NO161117B

NO161117B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.

Info

Publication number: NO161117B
Application number: NO813252A
Authority: NO
Inventors: Hiroshi Sadaki; Hirokazu Narita; Hiroyuki Imaizumi; Yoshinori Konishi; Takihiro Inaba; Tatsuo Hirakawa; Hideo Taki; Masaru Tai; Yasuo Watanabe; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1980-09-25
Filing date: 1981-09-24
Publication date: 1989-03-28
Also published as: CH652128A5; PH20221A; IT8149348A0; IN158589B; FR2511377A1; DK163877C; US4673738A; PH18072A; SE8600195L; RO86825A; DE3137854C2; FI80041B; ATA55483A; ES514671A0; DE3152931C2; AT378193B; FI75575C; AU4986185A; ES505760A0; CH651837A5

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av nye terapeutisk aktive cefalosporiner.

Oppfinnerene har foretatt undersøkelser med sikte på å finne frem til forbindelser som har et bredt antibakterielt spektrum, og som oppviser en utmerket antibakteriell aktivitet overfor gram-positive og gram-negative bakterier, og som er stabile overfor P-laktamase dannet av bakterier, og som har lav toksisitet og samtidig er godt absorberbare ved oral eller parenteral administrering og har en utmerket terapeutisk virkning overfor sykdommer hos dyr og mennesker. Som et resultat er det funnet at nye cefalosporiner som kjennetegnes ved at en tetrazolylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, C^.g-alkyl, fenyl, C1_4-alkyltio, cyano, amino, acetylamino, C1_6-alkoksykarbonyl og C^g-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl; eller en triazolylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra de ovennevnte substituenter, er bundet til eksometylen-gruppen i 3-stilling i cefem-ringen gjennom en karbon-nitrogen-binding, og den følgende gruppe er bundet til aminogruppen i 7-stilling, har de ovennevnte utmerkede egenskaper:

hvor A og R<4> er som angitt nedenfor.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporiner som har de ovennevnte, kjemiske, strukturelle karakteristiske trekk, og som har et bredt antibakterielt spektrum og er stabile mot e-laktamase dannet av bakterier, og som har en lav toksisitet og absorberes godt ved oral eller parenteral administrering, og som har en utmerket terapeutisk virkning på sykdommer hos dyr og mennesker.

De nye cefalosporiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er forbindelser som representeres ved formel (I)

hvor R<2> betyr en tetrazolylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, C-^g-alkyl, fenyl, C1_4-alkyltio, cyano, amino, acetylamino, C^g-alkoksykarbonyl og C1_6-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl; eller en triazolylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra de ovennevnte substituenter, idet nevnte triazolyl- eller tetrazolylgruppe er bundet til eksometylengruppen i 3-stilling i cefemringen gjennom en karbon-nitrogen-binding; R<4> betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe; A betyr en gruppe med formelen -CH2- eller en gruppe med formelen

hydrogenatom eller en Ci_5-

alkylgruppe, og

B betyr et hydrogenatom eller en Cj^-alkoksygruppe,

eller deres farmasøytisk godtagbare salter eller estere. Ifølge oppfinnelsen fremstilles cefalosporinene med formel (I) ved at

(A) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<2> og B har de ovenfor angitte betydninger, R<1> betyr et hydrogenatom eller en karboksyl-beskyttende gruppe; og R<10 >betyr en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, omsettes med en forbindelse med formelen hvor R<4>' betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller eventuelt er beskyttet, og A har den ovenfor angitte betydning, eller med et reaktivt karboksylgruppe-derivat av nevnte forbindelse, eller (B) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav hvor R<16> betyr et halogenatom, og R<1>, R<2>, A og B har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen

hvor R<4>' har den ovenfor angitte betydning, eller

(C) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<4>' og B har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav:

hvor R<5> har den ovenfor angitte betydning, eller

i

(D) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<4>' og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i nærvær av en Cj^-alkohol, med et alkalimetall ^.5-alkoholat eller et jordalkalimetall Ci_5~alkoholat med formelen

hvor B<1> betyr en C^-5-alkoksygruppe, M<1> betyr et alkalimetall eller et jordalkalimetall; og m<1> er 1 eller 2, og derefter omsettes reaksjonsproduktet med et halogeneringsmiddel, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes,

og eventuelt omdannes produktet til et farmasøytisk godtagbart salt eller en ester.

Når man betrakter den kjemiske struktur for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med strukturen til de kjente forbindelser cefotaxim, cefmenoxim og ceftriaxon, vil det fremgå at forbindelsene fremstilt ifølge

foreliggende oppfinelse har en triazolyl- eller tetrazolyl-gruppe bundet til eksometylengruppen i 3-stilling gjennom en karbon-nitrogen-binding, mens alle de ovennevnte tre forbindelser har 3-substituenter bundet gjennom 0 eller S til eksometylen-gruppen i 3-stilling. Forbindelsene ceftriaxon og cefotaxim er dessuten ytterligere forskjellig fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, i og med at den gruppe som er bundet til 3-stillingen (gjennom et svovel- eller oksygenatom) er forskjellig fra de grupper som er knyttet til denne stilling i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Når det gjelder forbindelsenes anvendelighet som legemidler, var det forut for foreliggende oppfinnelse utviklet flere såkalte tredjegenerasjons injiserbare cefalosporiner. Imidlertid var det ikke utviklet noen tredjegenerasjons orale cefalosporiner, til tross for at det var svært ønskelig med slike legemidler. De tre ovennevnte kjente forbindelser er injiserbare cefalosporiner, mens forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke bare har en meget god antibakteriell aktivitet, men viser også en meget god oral absorberbarhet, slik at de er videre-utviklet som orale cefalosporiner.

I denne beskrivelse, hvis ikke annet er angitt, betyr betegnelsen "alkyl" en lineær eller forgrenet Ci_14 alkyl-gruppe, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, dodecyl og lignende;

betegnelsen "alkoksy" betyr -O-alkyl med alkylgruppen definert ovenfor;

betegnelsen "lavere alkyl" betyr en lineær eller forgrenet C^- s alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl og lignende; betegnelsen "lavere alkoksy" betyr -O-lavere alkyl med den lavere alkylgruppe definert ovenfor;

betegnelsen "acyl" betyr C1_12 acyl, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naftoyl, pentankarbonyl, cykloheksankarbonyl, furoyl, tenoyl og lignende;

betegnelsen "acyloksy" betyr -O-acyl med acylgruppen definert ovenfor;

betegnelsen "alkyltio" betyr -S-alkyl med alkylgruppen definert ovenfor;

betegnelsen "alkenyl" betyr C2_io alkenyl, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl og lignende;

betegnelsen "alkynyl" betyr C2_10 alkynyl, f.eks. etynyl, 2-propynyl og lignende;

betegnelsen "cykloalkyl" betyr 03.7 cykloalkyl, f.eks. cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende;

betegnelsen "alkadienyl" betyr C4_1q alkadienyl, f.eks. 1,3-butadienyl, 1,4-heksadienyl og lignende; betegnelsen "cykloalkenyl" betyr C5-7 cykloalkenyl, f.eks. cyklopentenyl, cykloheksenyl og lignende;

betegnelsen "cykloalkadienyl" betyr C5_7 cykloalkadienyl, f.eks. cyklopentadienyl, cykloheksadienyl og lignende;

betegnelsen "aryl" betyr f.eks. fenyl, naftyl, indanyl og lignende;

betegnelsen "aralkyl" betyr ar-lavere alkyl, f.eks. benzyl, fenetyl, 4-metylbenzyl, naftylmetyl og lignende;

betegnelsen "heterocyklisk gruppe" betyr en heterocyklisk gruppe som har minst ett heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, f.eks. furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tiatriazolyl, oksatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidinyl, kinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioksolanyl, benzofuryl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, kumarinyl og lignende; betegnelsen "heterocyklyl-alkyl" betyr en gruppe som består av en heterocyklisk gruppe som definert ovenfor og en alkylgruppe som definert ovenfor; og

betegnelsen "halogenatom" betyr fluor-, klor-, brom- og jod-atomer.

I de her beskrevne formler er R<1> et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe. De karboksylbeskyttende grupper som vanligvis har vært anvendt innen penicillin- og cefalosporin-området, er tilgjéngelige og omfatter esterdannende grupper som kan fjernes ved katalytisk reduksjon, kjemisk reduksjon eller andre behandlinger under milde betingelser; esterdannende grupper som lett kan fjernes i levende organismer, og andre kjente esterdannende grupper som lett kan fjernes ved behandling med vann eller en alkohol, så som organiske silylgrupper, organiske fosforholdige grupper, organiske tinn-holdige grupper eller lignende.

Eksempler på typiske karboksylbeskyttende grupper er:

(a) Alkylgrupper; (b) Substituerte, lavere alkylgrupper hvor minst én av substituentene er halogen, nitro, karboalkoksy, acyl, alkoksy, okso, cyano, cykloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoksykarbonyl, 5-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tiatriazolyl, oksatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, fenazinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, kumarinyl, N-lavere alkyl-piperazino, 2,5-dimetylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-metyl-piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidinyl, 1,3-benzodioksolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloksy, acylamino, acyltio, dialkylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, alkenyloksy, aryloksy, aralkyloksy, alicyklyloksy, heterocyklyloksy, alkoksykarbonyloksy, alkenyloksykarbonyloksy, aryloksykarbonyl-oksy, aralkyloksykarbonyloksy, alicyklyloksykarbonyloksy, heterocyklyloksykarbonyloksy, alkenyloksykarbonyl, aryloksy-karbonyl, aralkyloksykarbonyl, alicyklyloksykarbonyl, hetero-cyklyloksykarbonyl, alkylanilino og alkylanilino substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; (c) cykloalkylgrupper, lavere alkyl-substituerte cykloalkyl grupper , eller [2,2-di(lavere-alkyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metylgrupper; (d) alkenylgrupper; (e) alkynylgrupper; (f) en fenylgruppe, substituerte fenylgrupper, hvor minst én av substituentene er valgt fra de ovennevnte under (b) angitte substituenter; eller arylgrupper med formelen: hvor X er -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- eller -CO-CO-CH=CH-, eller substituerte derivater derav, hvor substituentene er valgt fra de som er angitt ovenfor under (b), eller formelen: hvor Y er en lavere alkylengruppe så som -(CH2)3- og -(CH2)4-, eller substituerte derivater derav, hvor substituentene er valgt fra de som er angitt ovenfor under (b); (g) aralkylgrupper som kan være substituert, idet minst én av substituentene er valgt fra de som er angitt ovenfor under (b); (h) heterocykliske grupper som kan være substituert, idet minst én av substituentene er valgt fra de som er angitt ovenfor under (b); (i) alicykliske indanyl- eller ftalidylgrupper eller substituerte derivater derav, hvor substituenten er halogen eller metyl; alicykliske tetrahydronaftylgrupper eller substituerte derivater derav, hvor substituenten er halogen eller metyl; en tritylgruppe, en cholesterylgruppe eller en bicyklo-[4,4,0]-decylgruppe; (j) en alicyklisk ftalidyliden-lavere-alkyl-gruppe eller substituerte derivater derav, hvor substituenten er halogen eller lavere alkoksy. De ovenfor angitte karboksyl-beskyttende grupper er typiske eksempler, og man kan anvende en hvilken som helst av de grupper som er angitt i US-patenter 3 499 909, 3 573 296 og 3 641 018 og i vest-tyske off.skrifter 2 301 014, 2 253 287 og 2 337 105.

Blant disse er foretrukne karboksyl-beskyttende grupper de som lett kan fjernes i levende organismer så som 5-lavere-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-lavere alkyl-grupper, acykloksyalkylgrupper, acyltioalkylgrupper, en ftalidylgruppe, en indanylgruppe, en fenylgruppe, substituerte eller usubstituerte ftalidyliden-lavere-alkylgrupper eller grupper representert ved formlene:

hvor R<6> betyr en lineær eller forgrenet, substituert eller usubstituert alkyl-, alkenyl-, aryl-, ara1kyl-gruppe eller alicyklisk eller heterocyklisk gruppe, R<7> betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R<8> betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en substituert eller usubstituert alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe eller -(CH2)n-COOR6 hvor R<6> er som angitt ovenfor og n betyr 0, 1 eller 2, og m betyr 0, 1 eller 2.

De ovennevnte foretrukne karboksylbeskyttende grupper omfatter spesielt 5-lavere-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-lavere alkyl-grupper så som 5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl, 5-etyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl, 5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl og lignende; acyloksyalkylgrupper så som acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, isobutyryloksy-metyl, valeryloksymetyl, 1-acetoksy-etyl, 1-acetoksy-n-propyl, 1-pivaloyloksy-etyl, 1-pivaloyloksy-n-propyl og lignende; acyltioalkyl-grupper så som acetyltiometyl, pivaloyltiometyl, benzoyltiometyl, p-klorbenzoyltiometyl, 1-acetyltio-etyl, 1-pivaloyltio-etyl, 1-benzoyltio-etyl, l-(p-klorbenzoyltio)-etyl og lignende; alkoksymetylgrupper så som metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, isopropoksymetyl, butyloksymetyl og lignende; alkoksykarbonyloksymetylgrupper så som metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymetyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, n-butyloksykarbonyloksymetyl, tert.-butyloksykarbonyloksymetyl, 1-metoksykarbonyloksy-etyl, 1-etoksykarbonyloksy-etyl, 1-propoksykarbonyloksy-etyl, 1-isopropoksykarbonyloksyetyl, 1-butyloksykarboksyloksyetyl og lignende; alkoksykarbonyl-alkylgrupper så som metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl og lignende, en ftalidylgruppe, og indanylgruppe; en fenylgruppe; og ftalidyliden-alkyl-grupper, så som 2-(ftalidyliden)-etyl, 2-(5-fluorftalidyliden)-etyl, 2-(6-klorftalidyliden)-etyl, 2-(6-metoksyftalidyliden)-etyl og lignende.

R<2> betyr en tetrazolylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, C^.g-alkyl, fenyl, C^_4~ alkyltio, cyano, amino, acetylamino, C^.g-alkoksykarbonyl og Ci_g-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl; eller en triazolylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra de ovennevnte substituenter, idet nevnte triazolyl- eller tetrazolylgruppe er bundet til eksometylengruppen i 3-stilling i cefemringen gjennom en karbon-nitrogen-binding.

Nevnte triazolyl- eller tetrazolylgruppe omfatter 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl og 1,2,3,4-tetrazolyl. Selv om disse triazolyl- og tetrazolylgrupper har isomerer, kan et hvilket som helst nitrogenatom i deres ring være bundet til eksometylen-gruppen i 3-stilling i cefemringen. Alle tilfeller omfattes av definisjonen. Spesielle eksempler er 1-(1,2,3-triazolyl), 2-(1,2,3-triazolyl), 1-(1,2,4-triazolyl), 2-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl), 1-(1,2,3,4-tetrazolyl) og 2-(1,2,3,4-tetrazolyl).

I formel (I) betyr R<4> et hydrogenatom eller en aminogruppe som eventuelt kan være substituert med en fenylgruppe.

A betyr en gruppe med formelen -CH2- eller

hvor R<5> betyr en Ci-5-alkylgruppe. I gruppen i forbindelsene med formel (I), kan det forekomme tautomeri når R<4> er en aminogruppe som kan være en eventuelt med fenyl substituert aminogruppe, som vist ved den følgende likevektsligning, idet tautomerene også kan fremstilles ifølge oppfinnelsen:

hvor R<4> er som ovenfor angitt, og R<4a> betyr en iminogruppe som eventuelt kan være substituert med en fenylgruppe.

Som salter av forbindelsene betegnet med formel (I), kan nevnes salter ved den basiske gruppe eller den sure gruppe som er vanlig kjent på penicillin- og cefalosporin-området, spesielt innbefattet salter med slike mineralsyrer som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre o.l.; salter med organiske karboksylsyrer så som oksalsyre, ravsyre, maursyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; og salter med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluen-2-sulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, mesitylensulfonsyre (2,4,6-trimetylbenzensulfonsyre), naftalen-l-sulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, fenylmetansulfonsyre, benzen-l,3-disulfonsyre, toluen-3,5-disulfonsyre, naftalen-1,4-disulfonsyre, naftalen-2,6-disulfonsyre, naftalen-2,7-disulfonsyre, benzen-1,3,5-trisulfonsyre, benzen-1,2,4-trisulfonsyre, naftalen-1,3,5-trisulfonsyre og lignende (som salter ved den basiske gruppe), og salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og lignende; salter med jordalkalimetaller så som kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalter, salter med nitrogen-holdige organiske baser så som prokain, dibenzylamin, N-benzyl-P-fenetylamin, 1-efenamin, N,N-dibenzyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin og lignende (som salter ved den sure gruppe).

Ifølge oppfinnelsen kan man fremstille alle de optiske isomerer, racemiske forbindelser og alle krystallformer og hydrater av forbindelsene med formel (I) og deres salter.

Blant forbindelsene med formel (I) foretrekkes de hvor A

er en gruppe betegnet med

foretrekkes

de hvor R<5> er en metylgruppe.

Resultatene av en undersøkelse vedrørende den farmakologiske virkning av typiske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er som følger:

(1) Antibakteriell virkning

I henhold til standardmetoden for Japanese Chemotherapeutic Society [Chemotherapy, Vol. 23, side 1-2 (1975)] ble en kultur oppnådd ved dyrkning av bakterier i hjerteinfusjonsvæske (fremstilt av Eiken Kagakusha) ved 37°C i 20 timer, innpodet i et hjerteinfusjonsagarmedium (fremstilt av Eiken Kagakusha) og dyrket ved 37°C i 20 timer, hvorefter bakterieveksten ble undersøkt visuelt. Minimum hemmende konsentrasjon hvor bakterieveksten ble hemmet, ble tatt som MIC ( ug/ ml). Mengden av inokulerte bakterier var IO<4> celler/plate (IO<6> celler/ml).

Prøveforbindelser:

(A) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-acetamido-1,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre<*>, (B) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyiminoacetamido]-3-(2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (C) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (D) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[l-(l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (E) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-amino-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (F) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl) -metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (G) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (H) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, (I) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre*,

(J) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, og

(K) Trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido] -3- [2-(1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre.

Fotnote:

<*> Disse forbindelser ble fremstilt i eksempel 14 eetc., og bindingsstillingene for 1,2,4-triazolyl er ikke spesifisert fordi 1,2,4-triazol-ringen var bundet til eksometylengruppen i 3-stilling i cefem-ringen gjennom en karbon-nitrogen-binding, men det ble ikke bekreftet hvilket av nitrogenatomene i 1,2,4-triazolylgruppen som var bundet til eksometylen-gruppen i 3-stilling i cefem-ringen. Videre er stillingen for substituenten i 1,2,4-triazolylgruppen spesifisert under henvisning til stillingen for substituenten i den anvendte utgangsforbindelse. Det samme gjelder her når det ikke ble bekreftet hvilket av nitrogenatomene i 1,2,4-triazol-ringen som er knyttet til eksometylengruppen i 3-stilling i cefem-ringen. Forbindelsen hvor f.eks. 3-metyl-l,2,4-triazol, 3-metyltio-l,2,4-triazol, 3-acetamido-1,2,4-triazol, 3-klor-l,2,4-triazol, 3-etoksy-karbonyl-1,2,4-triazol eller lignende er bundet til eksometylen-gruppen i 3-stilling i cefem-ringen er betegnet henholdsvis ti 3-[ (3-metyl-1,2,4-triazolyl)metyl ii 3-[ (3-metyltio-l,2 ,4-triazol<y>l)met<y>l] " , «i -3-[ (3-acetamido-l,2 ,4-triazolyl)metyl]- " , ii 3-[ (3-klor-l,2 ,4-triazolyl)metyl]- " eller •i -3-[ (3-eteoksykarbonyl-l ,2 ,4-triazolyl)-metyl]-Nomenklaturen for 1,2,3-triazolyl-substituerte forbindelser er den samme som ovennevnte for 1,2,4-triazolyl-substituerte forbindelser.

(2) Forsøk med oral administrering

Hver prøveforbindelse ble administrert oralt til mus (ICR, hann, 4 uker gamle) i en dose på 2 mg pr. dyr, og gjenvinning av forbindelsen fra urin ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 2. Efter å ha blitt absorbert i den levende organisme ble alle prøveforbindelsene lett frigjort fra estergruppen for å danne de tilsvarende frie karboksylsyrer. Den frie karboksylsyre som ble utskilt i urinen, ble derfor analysert kvantitativt og tatt som en gjenvinning fra urin.

Administreringsmetode:

Prøveforbindelsen ble suspendert i 0,5 % CMC-oppløsning og derefter administrert oralt.

Kvantitativ analysemetode:

Den kvantitative analyse ble utført ved en papirstykke-metode med undersøkelse av bakteriene nevnt i tabell 2.

(3) Akutt toksisitetsprøve

Tre prøveforbindelser ble administrert intravenøst til mus (ICR, hann, 4 uker gamle) for å undersøkes deres akutte toksisitet. Resultatene er som vist i tabell 3.

Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan administreres til mennesker og dyr i form av en fri syre, et ugiftig salt eller en fysiologisk godtagbar ester, for å behandle og forebygge bakterielle infeksjonssykdommer. Det foretrekkes at forbindelsene administreres parenteralt i form av fri syre eller ugiftig salt, eller administreres oralt i form av en 'fysiologisk godtagbar ester. I disse tilfeller kan de fremstilles i preparatformer som hensiktsmessig anvendes for cefalosporiner, så som tablett, kapsel, pulver, granul, fin granul, sirup, injeksjonspreparat (innbefattet dråpepreparat), stikkpille o.l. Ved fremstilling av de ovennevnte midler kan man eventuelt anvende fortynningsmidler og/eller tilsetnings-stoffer innbefattet slike hjelpestoffer som stivelse, laktose, sukrose, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat o.l., bindemidler så som gummi arabikum, stivelse, krystallinsk cellulose, karboksy-metylcellulose, hydroksypropylcellulose o.l., smøremidler så som talk, magnesiumstearat o.l., og sprengmidler så som karboksymetylkalsium, talk og lignende.

Ved administrering av cefalosporin-forbindelsene med formel I til mennesker, velges dosen og antall gjentatte administreringer hensiktsmessig avhengig av sykdommens tilstand og andre forhold. Det er imidlertid vanlig å administrere preparatet enten oralt eller parenteralt i en dose på ca. 50-5000 mg av cefalosporin-forbindelsen med formel I 1 til 4 ganger daglig for voksne mennesker.

Foruten de nye forbindelser med formel I og salter derav og deres fremstilling, skal det her også beskrives mellomprodukter med formlene (Illa), (IV) og (V) og salter derav og en fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt med formel (III) og salter derav, hvilke fremgangsmåter vil bli beskrevet senere.

eller et salt derav eller et salt derav eller et salt derav

eller et salt derav

hvor R<1>, R<2>, R<4>', A og B er som definert ovenfor; R<2a> betyr en 2-(1,2,3,4-tetrazolyl)gruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, Ci_g-alkyl, fenyl, C1_4-alkyltio, cyano, amino, acetylamino, Cx-g-alkoksykarbonyl og Ci_6-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl; eller en 1,2,4-triazolylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra de ovennevnte substituenter, idet nevnte 1,2,4-triazolyl-gruppe er bundet til eksometylengruppen i 3-stilling i cefemringen gjennomen karbon-nitrogen-binding; R<16> betyr et halogenatom; og R<10> er som angitt nedenfor.

Fremstilling av disse nye forbindelser er forklart nærmere nedenfor. Dette betyr at disse forbindelser f.eks. kan fremstilles i henhold til det nedenfor illustrerte reaksjonsskjerna.

Selv om det nye mellomprodukt og dets salt kan ha 1 og for seg en antibakteriell virkning, er de nyttige som forbindelser som kan omdannes til de nye cefalosporiner betegnet med formel (I), slik som det vil fremgå av de nedenfor illustrerte

reaks j onssk j erna er.

hvor R1, R2, R4', R4, R<5>, R<16>, A og B er som definert ovenfor; B<1> betyr en C1_5~alkoksygruppe nevnt som betydning for B; 2>Z betyr -S- eller

M<1> betyr et alkalimetallatom eller et

jordalkalimetallatom; m<1> betyr et av de hele tall 1 eller 2.

Som beskyttelsesgrupper for aminogruppen R<4>' kan man anvende grupper som normalt kan anvendes på penicillin- og cefalosporin-området, spesielt beskyttelsesgruppene for amino-gruppen, f.eks. lett fjernbare acylgrupper så som trikloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-toluen-sulfonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-brombenzyloksykarbonyl, (mono-, di- eller tri-) kloracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenyl-azo)benzyloksykarbonyl, 4-(4-metoksyfenylazo)benzyloksykarbonyl , pyridin-l-oksyd-2-yl-metoksykarbonyl, 2-furyloksy-karbonyl-difenylmetoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamantyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl og lignende, så vel som lett fjernbare grupper som trityl, 2-nitrofenylsulfinyl, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden, 2-hydroksy-l-naftylmetylen, 3-hydroksy-4-pyridylmetylen, l-metoksykarbonyl-2-propyliden, 1-etoksykarbonyl-2-propyliden, 3-etoksykarbonyl-2-butyliden, 1-acetyl-2-propyliden, l-benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-metoksy-fenyl)karbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-metoksyfenyl)karbamoyl]-2-propyliden, 2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonyl-cyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden, 3,3-dimetyl-5-okso-cykloheksyliden og lignende, og andre beskyttelsesgrupper for aminogrupper så som di- eller trialkylsilyl og lignende.

R<10> betyr en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe

med formelen

hvor R<1>1, R12 og R<13>, som kan være

like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller organiske rester som ikke deltar i reaksjonen, eller en beskyttet imino-

gruppe med formelen

hvor R14 og R1J>, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller organiske rester som ikke deltar i reaksjonen; og R<17> betyr en substituert eller usubstituert acyloksy- eller karbamoyloksygruppe. I forbindelsene betegnet med formlene (II) og (III) og deres salter omfatter R<10> en aminogruppe, en beskyttet amino-gruppe med formelen og en beskyttet iminogruppe med formelen idet den beskyttede aminogruppen betegnet med formelen skal forstås å omfatte en beskyttet aminogruppe betegnet med formelen

som

er en isomer av førstnevnte.

Som organisk rest som ikke deltar i reaksjonen, betegnet med R11, R12, R13, R14 og R<15> i de ovenstående formler, kan anvendes substituerte eller usubstituerte alifatiske, alicykliske, aromatiske, aralifatiske og heterocykliske rester og acylrester, og de følgende grupper kan nevnes spesielt:

(1) Alifatiske rester: f.eks. alkylgrupper og alkenylgrupper,

(2) Alicykliske rester: f.eks. cykloalkylgrupper og cyklo-alkenylgrupper,

(3) Aromatiske rester: f.eks. arylgrupper,

(4) Ar-alifatiske rester: f.eks. aralkylgrupper,

(5) Heterocykliske rester: f.eks. heterocykliske grupper,

(6) Acylgrupper: acylgrupper som kan være avledet fra organiske karboksylsyrer, og eksempler på slike organiske karboksylsyrer er alifatiske karboksylsyrer; alicykliske karboksylsyrer; alicykloalifatiske karboksylsyrer; aromatisk-substituerte alifatiske karboksylsyrer; aromatisk-oksyalifatiske karboksylsyrer; aromatisk-tioalifatiske karboksylsyrer; heterocyklyl-substituerte alifatiske karboksylsyrer; heterocyklyl-oksyalifatiske karboksylsyrer; eller heterocyklyl-tioalifatiske karboksylsyrer;

organiske karboksylsyrer hvor en aromatisk ring, alifatisk gruppe eller alicyklisk gruppe er bundet til karbonylgruppen gjennom et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom; aromatiske karboksylsyrer; heterocykliske karboksylsyrer; og lignende.

Som nevnte alifatiske karboksylsyrer kan nevnes maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pentansyre, metoksyeddiksyre, metyltioeddiksyre, akrylsyre, krotonsyre og lignende; og som nevnte alicykliske karboksylsyrer kan nevnes cykloheksansyrer og lignende; og som nevnte alicykloalifatiske karboksylsyrer kan nevnes cyklopentan-eddiksyre, cykloheksan-eddiksyre, cykloheksan-propionsyre, cykloheksandien-eddiksyre og lignende.

Som aromatisk rest i de ovennevnte organiske karboksylsyrer kan man anvende de arylgrupper som er nevnt ovenfor som eksempler; og som nevnte heterocykliske ring kan man anvende de heterocykliske grupper som er nevnt ovenfor som eksempler.

De individuelle grupper som utgjør disse organiske karboksylsyrer kan dessuten være substituert med en substituent så som halogen, hydroksyl, beskyttet hydroksyl, alkyl, alkoksy, acyl, nitro, amino, beskyttet amino, karboksyl, beskyttet karboksyl eller lignende.

Som nevnte beskyttelsesgrupper for en amino-gruppe, kan man anvende beskyttelsesgruppene som er nevnt i tilknytning til

R*'.

Som beskyttelsesgruppe for hydroksylgruppen kan man anvende alle grupper som normalt kan anvendes for beskyttelse av en hydroksylgruppe, spesielt lett fjernbare acylgrupper så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 4-(4-metoksyfenylazo)-benzyloksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbohyl, isopropoksykarbonyl, difenyl-metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, 1-cyklopropylétoksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, acetyl, trifluoracetyl og lignende, så vel som benzyl, trityl, metoksymetyl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio og lignende. Som beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen kan man anvende alle grupper som normalt kan anvendes for beskyttelse av en karboksylgruppe, spesielt slike grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl, n-butyl, benzyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, benzoylmetyl, acetylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-brombenzoylmetyl, p-metan-sulfonylbenzoylmetyl, ftalimidometyl, trikloretyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,1-dimetylpropyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, 3-metyl-3-butynyl, succinimidometyl, 1-cyklopropyletyl, metylsulfenylmetyl, fenyltiometyl, dimetyl-aminometyl, kinolin-l-oksyd-2-yl-metyl, pyridin-l-oksyd-2-yl-metyl, bis(p-metoksyfenyl)metyl og lignende; ikke metalliske forbindelser så som titantetraklorid; og silylforbindelser så som dimetylklorsilan som nevnt i japansk patentansøkning Kokai (utlagt) 7.073/71 og nederlandsk patentansøkning 71 05259 (utlagt).

Derivatene av forbindelsen med formel (II) ved dens karboksylgruppe omfatter f.eks. de følgende: (a) Estere: estere som vanligvis anvendes i tilknytning til penicilliner og cefalosporiner, kan anvendes, og omfatter spesielt estrene nevnt under R<1>.

(b) Anhydrider av karboksylgruppen med N-hydroksy-succinimid,

N-hydroksyftalimid, dimetyl-hydroksylamin, dietylhydroksyl-amin, 1-hydroksy-piperidin, oksim og lignende. (c) Amider: Syreamider, N-substituerte syreamider og N,N-disubstituerte syreamider er alle innbefattet, og spesielt kan nevnes N-alkyl-syreamider så som N-metyl-syreamid, N-etyl-syreamid og lignende; N-aryl-syreamider så som N-fenyl-syreamid og lignende;, N,N-dialkyl-syreamider så som N,N-dimetyl-syreamid, N,N-dietyl-syreamid, N-etyl-N-metyl-syreamid og lignende; og syreamider med imidazoli', 4-substituert imidazol, triazolopyridon og lignende.

Som acyloksy- og karbamoyloksy-grupper betegnet med R<17 >kan spesielt nevnes alkanoyloksygrupper så som acetoksy, propionyloksy, butyryloksy og lignende; alkenoyloksygrupper så som akryloyloksy og lignende; aroyloksygrupper så som benzoyloksy, naftoyloksy og lignende; og karbamoyloksy. De kan være substituert med én eller flere substituenter så som halogen, nitro, alkyl, alkoksy, alkyltio, acyloksy, acylamino, hydroksyl, karboksyl, sulfamoyl, karbamoyl, karboalkoksy-karbamoyl, aroylkarbamoyl, karboalkoksysulfamoyl, aryl, karbamoyloksy og lignende.

I substituentene på R<17> kan hydroksyl-, amino- og karboksyl-gruppene være beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper. Som beskytttelsesgruppe kan f.eks. anvendes de beskyttelsesgrupper for hydroksyl-, amino- og karboksylgrupper som er nevnt ovenfor.

De salter som er angitt i de ovenstående reaksjonsskjemaer, omfatter både saltene ved den sure gruppe og saltene ved den basiske gruppe, og spesielt kan saltene som er nevnt for forbindelsene med formel (I), anvendes.

De angitte forbindelser omfatter også alle isomerene (f.eks. tautomerer, optiske isomerer og lignende), og deres blandinger, alle krystallinske former og hydrater.

Det skal her redegjøres for fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (I) , (III) (innbefattet (Illa) , (IV), (V), (VIII) og (X) og déres salter. Reaksjonsveiene for fremstilling av disse forbindelser er som vist i de ovenstående reaksjonsskjemaer.

(1) Ved omdannelsesréaksjonen ved 3-stillingen i syntesevei 1, kan 7-(substituerte eller usubstituerte amino)-3-substituert-metyl-3-cefem-4-karboksylsyrer betegnet med formel (III)

(innbefattet (Illa), hvilket også gjelder i det følgende) eller deres salter, fremstilles ved omsetning av cefalosporansyren betegnet med formel (II) eller dets derivat ved karboksylgruppen eller et salt derav, med et triazol eller tetrazol, som kan ha substituenter på karbonatomet i ringen, i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en syre eller en syrekompleks-forbindelse, og derefter fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller karboksylgruppen beskyttes eller den omdannes til et salt. Videre kan eventuelt substituenten på 7-amino-gruppen fjernes ved en vanlig metode for å danne en 7-usubstituert aminoforbindelse.

I henhold til denne metode kan forbindelsen betegnet med formel (II) , dens derivat ved karboksylgruppen eller et salt derav, omsettes med triazol eller tetrazol, som kan ha substituenter på karbonatomene i ringen, for å danne en forbindelse med formel (III) eller dens salt hvor R<2> er den tilsvarende substituerte eller usubstituerte triazolyl- eller tetrazolylgruppe. I alle de ovennevnte tilfeller utføres omsetningen ved en industrielt lett operasjon for å danne produktet med høyt utbytte og høy renhet.

Når det gjelder triazol eller tetrazol som kan substituenter på karbonatomene i ringen, kan det på lignende måte anvendes en triazol eller tetrazol som svarer til den substituerte eller usubstituerte triazolyl- eller tetrazolyl-gruppe betegnet med R<2>, nemlig en triazol eller tetrazol med formelen R<2>H (hvor R<2 >betyr den substituerte eller usubstituerte triazolyl- eller tetrazolylgruppe nevnt ovenfor).

I disse triazoler og tetrazoler eksisterer tautomerer som vist nedenfor. En hvilken som helst av disse isomerer og en hvilken som helst av deres blandinger kan anvendes ved omsetningen.

hvor R betyr et hydrogenatom eller de substituenter som er nevnt ovenfor for R<2>, og de to grupper R kan være like eller forskjellige.

Triazol- og tetrazol-forbindelsene som kan ha susbtituenter på karbonatomene i ringen,.kan eventuelt anvendes i form av et basisk salt eller et surt salt for omsetningen. Som nevnte basiske eller sure salt kan man anvende de samme saltformer som saltene ved karboksylgruppen og aminogruppen som er nevnt for saltet av forbindelsen med formel (I). Saltet av forbindelsen med formel (II) kan isoleres på forhånd og derefter anvendes, eller fremstilles in situ.

Som syre- eller syrekompleks-forbindelser som anvendes ved den ovennevnte omsetning, kan man anvende protonsyrer, Lewis syrer og kompleksforbindelser av Lewis syrer. Som protonsyrer kan nevnes svovelsyrer, sulfonsyrer og super-syrer (betegnelsen "super-syrer" betyr syrer som er sterkere enn 100 % svovelsyre og omfatter noen av de ovennevnte svovelsyrer og sulfonsyrer). Spesielt kan man anvende svovelsyre, klorsvovelsyre, fluor-svovelsyre og lignende som svovelsyrer; alkyl(mono- eller di-)-sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og lignende og aryl(mono-, di- eller tri-)sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre og lignende som sulfonsyrer; og perklorsyre, "magisk syre" (FS03-H-SbF5), FS03H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF-BF3, H2S04-S03 og lignende som supersyrer. Som Lewis-syrer kan bortrifluorid nevnes som et eksempel. Som kompleksforbindelse av Lewis syre kan nevnes komplekssalter av bortrifluorid med dialkyletere så som dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter og lignende; komplekssalter av bortrifluorid med aminer så som etylamin, n-propylamin, n-butylamin, trietanolamin og lignende; komplekssalter av bortrifluorid med karboksylsyreestere så som etylformiat, etylacetat og lignende, komplekssalter av bor-trif luorid med alifatiske syrer så som eddiksyre, propionsyre og lignende; komplekssalter av bortrifluorid med nitriler så som acetonitril, propionitril og lignende.

Som organisk oppløsningsmiddel ved denne omsetning kan man anvende alle de organiske oppløsningsmidler som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, og spesielt kan nevnes nitroalkaner så som nitrometan, nitroetan, nitropropan og lignende; organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, dikloreddiksyre, propionsyre og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon og lignende; etere så som dietyleter, diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykol-dimetyleter, anisol og lignende; estere så som etylformiat, dietylkarbonat, metylacetat, etylacetat, etylkloracetat, butylacetat og lignende; nitriler så som acetonitril, butyronitril og lignende; og sulfolaner så som sulfolan og lignende. Disse oppløsningsmidler kan anvendes alene eller i blanding av to eller fler. Videre kan kompleksforbindelser dannet av disse organiske oppløsningsmidler og Lewis syrer også anvendes som oppløsningsmiddel. Mengden av syre eller kompleks-forbindelse av syre som anvendes, er 1 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II) eller dens derivat ved karboksylgruppen eller et salt derav, og kan varieres avhengig av betingelsene. Det foretrekkes særlig å anvende syren eller kompleksforbindelsen av syre i en mengde på 2-10 mol pr. mol av forbindelsen med formel II. Når kompleksforbindelsen av syre anvendes, kan den anvendes som sådan som oppløsningsmiddel, eller en blanding av to eller flere kompleksforbindelser kan anvendes.

Mengden av aromatisk hydrokarbon, nitrilforbindelse, aromatisk, heterocyklisk forbindelse eller triazol eller tetrazol som anvendes som reaksjonskomponent ved den ovenfor beskrevne omsetning, er 1 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II) eller dens derivat ved karboksylgruppen eller et salt derav. Det foretrekkes særlig anvende dem i en mengde på 1,0-5,0 mol pr. mol av sistnevnte.

Denne omsetning utføres vanligvis ved en temperatur på 0-80°C, og reaksjonstiden er vanligvis flere minutter til et titall av timer. Hvis vann forekommer i dette reaksjonssystem, er det fare for at uønskede bireaksjoner så som laktonisering av utgangsforbindelsen eller produktet og spaltning av P-laktam-ringen kan forekomme. Reaksjonssystemet holdes derfor fortrinnsvis i vannfri tilstand. For å oppfylle dette krav kan det til reaksjonssystemet settes et passende dehydratiserings-middel så som en fosfor-forbindelse (f.eks. fosforpentoksyd, polyfosforsyre, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid eller lignende), et organisk silyleringsmiddel (f.eks. N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetylsilylacetamid, trimetylklorsilan, dimetyldiklorsilan eller lignende), et organisk syreklorid (f.eks. acetylklorid, p-toluensulfonylklorid eller lignende), et syreanhydrid (f.eks. eddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid eller lignende), et uorganisk tørremiddel (f.eks. vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt kalsiumklorid, molekylsikt, kalsiumkarbid eller lignende), eller lignende.

Hvis et derivat ved karboksylgruppen av forbindelsen med formel (II) anvendes som utgangsforbindelse ved den ovenfor beskrevne omsetning, kan det i noen tilfeller oppnås, avhengig av behandlingen efter omsetningen, den tilsvarende forbindelse med formel (III) som har en fri karboksylgruppe i 4-stilling i cefem-ringen. Den tilsvarende forbindelse med formel (III) som har en fri karboksylgruppe i 4-stilling, kan imidlertid også oppnås ved å foreta avspaltningsreaksjonen på vanlig måte.

Når en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er et hydrogenatom, fremstilles ved denne omsetning, kan den forestres eller omdannes til et salt på vanlig måte. Når en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er en estergruppe fremstilles, kan den underkastes en avspaltriingsreaksjon på vanlig måte for å danne en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er et hydrogenatom, som derefter kan omdannes til et salt eller en annen ester efter ønske. Når en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er en saltdannende gruppe, fremstilles, kan den underkastes en avsaltningsreaksjon på vanlig måte for å danne en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er et hydrogenatom, og videre til en forbindelse hvor R<1> er en estergruppe hvis dette skulle være ønskelig.

Når substituenten bundet til karbonatomet i triazol- eller tetrazol-ringen som er reaksjonskomponenter ved den ovenfor beskrevne omsetning, er substituert med hydroksyl, amino eller karboksyl, kan den ønskede forbindelse fremstilles ved først å beskytte disse grupper med den ovennevnte beskyttelsesgruppe før omsetningen utføres, og efter fullførelse av omsetningen underkastes produktet en vanlig avspaltningsreaksjon.

Når en forbindelse med formel (III) hvor B e? et hydrogenatom, fremstilles ved den ovenfor beskrevne omsetning, kan den omdannes til en forbindelse med formel (III) hvor B er en lavere alkoksygruppe ved lavere-alkoksylering av 7a-stillingen i formel (III) på kjent måte (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, vol. 35, 568-574 (1977)). (2) Acyleringsreaksjonene ved synteseveiene 1-4 kan alle utføres på tilnærmet samme måte. Ved disse acyleringsreaksjoner omsettes en forbindelse med formel (III) eller et salt derav med en forbindelse med formel (VI), (VII), (IX), (XII) eller (XIII) eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med formel (I), (IV), (V), (VIII) eller (X) eller et salt derav.

Som reaktive derivater av forbindelsene med formlene (VI) , (VII), (IX), (XII) og (XIII), kan spesielt nevnes syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider, aktive syreamider, aktive estere og de reaktive derivater dannet mellom Vilsmeier reagens og en forbindelse med formel (VI), (VII) , (IX), (XII) eller (XIII). Som nevnte blandede syreanhydrid kan man anvende blandede syreanhydrider med monoalkyl-karbonater så som monoetylkarbonat, monoisobutylkarbonat og lignende; og blandede syreanhydrider med lavere alkansyrer som eventuelt er substituert med halogen, så som trimetyleddiksyre, trikloreddiksyre og lignende. Som nevnte aktive syreamid kan f. eks. anvendes N-acy lsakkarin, N-acylirnidazol, N-acylbenzoyl-amid, N,N'-dicykloheksyl-N-acylurinstoff, N-acylsulfonamid og lignende. Som nevnte aktive ester kan f.eks. anvendes cyanometylestere, substituerte fenylestere, substituerte benzylestere, substituerte tienylestere og lignende.

Som nevnte reaktive derivat med Vilsmeier-reagens kan anvendes de reaktive derivater med et Vilsmeier-reagens oppnådd ved omsetning av et syreamid så som dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, med et halogeneringsmiddel så som fosgen, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosforpentaklorid, triklor-metyl-klorformiat, oksalylklorid og lignende.

Når forbindelsen med formel (VI), (VII), (IX), (XII) eller (XIII) anvendes i form av en fri syre eller et salt, anvendes et passende kondenseringsmiddel. Som nevnte kondenseringsmiddel kan anvendes N,N'-disubstituerte karbodiimider så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og lignende, en azolid-forbindelse så som N,N<1->tionyldiimidazo1 og lignende, dehydratiserings-midler så som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydroksykinolin, fosforoksyklorid, alkoksyacetylen og lignende, 2-halogen-pyridiniumsalter så som 2-klor-pyridinium-metyljodid, 2-fluorpyridinium-mety1jodid og lignende.

Disse acyleringsreaksjoner utføres vanligvis i et passende oppløsningsmidler i nærvær eller fravær av en base. Som nevnte oppløsningsmiddel anvendes ofte' halogenerte hydrokarboner så som kloroform, metylendiklorid og lignende, etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, dimetylformamid, dimetyl-acetamid, aceton, vann og blandinger derav. Basen som her anvendes, omfatter uorganiske baser så som alkalihydroksyder, alkalihydrogenkarbonater, alkalikarbonater, alkaliacetater og lignende; tertiære aminer så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin og lignende; og sekundære aminer så som dicykloheksylamin, dietylamin og lignende.

Mengden av forbindelsen med formel (VI), (VII), (IX), (XII) eller (XIII) eller dens reaktive derivat som anvendes ved acyleringsreaksjonene ifølge synteseveiene 1-4, er vanligvis ca. 1 mol til flere mol pr. mol av forbindelsen med formel (III) eller dens salt. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur fra -50 til +40°C, og reaksjonstiden er vanligvis 10 minutter til 48 timer.

Ved acyleringsreaksjonen ifølge syntesevei 3 hvor A er -CH2~, kan en forbindelse med formel (XIII) hvor A er -C^-eller dens salt, også fremstilles ved omsetning av diketenet og halogen ved fremgangsmåten ifølge Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910), og derefter omsettes reaksjonsproduktet med en forbindelse med formel (III) eller dens salt.

Når forbindelsen som fremstilles ved acyleringsreaksjonene ifølge synteseveiene 1-4, er en forbindelse med formel (I),

(IV), (V), (VIII) eller (X) hvor R<1> er en karboksyl-beskyttende gruppe, kan forbindelsen omdannes på vanlig måte til den tilsvarende forbindelse eller dens salt hvor R^" er hydrogen; og når den er en forbindelse med formel (I), (IV), (V), (VIII)

eller (X) hvor R<1> er et hydrogenatom, kan forbindelsen omdannes på vanlig måte til den tilsvarende forbindelse eller dens salt hvor R"*" er en kårboksyl-beskyttende gruppe; , og når den er et salt med formel (I), (IV), (V), (VIII) eller (X), kan forbindelsen omdannes på vanlig måte til den tilsvarende frie forbindelse.

Når det ved disse acyleringsreaksjoner er en reaksjons-12 4

aktiv gruppe blant gruppene R , R og R , kan den aktive gruppe beskyttes på en hvilken som helst måte med en vanlig beskyttelsesgruppe under reaksjonen, og beskyttelr-esgruppen kan fjernes efter reaksjonen på vanlig måte.

De således fremstilte forbindelser med formel (I), (IV), (V), (VIII) og (X) og deres salter kan isoleres på vanlig måte.

(3) Når A er -CI^- i forbindelsen med formel (IV) eller dens

salt som oppnås ved acyleringsreaksjonen ifølge syntesevei 3, kan den underkastes en nitroso-dannende reaksjon som er

beskrevet i det følgende (og eventuelt en' påfølgende alkylerings-

reaksjon) for å omdanne A til

og derefter en påfølgende

ringslutningsreaksjon.

Den nitroso-dannende reaksjon kan utføres på følgende måte:

Omsetningen av en forbindelse med formel (VIII) eller dens salt med et nitroso-dannende middel for å omdanne en forbindelse med formel (VII) eller dens salt utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som nevnte oppløsningsmiddel kan anvendes oppløsningsmidler som ikke .skadelig påvirker omsetningen, så som vann, eddiksyre, benzen, metanol, etanol, tetrahydrofuran og lignende. De foretrukné eksempler på nitroso-dannende middel er salpetersyre og derivater derav så som nitrosyl-halogenider (f.eks. nitrosylklorid, nitrosylbromid og lignende), alkalimetallnitritter (f.eks. natriumnitritt, kaliumnitritt

og lignende), alkylnitritter (f.eks. butylnitritt, pentylnitritt og lignende). Når et salt av salpetersyrling anvendes som nitroso-dannende middel, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvasr av en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre eller lignende. Når en ester av salpetersyrling anvendes som nitrosodannende middel, er det også mulig å utføre omsetningen i nærvær av en sterk base så som et alkalimetallalkoksyd. Selv om reaksjonstemperaturen ikke er kritisk, foretrekkes det vanligvis å utføre omsetningen ved avkjøling eller ved romtemperatur. Salter av forbindelsene med formel (X) hvor R er et hydrogenatom, kan lett oppnås på vanlig måte. Nevnte salter kan være de samme som nevnt for saltene av forbindelsen med formel (I). De således oppnådde forbindelser med formel (X) hvor R^ er et hydrogenatom, så vel som deres salter, kan isoleres og renses på velkjent måte. Det er imidlertid også mulig å anvende dem som utgangsforbindelse for den påfølgende omsetning uten separering.

(4) Efter den ovenfor beskrevne nitroso-dannende reaksjon, •underkastes produktet en alkyleringsreaksjon for å oppnå en forbindelse med formel (X) hvor R 5 er en alkylgruppe, og alkyleringsreaksjonen kan utføres på vanlig måte. F.eks. kan den fullføres i løpet av flere minutter til flere timer i de fleste tilfeller hvis den utføres i et oppløsningsmiddel med avkjøling eller i nærheten av romtemperatur. Som oppløsnings-middel kan anvendes hvilket som helst oppløsningsmiddel i den utstrekning det ikke retarderer omsetningen, og egnede opp-løsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, kloroform, metylendiklorid, etylacetat, butylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, vann og lignende og blandinger derav.

Som alkyleringsmiddel anvendes f.eks. metyljodid, metyl-bromid, etyljodid, etylbromid, dimetylsulfat, dietylsulfat, diazometan, diazoetan, metyl-p-toluensulfonat og lignende. Når andre alkyleringsmidler enn diazometan og diazoetan anvendes, utføres omsetningen vanligvis i nærvær av en base så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. hatrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende), trietylamin, pyridin, dimetylanilin eller lignende.

Salter av forbindelsen med formel (X) hvor R^ er en alkyl-gruppe, kan lett oppnås på vanlig måte. Nevnte salter kan være de samme salter som nevnt for saltene av forbindelsen med formel (I). Den således fremstilte forbindelse med formel (X) hvor R er en alkylgruppe og salter derav kan isoleres og renses på velkjent måte. Det er imidlertid også mulig å anvende dem som utgangsforbindelse for den påfølgende reaksjon uten separering.

(5) Forbindelsen med formel (IV) eller dens salt oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (X) eller den salt med et halogeneringsmiddel i syntesevei 2. Som halogeneringsmiddel kan anvendes halogener så som klor,.brom, jod eller lignende; sulfurylhalogenider så som sulfurylklorid eller lignende; halogenimid-forbindelser så som N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid eller lignende; og halogen-pyridin-komplekser så som pyridinium-hydrobromid-perbromid eller lignende. Mengden av anvendt halogeneringsmiddel er vanligvis ca. 1 til flere mol pr. mol av forbindelsen med formel (X) eller dens salt. Nevnte omsetning utføres fortrinnsvis i nærvær av en Lewis syre så som aluminiunvklorid, bortrifluorid, titantetraklorid eller lignende. Som oppløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel så lengde det ikke har noen skadelig innvirkning, på reaksjonen, og f.eks. kan anvendes tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, metylenklorid, benzen eller lignende alene1 eller i blanding av to eller fler. Omsetningen kan utføres med avkjøling eller ved forhøyet temperatur i en periode på 10 minutter til 2 4 timer.

(6) Ved oksimineringsreaksjonen ifølge syntesevei 4 omsettes eh forbindelse med formel (V) eller dens salt med en forbindelse med formel (XIV) eller dens salt for å danne en forbindelse med formel (I) eller dens salt. Saltet av forbindelsen med formel (XIV) omfatter saltene ved den basiske gruppe som nevnt ovenfor. Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol eller lignende eller i andre oppløsningsmidler som ikke påvirker reaksjonen i skadelig retning, eller i en oppløsningsmiddelblanding inne-holdende slike, og omsetningen utføres vanligvis ved 0 til • 100°C, fortrinnsvis 10 til 50°C. Når et salt av forbindelsen med formel (XIV) anvendes ved denne omsetning, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base innbefattet en uorganisk base så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natrium-hydroksyd, kaliumhyd'roksyd eller lignende) , et jordalkalimetall-hydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller - lignende)', et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende), et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat eller lignende),

et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller lignende), et jordalkalimetall-fosfat (f.eks. magnesiumfosfat, kalsiumfosfat eller lignende) og et,alkalimetallhydrogenfosfat (f.eks. dinatriumhydrogen-fosfat, dikaliumhydrogenfosfat eller lignende) og: en organisk base så som et alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat eller lignende), et trialkylamin' (f.eks. trimetylamin, trietylamin eller lignende), pikolin, N-metyl-pyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan- 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-

7-undecen og lignende.

(7) Ringslutningsreaksjonene ifølge synteseveiene 2 og 3 kan også utføres på tilnærmet samme måte. Således omsettes en forbindelse med formel (IV) eller dens salt med et tioformamid eller tiourinstoff med formel (XI) for å danne en forbindelse med formel (I)

eller et salt derav. Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel forutsatt at det ikke retarderer denne reaksjon. Eksempler på egnede oppløsnings-midler er -vann, metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon og lignende, og de anvendes enten alane eller i en blanding av to eller fler. Selv om tilsetning av et avsurningsmiddel ikke er spesielt nødvendig, vil tilsetning av avsurningsmiddel noen ganger lette reaksjonsforløpet efter-som det ikke gir noen forandring i cefalosporin-skjelettet. Som avsurgningsmiddel for dette formål kan anvendes uorganiske eller organiske baser så som alkalimetallhydroksyder, alkali-metallhydrogenkarbonater, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin og lignende. Omsetningen utføres vanligvis ved 0 til 100°C, fortrinnsvis 10 til 50°C. Vanligvis anvendes 1 til flere ekvivalenter av et tioformamid eller tiourinstoff med formel (XI) pr. ekvivalent av forbindelsen med formel (IV) Reaksjonstiden er vanligvis 1-48 timer, fortrinnsvis 1 til 10 timer. Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende ønskede forbindelser med karboksylgruppen beskyt tot, hvoretter beskyttelsen fjernes, eller et salt dannes på vanlig måte. Når gruppene R 1, R 2 og R 4har en gruppe som er aktiv ved denne, reaksjon, kan de beskyttes med en vanlig beskyttelsesgruppe på hvilken som helst måte ved reaksjonen, og beskyttelsesgruppen kan fjernes på vanlig måte efter reaksjonen. De således oppnådde ønskede forbindelser med formel (I)

eller deres salter kan isoleres på vanlig måte. (8) Ved syntesevei 5 fremstilles en forbindelse med formel (Ib) eller dens salt fra en forbindelse med formel (Ia) eller dens salt. For dette formål blir en forbindelse med formel (ia) eller dens salt oppløst eller suspendert i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykol-dietyleter, metylenklorid, kloroform, dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, acetonitril, metanol, etanol eller en blanding derav.

Til den resulterende oppløsning eller suspensjon settes en forbindelse med formel (XV) sammen med en lavere alkohol. I den resulterende blanding skjer en reaksjon, og reaksjonsblandingen omsettes derefter med et halogeneringsmiddel. Ved denne reaksjon anvendes en lavere alkohol i overskudd, og mengden av anvendt forbindelse (XV) er fortrinnsvis 2 til 6 ekvivalenter pr. ekvivalent av anvendt forbindelse (Ia). Uttrykket "i overskudd" betyr en mengde på mer enn 1 ekvivalent pr. ekvivalent av forbindelsen (Ia). Alle de ovennevnte om-setninger utføres ved -120 til -10°C, fortrinnsvis -100 til -50°C. En reaksjonstid på 5 til 30 minutter er tilstrekkelig, og omsetningen avsluttes ved å surgjøre reaksjonssystemet.

Halogeneringsmidlet som anvendes ved denne metode, er vanligvis kjent som en kilde for et positivt halogenatom så som Cl<+>, Br+ eller I<+>. Eksempler på slike halogeneringsmidler omfatter halogener så som klor, brom og lignende; N-halogen-imider så som N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid og lignende; N-halogenamider så som.N-kloracetamid, N-bromacetamid og lignende; N-halogensulfonamider så som N-klorbenzensulfonamid, N-klor-p-toluensulfonamid og lignende; 1-halogenbenzotriazoler; l-halogentriaziner; organiske hypohalogenitter såsom, tert-butyl-hypokloritt, tert-butyl-hypojoditt og lignedne; halogenhydant-oiner så som N,N-dibromhydantoin og lignende. Av disse halogeneringsmidler foretrekkes tert-butyl-hypokloritt. Halogeneringsmidlet anvendes i en mengde som er tilstrekkelig til å tilføre et positivt halogen i en mengde som er ekvivalent med mengden av forbindelse (ia).

Egnede' syrer for avslutning av reaksjonen er de som når de settes til en kald reaksjonsblanding, ikke vil medføre at reaksjonsblandingen stivner eller fryser til en høyviskøs blanding. Eksempler på egnede syrer er 98t maursyrc, iseddik, triklor- , eddiksyre og metansulfonsyre.

Efter avslutning av reaksjonen kan overskudd av halogeneringsmiddel fjernes ved behandling med et reduksjons-middel så som trialkylfosfitt, natriumtiosulfat eller lignende.

Når B er et hydrogenatom i forbindelsene med formel (IV), (VIII) og (X) i syntesevei 2, i forbindelse med formel (IV) i syntesevei 3 og i forbindelsen med formel (V) i syntesevei 4 og deres salter, er det også mulig å omdanne B til en lavere alkoksygruppe på samme måte som ved den ovenfor beskrevne alkoksyleringsreaksjon i syntesevei 5 og derefter underkaste produktet den påfølgende omsetning.

Fra synteseveiene som er diskutert i detalj ovenfor, vil det være klart at man lett kan fremstille de nye forbindelser med formel (I) og salter derav og mellomproduktene som er forbindelsene med formlene (Illb), (IV) og (V) og deres salter og andre nye mellomprodukter.

Oppfinnelsen skal i det følgende forklares mer i detalj

med henvisning til referanseeksempler og eksempler.

Referanse- eksempel 1

(1) I 13 ml sulfolan ble suspendert 2,72 g 7-ACA, og 14,2 g bortrifluorid-dietyleter-kompleks og 1,0 g 5-metyl-l,2,3,4-tetrazol ble satt til den resulterende suspensjon, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 17 timer. Efter fullførelse av omsetningen ble reaksjonsblandingen hellet over i 15 ml is-vann. pH i blandingen ble regulert til 3,5 med 28 vekt% vandig ammoniakk under isavkjøling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml aceton og tørret for å gi 1,76 g av en blanding av 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl) metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre og 7-amino-3-[l-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre i form av krystaller. (2) I 18 ml metanol ble suspendert 1,76 g av krystallene fremstilt under (1) ovenfor, og 1,13 g p-toluensulfonsyre-monohydrat ble satt til suspensjonen for å danne en oppløsning, hvorefter 4,6 g difenyldiazometan ble langsomt tilsatt.

Den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i.

15 minutter. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble oppløst i en oppløsningsmiddel-blanding av 30 ml etylacetat og 30 ml vann, og pH i den resulterende oppløsning ble regulert til 8 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble derefter fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved. destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Wako silikagel C-200, utviklingsmiddel, benzen:etylacetat = 4:1 efter volum) for å gi 0,79 g difenylmetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 157-160°C (dekomp.) og 0,14 g difenylmetyl-7-amino-3-[1-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 92°C (dekomp.).

Di fenylmetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat: IR (KBr) cm"<1>: vc = 0 1770,, 1720 NMR (CDC13) ppm: 1,75 (2H, bs, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3), 3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, C7-.H) , 5,30, 5,72 (2H, ABq, J = 16Hz, , 6,92 (1H, s, -CH ri) , 7 , 30 (10H, s ,

x 2) .

DifenyImety1-7-amino-3-[1-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl-3-cefem-4-karboksylat: IR (KBr) cm"<1>: v ■ 1770, 1725. NMR (CDC13) ppm: 1,80 (2H, s, -NH2) , 2,15 (3H, s, -CH-j) , 3,30 (2H, s, C_-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C,-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5,00, 5,38 (2H, ABq, J=16Hz, 6,90 (1H, s, - CH^ L) , 7 ,30 (10H, s, x 2) . (3) I et blandet oppløsningsmiddel av 0,5 ml anisol og 5 ml trifluoreddiksyre ble oppløst 0,462 g difenylmetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og den resulterende oppløsning fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og 10 ml vann og 10 ml etylacetat ble satt til residuet. pH-verdien ble regulert til 8 med 28 vekt% vandig ammoniakk under isavkjøling. Det vandige lag ble derefter fraskilt, og pH-verdien i dette ble regulert til 3,5 med 2N saltsyre under isavkjøling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml aceton og derefter tørret for å gi 0,26 g 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 178°C (dekomp.). IR (KBr) cm<-1>: vc = Q 1790, 1610, 1530 NMR (CF3C00D) ppm: 2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2~H), 5,40 (2H, s, CD ,-H, C_/-H), 5,80, 6,12 (2H, ABq, J=16Hz,

På samme måte som ovenfor ble fra 0,462 g di fenylmetyl-7-amino-3-[1-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat fremstilt 0,25 g 7-amino-3-[1- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyDmetyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 195°C (dekomp.).

IR (KBr) .cm"1: vc=Q 1795 , 1615 , 1530

NMR (CF3C00D) ppm: 2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, bs, C2~H),

5,45 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5,57, 5,92 (2H, ABq, J=16Hz,

Referanseeksempel 2

2,72 g 7-ACA ble oppløst i 19 ml trifluoreddiksyre, og 7,1 g bortrifluorid-dietyleter-kompleks og 0,75 g 1,2,4-triazol ble ,satt til den resulterende oppløsning. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 7 timer. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, 15 ml vann ble satt til det resulterende residuum og pH i den resulterende blanding ble regulert til 3,5 med 28 vekt% vandig ammoniakk under isavkjøling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml aceton og-derefter tørret for å gi 2,5 g 7-amino-3- [1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 149°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1790, 1610, 1530

NMR (CF_,C00D) ppm: 4,00 (2H, bs, C2"H) , 5,47 (4H, bs, Cg-H,

, 8,70 (1H, s, 9,80 (1H, s,

Referanseeksempel 3

Under anvendelse av de følgende tetrazoler, ble omsetning og behandling utført på samme måte som i referanseeksempel 1 (1) eller referanseeksempel 2 for å gi forbindelsene angitt i tabell 4. Produktene i tabell 4 ble deretter forestret og esteren oppspaltet på samme måte som i referanseeksempel 1 (2) og (3) for å gi estrene og karboksylsyrene angitt i tabell 5.

Referanseeksempel 4

Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i referanseeksempel 1 (1) eller referanseeksempel 2 under anvendelse av de følgende triazoler for å fremstille forbindelsene angitt i tabell 6. Karboksylsyrene ble forestret på samme måte som i referanseeksempel 1 (2) for å gi forbindelsene angitt i tabell 7. (2,72 g 7-ACA ble anvendt som utgangs-materiale).

Referanseeksempel 5

Samme omsetning som i referanseeksempel 1 ble utført under betingelsene angitt i tabell 8 for å oppnå resultatene angitt i tabell 8.

Referanseeksempel 6

Samme omsetning som i referanseeksempel 2 ble utført under betingelsene angitt i tabell 9 for å gi resultatene angitt i tabell 9.

Referanseeksempel 7

Omsetningen og behandlingen angitt i referanseeksempel 2 ble gjentatt, bortsett fra at 7-ACA ble erstattet med utgangs-forbindelsene angitt i tabell 10 for å fremstille produktene angitt i tabell 10.

Referanseeksempel 8

I 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble oppløst 1,45 g 3-okso-2-metoksyiminosmørsyre, 2,0 g 1-oksobenztriazol og 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og oppløsningen ble avkjølt til 5°C. Derefter ble 2,5 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid tilsatt, og den resulterende blanding fikk reagere ved denne temperatur i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 5 timer. Efter at omsetningen var fullført ble uoppløselig stoff fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet ble satt 40 ml etylacetat og en liten mengde uoppløselig stoff fjernet ved filtrering, hvorefter filtratet ble vasket suksessivt med 5 vekt% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Wako silikagel C-200, utviklingsmiddel, benzen:etylacetat ;= 8:1) for å gi 3,7 g (utbytte 62,8 %) difenylmetyl-7-(2-metoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 102-103°C (dekomp.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1775, 1740, 1670

NMR (d6-DMS0) ppm: 2,31 (3H, s, -C0CH3), 3,47 (2H, bs, C2-H), 4,00 (3H, S, -OCH3), 4,90-5,40 (3H, m, C6-H,

5,89 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H) , 6,93 (1H, s, - CHC) , 7,30 (10H, s, X 2), 7,95 (1H, S,

9,43 (1H, d,

J=8Hz, -C0NH-).

På samme måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7-(2-metoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat Smeltepunkt: 88-90°C (dekomp.).

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1775, 1729, 1685, 1670

NMR (d6-DMS0) ppm:

2,27 (3H, s, -COCH3), 2,37 (3H, s, 3,46 (2H, bs, C2-H) 3,93 (3H, S, -OCH3), 5,10 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,42 (2H, bs, 5,82 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,82 (1H, s, ^CH-), 7,17 (10H, bs,

X 2), 9,27 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

Referanseeksempel 9

(1) I 90 ml vannfritt metylenklorid ble suspendert 2,96 g 7-amino-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre og 2,02 g trietylamin og 1,7 g diketen ble satt til suspensjonen under isavkjøling, hvorefter blandingen fikk reagere ved 5-10°C i 4 timer. Efter at omsetningen var fullført ble 100 ml vann satt til reaksjonsblandingen og det vandige lag fraskilt. 100 ml etylacetat ble derefter satt til det vandige laget, og i

pH-verdien ble regulert til 1,0 med 2N saltsyre. Efter fjernelse av en liten mengde uoppløselig stoff ble det organiske lag fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Under omrøring ble ca. 1,6 g difenyldiazometan langsomt tilsatt, og den resulterende blanding fikk reagere i ca. 30 minutter.

Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Isopropyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med isopropyleter og derefter tørret for å gi 3,3 g (utbytte 60,4 %) difenylmetyl-7-(3-oksobutyr-amido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 75-77°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1775, 1720, 1670

NMR (d6-DMSO) ppm: 2,17 (3H, s, -C0CH3), 3,48 (4H, bs, C2-H, -COCH2CO-), 5,00-5,40 (3H, m, C6-H,

i

, 5,86 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H) , 6,99 (1H, S, -CH<), 7,36 (10H, S, X 2) , 8,03 (1H, S, , 9,12 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7-(3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl ) metyl] -3 -cef em-4 -karboksylat.

Smeltepunkt: 84-86°C (dekomp.).

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1780, 1720, 1670

NMR (d6-DMSO) ppm: 2,06 (3H, s, -COCH3), 2,31 (3H, s,

3,34 (2H:, s... -COCH2CO-) , 3,46 (2H, bs, C2-H) , 5,00 (1H, d, J=5Hz, C6-H) , 5,31 >(2H, bs, , 5,63 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,71 (1H, s, ^sCH-), 7,06 (10H, bs, X 2), 8,75 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) . - v (2) .Difenylmetyl-7-(3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl) metyl ] -3-cef em-4-karboksylatet fremstilt under (1) ovenfor ble omsatt og behandlet på samme måte som beskrevet i det følgende eksempel 15 (2) for å gi difenylmetyl-7-(2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 108-110°C (dekomp.). IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1780, 1720, 1680 NMR (d6-DMSO) ppm: 2,32 (3H, s, -COCH3), 3,44 (2H, bs, C2-H), 4,90-5,40 (3H, m, C6-H, 5,88 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H) , 6,94 (1H, s, -CHcr.) , 7,33 (10H, s, X 2), 8,00 (1H, s,

, 9,30 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 12,82 (1H, S, =N-OH).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7-(2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. Smeltepunkt: 102-105°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1780, 1720, 1680

NMR (d6-DMSO) ppm: 2,25 (3H, s, -COCH3), 2,35 (3H, s,

, 3,44 (2H, bs, C2-H), 5,05 (1H, d, J=5Hz, C6-H) 5,37 (2H, bs, , 5,76 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,71 (1H, s, >CH-) , 7,11 (10H, bs,

x 2), 9,04 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) Difenylmetyl-7-(2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-1,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylatet og difenylmetyl-7 - (2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylatet fremstilt under (2) ovenfor ble omsatt og behandlet på samme måte som angitt i det følgende eksempel 15 (3) for å gi difenylmetyl-7-(2-metoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 102-103°C (dekomp.) og difenylmetyl-7-(2-metoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-1,2',3 ,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 88-90°C (dekomp.)*

De fysikalske egenskapene (IR og NMR) til disse forbindelsene var identiske med de til forbindelsene fremstilt ifølge referanseeksempel 8.

Referanseeksempel 10

I 120 ml tørt tetrahydrofuran ble oppløst 5,89 g difenylmetyl-7- (2-metoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og 1,34 g aluminiumklorid ble tilsatt. Til oppløsningen ble satt 5,00 g pyridiniumhydrobromid-perbromid ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og til residuet ble satt 50 ml etylacetat og 50 ml vann. En liten mengde uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Wako silikagel C-200, utviklingsmiddel, benzen:etylacetat = 9:1) for å gi 4,13 g (utbytte 61,8 %) difenylmetyl-7-[4-brom-2-metoksyimino-3-oskobutyramido)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 80-82°C (dekomp.).

Referanseeksempel 11

I 20 ml N,N-dimetylformamid ble suspendert 2,96 g 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre. Suspensjonen ble derefter omdannet til en oppløsning ved tilsetning av 1,1 g trietylamin under isavkjøling. 2,7 g pivaloyl-oksymetyljodid ble derefter satt tii oppløsningen, og den resulterende blanding fikk reagere ved 0-5°C i 1 time. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen innført i et blandet oppløsningsmiddel av 250 ml vann og 200 ml etylacetat og pH-verdien i blandingen ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat. Efter at uoppløselig stoff var fjernet ble det organiske lag fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble derefter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Efter at residuet var vasket med dietyleter ble det oppløst i 30 ml etylacetat, og en oppløsning av 1 g tørt hydrogenklorid i 30 ml dietyleter ble satt til den resulterende oppløsning under isavkjøling og omrøring. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og derefter omkrystallisert fra kloroform for å gi 2,72 g (utbytte 60,9 %) av hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 149-151°C (dekomp.).

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1773, 1741, 1730

NMR (d6-DMS0) ppm: 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, -CH3), 3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H), C?-H), 5,62 (2H, s,

, 5,78-5,92 (2H, m, -C00CH20-).

Ved å undekaste 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre eller 7-amino-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre samme reaksjon som ovenfor, bortsett fra at N,N-dimetylformamid og trietylamin erstattes med henholdsvis aceton og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undecen-7 (DBU), oppnås de tilsvarende forbindelser angitt i tabell 11 og 12 i et utbytte fra 65 til 90 %.

Eksempel 1

(1) I 40 ml vannfritt metylenklorid ble oppløst 2,72 g 2-(2-tert.-amyloksykarboksamido-tiazol-4-yl)-eddiksyre, og 1,06 g N-metylmorfolin ble satt til oppløsningen hvorefter reaksjonsblandingen ble avkjølt til -35°C. Derefter ble 1,12 g etylklorkarbonat tilsatt, og omsetningen ble utført ved -35 til -25°C i 1,5 time. 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl) metyl]-3-cefem-4-karboksylat ble satt til reaksjonsblandingen, og omsetningen ble utført ved -30 til -20°C i 1 time og derefter ved -10 til +10°C i 1 time. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det erholdte residuum ble oppløst i en blanding av 40 ml etylacetat og 30 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, blandet med 3 0 ml vann igjen og regulert til pH 1,5 med 2N saltsyre under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt, blandet med 3 0 ml vann og regulert til pH 7,0 med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De ble grundig vasket med dietyleter og tørret for å gi 6,52 g (utbytte 91,1 %) difenylmetyl-7-[2-(2-tert.-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 103-105°C (dekomp.). IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1780, 1720, 1675 NMR (CDC13) ppm: 0,90 (3H, t, J=7Hz, CH3CH21,48 <6H, s, J=5Hz, Cg-H), 5,50-5,90 (3H, m, C7-H), 6,53 (1H, s, 6,88 (1H, s, ^CH-), 7,25 (10H, s,

x 2) .

I 30 ml vannfri benzen ble suspendert 2,72 g 2-(2-tert.-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-eddiksyre, og 2,54 g oksalylklorid ble satt til suspensjonen under isavkjøling, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 1 time. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det resulterende residuum ble oppløst i 5 ml vannfritt metylenklorid. Den resulterende oppløsning ble satt dråpevis til en oppløsning av 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 1,21 g dimetylanilin i 40 ml vannfritt metylenklorid ved -50 til -45°C. Efter at tilsetningen var fullført ble omsetningen utført ved -40°C i 30 minutter, ved -20 til -10°C i 30 minutter og derefter ved 0°C i 30 minutter. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det resulterende residuum ble opløst i 40 ml etylacetat og 30 ml vann, hvorefter det organiske lag ble fraskilt. Til det organiske lag ble igjen satt 30 ml vann, og pH i den resulterende blanding ble regulert til 1,5 med 2N saltsyre under isavkjøling. Det organiske lag ble derefter fraskilt og 30 ml vann tilsatt til dette, hvorefter pH i den resulterende blanding ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret oyer vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til det resulterende residuum, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og derefter tørret for å gi 6,69 g (utbytte 93,5 %) difenylmetyl-7-[2-(2-tert.-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 103-105°C (dekomp.).

De fysikalske egenskapene (IR og NMR) til denne forbindelsen var identiske med de som er angitt for forbindelsen ovenfor. (2) I et blandet oppløsningsmiddel av 32 ml trifluoreddiksyre og 10 ml ariisol ble oppløst 6,52 g av difenylmetyl-7-[2-(2-tert.-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)acetamid]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylatet fremstilt under (1). Oppløsningen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter fullførelse av omsetningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 4,61 g (utbytte 92,1 %) av trifluoreddiksyresaltet åv 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl) metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med sm.p. 184-187°C (dekomp.).

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1765, 1655, 1630

NMR (d6-DMS0) ppm:

2,43 (3H, s, 3,45 (411, bs, C2-H , 5,08 (1H, d, J = 4Hz, C 6 -II) , 5,50-5,90 (3H, m, C?-H), 6,37 (1H, s, 8,96 (III, d, J = 8Hz, -C0NH-) . (3) I 50 ml vann ble suspendert 5,5 g trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l ,2 ,3 ,4-tetrazolyl) metyl]-3-cef em-4-karboksylsyre, og 20 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning ble langsomt satt til suspensjonen under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi med Amberlite XAD-2 (elueririgsmiddel: vann), og eluatet ble inndampet til tørrhet for å gi 4,1 g (utbytte 88,4 %) natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 182-187°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1760, 1660, 1610 NMR (d6-DMS0) ppm: 2,41 (3H, s, -CH3), 3,40 (2H, bs, C2-H), 3,62 (2H, s, 4,93 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,25-6,02 (3H, m, C?-H, 6,09 (1H, s,

8,80 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Eksempel 2

(1) 2,72 g 2-(2-tert.-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-eddiksyre ble oppløst i 30 ml vannfritt metylenklorid, og 1,06 g N-metylmorfolin ble tilsatt, hvorefter reaksjonsblandingen

ble avkjølt til -35°C. Derefter ble 1,12 g etylklorkarbonat tilsatt, og omsetningen ble utført ved- -35 til -25°C i 1,5 time, hvorefter reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40°C. 2,96 g 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2 , 3, 4-tetrazolyl).metyl] - 3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 30 ml vannfritt metylenklorid, og 6,1 g N,0-bis(trimetylsily1)acetamid ble satt til suspensjonen under isavkjøling,, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved 5-10'°C i 40 minutter inntil den ble en homogen oppløsning. Denne oppløsningen ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen fremstilt ovenfor mens temperaturen ble holdt ved -40 til -30°C. Efter tilsetningen fikk blandingen reagere ved -30 til -20°C_ i' 1 time og derefter ved -10. til +10°C i 1 time. Efter at omsetningen var fullstendig ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, 40 ml etylacetat og 40 ml vann ble satt til residuet for å oppløse dette, og pil ble regulert til 7,5 med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Det vandige- lag ble fraskilt, blandet med 40 ml etylacetat og regulert til pil 2,0 med 2N saltsyre under isavkjøling.. Derefter ble det organiske lag fraskilt, vasket ' med 30 ml vann og tørret, over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet1 ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å gi 5,07 g (utbytte 92,2%) 7-[2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksyIsyre med smeltepunkt 138-142°C (dekomp.). Cg-H) ; 5 , 61 (2H, s , 5,77 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,76 (1H, s, 8,75 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). (2) I et blandet oppløsningsmiddel av 25 ml tri fluoreddiksyre og 8 ml anisol ble oppløst 5,07 g av 7-[2-(2-tert-amyloksy-karboksamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyren fremstilt ovenfor under (1). Den resulterende oppløsning fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og dietyleter ble satt til residuet, hvorefter de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 4,72 g (utbytte 93,1%) av trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 184-187°C (dekomp.).

De fysikalske egenskapene (IR- og NMR) til denne forbindelsen var identiske"med' de til produktet fremstilt i eksempel 1(2).

Eksempel _3

(1) En oppløsning av 0,46 g klor i 5 ml vannfritt karbontetraklorid ble satt dråpevis ved -30°C til en oppløsning av 0,55 g diketen i 10 ml vannfritt metylenklorid, og den resulterende blanding fikk reagere ved -30 til -20°C i 30 minutter for å gi en oppløsning av syreklorid. 2,12 g N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid ble satt til en suspensjon av

1,48 g 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre i 20 ml vannfritt metylenklorid under isavkjøling, og omsetningen ble utført ved romtemperatur i 1 time, hvorefter reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40°C. Syreklorid-oppløsningen fremstilt ovenfor ble så tilsatt dråpevis ved denne temperatur. Efter at tilsetningen var fullført ble temperaturen langsomt hevet, og omsetningen ble utført ved 0-5°C i 1 time. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 30 ml etylacetat og 20 ml vann, hvorefter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 20 ml vann og 20 ml av en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid, og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 1,85 g (utbytte 89,4%) 7-(4-klor-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)-

metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre'med smeltepunkt 98-101°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1778, 1725, 1668

NMR (dg-DMSOt ppm: 2,44 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, bs, C2~H), 3,56 (2H, s, i-COCH2CO-), 4,52 (2H, s, -C1CH2"), 5,08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,31-5,89 (3H, m,

C7-H), 8,99 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). (2) I 5 ml N,N-dimetylformamid ble oppløst 0,82 g av 7-(4-klor-3-oksobutyramido)-3-[2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyren fremstilt ovenfor under (1) og 0,167 g tiourinstoff, og oppløsningen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen hellet i 5 ml vann, og pH ble regulert til 5,0 med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann, aceton og dietyleter og tørret for å gi 0,77 g (utbytte 88,3%) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 203-208°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: v 1760, 1650, 1625.

NMR (dg-DMSO) ppm: 2,34 (3H, s, -CH3), 3,40 (4H, bs, C2~H),

4,92 (III, d, J = 5Hz, Cg-H) , 5,18-5,80 (3H, m, C-,-H, 6,10, (1H, s,

8,68 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Ved å anvende tioformamid istedenfor tiourinstoff ved omsetningen ovenfor fikk mari følgende forbindelse: 7-[2-(tiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazoly1)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre.

Smeltepunkt: 140-142°C (dekomp.)..

IR (KBr) cm"<1>: v 1775, 1720, 1660

NMR (dg-DMS0) ppm: 2,44 (3H, s, ~CH3), 3,44 (2H, bs, C2~H),

3,79 (2H,

5,06 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,60 (2H, bs, 5,6-5,8 (1H, m, Cy-H), 7,45 (1H, d, J=2Hz, 9,08 (1H, d, J=2Hz,

9,00-9,25 (1H, m, -C0NH-).

Eksempel 4

Ved å anvende utgangsforbindeIsene angitt i tabell 13 ved samme omsetning som i eksempel 1, 2 eller 3 ble de tilsvarende forbindelsene angitt i tabell 13 fremstilt.

Eksempel 5

(1) En oppløsning av 1,92 g brom i 12 ml vannfritt metylenklorid ble satt dråpevis ved -30°C til en oppløsning av 1,26 g

diketen i 20 ml vannfritt metylenklorid, og omsetningen ble utført ved -30°C til -20°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter satt dråpevis til en oppløsning av 4,62 g difenylmetyl-7 -amino-3-[2-(5-me tyl-1,2,3,4-tetrazolyi)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 4 g N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid i 50 ml vannfri kloroform ved en temperatur på -30°C eller lavere. Efter tilsetningen fikk blandingen reagere ved -30 til -20°C i 30 minutter og derefter ved -10 til 0°C i 1 time. Efter at

omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, det erholdte residuum ble oppløst i 60 ml etylacetat og 60 ml vann,og det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 30 ml vann og 30 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ga 5,92. g (utbytte 94,7% di fenylmetyl-7-(4-brom-3-oksobutyramido)-3- [2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl] - 3-cef érn-4-karboksylat med smeltepunkt 82-85°C (dekomp.) IR (KBr) cm"<1>: v 1780, 1722, .1690-1650

NMR (CDC13).ppm:

2,42 (3H, s, 3,19 (2H, bs, C2-H) , 3,62 (2H, s, -C0CH2C0-), 3,97 (2H, s, BrCH2-), 4,86 (1H, d, J=5Hz), Cg-H), 5,20-6,0 (3H, m, C?-H), 6,89 (1H, s, 7,25 (1011, s, x 2), 7,91 (1H, d, J = 8Ilz, -C0NH-) . (2) I 30 ml N,N-dimetyIformamid ble oppløst 6,52 g difenylmetyl-7- (4-brom-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-: tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 1,67 g N-fenyl-tiourinstoff, og oppløsningen fikk reagere ved romtemperatur

i 2 timer. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble vasket med'dietyleter og derefter blandet med 100 ml etyl-

acetat og 50 ml vann. pH i blandingen ble regulert til 7,5 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning under is-avkjøling, hvorefter det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å gi 5,9 g difenylmetyl-7-[2-(2-fenylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyI)metyl]-3-cefem-4-karboksylat som et rått, fast produkt. Dette ble uten rensning oppløst i 59 ml anisol, og 59 ml trifluoreddiksyre' ble derefter dråpevis tilsatt, hvorefter blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og dietyleter ble satt til residuet, hvorefter de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi tri fluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-fenyl-aminotiazol-4-y1)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 165-169°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: v 1775, 1660, 1625

NMR (dg-DMSO) ppm:

2,42 (3H, s, 3,47 (2H, bs, C2-H), 3,53 (2H, s, 5,07 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,59 (2H, bs, 5,80 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C,-H), 6>53 (1H, s, 7,0-7,5 (5H, m,

8,95 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Eksempel 6

I 27 ml N,N-dimetylformamid ble oppløst 5,5 g av 7-[2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyren fremstilt i eksempel 2 (1). Derefter ble 1 g trietylamin og 2,9 g pivaloyl-oksymetyljodid satt til oppløsningen under isavkjøling, qg den resulterende blanding fikk reagere i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen innført i et blandet oppløsningsmiddel av 250 ml vann og 250 ml etylacetat, og pH ble regulert til 7,0 mod-natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å gi 6,02 g pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-acetamido]-3- [2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat som et rått, fast produkt. Dette ble oppløst i 30 ml trifluoreddiksyre uten ytterligere rensning, og oppløsningen fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter.

Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, 80 ml vann og 80 ml etylacetat ble satt til residuet og pH ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat- under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og en oppløsning av 0,8 g tørt hydrogenklorid i 20 ml dietyleter ble tilsatt under omrøring mens blandingen ble avkjølt med is, hvorved et hvitt pulver ble utfelt. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3,82 g av hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-ccfem-4-karboksylat med smeltepunkt 146-148°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: v 1782, 1750, 1670

NMR (dg-DMSO) ppm:

1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,46 (3H, s, 3,51 (2H, s, C2-H), 3,62 (2H, s, 5,15 (III, d, J = 5Hz, Cg-H) , 5,26-5,79 (3H, m, , C -H) , 5,87 (211, s, -0CH20-) , 6,62 (1H, s,

9,23 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Eksempel 7

Ved at utgangsmaterialene angitt i tabellene 14 og 15

ble omsatt på samme måte som angitt i eksempel 6, ble de tilsvarende forbindelsene angitt i tabellene 14 og 15 fremstilt.

Eksempel 8

(1) Til en suspensjon av 2,96 g 7-amino-3- [2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre i 15 ml N,N-dimetyl-' formamid ble satt 1,34 g salicylaldehyd, og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, og 0,96 g trietylamin og 2,42 g pivaloyloksymetyl-jodid ble tilsatt, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere i 20 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen ført inn i et blandet oppløsningsmiddel av 150 ml vann og 150 ml etylacetat. Efter regulering av pH til 7,3 med natriumhydrogenkarbonat ble det organiske lag fraskilt, vasket med to porsjoner på 100 ml vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet véd destillasjon under redusert trykk. Isopropylalkohol ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og derefter omkrystallisert fra isopropylalkohol for å gi 2,7 3 g (utbytte 5 3,1%) pivaloyloksymetyl-7-(2-hydroksybenzylidenamino)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 136-137°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1770, 1765-1750

NMR (CDC13) ppm:

1,23 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s, 3,30 (2H, S, C2~H) , 5,08 (III, d, J = 5Hz, Cg-H), 5,32 (1H, d, J = 5Hz, C?-H) , 5,38, 5,82 (211, ABq, J = 16Hz, 5,91 (2H, bs, -0CH20-), 6,70-7,50 (4H, m,

8,4 9 (1H, s, -CH=N-).

(2) I en oppløsningsmiddelblanding av 50 ml 4N saltsyre og 25 ml dietyleter ble 5,14 g av pivaloyloksymety1-7-(2-hydroksy-benzylidenamino) -3- [2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylatet fremstilt under (1) ovenfor omrørt i 1 time ved 10-15°C. Det vandige ■ lag ble derefter fraskilt og. vasket med to porsjoner 30 ml dietylter, hvorefter 100 ml dietyleter ble satt til det vandige lag og pil regulert til 7,0 med 2 8 vekt% vandig ammoniakk under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Derefter ble en oppløsning av 1 g tørt hydrogenklorid i 20 ml dietyleter tilsatt under omrøring dg isavkjøling, hvorved et hvitt pulver

ble utfelt. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og omkrystallisert fra kloroform for å gi 3,67 g {utbytte 82,2%) av hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7-amino-3- [2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 149-151°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: <v>c=Q 1773, 1741, 1730

NMR (d6-DMS0) ppm:

1,18 (9H, s, -C(CH3) 3) , "2,4-4 (3H, s, , 3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, C D -H, C /-H), 5,62 (2H, s,

5,78-5,92 (2H, m, -C00CH20-).

(3) 1 g-diketen ble oppløst i 20 ml vannfritt metylenklorid, og en oppløsning av 0,85 g klor i 9 ml vannfritt karbontetraklorid ble tilsatt dråpevis ved -30°C, hvorefter blandingen rikk reagere ved -30 til -20°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter satt dråpevis ved -40°C til en oppløsning av 4,47 g av hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat fremstilt under (2) ovenfor og 2,43 g N,M-dimetylanilin i 50 ml vannfritt metylenklorid. Efter tilsetningen ble temperaturen langsomt hevet, og blandingen fikk reagere ved 0-5°C i 1 time. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml etylacetat og 30 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med vann og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å gi et oljeaktig produkt. 15 ml N,N-dimetylformamid ble derefter tilsatt for å oppløse det oljeaktige produktet. Til denne oppløsningen ble satt 0,76 g tiourinstoff, og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen innført i et blandet oppløsningsmiddel av 150 ml vann og 150 ml etylacetat, og pH ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat, hvorefter det organiske lag ble fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og derefter konsentrert under redusert trykk inntil volumet av det organiske lag var 50 ml. En oppløsning av tørt hydrogenklorid i dietyleter ble derefter tilsatt under omrøring og isavkjøling, hvorved et hvitt pulver ble utfelt. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4,4 g (utbytte 75,0%) av hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl) metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 146-148°C (dekomp.).

De fysikalske egenskapene (IR og NMR) til denne forbindelsen var identiske med de til produktet ifølge eksempel 6 .

Eksempel 9

(1) Ved å utføre en acyleringsreaksjon på samme måte som i eksempel 2 (1) ble den tilsvarende følgende forbindelse fremstilt: 7-[2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(3-klor-1,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre.

Smeltepunkt: 120-122°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1775, 1710, 1680, 1650

NMR (dg-DMSO) ppm:

3,43 (2H, s, C2-H) , 3,60 (2H, s, 4,32 (2H, s, C1CH2-), 5,09 (1H, d, J=5Hz, Cb,-H), 5,05, 5,39 (2H, ABq, J=15Hz, 5,68 (1H, dd, J = 5IIz, J = 8Hz, C7-H)>, 6,97 (1H, s, 8,03 (1H, s,

8,95 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(2) I 40 ml tørt metylenklorid ble suspendert 2,13 g av 7-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyren fremstilt under (1) ■ ovenfor, og 0,01 g pyridinium-p-toluensulfonat og 2,88 g etyl-vinyleter ble satt til suspensjonen, hvorefter den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet for å få dannet en oppløsning. Oppløsningen ble derefter avkjølt til.-75°C, og 4,48 ml

(2,675 mmol/ml) av en metanolisk oppløsning av litiummetoksyd ble tilsatt. Efter omrøring i 5 minutter ble 0,52 g tert-butyl-hypokloritt tilsatt, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. 0,48 g eddiksyre ble derefter tilsatt, og temperaturen ble hevet til -30°C.

Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og 50 ml etylacetat og 40 ml vann ble satt til det således erholdte residuum, hvorefter pH ble regulert til 0,5 med 2N saltsyre under is-avkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til det således erholdte residuum, og de resulerende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 1,53 g (utbytte 68%) 70-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)acetamido]-7a-metoksy-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 145-150°C (spaltn.).

IR (KBr) cm"<1>: Vc=0 1775, 1720, 1685, 1635

NMR (dg-DMSO) ppm:

3,34 (2H, s, C2-H) , 3,38 (3H, s, -OCH-j) , 3,64 (2H, bs, 4,31 (2H, s, C1CH2-), 5,10-5,30 (3H, m, Cg-H, 6,91 (1H, s, 7,96 (1H, s, 9,25 (1H, s, -C0NH-). (3) I 7 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst 1,40 g 7 0-[2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)acetamido]-7o-metoksy-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, og 0,3 g tiourinstoff ble satt til oppløsningen. Reaksjonen fikk løpe ved romtemperatur i 10 timer. Efter at omsetningen var fullført ble 50 ml dietyleter satt til reaksjonsblandingen, og den overliggende væske ble fjernet ved dekantering. 50 ml dietyleter ble igjen satt til residuet, og samme prosedyre som ovenfor ble gjentatt.

Vann ble derefter satt til residuet og dette ble spaltet, hvorefter krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi 0,65 g (utbytte 502) av hydrokloridet av 70-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido]-7a-metoksy-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 151-156°C (dekomp.).

IR (KBr) cm<_1>: \J Q 1765, 1660, 1610

NMR (dg-DMSO) ppm:

3,28 (2H, s, C'2-H) , 3,35 (3H, s, -0CH3) , 3,60 (2H, bs, 5,05-5,30 (3H, m, Cg-H, 6,82 (1H, s, 7 ,95 (1H, s,

Eksempel 10

I 16 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst 3,15 g 2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre, og 1,69 g fosforoksyklorid ble tilsatt dråpevis ved -20°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer og derefter satt dråpevis ved -30 til -20°C til en oppløsning

av 3,16 g 7-amino-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre og 6,1 g N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid i 32 ml vannfritt metylenklorid. Efter tilsetningen fikk blandingen reagere ved denne temperatur i 1 time, derefter ved 0-10°C i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble metylenkloridet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det således erholdte-residuum ble innført i et blandet oppløsningsmiddel av 80 ml vann og 100 ml etylacetat. Det organiske lag ble derefter fraskilt, 80 ml vann ble tilsatt og pM ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat. Det vandige lag ble fraskilt, 80 ml etylacetat ble tilsatt, og pH ble regulert til 1,5 med 2N saltsyre under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mottet vandig natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,62 g (utbytte 91,8%) 7-[2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 198-200°C (dekomp.).

IR- (KBr) cm"<1>: vc = 0 1780, 1720, 1670

NMR (dg-DMSO) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH_3) , 1,44 (6H, s,

9,61 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-), 11,79 (1H, .bs, -C0NH-).

(2) I 30 ml tri fluoreddiksyre ble oppløst 5,62 g av 7-[2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksyl-syren fremstilt under (1) ovenfor, og omsetningen ble utført ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var full-ført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 5,23 g (utbytte 93,1%) av trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 162°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: \>c=0 1778, 1715, 1670, 1630 NMR (dg-DMSO) ppm: 3,48 (211, bs, C2~H) , 3,93 (3H, s, -0CH3),

J=8Hz, -C0NH-).

Eksempel 11

(1) I 40 ml vannfritt metylenklorid ble oppløst 3,15 g 2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoeddiksyre, og 1,06 g N-metylmorfolino ble tilsatt, hvorefter reaksjonsblandingen ble avkjølt til -35°C. 1,12 g etylklorkarbonat ble derefter tilsatt, og den resulterende blanding fikk reagere ved -35 til -25°C i 1,5 time, hvorefter 4,62 g difenyImety1-7-amj no-3- [2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding fikk reagere ved -30 til -20°C i 1 time. Temperaturen ble derefter langsomt hevet, og reaksjonen fikk løpe i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet ble satt 50 ml etylacetat og 40 ml vann for å oppløse dette. Det organiske lag ble fraskilt, 40 ml vann ble igjen tilsatt, og pH ble regulert til 1,5 med 2N saltsyre under isavkjøling. Det organiske lag ble derefter fraskilt, 40 ml vann ble tilsatt og pH ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret på vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å

gi 7,06.g (utbytte 93,0%) difenylmetyl-7-[2-(2-tert-amyloksy-karboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 94-99°C (spaltn.).

IR (KBr) cm<-1>: v 1790, 1725, 1685

NMR (dg-DMSO) ppm: 0,87 (3H., t, J = 7Hz, -CH2CH_3)'., 1,44 (6H, s,

1,75 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 2,4 (3H, S, 3,46 (2H, bs, C2-H), 3,81 (3H, s, -0CH3), 5,15 (lH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,47 (2H, bs, 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,84 (1H, s, :iCH-), 6,93-7,52 (11H, m,

9,61 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-) , 11,66 (1H, bs, -C0NH-).

(2) Forbindelsen fremstilt under (1) ovenfor ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 (2) for å gi den ■ følgende forbindelse: 5,07 g (utbytte 91,9%) av trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido]-3-[■2- (5-metyl-1,2 , 3 , 4-tetrazoly 1)metyl] - 3-cefem-4-karboksylsyre. Smeltepunkt: 123-125°C (dekomp.).

.IR (KBr) cm"<1>: Vc=0 1790, 1720-1635

NMR (CD30D) ppm:

2,45 (3H, s, 3,44 (2H, bs, C2-H), 3,99 (3H, s, -0CH3), 5,10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , '5,50, 5,81 (2H, ABq, J = 14Hz, 5,80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,93 (1H, s, (3) Forbindelsen fremstilt under (2) ovenfor ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 (3) for å gi den følgende forbindelse: Natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 183-187°C (dekomp.)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1760, 1665, 1610

NMR (d,-DMS0-D_0) ppm:

2,50 (3H, s, 3,30 (2H, bs, C2-H), 3,91 (3H, s, -0CH3), 5,12 (1H, d,.J=5Hz, Cg-H), 5,66 (2H, bs, ), 5,74 (1H, d, J = 5Hz, C?-H) , 6,83 (111, s,

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: Natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-imino-acetamido]-3- [ (3-klor-l.,2 , 4-triazolyl) metyl] -3-cefem-4-karboksylat

Smeltepunkt: 168°C (dekomp.)

IR,(KBr) cm"<1>: v Q 1760, 1670, 1605

NMR (D20) ppm: 3,30 (2H, bs; C2~H), 3,97 (3H, s, -0CH3), 4,93-

Eksempel 12

I 25 ml vann ble suspendert 6,13 g trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3- [ (3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre, og til suspensjonen ble sattt natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling for å regulere pH i suspensjonen til 8,0, hvorved suspensjonen ble omdannet til en oppløsning. pH ble derefter regulert til 2,5 med konsentrert saltsyre ved samme temperatur som ovenfor, hvorved krystaller ble utfelt. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og derefter med aceton og tørret for å gi 4,71 g (utbytte 94,5%) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt på minst 200°C.

IR (KBr) cm-1: vc=Q 1765, 1660, 1625

NMR (dg-DMSO) ppm: 3,44 (2H, bs, C2~H), 3,85 (3H, s, -0CH3)',

bis, -NH2), 8,04 (1H,

9,60 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: 7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3- [2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre Smeltepunkt >200°C

IR (KBr) cm"<1>: Vc=0 1765, 1660, 1625

Eksempel 13

Ved å utføre acylering på samme måte som angitt i eksempel 10 (i) eller eksempel 11 (1), ble forbindelsene angitt i tabell 16 fremstilt.

Eksempel 14

Ved å utføre omsetning og behandling på samme måte som angitt i eksempel 10 eller 11 ble forbindelsene angitt i

tabellene 17 og 18 fremstilt.

Eksempel 15

(1) 2,2 g diketen ble oppløst i 25 ml vannfritt metylenklorid, og til den resulterende oppløsning ble ved -30°C satt dråpevis en oppløsning av 1,85 g klor i 20 ml vannfritt karbontetraklorid. Oppløsningen fikk reagere ved -30 til -20°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ved en temperatur på -30°C eller

lavere satt dråpevis til en oppløsning av 9,63 g difenylmetyl-7-amino-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 4 g bis(trimetylsilyl)acetamid i 100 ml vannfritt metylenklorid, hvorefter blandingen fikk reagere ved -30 til -20°C

i 30 minutter og derefter ved 0 til 10°C i 1 time. Efter at omsetningen var fullstendig ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det erholdte residuum ble oppløst i.100 ml etylacetat og 80.ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert.trykk. Diisopropyleter ble satt til residuet,

og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 10,7 g (utbytte 89,2%) difenylmetyl-7-(4-klor-3-okso-butyramido)-3-[ (3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 73-75°C.

IR (KBr) cm""1: vc=0 1780, 1725, 1690-1650

NMR (CDC13-D20) ppm: 3,19 (2H, bs, C2~H), 3,50 (2H, s, -C0CH2C0-), 4,12 (2H, s, C1CH2.), 4,88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4,82, 5,35

(2H, ABq, J=15Hz,

5,72 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6,90 (1H, s, J^CH-) , 7,26 (10H, s, x 2) , 7,71 (1H, s, (2) I 40 ml eddiksyre ble oppløst 6 g difenylmetyl-7-(4-klor-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og en oppløsning av 1 g natriumnitritt i 6 ml vann ble satt dråpevis til den resulterende oppløsning i løpet av 1 time under isavkjøling. Blandingen fikk derefter reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter at omsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen innført i 600 ml vann for å felle ut krystaller som ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og tørret for å gi 5,2 4 g (utbytte 83,3%) difenylmetyl-7-(4-klor-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 93-95°C (dekomp.). IR (KBr) cm'<1>: VC=Q 1780, 1720, 1700-1650 NMR (CDC13-D20) ppm: 3,20 (2H, bs, C2~H), 4,59 (2H, s, C1CH2-), 4,93 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4,79, 5,16 (2H, ABq, J=16Hz, 5,78 (1H, d, J = 5IIz, C7-H), 6,90 (1H, s, ITCH-), 7,24 (10H, s, x 2), 7,71 (lH,.s, (3) 6,29 g difenylmetyl-7-(4-klor-2-hydroksyimino-3-oksobutyr-amido)-3 - [ (3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat ble oppløst i 35 ml N,N-dimetylformamid. Mens oppløsningen ble avkjølt med is ble 1,5 g natriumkarbonat og 2,1 g dimetylsulfat tilsatt, og blandingen fikk derefter reagere ved 5-10°C ■il time. Efter at omsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen ført inn i 600 ml vann for å få utfelt krystaller., som ble oppsamlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi (Wako silikagel C-200; utviklingsmiddel, benzen: etylacetat = 9:1) for å gi 2,7 g (utbytte 42%) difenylmetyl-7-(4-klor-2-(syn)-mctoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-1,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 102-104°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: VC = Q 1782, .1720, 1690, 1670 NMR (CDC13-D20)' ppm: 3,20 (2H, bs, C2~H), 4,05 (3H, S, -0CH3) , 4,50 (211, s, C1CII2-), 4,95 (lii, d, J = 5Hz, Cg-H) , 4,82, 5,36 (2H, ABq, J=15Hz, 5,85 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,95 (1H, s, ^TCH-), 7,35 (10H, s, x 2) , 7,72 (1H, s, (4) I 48 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst 6,43 g difenylmetyl-7- ( 4-klor-2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramido)-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 1 g tiourinstoff, og den resulterende oppløsning fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen ført inn i et blandet oppløsningsmiddel av 600 ml vann og 600 ml etylacetat. pil ble derefter regulert til 6,7 med natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt. Det vandige lag ble videre ekstrahert med to porsjoner 300 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med to porsjoner 800 ml vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,87 g (utbytte 88%) difenylmetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-1,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 155-157°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1781, 1725, 1672 NMR (CDC13-D20) ppm: 3,20 (2H, bs, C2~H), 3,86 (3H, s, -0CH3), 4,99 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4,82, 5,41 (2H, ABq, J=16Hz, 5,96 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6,62 (1H, s, 6,92 (1H, s, .^CH-), 7,28 (10H, s, x 2), 6,61 (1H, s, (5) I et blandet oppløsningsmiddel av 35 ml trifluoreddiksyre og 10 ml anisol ble oppløst 6,65 g di fenylmetyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og den resulterende oppløsning fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og dietyleter satt til residuet, hvorefter de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 5,71 g (utbytte 9 ,2%) av tri fluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-f(3-klor-l,2 , 4-triazolyl) metyl}-'3-cef cm- 4-karboksylsyre med smeltepunkt 162°C (dekomp.).

De fysikalske egenskapene (IR- og NMR-data) til denne forbindelsen var identiske med de til produktet fremstilt i henhold til eksempel 10 (2).

(6) (i) Trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiåzol-4-yl)-2- (syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[ (3-klor-l,2,4-triazolyl)-metylI-3-cefem-4-karboksylsyre ble omsatt med IN vandig natrium-hydroksydoppløsning, og reaksjonsproduktet ble underkastet rensning ved kolonnekromatografi under anvendelse av Amberlite XAD-2 (elueringsmiddel: vann) for å gi følgende forbindelse: Nåtrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoksyiminoacetamido]-3- [(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. Smeltepunkt: 168°C (dekomp.). IR (KBr) cm"1: vc=Q 1760, 1670, 1605 NMR (D20) ppm: 3,30 (2H, bs, C2~H), 3,97 (3H, s, -0CH3), 4,93-5,60 (3H, m,Cg-H), 5,77 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,91 (1H, s, 7,96 (1H, s, (ii) 6,13 g trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminb-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]^3-[ (3-klor-l,2,4-triazolyljmetyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 2 5 ml vann, og til suspensjonen ble satt natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling for å regulere pH i suspensjonen til 8,0, hvorved suspensjonen ble omdannet til en oppløsning. pH ble derefter regulert til 2,5 méd konsentrert saltsyre ved samme temperatur som ovenfor, hvorved krystaller ble utfelt. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og derefter med aceton, og tørret for å gi 4,71 g (utbytte 94,5%) 7-[2-(2-amihotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt på minst 200°C. IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1765, 1660, 1625 NMR (dg-DMSO) ppm: 3,44 (2H, bs, C.,-H) , 3,85 (3H, s, -OCHj) , 5,20 (2H, bs, 5,20 (1H, d, J=6Hz, C6-H), 5,78 (1H, dd, J=6H J=8Hz, C?-H), 6,71 (1H, s, 7,16 (2H, bs, -NH2), 8,04 (1H, s,

9,60 (1H, d, J=SHz, -C0NH-).

Eksempel 16

(1) I 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble oppløst 2,24 g

4-brom-3-okso-2-metoksyiminosmørsyre, 2,0 g 1-oksybenztriazol og 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3- [(3-klor-l,2,4,-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og oppløsningen ble avkjølt til 5°C. 2,5 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid'ble derefter tilsatt, og den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 5 timer. Efter at omsetningen var fullført ble uoppløselig stoff fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet ble satt 40 ml etylacetat og en liten mengde uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering, hvorefter etylacetat-oppløsningen ble vasket suksessivt med 5 vekt% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble derefter fjernet' ved destillasjon under .redusert trykk. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Wako silikagel C-200, utviklingsmiddel benzen:

etylacetat = 9:1) for å gi 3,65 g (utbytte 5 4,6%) difenylmetyl-7- (4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyramido) -3-[(3-klor-l,2 , 4-triazolyl) metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 91-94°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: \JC=0 1730, 1720, 1680 NMR (d6-DMS0) ppm: 3,55 (2H, bs, C2'-H) , 3,84 (3H, s, -0CH3> , 4,16 (2H, s, BrCH2-), 4,99-5,53 (3H, m, Cg-H), 5,87 (1H, dd, J = 5llz, J = 8Ilz, C-,-11) , 7,06 (III, s, CII-), 7,40 (10H, bs, x 2) , 8,04 (III, s, 10,01 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). På samme måte som ovenfor ble den følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7-(4-brom-2-métoksyimirio-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

■Smeltepunkt: 80-82°C(dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1780, 1720, 1680

NMR (CDC13) ppm:

2,41 (3H, s, 3,16 (211, bs, C2-H), 4,00 (3H, S, -0CH3) , 4,25 (2H, s, BrCH2~) , 4,88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,38 (2H, bs, 5,78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H), 6,81 (1H, s, ^CH-), 7,18 (10H, bs, x 2), 9,10 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). (2) Ved å underkaste difenylmetyl-7- [4-brom-2-(syn)-metoksy-imino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylatet erholdt ovenfor samme omsetning som i eksempel 15 - (4) og (5), ble følgende forbindelser oppnådd: Difenylmetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido] -3- [2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 102 til 105°C (dekomp.)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1778, 1720, 1660

NMR (dg-DMSO) ppm: 2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, bs, C2~H), 3,84 (3H, s, -0CH3), 5,29 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,52

(2H, bs,

5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,78 (1H, s, 6,91 (1H, s, -CH-), 7,32 (1H, bs,

x 2) , 9,64 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[ 2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl].-3-cefem-4-karboksylsyre.

Smeltepunkt: 123-125°C (dekomp.)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1790, 1720-1635

NMR (CD30D) ppm:

2,45 (3H, s, 3,44 (2H, bs, C2-H),'3,99 (3H, s, -0CH3), 5,10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,50, 5,81 (2H, ABq, J=14Hz, 5,80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,93 (1H, s. (3) Ved å underkaste trifluoreddiksyresaltet av 7-[2- (2-aroino-tiazol-4-yl)-2- (syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyI-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyren erholdt ovenfor, samme omsetning som i eksempel 15-(6) (i) og (ii), ble forbindelsene vist i tabell 19 oppnådd.

Eksempel 17

Ved å. omsette forskjellige utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 15, fikk man de tilsvarende ønskede forbindelser angitt i tabell 20.

De fysikalske egenskapene til disse forbindelser var identiske med de som er angitt for forbindelsene fremstilt ifølge eksempel 14.

Eksempel 18

(1) I 40 ml eddiksyre'ble oppløst 6,25 g av difenylmetyl-7 -(4-brom-3-oksobutyramido)-3t[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl-3-cefem-4-karboksylatet fremstilt ifølge eksempel 5 (l), og til oppløsningen ble dråpevis satt en oppløsning av 1 g natriumnitritt i 6 ml vann under isavkjøling i løpet av 1 time. Blandingen fikk derefter reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter at omsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen ført inn i 600 ml vann for å få utfelt krystaller. Disse ble-oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og tørret for å gi 5,43 g (utbytte 83,05) difenylmetyl-7-(4-brom-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 97-100°C.

IR (KBr) cm"<1>: \) 1780, 1720, 1695-1650

NMR (CDC13) ppm:

2,49 (3H, s, 3,23 (2H, s, C2-H) , 4,42 (2H, s, BrCI^-,) , 4,92 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,32, 5,70 (2H, ABq, J=16Hz, 5,78 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,89 (1H, s, ^CH-), 7,23 (10H, s, x 2), 9,10 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). (2) I 35 ml N,N-dimctylacetamid ble oppløst 6,54 g difenylmetyl-7- (4-brom-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat og 1 g tiourinstoff, og oppløsningen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen innført i ct blandet oppløsningsmiddel av 500 ml vann og 500 ml etylacetat. pH i blandingen ble derefter regulert til 7,0 med natriumkarbonat og det organiske lag fraskilt.

Det vandige lag ble videre ekstrahert med to porsjoner på

200 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnckromatografi (Wako silikagel C-200, utviklingsmiddel, kloroform-.mctanol = 20:1) for å gi 3,2 g (utbytte 50, 7°u) difenylmetyl-7- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2- (syn) -

hydroksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 164°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: « 1780, 1730, 1670

NMR (dg-DMSO) ppm:

2,40 (3H, s, 3,41 (2H, bs, C2-H), 5,14. (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,20-6,10 (3H, m, C7-H), 6,63 (1H, s, 6,90 (1H, s, >CU-), 7,28 (10H, s,

x 2), 9,46 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) I en oppløsningsmiddelblanding av 32 ml trifluoreddiksyre og 10 ml anisol ble oppløst 6,31 g difenylmetyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og oppløsningen fikk reagere ved romtemperatur i 1,5 timer. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og dietyleter ble satt til residuet. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 5,33 g (utbytte 92,1%)

av trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyiminoacetamido]-3-[ 2 -(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 175°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: \) 1770, 1680-1630

NMR (dg-DMSO) ppm:

2,4 3 (3H, s, 3,41 (2H, bs, C2-H), 5,13 (1H, d, J = 5IIz, Cg-H) , 5 ,26-5,95 (3M, m, C?-H), 6,67 (1H, s,

9,48 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

IR (KBr) cm"1: Vc=0 1760, 1710, 1660

NMR - (dg-DMSO) ppm:

7,25 (5H, s, 8,20-9,95 (4H, m, -Sh^, -C0NH-). Trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-(syn)-hydroksyiminoacetamido]-3-acetamidometyl-3-cefem-4-karboksylsyre IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1775, 1710-1620 (4) Trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyiminoacetamido]-3-acetamidometyl-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt under (3) ovenfor ble omsatt og behandlet på samme måte som angitt i eksempel 8 (3) for å gi følgende forbindelse: Natrium-7- [2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyimino-acetamido] -3-acetamidometyl-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: >200°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1750, 1680, 1665, 1605

NMR (D20) ppm: 1,98 (3H, s, -C0CH3), 3,29, 3,62 (2H, ABq, J=18Hz,

Eksempel 19

(l)i)I 13 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst 2,49 g 2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-glyoksylsyre, og til oppløsningen ble dråpevis satt 3,07 g fosforoksyklorid ved -20°C. Den resulterende blanding fikk reagere ved -20 til -10°C i 1 time, og 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk reagere ved -20 til -10°C i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var full-ført ble reaksjonsblandingen innført i et blandet oppløsnings-middel av 40 ml vann og 60 ml etylacetat. pH ble derefter regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat, og det organiske skikt ble fraskilt, vasket med 30 ml vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og dietyleter satt til det resulterende residuum, hvorefter de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 6,35 g (utbytte 91,6%) difenylmetyl-7 - [2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)glyoksylamido]-3- [2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazoly1)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 115-119°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1780, 1720, 1670

NMR (dg-DMSO) ppm: 2,46" (3H, s, -CH3) , 3,62 (2H, bs, C2~H),

4,47 (2H, s, C1CH- 2. -), 5,37 (1H, d, J=5Hz, Cb,-H), 5,63 (2H, bs,

6,06 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 7,07 (1H, s, >CH-) , 7,41 (10H, bs, x 2), 8,52 (1H, s,

10,07 (1H, d,

J=8Hz, -C0NH-).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7- [2-(2-kloracetamidotiazol-4-y1)glyoksyl-amido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazplyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat Smeltepunkt: 121-123°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: VQ 1775, 1720, 1663 NMR (dg-DMSO) ppm: 3,52 (211, bs, C2-I1), 4,43 (211, s, C1CH2") , 4, 94-5 ,57 (311, m, Co,-fI, 5,98 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H) , 7,00 (111, s, ^ClI-), 7,07-7,67 (10H, m, x 2), 7,99 (1H, s, 8,42 (1H, s,

9,93 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(2) 0,84 g metoksyamin-hydroklorid ble oppløst i 30 ml metanol

•og 0,76 g trietyl amin ble tilsatt. Derefter ble 3,46 g av

difenylmetyl-7^ [2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-glyoksylamido]-3- [2- (5-metyl-l, 2,3, 4-tetrazolyl) metyl] -3-cefem-4r-karboksylatet fremstilt under (1) ovenfor tilsatt. Den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer. Efter at omsetningen

var fullstendig ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og 30 ml vann og 30 ml etylacetat satt til residuet, hvorefter det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble derefter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet; og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 2,80 g (utbytte 77,6%) difenylmetyl-7-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 129-132°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: VC=Q 1780, 1720,. 1675

NMR (dg-DMSO) ppm: 2,44 (3H, s, -CH3). , 3,53 (2H, bs, C^- H) ,

3,88 (3H, s, -0CH3) , 4,38 (211, s, C1CH2~) , 5,26 (1H, d, J = 5Hz,

Cg-H), 5,55 (2H, bs,

5,96 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,92 (1H, s, ITCH-), 7,00-7,63 (11H, m, x 2,

9,73 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-y1)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 120-124°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1780, 1720, 1675

NMR (dg-DMSO) ppm: 3,50 (2H, bs, C2~H) , 3,90 (311, s, -0CH3> ,

4,41 (2H, s, C1CH2-), 4,99-5,41 (311, m, Cg-H,

5,98 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,96 (1H, s, CH-), 7,03-7,67 (UH, m, x 2, 7,99 (1H, s, 9,73 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). (3) I 10 ml N,N-dimetylformamid ble oppløst 2,0 g av difenylmetyl-7- [2- (2-klor-acetamidotiazol-4-y1)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido] — 3— [2— (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylatet fremstilt under (2) ovenfor, og 0,27 g tiourinstoff ble tilsatt, hvorefter blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen innført i et blandet oppløsningsmiddel av 20 ml vann og 30 ml etylacetat, og pH i blandingen ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 15 ml vann og 15 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over vannfritt ■magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 1,45 g (utbytte 81,0%) difenylmetyl-7-' [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 102-105°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1:> Vc=0 1778, 1720, 1660 NMR (dg-DMSO) ppm: 2,43 (3H, s, -GH-j), 3,45 (211, bs, C2~H), 3,84 s , ^.CH-) , 7 , 32 (10H, bs ,

x 2), 9,64 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt: Difenylmetyl-7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido] -3-[(3-klor-1,2,4-triazoly1)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. Smeltepunkt: 118-122°C (cekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: Vc=0 1775, 1720, 1660

NMR (d,-DMS0) ppm: 3,42 (2H, bs , C_-H), 3,84 (3H, s, -OCH-,), o z J x 2) , 8,01 (111, s, 9,67 (111, d, J = 8tlz, -C0NH-) . (4) Forbindelsen fremstilt under (3) ovenfor ble omsatt og behandlet på samme måte som angitt i eksempel 10 (2) for å gi forbindelsene angitt i tabell 21.

(5) (i) Trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre og trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[ (3-klor-l, 2;4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ble. omsatt méd IN vandig natriumhydroksydoppløsning eller mettet, vandig natriumhydrogenkarbbnatoppløsning, og reaksjonsproduktet ble underkastet rensning ved kolonnekromatografi på Amberlite XAD-2 (elueringsmiddel: vann) for å gi forbindelsene angitt i tabell 22. (ii) 6,13 g trifluoreddiksyresalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyrei ble suspendert i 25 ml vann,

og til suspensjonen ble satt natriumhydrogenkarbonat under is-avkjøling for å regulere pH-verdien i suspensjonen til 8,0,

hvorved suspensjonen ble omdannet til en oppløsning. pH ble derefter regulert til 2,5 med konsentrert saltsyre ved samme temperatur som ovenfor, hvorved krystaller ble utfelt.

Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med vann og derefter med aceton, og tørret for å gi . 4,71 g (utbytte 94,5%) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido] -3- [ (3-klor-l, 2 , 4-triazolyl) metyl ] -3^-cef em-4-karboksylsyre med smeltepunkt på minst 200°C.

IR (KBr) cm"1':' vc=Q 1765, 1660, 1625

NMR (dg-DMSO) ppm: 3,44 (2H, bs, C2~H), 3,85 (3H, s, -0CH3),

5,20 (2H, bs,

5,20 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5,78 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz, C?-H), 6,71 <1H, s, 7,16 (2H, bs, -NH2), 8,04 (1H, s,

9,60 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelse oppnådd: 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3- [2- (5-metyl-l ,2 , 3 , 4-tetrazolyl)metyl] -3-cefem-.4-karboksylsyre.

Smeltepunkt: >200°C

IR (KBr) cm"<1>: ve=Q 1765, 1660, 1625.

Eksempel 20

Ved at passende utgangsforbindelser ble omsatt på samme måte som angitt i eksempel 19, ble de tilsvarende forbindelser angitt i tabell 23 fremstilt.

De fysikalske egenskapene til disse forbindelsene var identiske med de som er angitt for forbindelsene fremstilt ifølge eksempel 14.

Eksempel 21

(1) Omsetningen og behandlingen angitt i eksempel 11 (1) og

(2) ble gjentatt, bortsett fra at 2-(2-tert-amyloksykarboksamido-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyren ble erstattet med (2-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre. Således ble forbindelsene angitt i tabell 24 og i tabell 25 fremstilt. (1) I 30 ml N,N-dimetylformamid ble oppløst 6,13 g 7-[2-(2-tert-amyloksykarboksamidotiazol-4-yl)-2-/syn)-metoksy-iminoacetamido] -3 - [ (3-klor-1,2,4-triazolyl) metyl!-3-cefem-4-karboksylsyre, og 1 g trietylamin og 2,9 g pivaloyloksy-metyljodid ble satt til den resulterende oppløsning under isavkjøling, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere i 30 minutter, Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen innført i et blandet oppløsningsmiddel av 300 ml vann og 300 ml etylacetat, og pl! ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble derefter fraskilt, vasket suksessivt med 100 ml vann og 100 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Diisopropyleter ble satt til residuet, og de resulterende krystaller■ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med diisopropyleter og tørret for å gi 6,6 g (utbytte 90,8%) pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-tert-amyloksy-karboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-](3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1790, 1750, 1720, 1675 NMR (CDC1,) ppm: 0,96 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3> , 1,30 (9H, s, -C(CH3)3), 1,57 (6H, s, 1,91 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,33 (2H, bs, C2-II) , 4,02 (3H, s, -OCH-j) , 4, 89-5 , 34 (3H, m,

-C0NH-).

(2) I 33 ml tri fluoreddiksyre ble oppløst 6,6 g pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-tert-amyloksy-karboksamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[ (3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og den resulterende oppløsning fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon

under redusert trykk og 80 ml vann og 80 ml etylacetat satt til residuet, hvorefter pH-verdien i den resulterende opp-løsning ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og en oppløsning av tørt hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt under isavkjøling og omrøring, hvorved et hvitt pulver ble ut fe It. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med dietyleter og tørret for å gi 5,2 g (utbytte 88,2%) av hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7- [2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[ (3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 134-136°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1790, 1755, 1680 NMR (dg-DMSO) ppm: 1,17 (9H, s, -C(CH3>3), 3,49 (2H, bs, C2~H), (1H, s,

8,83 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-).

Eksempel 23

Til et blandet oppløsningsmiddel av 8 ml vannfritt metylenklorid og 2,2 ml N,N-dimctylacetamid ble satt 3,7 g fosforoksyklorid ved 0-5°C, og den resulterende blanding fikk reagere ved denne temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -15 til -10°C, 2,4 g 2-(2-amino-tiazol—4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre ble tilsatt og den resulterende blanding fikk reagere ved denne temperatur i 20 minutter. Derefter ble en oppløsning av 4,47 g av hydrokloridet av pivaloyloksymety1-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefcm-4-karboksylat og 1,01 g trietylamin i 20 ml vannfritt metylenklorid satt dråpevis til reaksjonsblandingen ovenfor ved -10°C. Efter tilsetningen fikk blandingen reagere ved -10°C i 30 minutter, ved 0°C i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 30 minutter. Efter at omsetningen var fullført ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og 50 ml vann og 50 ml etylacetat satt til residuet, hvorefter pil ble regulert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag bel fraskilt, vasket suksessivt med 30 ml vann og 30 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og dietyleter ble satt til residuet. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,1 g (utbytte 867;) pivaloyloksymety 1-7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 127-128°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: v 1780, 1743, 1675

Eksempel 24

Ved å omsette forskjellige utgangsforbindelser på samme måte som angitt i eksempel 15, 19, 22 eller 23, ble de tilsvarende forbindelsene angitt i tabell 26, i tabell 27 og i tabell 28 fremstilt.

Eksempel 25

Omsetning og behandling ble utført på samme måte som angitt i eksempel 22 (1) for å fremstille forbindelsene angitt i tabell 29.

Eksempel 26

En oppløsning av 2,5 g mesitylensulfonsyre-dihydrat i. 20 ml etylacetat ble satt til en oppløsning av 5,93 g pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido] -3- [2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat i 50 ml etylacetat. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørret for å gi 7,39 g (utbytte 93,2%) av mesitylensulfonsyresaltet av pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido] -3- [2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 218-220°C (dekomp.) IR (KBr) cm"<1>: v 17 82 , 1745 , 1680

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,14 (3H, S,

2,43 (3H, s, 2,53 (6H, s, 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -0CH3), 5,20 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,56 (2H, bs,

5,78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

+

C?-H) , 5,85 (211, s, -C00CH20-) , 6,50 (3H, bs, H3N-), 6,75

(2H, s,

6,93 (1H, s,

9,81 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Eksempel 27

Under anvendelse av pivaloyloksymetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat ble omsetning og behandling utført på samme måte som i eksempel 5 (1) og eksempel 18 (1) og (2) for å gi pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-alninotiazol-4-yl) -2-(syn) -hydroksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. Denne forbindelsen ble videre behandlet i etylacetat med en oppløsning av tørt hydrogenklorid i dietyleter for å gi hydrokloridet av pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksy-iminoacetamido] -3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-.4-karboksylat med smeltepunkt 142-145°C (dekomp.).

IR (KBr) cm l: ^ Q=Q 1785, 1750, 1675

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,20 (9H, s, -CfCH^), 2,49 (3H, s,

3,55 (2H, bs, C2-H), 5,26 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

Eksempel 28

(1) I 5 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst 2,4 g 2-(2-fermamido-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-eddiksyre, og 1,7 g fosforoksyklorid ble satt dråpevis til den resulterende oppløsning ved en temperatur på -10 til -5°C, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved en temperatur på -5 til 0°C -i 1 time. På den annen side ble 5 g av oksalsyresaltet av pivaloyloksymety 1-7 -amino- 3- [2 - (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat suspendert i 35 ml etylacetat, og til den resulterende suspensjon ble satt 1,01 g trietylamin ved -30°C. Til den resulterende blanding ble den første reaksjonsblandingen satt dråpevis ved en temperatur på —30 til -20°C, og den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 1 time. Efter omsetningen ble 12 ml vann tilsatt, og det organiske lag ble fraskilt. 12 ml vann ble derefter tilsatt, og pH ble regulert til 4,0 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt og tørret på vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet, og krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,65 g (utbytte 91%) pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido] -3- [2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 132 til 135°C. IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1785,.1752, 1680 NMR (d6-DMS0) ppm: 1,20 (9H, s, -C(CH3;)3), 2,51' (3H, s, 3,61 (2H, bs, C2-H), 3,97 (3H, s, -0CH3), 5,38 (1H, d, J=5Hz, C,-H), 5,77 (2H, bs, 6,05 (-2H, s, -OCH20-) , 6,11 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H), 7,60 (1H, s, 8,7 3 (1H, s,

10,00 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-), 12,63 (1H, bs, -C0NH-).

På samme måte ble følgende forbindelser oppnådd: 1-pivaloyloksyety1-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn) - metoksyiminoacetamido]- 3-[(3-klor-l,2,4-triazol<y>l)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat (omkrystallisert fra metanol).

Smeltepunkt: 151 til 154°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1785, 1745, 1680

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (3H, d, J=6Hz,

3,50 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -0CH3), 4,93-5,46 (3H, m, Cg-H, 5,92 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,83-7,08 (1H, m, 7,40 (1H, s, 8,04 (1H,.s, • 8,50 (1H, s, 9,(75 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-), 12,64 (1H, bs, -C0NH-). l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2—(syn)-metoksyiminoacet-amido] -3- [2- (5-metyl-l ,2,3, 4-tetrazolyl) metyl] - ■ 3-cefem-4-karboksylat (omkrystallisert fra metanol). Smeltepunkt: 203 til 205°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1790, 1750, 1725, 1680 NMR (dg-DMSO) ppm: 1,18 (9H, s, -C(CH3)3>, 1,53 (3H, d, J=6Hz, 2,50 (3H, s, 3,71 (2H, bs, C2-H), 4,00 (3H, s, -0CH3), 5,35 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5,68 (2H, bs,' 6 ,02 (1H, bs, -C0NH-).

(2) I 66 ml metanol ble suspendert 6,55 g l-pivaloylokr-yetyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetoamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og 4,2 ml 12N saltsyre ble tilsatt under isavkjøling, hvorefter den 'resulterende blanding fikk reagere ved én temperatur på . 5 til 10°C i 2 timer. Efter omsetningen ble reaksjonsblandingen hellet i 660 ml vann. pH ble derefter regulert til 5,0 med

natriumhydrogenkarbonat, og de således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,73 g (utbytte 91,4%) l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido]-3-[ (3-klor-l,2,4-triazplyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 145 til 147°C.

Pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 127-128°C (dekomp.) l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl).-metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 127 til 130°C (dekomp.).

De fysikalske egenskapene til disse forbindelsene var identiske med de til produktene erholdt i henhold til eksempel 24.

Eksempel 29

(1) 1 6 ml N,N-dimetylacetamid ble suspendert 1,72 g 2-amino-tiazol-4-yl-glyoksylsyre, og 3,3 g fosforoksyklorid ble satt dråpevis til den resulterende suspénsj<p>n ved -20°C, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved -5°C i 3 timer.

På den annen side ble 5 g oksalsyresalt av pivaloyloksymetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat suspendert i 20 ml vannfritt metylenklorid, og 1,01 g trietylamin ble satt til den resulterende suspensjon ved -30°C. Den resulterende blanding ble' satt dråpevis til den første reaksjonsblandingen ved en temperatur på -30 til -20°C, og den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 1 time og derefter ved en temperatur på -10 til 0°C i 30 minutter. Efter omsetningen ble metylenkloridet fjernet

ved destillasjon under redusert trykk, og til. residuet ble satt 60 ml vann og 60 ml etylacetat. pH ble derefter regulert til 4,0 med natriumhydrogenkarbonat og uoppløselig stoff ble fjernet, hvorefter det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet'ved destillasjon under redusert trykk, og. residuet ble renset ved kolonnekromatografi (utviklingsmiddel: benzen:etylacetat = 2:1) for å gi 3,5 g (utbytte 62,1%) pivaloyloksymety1-7- [ (2-aminotiazol-4-yl)-glyoksylamido] -3- [2- (5-metyl-l ,2 ,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 99 til 102°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1785, 1745, 1685, 1660'

NMR (d6-DMS0) ppm: 1,21 (9H, s, -C(CH3)3), 2,54 (3H, s,

3,65 (2H, bs, C2-H), 5,40 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,81 2H, bs, 5,88-6,25 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 7,59 (2H, bs, -NH2), 8,07 (1H, s,

10,10 (1H, d, J=9Hz,.-C0NH-).

På samme måte ble følgende forbindelser oppnådd: l-pivaloyloksyetyl-7-[(2-aminotiazol-4-y1)-glyoksylamido]-•3-f2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. Smeltepunkt: 106 til 109°C (dekomp.). IR (KBr) cm"<1>: \) C=Q 1780, 1740, 1680, 1660 NMR (dg-DMSO) ppm: 1,18 (9H, s, -C(CH3)'3), 1,56 (3H, d, J=6Hz, 2,51 (3H, s,

3,61 (2H, bs, C2-H), 5,38 (1H, d,

J = 5Hz, C,-H), 5,74 (2H, bs,

. D

5,80-6,15 (1H, m, C?-H), 6,90-7,25 (1H, m, 7,54 (2H, bs, -NH2), 8,03 (III, s, 10,07 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-). l-pivaloyloksyetyl-7-[(2-aminotiazol-4-yl)-glyoksylamido]-3-[(3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat Smeltepunkt: 111 til 114°C (dekomp.) IR (KBr) cm"<1>: \>c=0 1780, 1740, 1680, 1660 NMR (dc-DMS0) ppm: 1,19 (9H, s, -C(CH.J,), 1,56 (3H, d, J=6Hz, 3,57 (2H, bs, C2-H), 5,17-5,52 (3H, m, Cg-H, .6,85-7 ,28 (1H, m, 7,55 (2H, bs, -NH2), 8,03 (1H, s, 8,24 (1H, s, 9,85 (lH/d, J=9Hz, -CONH-). (2) I 25 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst. 5,64 g pivaloyloksymetyl-7- [ (2-aminotiazol-4-yl)-glyoksylamido]-3-[2-(5-metyl-1,2 , 3, 4-tetrazolyl)metyl]-3-cef em-4-karboksylat,' og 1,67 g metoksyamin-hydroklorid ble tilsatt under isavkjøling, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved en temperatur på 15 til 20°C i 12 timer. Efter omsetningen ble reaksjonsblandingen

ført inn i en oppløsningsmiddel-blanding av 250.ml vann og 250 ml etylacetat, og pH ble regulert til 4,0 med natriumhydrogenkarbonat, hvorefter det organiske lag ble fraskilt og tørret over vannfritt magnesium-sulf at, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet ble satt dietyleter. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å

gi 4,7 g (utbytte 84,7%) pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt - 127-128°C (dekomp.).

På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3- [2 - (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 127-130°C (dekomp.). l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido] -3- [ (3-klor-l, 2', 4-triazolyl) -metyl] - 3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 145-147°C.

Eksempel 30

(1) I 6,6 ml N,N-dimetylacetamid ble suspendert 2,2 g 2-formamidotiazol-4-yl-glyoksylsyre, og 1,8 g fosforoksyklorid ble dråpevis satt til den resulterende suspensjon ved -20<W>C, hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur, i 2 timer.' På den annen side ble 5 g oksalsyresalt av pivaloyloksymetyl-7-amino-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolylj-metyl]-3-cefem-4-karboksylat suspendert i 20 ml vannfritt metylenklorid, og 1,01 g trietylamin ble satt til den . resulterende suspensjon ved -30°C. Den resulterende blanding ble satt dråpevis til den første reaksjonsblandingen ved en temperatur på -30 til -20°C, og den resulterende blanding fikk reagere ved.samme temperatur i 1 time. Efter omsetningen ble metylenkloridet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og til residuet ble satt 70 ml vann og 70 ml etylacetat.

pH ble derefter regulert til 3,5 med natriumhydrogenkarbonat, og uoppløselig stoff ble fjernet, hvorefter det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning i denne rekkefølge, og derefter tørret på vannfritt' magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet ble satt dietyleter, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 4,74 g (utbytte 80,1%) pivaloyloksymety1-7- [ (2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksylamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 129 til 132°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: v Q'1785, 1755, 1695, 1670

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,16 (9H, s, -C(CH3>3), 3,47 (3H, s,

3,57 (2H, bs, C2-H), 5,29 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,65 (2H, bs, 5,75-6,10 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 8,44 (1H, s, 8,5 9 (1H, s,

9,95 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-), 12,87 (1H, bs, -C0NH-).

På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: l-pivaloyloksyetyl-7-[(2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksyl-amido] -3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 136 til 139°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1785,,1740, 1690, 1665

NMR "(dg-DMSO) ppm: 1,19 (9H, s, -C(CH3)3), 1,56 (3H, d, J^6Hz, 2,53 (3H, s, 3,67 (2H, bs, C2-H), 5,42 (1H, d, J=5Hz, C,-H), 5,75 (2H, bs, 6,06 (1H, dd, 12,82 (1H, bs, -NHC0-). l-pivaloyloksyetyl-7- [ (2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksyl-amido] -3-[(3-klor-l,2,4-triazol-4-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 141 til 143°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1785, 1745, 1690, 1665

NMR (d -DMSO) ppm: 1,20 (9H, s, -C(CH,)3), 1,5 6 (3H, d, J-r6Hz,

3,61 (2H, bs, C2-H), 5,17-5,50 (3H, m, Cg-H,

J=9Hz, -C0NH-), 12,97 (1H, bs, -NHCO-).

(2) I 25 ml N,N-dimetylacetamid ble oppløst 5,92 g pivaloyloksymetyl-7- [ (2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksylamido]-3- [2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karbpksylat, og 1,67 g

rr.etoksyamin-hydroklorid ble satt til den resulterende oppløsning under isavkjøling, hvorefter den resulterende blanding fikk

reagere ved en temperatur på 15 til 20°C i 3 timer. Efter at

omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen ført inn i en oppløsningsmiddelblanding av 250 ml vann og 250 ml etylacetat, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og mettet, vandig natriumklorid-oppløsning i denne rekkefølge, og derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet ble satt dietyleter, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,27 g (utbytte 84,9%) pivaloyloksymetyl-

'7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido] - 3- [2- (5-metyl-l, 2 , 3., 4-tetrazolyl VmetyL] -3-cef em-4-karboksylat med smeltepunkt 132 til 135°C.

IR (KBr) cm"<1>: Vc=0 1785, 1752, 1680

NMR (d6-DMS0) ppm: 1,20 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s,

3,61 (2H, bs, C2-H); 3,97 (3H, s, -OCH^, 5,38 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,77 (2H, bs, 6,05 (2H, s, -0CH20-), 6,11 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 7,60 (1H, s, 8,73 (1H, s,

10,00 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-), 12,63 (1H, bs, -C0NH-).

På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: l-pivaloyloksyetyl-7- [2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-1,2,4-triazolyl)-mety 1]-3-cefem-4-karboksylat (omkrystallisert fra metanol). Smeltepunkt: 151 til 15 4°C.

IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1785, 1745, 1680.

NMR (d -DMSO) ppm: 1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (3H, å, J = 6Hz.,

(1H, bs, -C0NH-)

l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamidol-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metylJ-3-cefem-4-karboksylat (omkrystallisert fra metanol).

Smeltepunkt: 203 til 205°C ' (dekomp.).

IR (KBr) cm"1: vc=0 1790,.1750, 1725, 1680.

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,18 (9H, s, -C(CH3)3)., 1,53 (3H, d, J=6Hz,

12,70 (1H, bs, -CONH-).

(3) I 66 ml metanol ble suspendert 6,55 g 1-pivaloyloksyetyl-' 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metpksyiminoacetoamido]-3-[ (3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat, og 4,2 ml 12N saltsyre ble tilsatt under isavkjøling,.hvorefter den resulterende blanding fikk reagere ved en temperatur på 5 til 10°C i 2 timer. Efter omsetningen ble reaksjonsblandingen ført inn i 660 ml vann. pH ble derefter regulert til 5,0 med natriumhydrogenkarbonat, og de således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,73 g (utbytte 91,4%) l-pivaloyloksyetyl-7-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido] -3- [ (3-klor-l,2,4-triazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 145 til 147°C.

På samme måte ble følgende forbi-ndelser fremstilt: Pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3 - [2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)mety13-3-céf em-4-karboksylat..

Smeltepunkt: 127 til 128°C (dekomp.). l-pivaloyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat.

Smeltepunkt: 127-130°C (dekomp.).

De fysikalske.egenskapene til disse forbindelsene var identiske med de til produktene erholdt i henhold til eksempel 24.

Eksempel 31

(1) På samme måte som beskrevet i eksempel 15, 19, 22

eller 23 ble følgende forbindelse fremstilt:

Pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiåzol-4-yl)-2-(syn)-etoksy-iminoacetamido] -3- [2-.(5-mety 1-1,2,3, 4-tetrazolyl) -metyl] - . 3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt 99 til 102°C (dekomp.). -IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1785, 1745, 1675, 1615 (2) Under anvendelse av forbindelsen fremstilt under (1) ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 38: Mesitylensulfonsyresaltet av pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-etoksyaminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat med smeltepunkt på over 190°C.

IR (KBr) cm"<1>: \>c=0 17.80, 1745, 1680.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner med formelen hvor R<2> betyr en tetrazolylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, C^-s-alkyl, fenyl, C^^-alkyltio, cyano, amino, acetylamino, C1_6-alkoksykarbonyl og C1_6-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl; eller en triazolylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra de ovennevnte substituenter, idet nevnte triazolyl- eller tetrazolylgruppe er bundet til eksometylengruppen i 3-stilling i cefemringen gjennom en karbon-nitrogen-binding; R<4> betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe; A betyr en gruppe med formelen -CH2- eller en gruppe med formelen hydrogenatom eller en C^s-alkylgruppe, og B betyr et hydrogenatom eller en C^-s-alkoksygruppe, eller deres farmasøytisk godtagbare salter eller estere, karakterisert ved at (A) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<2> og B har de ovenfor angitte betydninger, R<1> betyr et hydrogenatom eller en karboksyl-beskyttende gruppe; og R<10 >betyr en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, omsettes med en forbindelse med formelen hvor R<4>' betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller eventuelt er beskyttet, og A har den ovenfor angitte betydning, eller med et reaktivt karboksylgruppe-derivat av nevnte forbindelse, eller (B) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav hvor R1<6> betyr et halogenatom, og R<1>, R<2>, A og B har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen hvor R<4>' har den ovenfor angitte betydning, eller (C) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<4>' og B har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<5> har den ovenfor angitte betydning, eller (D) en forbindelse med den følgende formel eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<4>' og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i nærvær av en C^_5-alkohol, med et alkalimetall Cj^-alkoholat eller et jordalkalimetall C^s-alkoholat med formelen hvor B<1> betyr en C^-s-alkoksygruppe, M<1> betyr et alkalimetall eller et jordalkalimetall; og m<1> er 1 eller 2, og derefter omsettes reaksjonsproduktet med et halogeneringsmiddel, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, og eventuelt omdannes produktet til et farmasøytisk godtagbart salt eller en ester.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl]-A<3->cefem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-[(3-klor-1,2,4-triazolyl)metyl]-A<3->cefem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.