serial No. 492 903, jätetty toukokuun 9. päivänä 1983. Tässä muodossa mitomysiini C reagoi helposti elektrofii-listen reagenssien, tässä tapauksessa asylointiaineiden kanssa.
35 Mitomysiini C tai sen sen N-metyylijohdannainen li 7 81099 deprotonoidaan käsittelemällä sitä dimetyyliformamidi-liuoksessa noin 1,0 - 1,5 mooliosuuden kanssa natriumhyd-ridiä huoneen lämpötilassa, tai tätä alemmassa lämpötilassa. Anionin reaktiossa asylointiaineen kanssa käytetään 5 asylointiainetta edullisesti 1,5-2 ekvivalenttia mitomy-siini C:n anionimuodon ekvivalenttia kohden. Lämpötilat, jotka ovat välillä -20 - -30 °C, saavutetaan helposti sekä laboratorio- että tehdasolosuhteissa ja ovat täysin tyydyttävät tämän menetelmän suorittamiseksi.
10 Aproottisena polaarisena orgaanisena liuottimena käytetään esim. pyridiiniä, dimetyyliformamidia, heksame-tyylifosforiamidia tai dimetyylisulfoksidia.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, johtuen niiden suuresta kasvaimen vastaisesta ak-15 tiivisuudesta ja suhteellisen vähäisestä toksisuudesta mitomysiini C:hen verrattuna, ovat 7-(formyyli)amino-9a-metoksimitosaani (esimerkki 1), 7-(asetyyli)amino-9a-me- toksimitosaani (esimerkki 3) ja 7-(syklopropyylikarbonyy-li)amino-9a-metoksimitosaani (esimerkki 13).
20 P-388-hiirileukemian vastainen vaikutus
Taulukkoon I sisältyvät tulokset laboratoriokokeista käytettäessä CDF1-naarashiiriä, joihin oli implan-toitu vatsaontelonsisäisesti kasvainistutteena 106 P-388 hiirileukemia-vesivatsasolua ja joita oli käsitelty eri-25 laisin annoksin joko tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja koeyhdistettä tai mitomysiini C:tä. Yhdisteitä annettiin ruiskuttamalla vatsaontelonsisäisesti. Kunkin annosmäärän osalta käytettiin kuuden hiiren ryhmiä ja niille annettiin yksi annos yhdistettä istutuspäivänä. 30 Kuhunkin koesarjaan sisältyi kymmenen suolaliuoksella käsitellyn kontrollihiiren ryhmä. Positiivisena kontrollina oli mitomysiini C:llä käsiteltyjä ryhmiä. Kirjanpitoa pidettiin 30 päivää määrittämällä keskimääräinen eloonjää-misaika päivinä kunkin hiiriryhmän osalta ja huomioimalla 35 eloonjääneiden lukumäärä 30 päivän jakson päättyessä. Hii- 8 81099 ret punnittiin ennen käsittelyä ja jälleen kuudentena päivänä. Painon muutosta pidettiin lääkkeen toksisuuden mittana. Käytettiin hiiriä, joiden kunkin paino oli 20 grammaa, ja enintään noin 2 gramman painiohäviötä ei pidetty 5 liiallisena. Tulokset määriteltiin yksikköinä % T/C, joka on käsitellyn ryhmän keksimääräinen eloonjäämisaika jaettuna suolaliuoksella käsitellyn ryhmän keskimääräisellä eloonjäämisajalla ja kerrottuna sadalla. Suolaliuoksella käsitellyt kontrollieläimet kuolivat tavallisesti yhdeksän 10 päivän kuluessa. "Maksimivaikutus" on ilmoitettu seuraa-vassa taulukossa yksikköinä % T/C ja mainitun vaikutuksen antava annos on myös ilmoitettu. Suluissa olevat arvot ovat arvoja, jotka on saatu positiivisena kontrollina käytetyllä mitomysiini C:llä samassa kokeessa. Näin voidaan 15 arvioida keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suhteellisen aktiivisuusaste mitomysiini C:hen verrattuna. Minimivaikutuksena yksikköinä % T/C pidettiin arvoa 125. Seuraavassa taulukossa ilmoitettu pienin tehoava annos on annos, joka antaa % T/C-arvoksi noin 125. Kaksi arvoa, 20 jotka on kussakin tapauksessa ilmoitettu sarakkeessa "keskimääräinen painonmuutos", ovat keskimääräinen painonmuutos hiirtä kohden suurimmalla tehoavalla annoksella ja vastaavasti pienimmällä tehoavalla annoksella.
25 30
II
35 9 81099
Taulukko I
P-388 hiiri-leukemian estyminen
Keskimää-
Yhdiste Pienin räinen 5 esimer- Maksimivaikutus tehoava painon kista n:o % T/C_annos1 annos1 muutos1 1 183(144)3 3:2(3,2)3 1,6 -2,1,-1,3 244(228) 6,4(4,8) <0,4 -2,2,+0,3 10 2 183(228) 6,4(4,8) 0,8 -1,0,+0,5 6 183(228) 12,8(4,8) 0,8 -0,8,+0,4 5 219(263) 25,6(4,8) 0,8 -2,8,-1,3 3 233(228) 6,4(3,2) 0,2 -1,4,+0,3 13 250(228) 12,8(3,2) 0,2 -1,8,+0,4 15 14 163(363) 3,2(4,8) <0,2 -0,6,+0,6 (BL-6938) 11 200(244) 6,4(4,8) <0,2 -2,2,-1,4 10 189(356) 6,4(4,8) <0,2 -1,2,-0,3 7 213(313) 3,2(3,2) <0,1 -0,3,+0,6 20 9 206(313) 3,2(3,2) <0,025 -1,8,+2,3 15 8 229(241) 3,2(4,8) 0,2 -1,6,-0,9 3mg kehon painon kilogrammaa kohden 25 2grammaa hiirtä kohden, suurimmalla ja pienimmällä tehoavalla annoksella 3suluissa esitetyt arvot ovat mitomysiini C:n antamia arvoja.
30 Taulukossa II ovat tulokset kasvaimen vastaisista kokeista käytettäessä hiirissä kasvatettua B16-melanoomaa. Käytettiin BDFj-hiiriä ja niihin istutettiin nahanalaises-ti kasvain-istutetta. Kirjanpitoa pidettiin 60 päivää. Kunkin koeannosmäärän osalta käytettiin kymmenen hiiren 35 ryhmiä ja kunkin ryhmän osalta määritettiin keskimääräinen 10 81 099 eloonjäämisaika. Kontrollieläinten, joihin istutetta oli istutettu samalla tavalla kuin koe-elälmiin ja joita oli käsitelty injektio-väliaineella eikä lainkaan lääkkeellä, keskimääräinen eloonjäämisaika oli 24,5 päivää. Tehok-5 kuuden mittana käytettiin eloonjäämisajan suhdetta kontrollien eloonjäämisaikaan (% T/C), ja kunkin koeyhdisteen osalta määritettiin suurin tehoava annos ja pienin tehoava annos. Pienin tehoava annos määriteltiin annokseksi, jolla % T/C-arvo oli 125. Kunkin annosmäärän osalta koe-eläimiä 10 käsiteltiin koeyhdisteellä päivinä 1, 5 ja 9 annon tapahtuessa laskimonsisäisesti.
Taulukko II
B16-melanooma 15
Yhdiste Maksimivaikutus Pienin tehoava Keskimääräinen eslmerkis- % T/C annos1 annos1 painon muutos2 tä n:o 1 228(195)3 2 (4)3 <1 -0,6, +0,2 20 220(220) 2(4) <0,5 -2,8, -1,1 3 186(195) 1(4) <1 +0,6, +0,6 3mg kehon painon kilogrammaa kohden 2grammaa päivää ja hiirtä kohden 25 3suluissa olevat arvot ovat mitomysiini C:n antamia arvoja samassa kokeessa testattuna.
Taulukossa 111 ovat edelleen tulokset kasvaimen vastaisista kokeista käytettäessä BDF1-hiirissä kasvatet-30 tua B16-melanoomaa istuttamalla kasvain tällä kerralla vatsaontelonsisäisesti (0,5 ml, 10 %:inen liete). Kirjan pitoa pidettiin 60 päivää. Kunkin koeannosmäärän osalta käytettiin kymmenen hiiren ryhmiä ja määritettiin keskimääräinen eloonjäämisaika kunkin ryhmän osalta. Kontrolli-35 eläinten, joihin oli istutettu istutetta samalla tavalla li n 81099 kuin koe-eläimiin ja joita oli käsitelty injektioväliai-neella eikä lainkaan lääkkeellä, keskimääräinen eloonjää-misaika oli 20,5 päivää. Tehokkuuden mittana käytettiin eloonjäämisajan suhdetta kontrollien eloonjäämisaikaan (% 5 T/C), ja kunkin koeyhdisteen osalta määritettiin suurin tehoava annos ja pienin tehoava annos. Pienin tehoava annos määriteltiin annokseksi, jolla % T/C-arvo oli 125. Kunkin annosmäärän osalta koeeläimiä käsiteltiin koeyhdis-teellä päivinä 1, 5 ja 9 annon tapahtuessa vatsaontelon 10 sisäisesti.
Taulukko III B16-tummasolukasvain
Yhdiste Maksimivaikutus Pienin tehoa- Keskimääräinen 15 esimerkis- % T/C annos1 va annos1 painon muutos2 tä n:o 3 >249(173)3 4(2) <0,5 -0,4, ei muutosta 13 173(173) 1,5(2) <1,5 ei muutosta, 20 ei muutosta 16 >270(202) 7,0(3) <7,0 +1,2, 1,2 1mg kehon painon kilogrammaa kohden 2grammaa päivää ja hiirtä kohden 3suluissa olevat arvot ovat mitomysiini C:n antamia ar-25 voja samassa kokeessa testattuna.
Taulukko IV käsittelee esimerkkien 1, 3 ja 13 yhdisteiden myelosuppressiivisen vaikutuksen mittaamista mitomysiini C:n vaikutukseen verrattuna, kun yhdisteitä 30 annettiin hiirille laskimon sisäisesti. Hiirille annettiin yhtenä annoksena koeyhdistettä päivänä 0 ja valkoisten verisolujen kokonaismäärä (WBC) laskettiin päivinä 0, 4 ja 7. Arvot päivien 4 ja 7 osalta on ilmoitettu taulukossa IV muutosprosenttina (δ%)· Laskettiin päivinä 0 ja 4 saatujen 35 arvojen erotus, joka ilmoitettiin muutosprosenttina i2 81 099 (Δ %) päivänä 4. Erilaisia koeyhdisteiden annoksia, jotka on esitetty taulukossa, annettiin 10 eläimen muodostamille eri ryhmille. Suluissa ilmoitetut A%-arvot ovat mitomy-siini C:llä saatuja vertailuarvoja, jotka on mitattu sa-5 maila tavalla. Esimerkkien 1, 3 ja 13 yhdisteiden pääteltiin olevan vähemmän myelosuppressiivisia kuin mitomysiini C. Annoksina, joilla kuolleisuus oli ekvivalenttinen, tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on oleellisesti vähäisempi vaikutus neutrosolujen lukumäärään 10 kuin mitomysiini C:llä.
'3 81 099 n* r
-P
3 :(0 EC oo oo o o 3
Ift H H in ίΗ Γ-l rH rH 03 r^> \ \ > \ \ \ \ \ “
o-η in (H Q in o vo oo -H
3:¾ I—I ι-h w
« Q, -H
0 a
-μ 4-> -p i—I
3 3 3 Q) H H r—I r—t ,¾ I—I —. * r—I rH 3
0 00 VO 0 0,-* Γ» rH
i"' 3 m «H 3 3 oo in-H
λ; I I 4*i M I I 3 :3 CJ o ^ ^ 44
>cQöp in in oo m h m *r oo P
•H S v* rH rH \ \ fN iH rH 0) ;3 ^ mil m o I i + >
Ci rH
3
C
3 4-> 4-1 3 rH 4-j 3 -P on m in £ 3 -s· 3 oo m m p~ 3 rH rtP I I I I I 3 3 :¾ 0-0 — — — ^-1-1 H>in mo σι oo rH 0 κι h 3 von vo p· m > λ; =3 e ii I I I c 0 Cl M 3 4-) 3
(¾ . ‘H
> E
3 3 a 4-) a c 3 4-) 3
4J 3 rH
3 0 I VO IN Γ*» VO
•n 'ftfl# σι vo r- oCJ
o < II I I
C :3 iH 'r' -r — w -H
<u>4-> m rH mvoniC
C -H 3 I rH «Ν + I -H
rl :3 O + I -rl > a, 2 3 •r4( >1 •Hi £ in; 0 31 4-1
0)| rH -H
Pi _ ,_, _ λ £
Oh -^r n vr rH n oo CU oo m r» «a· 4-) 3· :3 II II 13 3· > u -- — *-.w > οι ή a # σι n id nr^n rr vo 0 ή :3 2-^1 vo m in o n vo vo m 0 Cl III III I I 44 9 £ 3
> -P
• >1 •H -p d) 3· 00 ΤΓ <N CO Ν' (N 00 TT -P· O 01 »-ter- ». te *H3 > C4! fNvon (Nvon CN VO 33 M C \ rH rH H t) 10 < σ -h O E 3 Φ Λί I · 3 44
,* -H O 3 -C
3 3 C -H 3 rH QJ 3 3 3 :3 rH 0 3 04 3 3 Ή
E-ι -P 3 WO
3 -H
H V 3 rH n t—
Ό P rH
-C O
>H E
14 81 099
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää yksityiskohtaisemmin. Yhdisteet karakterisoitiin tavallisesti ydinmagneettisen resonanssi-, infrapuna-absorptio- ja ultraviolettiabsorptiospektriensä perusteel-5 la. Spektrit on esitetty seuraavissa esimerkeissä tavallisin termein, jotka on alalla hyväksytty tämän tyyppisten arvojen osalta. Useimmissa tapauksissa on esitetty alkuaineanalyysit, jotka ovat esitettyjen rakennekaavojen mukaisia ja varmistavat edelleen näiden aineiden identi-10 fioinnin. Seuraavassa luettelossa on selitykset käytetyistä lyhenteistä.
Lyhenteet ja sanasto BOC - tert.-butoksikarbonyyli DMF - dimetyyliformamidi 15 kuivajää - kiinteä hiilidioksidi IR - infrapuna-absorptiospektri NMR - H ydinmagneettinen resonanssispektri
RT - huoneen lämpötila, 20-25 °C
UV - ultravioletti-absorptiospektri 20 TCL - ohutkerroskromatografia
Esimerkki 1 7-(formyyli)amino-8a-metoksimitosaani (BL-6859) 25 A 0 H - '- 0C0NH2
30 3 0 \-/- --NH
Dimetyyliformamidia (6 ml) lisättiin seokseen, jossa oli mitomysiini-C:tä (549 mg, 1,78 mmol) ja 214 mg 50-prosenttista NaH:n (4,45 mmol) öljydispersiota ja jota 35 pidettiin argon-atmosfäärin suojaamana. Seosta sekoitet- li is 81099 tiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -20 °C:seen ja lisättiin fenyyliformiaattia (0,60 ml 65-prosenttisesti puhdasta ainetta, 3,50 mmol, H.L. Yale, J. Org. Chem. 36, 3234 (1971)). Reaktioseosta 5 sekoitettiin -20 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten se lämmitettiin huoneen lämpötilaan tunnin aikana. Sen jälkeen kun reaktio oli sammutettu lisäämällä kiinteätä C02, reaktio-seos laimennettiin etyyliasetaatilla. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jään-10 nös kromatografoltiin silikageelillä (5 % metanoli-CH2Cl2), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (306 mg, 47 %). Erä tästä aineesta kiteytettiin asetonista ja eetteristä; sp. >280 °C; NMR (pyridiini-d5,6) 2,02 (s, 3H), 2,72 (m, 1H),
3,06 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J*12,l Hz), 3,93 15 (dd, 1H, J=10,4 Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 4,92 (t, 1H, 10 Hz), 5,24 (dd, 1H, J=10,4 Hz), 8,76 (s, 1H); IR (KBr) 3450, 3300, 1705, 1660, 1580, 1336, 1220, 1063 cm1; UV
(metanoli, λ maks.) 223, 330, 520 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C16H18N406: 20 C 53,04; H 5,01; N 15,46; saatu C 52,75; H 5,09; N 15,96.
Korvaamalla tässä esimerkissä fenyyliformiaatti fe-nyylitioasetaatilla tai etyylitioformiaatilla, voidaan valmistaa 7-(tioasetyyli- tai tioformyyli)-amino-9a-metok-25 simitosaania.
Esimerkki 2 7-(trifluoriasetyyli)amino-9a-metoksimitosaani (BL-6878) 30 U o
Il „-oconh2
CF3 "YjTT-* 0CH3 35 0 '—J
ie 81099 Käyttämällä lähtöaineina 300 mg (0,899 mmol) mito-mysiini C:tä ja 2,25 mmol NaH:ä suoritettiin reaktio esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Asylointiaineena käytettiin p-nitrofenyyli-trifluoriasetaattia (432 mg, 1,80 5 mmol). Kromatografoimalla silikageeli-TLC:llä (10 % meta-noli-CH2Cl2) saatiin otsikon yhdistettä punertavan purppu-ranvärisenä amorfisena kiinteänä aineena (91 mg, 24 %); sp. 93-95 °C; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,02 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,11 (d, 1H, J»4 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, 10 J=12, 1 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=ll,5 Hz), 5,00 (t, 1H, J=10
Hz), 5,35 (dd, 1H, J=10,5 Hz); IR (KBr) 3460, 3300, 1720, 1665, 1580, 1335, 1220, 1150, 1065 cm'1; UV (metanoli,
Amaks.) 216, 355, 510 nm. Myöskin lähtöainetta saatiin talteen huomattava määrä (120 mg).
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^17^17^3^05: C 47,45; H 3,98; N 13,01; saatu: C 48,10; H 4,43; N 12,91.
Esimerkki 3 7-(asetyyli)amino-9a-metoksimitosaani (BL-6905) 20 0 M ^- 0C0NH2 • ' 30 Käyttämällä lähtöaineina 668 mg (2 mmol) mitomysil- ni C:tä ja 4 mmol NaH:ä suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Asylointiaineena käytettiin etikkahapon N-hydroksisukkiini-imidiesteriä (314 mg, 2 mmol). Flash-kromatografoimalla silikageelillä (3 % me- 35 tanoli-CH2Cl2) saatiin 200 mg (27 %) otsikon yhdistettä: il i7 81 099 sp. 110-112 °C; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,06 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J-4 Hz), 3,24 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H, J-13, 1Hz), 3,95 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=13 Hz), 5,03 (t, 1H, J*10 Hz), 5,34 (dd, 1H, 5 J-10, 4Hz), 10,16 (bs, 1H); IR (KBr) 3420, 3320, 1700, 1650, 1610, 1575, 1330, 1245, 1055 cm-1; UV (CH20H,
Xmaks.) 220, 330, 510 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N406.H20: C 51,77; H 5,62; N 14,21; 10 saatu: C 51,58; H 5,25; N 14,10.
Esimerkki 4 7-(2-klooriasetyyli)amino-9a-metoksimitosaani (BL-904) 0 15 π II 0 Π ___OCONH- ^ Nv/V _ - z H jl ^ 0CH3
20 U
Käyttämällä lähtöaineina 668 mg (2 mmol) mitomy-siini C:tä ja 4 mmol NaH:ä suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Asylointiaineena käytettiin 25 fenyyliklooriasetaattia (520 mg, 3 mmol). Kromatografoi-malla silikageelillä (5 % metanoli-CH2Cl2) saatiin 60 mg (7,3 %) otsikon yhdistettä; sp. 118-120 eC; NMR (pyridii-ni-d5, 6) 2,04 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,15 (d, 1H, J=4 Hz), 3.53 (dd, 1H, J«12, 1Hz), 4,04 (dd, 1H, J-ll, 4 Hz), 4,64 30 (s, 2H), 5,01 (t, 1H, J=10 Hz), 5,31 (dd, 1H, 10, 4 Hz); IR (KBr) 3420, 3330, 1760, 1647, 1588, 1480, 1330, 1060 cm*1; UV (metanoli, maks. ) 218, 235 (sh), 298 (sh), 342, 480 nm.
Myöskin lähtöainetta saatiin talteen noin 100 mg.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H19C1N406: ie 81099 C 49,70; H 4,66; N 13,64; saatu: C 51,31; H 5,05; N 11,75.
Esimerkki 5 7-(metaanisulfonyyli)amino-9a-metoksimitosaani 5 ° n ^__OCONH2 CH3SN - te”·
CH3 » \--L - —NH
Dimetyyliformamidia (6 ml) lisättiin seokseen, jossa oli mitomysiini C:tä (668 mg, 2 mmol) ja 4 mmol NaH:ä 15 argon-atmosfäärin suojaamana. Sekoitettiin 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -25 °C:seen ja lisättiin p-nitrofenyyli-metaani-sulfonaattia (454 mg, 2 mmol, Kametani ym., Yakugaku Zass-hi, 84, 237 (1963)). Reaktioseosta pidettiin -25 °C:ssa 20 4 tuntia. Kiinteällä C02:lla suoritetun reaktion sammut tamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolaliuoksella. Kuivaamalla Na2S04:lla ja poistamalla liuotin saatiin punertavan purppuranväristä jäännöstä. Se kromatografoitiin neutraalilla aluminiumok-25 sidilla (3 % metanoli-CH2Cl2), jolloin saatiin 100 mg (12 %) otsikon yhdistettä; sp. 126-128 °C; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,28 (S, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,15 (d, 1H, J=4 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J-13, 1 Hz), 4,04 (dd, 1H, J*ll, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=13 Hz), 5,06 (t, 1H, 30 J=ll Hz), 5,48 (dd, 1H, J-ll, 4 Hz); IR (KBr) 3450, 1710, 1650, 1600, 1445, 1335, 1155, 1060 cm’1; UV (metanoli,
Xmaks.) 218, 340, 360, 490 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C16H19N40eS·H20: C 43,14; H 4,75; N 12,58; 35 saatu: C 42,99; H 4,67; N 12,60.
Il i9 81 099
Esimerkki 6 7- [3- (tert. -butoksikarbonyyliamino )propionyyli] ami- no-9a-metoksimitosaani (BL-6879)
5 CH3 O O
1 - OCONH
10 3 0 \_l - -NH
Käyttämällä lähtöaineina 350 mg (1,05 mmol) mito-mysiini C:tä ja 2,62 mmol NaH:ä suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Asylointiaineena käytet-15 tiin N-BOC-8-alaniinin N-hydroksisukkiini-imidiesteriä. Kromatografoimalla silikageeli-TLC:llä (10 % CH30H-CH2C12) saatiin 181 mg (34 %) otsikon yhdistettä: sp. 121-125 °C; NMR (pyridiini-d5, 6) 1,53 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J-6 Hz), 3,11 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J=12 20 Hz), 3,81 (q, 1H, J=6 Hz), 3,97 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 5,00 (t, 1H, J-10 Hz), 5,30 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,32 (bs, 1H); IR(KBr) 3360, 3310, 1705, 1660, 1625, 1585, 1500, 1168, 1068 cm'1; UV (metanoli, Amaks.) 221, 237, 327, 515 nm.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle 023Η31Ν508 · H20: C 52,76; H 6,35; N 13,38; saatu: C 52,85; H 6,22; N 12,83.
Esimerkki 7 7-(metoksikarbonyyli)amino-9a-metoksimitosaani 30 X A_r-—
CH3 1_1 -NH
20 81 099
Seokseen, jossa oli mitomysiini C:tä (334 mg, 1 mmol) ja NaH:ä 50-prosenttisena öljydispersiona (96 mg, 2 mmol), lisättiin N2-atmosfäärin suojaamana 5 ml kuivaa DMF:a. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 mi- 5 nuuttia ja sitten jäähdytettiin -30 °C:seen. Lisättiin kiinteänä aineena metyyli-p-nitrobentsyylikarbonaattia (482 mg, 2,3 mmol) ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan -30 °C:ssa. Reaktio sammutettiin lisäämällä pieni määrä kuivajäätä, ja reaktio seos jaettiin etyyliasetaattiin ja 10 veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoitiin Si02:lla (2 % CH30H-CH2C12), jolloin saatiin 150 mg (38 %) otsikon yhdistettä; sp. 106-107°; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,05 (s, 15 3H), 2,76 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J-12 Hz), 3,74 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H, J-12, 5 Hz), 4,19 (d, 1H, J-12
Hz), 5,12 (t, 1H, J-12 Hz), 5,36 (dd, 1H, J-10, 5 Hz), 10,20 (bs, 1H); IR(KBr) 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580, 1495, 1445, 1335, 1220, 1010 cm"1; UV (CH30H, xmaks.) 20 218, 329, 514 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H20N407: C 52,04; H 5,14; N 14,28; saatu: C 52,03; H 5,15; N 14,20.
Esimerkki 8 25 7-(etoksikarbonyyli)amino-9a-metoksimitosaani (BMY-25082) — °c°nh2 30 C2H5° h || [ΓJl 0CH3 35 Käyttämällä lähtöaineina 334 mg (1 mmol) mitomysii-
II
21 81099 ni C:tä, 96 mg NaH:n 50-prosenttista öljydlspersiota (2 tnmol) ja 450 mg etyyli-p-nitrobentsyylikarbonaattia, valmistettiin otsikon yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkissä 7: 150 mg (37 %); sp. 100-102 °C; NMR (pyridiini-d5, 5 6) 1,16 (t, 3H, J-7 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,14 (d, 1H, J=4 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H, J-13, 2 Hz), 4,02 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,10 (d, 1H, J=13 Hz), 4,12 (q, 2H, J-7 Hz), 5,10 (t, 1H, J-12 Hz), 5,40 (dd, 1H, J-10, 5 Hz); IR (KBr) 3460, 3300, 1740, 1655, 1620, 1580, 1495, 10 1335, 1220, 1060 cm·1; UV (CH30H, *maks.) 218, 330, 515 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H22N407.0,75 H20: C 51,55; H 5,64; N 13,34; saatu: C 51,52; H 5,64; N 13,47.
Esimerkki 9 15 7-[(2-metoksietoksi)karbonyyli]amino-9a-metoksi- mitosaani (BMY-25071) 0 0 CH30.^^0^N^XS|__r-- - °C0NH2 3 I |_Unh 25 Käyttämällä lähtöaineina 688 mg (2 mmol) mitomy- siini C:tä, 192 mg NaH:n 50-prosenttista öljydlspersiota (4 mmol) ja 960 mg (4 mmol) 2-metoksietyyli-p-nitrobent-syylikarbonaattia, valmistettiin otsikon yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkissä 7: 300 mg (35 %), sp. 82-84®; 30 NMR (CDC13, 6) 1,92 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,52-3,80 (m, 4H), 4,11 (d, 1H, J=12 Hz), 4,24-4,38 (m, 2H), 4,44-4,84 (m, 4H, 7,47 (s, 1H); IR (KBr) 3450, 1715, 1655, 1585, 1505, 1450, 1340, 1225, 1065 cm"1.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H24N408.0,25 H20: 22 81 099 C 51,76; H 5,60; N 12,71; saatu: C 52,09; H 5,50; N 12,72.
Esimerkki 10 7-(isopropyyliaminokarbonyyli)-amino-9a-metoksimi-5 tosaani (BMY-25003) p o
N__--OCONH
c"3 3 lj>
Seokseen, jossa oli mitomysiini C:tä (668 mg, 15 2 mmol) ja NaH:n 50-prosenttista öljydispersiota (192 mg, 4 mmol), lisättiin N2:n suojaamana 8 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja sitten jäähdytettiin -25 °C:seen. Lisättiin isopropyyli-isosyanaattia (340 mg, 4 mmol) ja 20 sekoittamista jatkettiin -25 eC:ssa tunnin ajan. Reaktio sammutettiin lisäämällä pieni määrä kuivajäätä, ja reak-tioseos jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu 25 jäännös kromatografoitiin Si02:lla (3 % CH30H-CH2C12), jolloin saatiin 140 mg (17 %) otsikon yhdistettä: sp. 163-165°; NMR (pyridiini-d5,δ) 1,19 (d, 6H, J-6 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J- 4 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H, J=12, 2 Hz), 3,94 (dd, 1H, J-10, 5 Hz), 4,12 30 (septetti, 1H, J=6 Hz), 4,24 (d, 1H, J-12 Hz), 4,75 (t, 1H, J-10 Hz), 5,26 (dd, 1H, J-10, 5 Hz), 7,80 (d, 1H, J-7
Hz), 8,46 (s, 1H); IR (KBr) 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320, 1215, 1050 cm*1; UV (CH30H, *maks.) 219, 238 (sh), 348, 520 nm.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H25N506.0,75 H20: li 23 8 1 0 9 9 C 52,71; H 5,99; N 16,17; saatu: C 53,01; H 6,03; N 15,86.
Aikaisenunasta fraktiosta saatiin la-(isopropyyli-aminokarbonyyli )-7-( isopropyyliaminokarbonyyli)amino-9a-5 metoksimitosaania; 120 mg (24 %); NMR (pyridiini-d5, 6) 1,20 (m, 12H), 2,22 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H, J-12, 2 Hz), 3,78-4,30 (m, 3H), 3,87 (d, 1H, J-4 Hz), 4,16 (d, 1H, J-12 Hz), 4,78 (t, 1H, J=10 Hz), 5,30 (dd, 1H, J-10, 4 Hz), 7,86 (d, 1H, J=7 Hz), 8,40 (s, 10 1H), 8,53 (d, 1H, J-7 Hz).
Esimerkki 11 7-(sykloheksyyliaminokarbonyyli)amino-9a-metoksi- mitosaani (BMY-6936) 15 e O-h °°0,,Η2 20 c,]ii l'> Käyttämällä lähtöaineina 334 mg (1 mmol) mitomysii-ni C:tä, 96 mg NaH:n 50-prosenttista öljydispersiota (2 mmol) ja 250 mg (2 mmol) sykloheksyyli-isosyanaattia val-25 mistettiin otsikon yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkissä 10: 100 mg (22 %); sp. 138-140 °C; NMR (pyridiini-d5, 6) 1,06-1,72 (m, 10H), 1,96-2,15 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,75 (bd, 1H, J-4 Hz), 3,12 (d, 1H, J-4 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J-13 Hz), 3,95 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,27 (d, 30 1H, J-13 Hz), 5,00 (t, 1H, J-13 Hz), 5,28 (dd, 1H, J-12, 5
Hz), 7,88 (d, 1H, J-8 Hz), 8,52 (s, 1H); IR (KBr) 3380, 1710, 1695, 1675, 1585, 1535, 1340, 1220, 1070 cm-1; UV
(CH30H, λmaks.) 218, 236, (sh), 348, 520 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H29N506.0,75 H20: 35 C 55,86; H 6,50; N 14,81; 24 81 099 saatu: C 55,83; H 6,22; N 14,44.
Aikaisenunasta fraktiosta saatiin 70 mg (14 %) la-(sykloheksyyliaminokarbonyyli )-7-( sykloheksyyliaminokar-bonyyli)amino-9a-metoksimitosaania: NMR (pyridiini-d5, 6) 5 1,1-1,7 (m, 20 H), 1,9-2,2 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H, J-13, 2Hz), 3,86 (d, 1H, J*5 Hz), 3,94 (dd, 1H, J-ll, 5 Hz), 4,14 (d, 1H, J=13 Hz), 4,78 (t, 1H, J-ll Hz), 5,33 (dd, 1H, J-ll, 5 Hz), 7,94 (d, 1H, J»7 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J=7 Hz).
10 Esimerkki 12 7-(bentsyyliaminokarbonyyli )amino-9a-metoksimito-saani (BL-6955) 15 Jl 11 .._ 0C0NHo VXCkr:·
CH3 g __^NH
20 Käyttämällä lähtöaineina 668 mg (2 mmol) mitomysii-ni C:tä, 192 mg NaH:n 50-prosenttista öljydispersiota (4 mmol) ja 536 mg (4 mmol) bentsyyli-isosyanaattia, valmistettiin otsikon yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkis-25 sä 10: 110 mg (12 %); sp. 145-147°; NMR (pyridiini-d5, 6) 2.24 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J-5 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J-13, 2 Hz), 3,96 (dd, 1H, J=10, 5 Hz), 4.24 (d, 1H, J=13 Hz), 4,68 (d, 2H, J=6 Hz), 5,05 (t, 1H, J=10 Hz), 5,27 (dd, 1H, J-10, 5 Hz), 7,2-7,7 (m, 5H), 8,5- 30 8,7 (m, 2H); IR (KBr) 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475, 1340, 1212, 1067 cm-1; UV (CH30H, λ maks. ) 217, 240 (sh), 346, 515 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N506: C 58,53; H 5,45; N 14,84; 35 saatu: C 58,93; H 5,45; N 14,12.
Il 25 81 099
Esimerkki 13 7-( syklopropaanikarbonyyli)amino-9a-metoksimito- saani P 0
5 --OCONH
10 Käyttämällä lähtöaineina 668 mg (2mmol) mitomysiini C:tä, 4 mmol ja 370 mg (2 mmol) syklopropaanikarboksyyli-hapon N-hydroksisukkiini-imidiesteriä suoritettiin reaktio 15 samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Kromatografoimalla silikageelillä (2 % CH30H-CH2C12) saatiin 65 mg (8 %) otsikon yhdistettä: sp. 102-104°; NMR (pyridiini-d5, 6) 0,70-0,84 (m, 2H), 1,00-1,25 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,51 (bd, 20 1H, J-ll Hz), 3,99 (dd, 1H, J-10, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J-ll
Hz), 5,03 (t, 1H, J-10 Hz), 5,31 (dd, 1H, J-10, 4 Hz), 10,17 (bs, 1H); IR (KBr) 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330, 1210, 1056 cm'1; UV (CH30H, xmaks.) 220, 330, 510 nm. Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H22N406.3/4 H20: 25 C 55,00; H 5,59; N 13,50; saatu: C 55,16; H 5,88; N 12,86.
Esimerkki 14 7-(dietyylitiofosforyyli)amino-9a-metoksimitosaani (BL-6938) 30
S Q
ICJ.O.i.·· Λ, --OCONH2 26 81 099 t Käyttämällä lähtöaineina 450 mg (1,35 mmol) mito-mysllnl C:tä, 2,7 mmol NaH:ä ja 280 mg (1,49 mmol) di-etyylitiofosforyyllklorldla suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Kromatografoimalla sillkagee-5 likolonnissa (2 % CH30H-CH2C12) ja sen jälkeen silikageeli-TLCrllä (3 % CH30H-CH2C12) saatiin 39 mg (8 %) la-dietyyli-tiofosforyyli-7-(dietyylitiofosforyyli )amino-9a-metoksimi-tosaania (BL-6934): sp. 47-49®; NMR (pyridiini-d5, 6) 1,24 (t, 6H, J=7 Hz), 2,31 (d, 3H, J»1 Hz), 2,76 (m, 1H), 3,14 10 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,55 (bd, 1H, J-10 Hz), 4,02 (dd, 1H, J-ll, 4Hz), 4,15-4,42 (m, 5H), 5,04 (t, 1H, J-ll Hz), 5,40 (dd, 1H, J-ll, 4 Hz); IR (KBr) 3450, 3350, 3210, 1720, 1640, 1625, 1580, 1425, 1320, 1015, 960, 810, 785 cm'1; UV (CH30H, maks. ) 212, 345, 515 nm.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H36N409P2S2: C 43,26; H 5,68; N 8,77; saatu: C 43,29; H 5,41; N 8,83.
Polaarisempi nauha antoi 91 mg (14 %) otsikon yhdistettä: sp. 76-79®C; NMR (pyridiini-d5, 6) 1,06-1,32 (m, 20 12H), 2,28 (d, 3H, J-l Hz), 3,28 (s, 3H), 3,30-3,76 (m, 3H), 4,004,40 (m, 10H), 4,72 (t, 1H), J-ll Hz), 5,74 (dd, 1H, J-ll, 5 Hz); IR (KBr) 3450, 3280, 3210, 1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm*1: UV (CH30H, Amaks.) 216, 348, 526 nm.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H27N407PS: C 46,91; H 5,60; N 11,52; saatu: C 47,02; H 5,53; N 11,88.
Esimerkki 15 N1*- (bentsyylioksikarbonyyli)-7-bentsyylioksikarbo-30 nyyliamino-9a-metoksimitosaani (BMY-25072) 0 0 AA --oconh2 - '·w CH ’AAA:·.
3 8 1_l-NH^OCH2C6H5 li 27 81 099 Käyttämällä lähtöaineina 668 mg (2 mmol) mitomysii-ni C:tä, 4 mmol NaH:ä ja 997 mg (4 mmol) bentsyyli-N-hyd-roksisukkiini-imidikarbonaattia suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin esimerkissä 7. Kromatografoimalla si-5 likageelillä (2 % CH30H-CH2C12) saatiin 490 mg (41 %) otsikon yhdistettä: sp. 68-70 °; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,09 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,42-3,60 (m, 2H), 3,84 (d, 1H, J-4 Hz), 4,08 (dd, 1H, J-ll, 5 Hz), 4,32 (d, 1H, J=13 Hz), 4,86 (t, 1H, J=ll Hz), 5,27 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,61 10 (dd, 1H, J-ll, 5 Hz), 7,24-7,55 (m, 10H), 10,50 (bs, 1H); IR (KBr) 3460, 3360, 1725, 1652, 1585, 1495, 1260, 1212, 1177, 1015 cm'1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C31H30N4O9: C 61,79; H 5,24; N 9,63; 15 saatu: C 61,68; H 5,02; N 9,30.
Korvaamalla missä tahansa esimerkeistä 1-15 lähtöaineena käytetty mitomysiini C mitomysiini C:n Nla-substi-tuoidulla analogilla saadaan muodostetuksi tuotteet, jotka ovat esimerkkien tuotteiden kanssa analogisia ja vastaavat 20 kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on metyyli. Lähtöaineina käytettäviä Nla-metyylisubstituoituja mitomysiini C-yhdisteitä voidaan saada Matsui'n ym.:n selostamalla tavalla, J. Antibiotics, 21, No. 3 189-198 (1968). Kaavan0 III mukaiset yhdisteet, joissa sekä R1 että R7 on ryhmä RaC‘, 25 ovat bis-substituoituja reaktiotuotteita, jotka eristetään mainituissa esimerkeissä kuvatulla tavalla. Valitsemalla reaktio-olosuhteet sopiviksi voidaan lisätä valmistetun bistuotteen osuutta. Mitomysiini C-lähtöaineita, joissa Nla-substituentti on asyyliryhmä, voidaan valmistaa kuten 30 ovat selostaneet Matsui ym. US-patentissa n:o 3 450 705, patentoitu kesäkuun 17. päivänä 1969.
35 28 81 099
Esimerkki 16 7-asetyyliamino-9a-metoksi-la-metyylimitosaani (BL-6916) 5 O o
J'L --°CONH
ίο Käyttämällä lähtöaineina 348 mg <1 mmol) porfiro-mysiiniä, 2 mmol NaH:ä ja 314 mg (2 mmol) etikkahapon N-hydroksisukkiini-imidiesteriä suoritettiin reaktio samalla 15 tavalla kuin esimerkissä 1. Kromatografoimalla preparatii-visella silikageeli-TLC:llä (10 % CH30H-CH2C12) saatiin 40 mg (10 %) otsikon yhdistettä, sp. 101-103°; NMR (pyridii-ni-ds, 6) 2,05, (s, 3H), 2,14 (dd, 1H, J-4, 2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,52 (d, 1H, J-4 Hz), 3,16 (s, 3H), 20 3,42 (dd, 1H, J-13, 2 Hz), 3,93 (dd, 1H, J-12, 4 Hz), 4,08 (d, 1H, J-13 Hz), 4,74 (t, 1H, J-10 Hz), 5,24 (dd, 1H, J-10, 4 Hz), 10,04 (bs, 1H); IR (KBr) 3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cm·1; UV (CH30H, Amaks.) 221, 245 (sh), 329, 515 nm.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C1BH22N406.0,5 H20: C 54,13; H 5,80; N 13,72; saatu: C 54,37; H 5,71; N 13,88.
Esimerkki 17 7-[3-(etoksikarbonyyli)propionyyli]amino-9a-metok-30 simitosaani (BL-6920) 0 c --°c°nh2 • -¾¾
II
29 81 099 Käyttämällä lähtöaineina 334 mg (1 mmol) mitomy-siini C:tä, 2 mmol NaH:ä ja 486 mg (2 mmol) monoetyyli-sukkinaatin N-hydroksisukkiini-imidiesteriä, suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Kromatografoi-5 maila aluminiumoksidilla (2 % CH30H-CH2C12) saatiin 130 mg (30 %) otsikon yhdistettä: sp. 52-55°; NMR (pyridiini-d5, 6) 1,12 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,68-3,16 (m, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,52 (bd, 1H, J=13 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7 Hz), 4,16 (d, 1H, J=13 Hz), 5,06 (t, 1H, 10 J=10 Hz), 5,35 (dd, 1H, J=10, 4 Hz); IR (KBr) 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580, 1450, 1340, 1300, 1220, 1070 cm'1; UV (CH30H, ^maks. ) 220, 240 (sh), 334, 515 nm. Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H26N4O7.0,75 H20: C 52,61; H 6,19; N 12,51; 15 saatu: C 53,99; H 5,69; N 12,12.
Esimerkki 18 7-bentsoyyliamino-9a-metoksimitosaani (BL-6930) ' 6¾¾ 25 Käyttämällä lähtöaineina 668 mg (2 mmol) mitomysii-ni C:tä, 4 mmol NaH:ä ja 730 mg (3 mmol) p-nitrofenyyli-bentsoaattia suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin 30 esimerkissä 1. Kromatografoimalla aluminiumoksidilla (2 % CH30H-CH2C12) saatiin 150 mg (17 %) otsikon yhdistettä; sp. 129-130°; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,12 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,54 (bd, 1H, J=13 Hz), 4,01 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,23 (d, 1H, J-13 Hz), 5,04 (t, 35 1H, J=10 Hz), 5,33 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,00 (bd, 1H); 30 81 099 IR (KBr) 3460, 3360, 3210, 1715, 1660, 1640, 1585, 1480, 1260, 1070 cm"1; UV (CH3OH, Amaks.) 215, 236, (sh), 337, 515 run.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H22N406. H20: 5 C 57,89; H 5,29; N 12,27; saatu; C 57,71; H 5,29; N 12,27.
Esimerkki 19 7-[((2-kloorietyyli)amino)karbonyyl]amino-9a-metoksimitosaani (BL-6931) 10 0 C1-^MA,, --0C0NH2 ' -¾¾ Käyttämällä lähtöaineina 334 mg (1 mmol) mitomysii-ni C:tä, 2 mmol NaH:ä ja 211 mg (2 mmol) 2-kloorietyyli-isosyanaattia suoritettiin reaktio samalla tavalla kuin 20 esimerkissä 10. Kromatografoimalla aluminiumoksidikolon-nissa (3 % CH30H-CH2C12) saatiin 50 mg (11 %) otsikon yhdistettä: sp. 118-120°; NMR (pyridiini-d5, 6) 2,30 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,64 (bd, 1H, J=13 Hz), 3,80 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J»10, 4 Hz), 4,23 25 (d, 1H, J=13 Hz), 5,02 (t, 1H, J-10 Hz), 5,28 (dd, 1H, J-10, 4 Hz), 7,80 (bs, 1H), 8,46 (bt, 1H); IR (KBr) 3410, 3300, 1720, 1620, 1560, 1440, 1330, 1220, 1055 cm"1; UV (CH30H, Amaks.) 218, 238, (sh), 296, 345, 520 nm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H22C1NS06.0,5 H20: 30 C 48,16; H 5,16; N 15,60? saatu; C 48,21; H 5,16; N 15,27.
Samalla tavalla isopropyyli-isosyanaatti voidaan korvata esimerkissä 10 isopropyyli-isotiosyanaatilla, jolloin saadaan 7-(isopropyyliamino-tiokarbonyyli)amino-9a-35 metoksimitosaani oleellisesti selostetulla tavalla.
Il
Claims (5)
- 3i 81099 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten mitomysiini-analogien valmistamiseksi, joilla on kaava (lii) 5 O r7hn il ^^ch2ocnh2 CH3XjÖ!CH3 10. i L^-nr1 lossa „ J ^.° .S ^0 ^0 ^0 R7 on RaC-, (Rb0) 2P-, (Rb0)2P-, Rb£f=· tai RcNHC- 15 joissa R“ on vety, metyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksikarbonyyliryhmällä tai alemmalla alkoksikarbo-nyyliaminoryhmällä, syklopropyyli, fenyyli tai alempi al-koksi, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla tai 20 fenyylillä, Rb on alempi alkyyli ja Rc on alempi alkyyli, alempi halogeenialkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli; ja R1 on vety tai metyyli tai, mikäli R7 on ryhmä RaC-, jossa Ra on fenyylillä substituoitu alempi 25 alkoksi, R1 voi olla myös fenyylillä substituoitu alempi alkoksikarbonyyli, tunnettu siitä, että mitomysiini C tai sen N-metyylijohdannainen saatetaan reagoimaan dimetyyliformamidi-liuoksessa (tai muun sopivan liuottimen liuoksessa) 1,0 - 1,5 mooliosuuden 30 kanssa natriumhydridiä, jolloin muodostuu anioninen mitomysiini C tai sen N-metyylijohdannainen, ja saatu anioninen yhdiste saatetaan reagoimaan 1-2 mooliosuuden kanssa asylointiainetta, jonka kaava on /0
- 35 RaC^, (Rb0)2P-C1, (Rb0)2P-Cl, RbS-X tai RcNC0, O 32 81 099 joissa X on tavanomainen poistuva ryhmä, joka muodostaa aktiivisen esterin, kuten fenyyli-, nitrofenyyli- tai N-hydroksisukkiini-imidiesterin, ja R*, Rb ja Rc ovat edellä määritellyt, aproottisessa polaarisessa orgaanisessa 5 liuottimessa lämpötila-alueella -60°C:sta +25®C:seen, jolloin ^0 kaavan RaC-X mukaista asylointiainetta käytetään kaavan lii mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on
- 10 R*C^, S kaavan (Rb0)2P-Cl mukaista asylointiainetta käytetään kaavan lii mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on s (RbO)2f£, 15 kaavan (Rb0)2P-Cl mukaista asylointiainetta käyte tään kaavan lii mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on 0 (Rb0)$-, /0 kaavan Rb SrX mukaista asylointiainetta käytetään 20 0 kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on 0 Rb^ Ja 25 kaavan RcNC0 mukaista asylointiainetta käytetään kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R7 on . RNHC-. li 33 81099 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger med formeln (III) 5 7 o ? r'hn 11 ^CH2OCNH2 YV^och3
- 10 CH3'a Hv ^ väri R7 är R“C-, (RbO)2P-, (RbO)2P^, Rb$- eller RcNHd-, 15. vilka R“ är väte, metyl som substituerats med halogen, lägre alkyl som kan vara substituerad med en lägre alko-xikarbonylgrupp eller med en lägre alkoxikarbonylamino-grupp, cyklopropyl, fenyl eller lägre alkoxi som kan vara substituerad med lägre alkoxi eller fenyl, Rb är lägre al-20 kyl och Rc är lägre alkyl, lägre halogenalkyl, cyklohexyl eller bensyl; och R1 är väte eller metyl eller, dä ^,0 R7 är grupp R*C-, väri R“ är lägre alkoxi som substituerats med fenyl, Rl kan även vara lägre alkoxikarbonyl som subs-25 tituerats med fenyl, kännetecknat därav, att a) mitomycin C eller dess N-metylderivat omsätts i en dimetylformamidlösning (eller i en lösning av ett annat lämpligt lösningsmedel) med 1,0 - 1,5 molandel natrium-hydrid, varvid anjoniskt mitomycin C eller dess N-metylde-30 rivat bildas, och den erhällan anjoniska föreningen omsätts med 1-2 molandel av ett acyleringsmedel med formeln ^0 S f £ R*Ci-X, (Rb0)2P-Cl, (Rb0)2P-Cl, RbS-X tai RcNCO, 35 0 34 81099 i vilka X är en sedvanlig avgäende grupp, som bildar en aktiv ester säsom en fenyl-, nitrofenyl- eller N-hydroxi-suckinimidester, och Ra, Rb och Rc är ovan definierade, i ett aprotiskt polart organiskt lösningsmedel inoin tempe-5 ratursomrädet frän -60 °C till +25 °C, varvid ett acyleringsmedel med formeln RaC-X används för framställnig av föreningar med formeln III, väri R7 är
- 10 RaC-, S h S ett acyleringsmedel med formeln (R 0)2P-C1 används för framställning av föreningar med formeln III, väri R7 är b (Rbo) 2P~, o h ^ 15 ett acyleringsmedel med formeln (R0)2P-C1 används för framställning av föreningar med formeln III, väri R7 är (Rb0)2P^, O 20 ett acyleringsmedel med formeln R S^-X används för framställning av föreningar med formeln III, väri R7 är /0 Rb^, och 25 ett acyleringsmedel med formeln RcNCO används för framställning av föreningar med formeln III, väri R7 är RCNH(^. li
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,806 US4642352A (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Acylamino mitosanes |
| US56480683 | 1983-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845037A0 FI845037A0 (fi) | 1984-12-19 |
| FI845037L FI845037L (fi) | 1985-06-24 |
| FI81099B true FI81099B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81099C FI81099C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=24255968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845037A FI81099C (fi) | 1983-12-23 | 1984-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4642352A (fi) |
| JP (1) | JPS60169481A (fi) |
| KR (1) | KR910009329B1 (fi) |
| AR (1) | AR244231A1 (fi) |
| AT (1) | AT386828B (fi) |
| AU (1) | AU561376B2 (fi) |
| BE (1) | BE901377A (fi) |
| CA (1) | CA1239645A (fi) |
| CH (1) | CH665641A5 (fi) |
| DD (1) | DD228259A5 (fi) |
| DE (1) | DE3447003C2 (fi) |
| DK (1) | DK169477B1 (fi) |
| ES (1) | ES8603485A1 (fi) |
| FI (1) | FI81099C (fi) |
| FR (1) | FR2557112B1 (fi) |
| GB (1) | GB2151627B (fi) |
| GR (1) | GR82567B (fi) |
| HU (1) | HU193245B (fi) |
| IE (1) | IE57835B1 (fi) |
| IL (1) | IL73876A (fi) |
| IT (1) | IT1178792B (fi) |
| LU (1) | LU85711A1 (fi) |
| MY (1) | MY100976A (fi) |
| NL (1) | NL8403852A (fi) |
| NO (1) | NO163570C (fi) |
| NZ (1) | NZ210254A (fi) |
| OA (1) | OA07911A (fi) |
| PT (1) | PT79741B (fi) |
| SE (1) | SE8406577L (fi) |
| SU (1) | SU1364239A3 (fi) |
| YU (1) | YU45688B (fi) |
| ZA (1) | ZA849907B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| NZ206932A (en) * | 1983-02-07 | 1987-08-31 | University Patents Inc | Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| FR2571373A1 (fr) * | 1984-10-09 | 1986-04-11 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| ZA886812B (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-26 | Bristol Myers Co | Anti-tumor prodrugs |
| US4874779A (en) * | 1988-06-29 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | Mitomycin phosphate derivatives |
| US5214804A (en) * | 1992-01-27 | 1993-06-01 | Carey Michael J | Protective mask with scarf |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US27384A (en) * | 1860-03-06 | Slide-valve for steam-engines | ||
| BE655399A (fi) * | ||||
| CA771155A (en) * | 1967-11-07 | Matsui Masanao | Phosphorus-containing derivatives of mitomycin c | |
| US3660578A (en) * | 1957-04-06 | 1972-05-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c |
| NL129868C (fi) * | 1963-06-07 | |||
| DE1570029A1 (de) * | 1964-07-09 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von Mitosanverbindungen |
| US3420846A (en) * | 1964-08-25 | 1969-01-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 7-substituted mitomycin a |
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| FR1540921A (fr) * | 1965-05-18 | 1968-10-04 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Procédé de préparation de dérivés de thio-urée de la mitomycine c |
| US3410867A (en) * | 1965-11-22 | 1968-11-12 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin derivatives |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| EP0008021B1 (en) * | 1978-07-18 | 1984-05-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | New mitomycins and processes for production thereof |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4444768A (en) * | 1980-03-04 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them |
| NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS58201791A (ja) | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Katsuo Unno | ヘマトポルフイリン誘導体 |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
-
1983
- 1983-12-23 US US06/564,806 patent/US4642352A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-20 AU AU35710/84A patent/AU561376B2/en not_active Ceased
- 1984-11-20 NZ NZ210254A patent/NZ210254A/en unknown
- 1984-12-06 AR AR84298866A patent/AR244231A1/es active
- 1984-12-11 FR FR8418904A patent/FR2557112B1/fr not_active Expired
- 1984-12-12 CA CA000469874A patent/CA1239645A/en not_active Expired
- 1984-12-19 ZA ZA849907A patent/ZA849907B/xx unknown
- 1984-12-19 FI FI845037A patent/FI81099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 YU YU215284A patent/YU45688B/sh unknown
- 1984-12-19 NL NL8403852A patent/NL8403852A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-12-19 NO NO845100A patent/NO163570C/no unknown
- 1984-12-19 ES ES538804A patent/ES8603485A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 CH CH6091/84A patent/CH665641A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IL IL73876A patent/IL73876A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 SU SU843826167A patent/SU1364239A3/ru active
- 1984-12-21 OA OA58488A patent/OA07911A/xx unknown
- 1984-12-21 DE DE3447003A patent/DE3447003C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-21 GB GB08432513A patent/GB2151627B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AT AT0407484A patent/AT386828B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DD DD84271473A patent/DD228259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 SE SE8406577A patent/SE8406577L/xx unknown
- 1984-12-21 PT PT79741A patent/PT79741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 IT IT24227/84A patent/IT1178792B/it active
- 1984-12-21 BE BE0/214237A patent/BE901377A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 IE IE3318/84A patent/IE57835B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 LU LU85711A patent/LU85711A1/fr unknown
- 1984-12-21 GR GR82567A patent/GR82567B/el unknown
- 1984-12-21 HU HU844801A patent/HU193245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DK DK621484A patent/DK169477B1/da active
- 1984-12-21 JP JP59268757A patent/JPS60169481A/ja active Granted
- 1984-12-22 KR KR1019840008275A patent/KR910009329B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002232A patent/MY100976A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU695244B2 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives having pharmacological activity | |
| US20100222356A1 (en) | Furazano '3, 4-B! Pyrazines and Their Use as Anti-Tumor Agents | |
| US20040048915A1 (en) | Methods and compounds for treating proliferative diseases | |
| CA1230333A (en) | Amidine derivatives of mitomycin a, mitomycin c and porfiromycin having antitumor activity and processes for their production | |
| FI81099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger. | |
| US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
| WO1994007895A1 (en) | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR890001488B1 (ko) | 미토마이신 c 유도체의 제조방법 | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| SU1287752A3 (ru) | Способ получени имидазо /1,2- @ / пиримидинов или их аддитивных солей с кислотами | |
| FI80700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mitomycinanaloger. | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| US4652644A (en) | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives | |
| EP0359480A1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| US4567256A (en) | Amidine process | |
| AU2002342752B2 (en) | Polycyclic compounds having anti-tumor activity | |
| JPS59205382A (ja) | アミノ２硫化物 | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| US5218126A (en) | Halogen substituted mitomycin derivatives | |
| JPH0563476B2 (fi) | ||
| EP0064033A1 (en) | 5-Fluorouracil derivatives | |
| KR19980035178A (ko) | 신규 설포닐이미다졸론 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |