LU83650A1 - Nouvelles cephalosporines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Description

j

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines, leurs procédés de fabrication, ainsi que des produits intermédiaires utilisés et un procédé de fabrication de ces produits intermédiaires.

Les auteurs de la présente invention ont cherché à découvrir des 5 composés doués de propriétés bactéricides, présentant une excellente activité à l'égard de bactéries gram -positives et gram -négatives, stables à l'action de la fs-lactase produite par les bactéries, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine 10 et animale. On a trouvé que les nouvelles céphalosporines présentant toutes ces propriétés sont caractérisées en ce qu'un groupe, substitué ou non, d'aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyle ou tétrazolyle est rattaché au groupement exométhylène en position 3 du cycle de cephème, ledit groupe d'hétérocycle aromatique étant 15 rattaché par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché par une liaison carbone-azote, et qu' un groupe de formule suivante est rattaché au groupe amino en position 7 ï s -<i dans laquelle A, Ir et R sont définis comme ci-après.

20 La présente invention a pour l'objet de nouvelles céphalosporines présentant cette structure, douées de propriétés bactéricides, résistant à l’action de la |)-lactase produite par les bactéries, peu toxiques et bien tolérées lors de l'administration orale ou parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine 25 et animale.

Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé pour la

JE

fabrication de ces nouvelles céphalosporines, ainsi que des pro-duits intermédiares servant à cette fabrication et un procédé pour la fabrication de ces intermédiaires.

30 D'autres objets et avantages relatifs à l'invention apparaîtront à la lumière de la description qui suit.

' Les nouvelles céphalosporines conformes à l'invention sont repré sentées par les composés et leurs sels répondant à la formule suivante (I) : / /.· Λ / * / 2

B

w— -A-CONES

^ Tt ï --R5 f-K'^j^'CH2R2 ^ COOR1 dans laquelle R1 représente un atome d’hydrogène ou un groupe pro- 2 tecteur de carboxyle, R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyle ou tétra-zolyle, ledit groupe hétérocycle aromatique étant rattaché.au groupe 5 exométhylène en position 3 par une liaison carbone-carbone, et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en

O

i position 3 par une liaison carbone-azote ; R représente un atome d’hydro gène ou d’halogène, représente un atome d’hydrogène ou un groupe amino pouvant être protégé ou substitué ; A représente un groupe selon la formule -CH - ou un groupe selon -C- la formule :

2 N

5 5 OR^ 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait représente des isomères syn ou anti ou leur mélange^· et B représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chaînes droites ou ramifiées de 1 à 14 atomes de carbone, par exemple 15 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dod'ecyls et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0- alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaînes droites ou ramifiées de C^ à C,-, par exemple méthyle, * 20 éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secon daire ou tertiaire, pentyle et analogues; le terme "alkoxy inférieur" * signifie -0- alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci- dessus ; le terme aeyle comprenà des acyles de C^ à C^, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, ben-zoyle, naphtoyle, pentane-carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, , 25 thénoyle et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0- acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus ; le terme ”alky?thio'1 signifie -S- alkyle* dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus; le terme alke-nyle comprend des alkényies de à C^q, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentènyle, butènyle et analogues; le terme "alkynyle" 30 comprend des alkynyles de Ç à C^Q, par exemple éfchynyle, 2-pro- 3 pynyle et analogues ; le terme "cycloalkyle" comprend des cycloalky-» les de C à C . par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cycloheyyle, iycloheptyle et analogues ; le terme "alkadiényle" comprend des aikadiényles en Ch“CiQ> Par exemple, 1,3-butadiènyle, 1 ,H-- hexadiènyle et analogues ; le terne cycloalkènyle comprend des cyclo- alkènyle en C -C , par exemple, cyclopentènyle, cyclohexènyle et ana-5 logues ; le terme cycloalkadiènyle comprend des cycloalkadiènyles en C -C , par exemple cyclopentadiényle, cyclohexadiènyle et analogues ; il terme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues ; le terme "aralkyle" comprend des ar-alkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et analogues ; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle jthia-zolÿLe, isothiazcÆle, oxazo3yle,isoxazo&rle, thiadi.azolyle, oxadiazolyle, ox^rÎazoi^e^triazolylejtétrazo^le pyridyle, 3-(2-méthyl-ii~pyrrolinyle), î.

3-(^-pyrrolinyle) ,N-(méthylpipéridinyle) quino}yle,phénazdn$-e ,1,3-15 benzodioxolanylejbenzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle,benzo~ thiazolyle,couœarinÿle,et analogues; le terme "hétérocycle-alkyle" désigne un groupe contenant un groupe hétérocycle comme défini ci-dessus et un groupe alkyle comme défini ci-dessus; le terme "halogène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode.

20 Dans les formules représentées ci-dessus, R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle. Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction 25 catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous conditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisément éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par traitement à l'eau ou à l’alcool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phos-30 phore, l'étain ou analogues.

** Les exemples typiques de groupes protecteuis de carboxyle sont les suivants : (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l*un des substi-35 tuants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cya- no, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyîe, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-^-yle, 1-indanyle, 2-in-danyle, furyle, pyridyle, 4-imidazoliîe, phtalimido , succinimido , acé-/· tidino , aziridino, pyrrolidino, pipéricino, morpholino, thicmorphc- / b lino, pyrro3yle,pyrazolyle,thiazolyle4.sothiazo3yle,oxazolyle,isoxa-= zo3yle,thi&diazolyle,oxadiazolyle,thiatriazo2yle,oxatriazolyle,triazolyle, tétrazc3yle,pyridyle, quino]yle,phénazinylqbenzofuryle, benzothiényle , ' benzoxazolyle,benzothiazolyle,conm&rinvlq N-alkyl inférieur-pipéra- 5 zino, 2,5-diméthylpyrrolidinoj l,4,5»6-tétrahydropyrimidinyle^- méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino 5-(2-méthyl-if-pyrrolinyle), 3-(^-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle} 1,3-benzodioxolanyle, alkyl-amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- -bonyle,.alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, ali-10 cycloxy, hétérocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryloxy carbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclo-oxycarbonyloxy, hétéro- cyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxy-carbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, (c) groupes cycloalkyle, groupes cycloalkyle alkyl (inf.)-substitués, ou 15 groupes [2,2-di(alkyl inférieur)-!.B-dioxolan-^-yle] méthyle.

(à) groupes alkényle (e) groupes alkynyle (f) groupes phényle ou phényl substitués, au moins l'un des substituants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe 20 aryle répondant à la formule : -0} dans laquelle X représente.-CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -GE CR S-t -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-C0-, ou -C0-C0-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b) , ou répondant à la formule : -m * 25 dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que et -(CH2)^-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b).

(g) groupes aralkyle, qui peuvent être substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) 20 (h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant choisi parmi ceux énoncés en (b) (i) groupes incanyle ou phtalïdylq alicyclique,0u leurs dérivés substitues, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupes i 5 tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupe trityle, cholestéryle ou bicy-clo [4,4,0]-décyle.

(j) groupe phtalidylidène alicyclique-alkyle inférieur ou leurs 5 dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur.

Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités j à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ; ceux cités dans les brevets américains 3 499 909» 3 573 296 et i 3 64-1 018, dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 j i 10 et 2 337 105.

j Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément

J

j dans les organismes vivants, tels que 5~alkyl inférieur-2-οχα- j l,3-dioxol-4-yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non 15 de phtalidylidéne-alkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules: -CH(CH ) OR6 , -CH0C00R6 et -CH(CÏÏ_) COOR6 » 2 m » i 2 m 7 7 8

R' R' R

! 6 dans lesquelles R représente une chaîne droite ou ramifiée, sub- i stituée ou noô» d'alkyle, d'alkényle, d'aryle, d'aralkyle, alicyc- I η lique ou hétérocyclique, R représente un atome d’hydrogène ou un g 20 groupe alkyle, ΈΓ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué ou non, ou -(CH^^-COOR6, R6 étant défini comme ci-dessus et n étant 0, 1 ou 2 et m étant 0, 1 ou 2.

Ces groupes protecteurs de carboxyle comprennent en particulier les 25 groupes 5-alkyl inférieur-2-oxo-l,3-dioxol-4-yle, tel que e 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-propyl -2-oxo-l,3-dioxol-4-yle et analogues ; des-groupes acyloxyalkyle tels * que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthvle, propionyloxyméthyle, buty- ryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, 1-acétoxy 30 éthyle, 1-acétoxy-n-prcpyle, 1-pivaloyloxy-éthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle et analogues; des groupes acylthioalkyle tels que acé-tylthioraéthyle , pivaloylt;fciométnyle , fcenzoylthiométhyle, p-chloro-benzoylthiométnyle, 1-acétylthio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, l-benzoylthio-éthyle, l-(p-chlorobenzoylthio)-éthyle et analogues ; 33 des groupes alkcxyraéthyle tels que méthoxyméthyle, ethoxymetnyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butyloxymétnyle et analogues » 6 des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle tels que méthoxycarbonyloxy-méthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propoxycarbonylméthyle, isopro-poxycarbonylméthyle, n-butyloxycarbonylméthyle, tert .-butyloxycarbo-nylméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, l-éthoxycarbonyloxy- 5 éthyle, 1-propoxycarbonyloxy-éthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1- butyloxycarbonyloxy-éthyle et analogues î des groupes alkoxycarbo-nylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et analogues ; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou- _ pes phtalidylidène-alkyle tels que 2-(phtalidylidène)-éthyle, 2-(5-10 fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-(6-chlorophtalidylidène)-éthyle, 2- (6-méthoxyphtalidylidène)-éthyle et analogues.

2 R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétéro-cycle aromatique, triazolyleou tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe 3-exomathylène par une liaison carbone-15 carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe J)-cxom.êthylène par une liaison carbone-azote. Le groupe 9 9 acylamino est représenté par la formule R CONH-, dans laquelle R est par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkadiényle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkadiènyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique ou 20 hétérocyclo -alkyle. Le groupe hétérocyclique aromatique comprend, par exemple, furyle, thiényle, pyridyle, benzofuryle, benzothiényle, quinolylqisoquinolyle et analogues. Le groupe triazolyle ou tétrazolyle comprend l,2,3-triazolyl$ 1,2,4-triazolyle et 1,2,3,4-tétrazolyle.

Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe 25 quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au Jt-exo-méthylène.La présente invention les comprend tous. Des exemples spécifiques sont l-(l,2,3-triazolyle), 2-(l,2,3-triazolyle), 1-(1,2,4-triazolyle), 2-(l,2,4-triazolyle), 4-(l,2,4-triazolyle), 1-(1,2,3,4-~ tétrazolyle) et 2-(1,2,3,4-tétrazolyle).

50 En outre, les groupes aryle, acylamino, hétérocycles aromatiques, triazolyles et tétrazolyles représentés par R peuvent être substitués par au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aralkyle,. aryle, alkényle, hydroxyle, oxo,.alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, 55 acylalkyle, carboxyle. alkoxycarbonyle, carbamcyie, amincalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,îî-âialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle , hydroxy-iminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aral-koxycarbonylalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfa-moyle , carbaaoylalkyle, carbamcylalkér.yle , N-hydroxycerbasoylalkyle , . Λ 7 et analogues. Parmi ces substituants, hydroxyle, amino et carboxyle peuvent être protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin habituellement* On peut.utiliser pour protéger le groupe hydroxyle, tous les groupes connus à cette fin, comprenant ai particulier cane qui couds le groupe acy 5 s'éliminent facilement, p.ex. benzyloxycarbonyle, 4-nitroben-zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3t4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)~ benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, tert. -butoxycarbonyle, χ t1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxy- 10 carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle,l-adamantyloxy-carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 3-quinolyloxycarbonyle, acétyle, trifluoroacétyle et analogues, ainsi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et ana-13 logues*

En tant que groupes protégeant le groupe amino, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les groupes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroéthoxycarbonyle, tribtomoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, 20 p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophényl- sulfényle, (mono-,di- ou tri-)chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle.tert. amyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3>^-aimé thoxybenzyloxy carbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-l-oxyde-2-yl-méthoxy-25 carbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-dimé thylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy-carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quino-lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent facilement tels que trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophényl-30 thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydro-xy -1-naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène , l-méthoxy-carbonyl -2-propylidène, l-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-êthoxy-carbonyl-2-butylidène, l-acétyl-2-propylidène, l-befizLoyl-2-propy-lidène, l-/N-(2-niéth.axyphényl)c&rbamoyl7-2-propylidène, l-/N-(4-35 Eéthoxyphényl)carbamcyl/-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexy-lidène, 2-éthoxycarfconylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène et analogues, ainsi que d'autres groupes pour la protection du groupe amino tels que di- ou tri , alkylsilyles et analogues. Comme groupe de protection du groupe 8 carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionnelsutilisés à cette fin, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert.-butyle, .n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromoben-5 zoylméthyle, p-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, trichloréthyle, l,l-diméthyl-2-propényle, 1,1-diméthylpropyie, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthÿl--3-butinyle, succinimidométhyle, 1-cyclopropyléthyle, méthylsulfényl-méthyle , phényltbiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1-10 oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-l-oxyde-2-yl-méthyle, bis(p-méthoxy-phényl)méthyle et analogues*, des composés non-métalliques comme tétrachlorure de titane;et des composés de silyle tels que di-méthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai n° ? 073/71 et dans la demande néerlandaise n° 71 03259 publiée H- „ I5 Dans la formule (I), R représente un atome d’hydrogène ou un groupe amin° qui peut être protégé ou substitué. Comme groupe de protection pour le groupe amino, on peut utiliser des groupes utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la 2 céphalosporine, comprenant en particulier ceux definis pour R .

20 Comme substituant pour ces groupes amino, on peut utiliser, p.ex.

les groupes alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique, et hétérocyclo-alkyle. Les groupes amino peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Ces groupes de protection et ces substituants peuvent en plus être substitués par un ou 25 plusieurs substituants tels que halogène, alkyle, nitro, hydroxyle, alkoxy, oxo, thioxo, alkylthio, acylamino, acyle, acylo^y , aryloxy, carboxyle, carbamoyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkylef carboxyalkyle, alcoxycarbonylc, amino, alkylamino, aminoalkyle, K-alkylaminoalkyle, sulfoalkyle, sulfo, suifamoyle, carbamoylaDqde, aryle ou groupes hétéro-30 cycliques tels que furyle, thiényle ou autres. Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle utilisés comme substituants peuvent être en plus protégés par un groupe approprié usuel comprenant p.ex. les groupes de protection pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle 2 mentionnés à propos de H .

35 A reürésente -CH - ou -C- $ 5 où R^ est un atome dhydrogène ou un groupe alkyle.

Λ 9 L'oxirae dans laquelle A représente -C-

II

N

ς 5

OIT

comprend aussi ses isomères syn et anti, ainsi que leurs mélanges.

Il existe dans le groupe ft Γ - S—- de .la formule (I) des tautomeres lorsque R est un groupe .amino 5 qui peut être protégé ou substitué comme le montre l'équation d'équilibre ci-après, lesquels tautomeres sont également compris dans l'invention : - S—r- kL·-/ --^ R^ '—/ \ 3'"- 3

S-Rp S-u-RP

3 ^ Z), dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus et R ' représente un groupe imino qui peut être protégé ou substitué. Comme k jq groupe de protection pour le groupe imino représente par R , on peut employer des groupes utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les mêmes groupes que les groupes monovalents parmi les 2 groupes de protection pour le groupe amino se rapportant à R .

15 Comme substituant pour ledit groupe imino, on peut utiliser les substituants pour le groupe amino mentionnes pou,r R .

Parmi les sels du composé représenté par la formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier 20 les sels des acides minéraux tels que acides chlorhydrique, nitrique, - sulfurique et analogues; des sels d ' acides carboxyliques organiques tels que d'acides oxalique, euccinique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et analogues“, des sels d'acides sulfoniques tels que-d'acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, 25 toluène-2-sulfonique, toluène-^-sulfonique, mesitylènesulfonique, (2,^,6-triméthylbensènesulfonique), naphtalène-l-sulfonique, naphtalène-2-sulfonique, phénylméthanesulfonique, benzène-1,‘3-disulfonique, toluène-3,5~disulfonique, naphtalène-l,5-disulfo-nique, naphtalèrie-2,6-disulfor.iqne, naphtalène-2,7-disulfonique, 10 , benzène-l,3,5-trisulfonique, benzène-l,2,*t-trisulfonique, naphta- lène-1,3,5- trisulfonique et analogpes|n tant que sels au niveau du groupe basique) > et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et ana logues J les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, ma-5 gnésium et analogues} les sels d'ammonium; les sels de bases organiques contenant de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N-benzyl-^- phénéthylamine, 1-éphenamine, Ν,Ν-dibenzyléthylènediamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, diméthyl-aniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, di-10 cyclohexylamine et analogues (en tant que sels au niveau du groupe acide).

Par ailleurs, l'.invention comprend tous les isomères optiques, 1 es composés racémiques et toutes les formes cristallines et les hydrates des composés représentés par la formule (i) et leurs sels.

Parmi les composés de l'invention représentés par la formule (I), 15 on utilisera de préférence ceux dont le groupe A est représenté par -C-

N

jp5 ceux où Ve est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle méritent la préférence. Au cas où est ungroupe méthyle, les isomères syn sont préférables. Autres exemples de com- 2 20 posés préférentiels sont ceux dans lesquels R est un groupe tria-zolyle ou tétrazolyle,substitué ou non,attaché au groupe esomé-thylène en position 3 du cycle céphème, parmi lesquels ceux dans lesquels R2 est un groupe l^.^-triazolyle ou 2-(1,2,3»^-tétrazolyle) substitué ou non, méritent la préférence.

25 Ci-après sont décrits les résultats de tests pharmacologiques por-' Jant sur les composés types selon l'invention.

(l) Activité bactéricide.

Conformément à la méthode standard de la Japanese Chemotherapeutic Society (Chemotherapy, vol.23, pages 1-2, 1975)» une cul- 50 ture obtenue par traitement dans un bouillon d'infusion de coeur (fabriquée par Eiken Kagakusha) à 37°C pendant 20 heures a été inoculée dans un milieu ad’infusion de coeur(fabriquée par Eiken Kaga-kusha) et cultivée à 37°C pendant 20 heures, après quoi on a examiné visuellement la croissance de bactéries. La concentration 35 minimum, à laquelle la croissance a été inhibée, est prise comme

U

étant MIC (^g/ml). La quantité de bactéries inoculées était de 10 9 11 g cellules par plateau (10 cellules/ml)-

Composés utilisés pour le test : (A) Sel d'acide trifluoracétique de 7-/2-(2-aminothiazol-A-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidq/-3-/l3-acétamido-l,2,4-triazolyl)inéthyl7 -2 5 -eéphème-^t-carboxylique acide x, (B) Sel d'acide trifluoracétique de 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamide7-3-(furan -2-yl-carboxamido)méthyl- Δ -céphème-^-carboxylique acide, (C) sel d'acide trifluoracétique de 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 10 (syn)-méthoxyiminoacétamidq/-3-acétamidométhyl-&^-céphèae-Jf-car- boxylique acide, (D) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-^-yD“2-(syn)-méthoxyiminoacétamido/-3“(^-bydroxybenzyl)-û.‘:’-céphème-^-carboxylique acide, 15 (E) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-if-yl) -2-(syn)-hydroxyiminoacé tamido7-3-(2-(5-œéthyl-l,2,3*^-tétrazolyl) n^thylZ-c^-cepheme-*!—carboxylique acide, (F) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-4~yl)-2- ( syn)-mé thoxyiminoacé tamidq7-3~/2-( 1,2,3 té trazolyl)méthyl/-/l- 20 céphème-4-carboxylique acide, (G) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-if-yl) -2- ( syn ) -mé thoxyiminoacé tamidq7-3-/1- (1,2,3» te trazolyl)mé thyl7 3 / -Δ -cephème-^-carboxylique acide, (H) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminoth.iazol-zt-yl)-25 2-(syiî!-méthoxyiminoacétamidq7-3-/2-(5-amino-l,2,3, ^-tétrazolyl) méthyl/^-céphème-^f-carboxylique acide, (I) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(H-aminothiazol-^-yl) -2-( syn )-mé thoxyiminoacé tanidq7-3-/2-(5-acétamido-l,2,3,i*—'tétrazo-lyl)méthyl/-Â^ -céphème-^-carboxylique acide, 30 (J) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-if-yl)-2- (syn)-mé thoxyiminoacétamido/-3-/2-C5-méthy 1-1,2,3»^-tétrazolyl)-K=thyl-A -^ céphème-4-carboxylique acide, (K) sel d'acid* trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacét53îido/-3-/2-(5-sthyl-l,2,3,^-tétrazolyl) = ^ mdthylZ-^-cepheme-A-carboxylique acide, (L) sel d'acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-^-yl) -2-(syn)-méthoxyiminoacétamidq7-3-/Î3-chloro-l^»^-triazolylîméthyl/ -f^-céphèse-^-carboxylique acide x, 12 (M) sel d'acide trifluoroacetique.de 7-/2^2-aminothiazol-4-yl) acétamido7-3-/2-|^-acétamido-l t2,3»ii'“tétrazolyl)méthyl/-^-cêphème--*f-carboxylique acide , et (N) sel d’acide trifluoroacétique de 7-/2-(2-aminothiazol-if-yl) 5 acétamido/-3-/2-(lî2,3,ii— tétrazolylJ-méthyÿ-^-céphème-^-carboxy- lique acide.

Les composés (A) et (L) désignés par l'astérisque ont été préparés selon l'exemple 21, etc, la position de la liaison du l,2,*t—triazole n|est pas spécifiée, car ce groupe a été attaché au groupe exomêthy-10 lène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, mais il n'a pas été décelé lequel des atomes d'azote a été attaché au groupe exométhylène en position 3 du.cycle cephème. En plus, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant dans le composé de 15 départ utilisé. Ceci s'applique également, lorsqu'il n'a pas été confirmé lequel des atomes d'azote dans le 1,2,^-triazole est attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème. Par exemple, les composé, dans lequel 3“méthyl-l,2,4-triazole, 3~méthylthio- 1,2,4-triazole, 3-acétamido-l,2,4-triazole, 3“c^loro-l,2,A—triazole, 20 3-éthoxycarbonyl-l,2,if-triazole et analogues est attaché à l'exométhylène en.position 3 du cycle céphème/sont désignés par "-----3~ /”(3-méthyl-l,2,if-triazolyl)méthyl7------", "----3-/X3-Œéthylthio- 1,2,^f-triazolyljméthyl/7----", " -3-/"(3-a-cétamido-l,2,è-triazoly])·—thyl^ ----", "----3-/"(3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthyl/----" ou 25 "----3-/Î3“éthoxycarbonyl-l,2,z)—triazolyl)-méthyl/----" respec tivement.

La nomenclature des composés 1 , 2,3-triazolyle substitués est analogue à celle exposée ci-dessus.

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/1 15 (2) Administration par voie orale.

’ Chaque.composé faisant l'objet du test a été administré par voie orale aux souris (ICR, mâle* âgés de semaines) en dose de 2 ®g par sujet et on a examiné la teneur du composé dans l'urine.

<P Les résultats sont représentés au tableau 2. Après l'absorption dans l'organisme vivant, les groupes ester ont été libérés pour former les acides carboxyliques correspondants libres. Ces acides libres ont été dosés après leur récupération à partir des urines.

Mode d'administration: 10 Le composé du test a été mis en suspension dans une solution de CMC à 0,5% et administré par voie orale.

Méthode d'analyse quantitative: L'analyse a été effectuée par la méthode au disque en papier avec les bactéries testées figurant au tableau 2.

15 ( 3) Test de toxicité aigüe

Trois composés à tester ont été administrés par voie intraveineuse aux souris (ICR, mâle, âgés de 4 semaines) pour déterminer leur toxicité aigüe. Les résultats figurent au tableau 3-

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19

Les composés représentés par la formule (i) et leurs sels peuvent être administrés aux humains et aux animaux sous, forme d'acide libre, de sel non toxique ou d'ester toléré physiologiquement pour traiter et prévenir des affections infectieuses d'origine bactérienne.

5 II est préférable de les administrer par voie parentérale sous forme d'acide libre ou sel non toxique ou par voie orale sous forme d'ester toléré·, physiologiquement.

Dans ces cas, on peut les conditionner sous une forme habituellement .utilisée dans le domaine de médicaments à base de céphalospo-10 rinetelle.que cachet, capsule, poudre, granule, fine granule, sirop, injectable (y compris par goutte), suppositoire et analogue. On peut utiliser pour de telles préparations, si nécessaire, des diluants et/ou additifs comprenant des excipients tels que amidon, lactose, sucrose, phosphate de calcium, carbonate de calcium et ana-15 logues, des liants tels que gomme arabique, amidon, cellulose cristalline, carboxyméthyl cellulose, hydroxypropyl cellulose et analogues, des lubrifiants tels que talc, .stéarate de magnésium et analogues et des agents de division tels que carboxyméthyl de calcium, talc et analogues.

20 Pour administrer aux humains la préparation à base de céphalosporine selon l'invention, on choisit la dose et la fréquence de l'administration selon le degré de l'affection et les autres facteurs. On administre habituellement la préparation soit par voie orale soit par voie parentérale par dose d'environ 50-5000 mg | 25 du composé de céphalosporine selon l'invention en 1 à k fois par ! jour pour un adulte.

: L'invention a non seulement pour l'objet des composés représentés par la formule (i) et leurs sels, décrits précédemment, et des I 1 procédés pour leur fabrication, qui seront décrits ci-après, mais ?0 également des composés intermédiaires représentés par les formules (Illb), (IV) et (V) et leurs sels, dont la description suit,ainsi qu'un procédé pour la fabrication du composé intermédiaire représenté par la formule (ilia) et ses sels, lequel procédé sera décrit ci-après.

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Dans les formules de composés intermédiaires, qui précèdent, la si- • \ 2 3 b » , gnification de E ,B ,R ,R ,A et B est la même que celle définie pre- cédemment, E représente un groupe triazolyle ou tétrazolyle attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une 2 2b 5 liaison carbone-azote, comme expliqué à propos (te R î R représente un groupe 1,2,^-triazolyle ou 2-(1,2,3»^-tétrazolyle)substitué ou non, R^ représente un atome d'halogène et R^ est défini comme ci-après.

Le procédé pour la préparation de ces composés selon l'invention 10 est décrit ci-après. A titre d'exemple, ces composés peuvent être préparés par ladite méthode.

Bien que les composés intermédiaires selon l'invention et leurs sels, possèdent en soi des propriétés bactéricides, il est avan-15 tageux de les convertir en céphalosporines nouvelles représentés par la formule (I), comme il sera expliqué par les schémas qui f suivent.

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Dans les formules qui précèdent,.R ,E ,R ,R ,R ,A,B et la liaison·-^ ’ sont tels que définis auparavent, B^ représente un groupe alkoxy inférieur comme défini pour B, Y représente -S- ou -1- représente un atome de métal alcalin ou de métal alcalino-ter-5 reux, représente un nombre 1 ou 2, R"^ représente un groupe amino, un groupe de formule «

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' C=C-NH-R12 . R^5 dans laquelle R11, R12 et R1^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule R1** E1^ l4 15 « 10 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d’hydrogène ou des restes organiques qui ne 17 participent à la réaction, R représente un groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitué ou non.

Popr les composés représentés par les formules (il) et (III) et 15 pour leurs sels, R^ comprend un groupe amino, un groupe représenté par la formule RÏ^ C=C-NH- R12 un groupe représenté par la formule 1½ C=N- R15""’ et un groupe représenté par la formule / ’* Λ 28 R11 ^ C=C-NH-

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ainsi que 1¾ groupe suivant, qui est 1' isomère du groupe précédent : CH-C=N-

On peut utiliser,en tant.que restes organiques ne participant à la réaction^. βη.Β^,Ε^,β^,Β^ et R^ des.restes, substitués ou non, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hétéro-5 cycliques et acyles, illustrés par les exemples suivants: (1) restes aliphatiques.: groupes alkyle et alkényle (2) restes alicycliques: groupés cycloalkyle et cycloalkényle (3) restes aromatiques: groupes aryle (½) restes arylaliphatiques: groupes aralkyle 10 (?) restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques (6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxy- liques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, alicycloaliphatiques, aliphatiques substitués par des groupes aromatiques, aromatiqueo-oxyaliphatiques, 15 aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substi tués par un hétérocycle, het-erocycliques-oxyaliphatiques, héfcérocycliques-thioaliphatiques, les acides carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aromatique , un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au 20 groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocycliques et analogues.

Comme acides carboxyliques aliphatiques, on peut mentionner l'acide formique, acétique, propicnique, butanoique, isobutanoique, penta-25 noique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres. A titre d'exemple, on peut citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques, les acides * cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique -*Λ 29 et autres.

On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acides mentio-

Innés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et comme groupeshétérocycliques ceux mentionnés à titre d'exemple 5 précédemment.

Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle protégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino protégé, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues. .

10 Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et , x 2 carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnes à propos du R .

Les dérivés du composé selon la formule (il)» au niveau du groupe carboxyle, comprennent, par exemple, les composés suivants : (a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la } 15 pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos du R^.

(b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy-droxyphtalimide, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, 1-hy-droxypipéridine, oxime et analogues.

20 (c) amides: amidesdécides, amidesdhcides N-substitués et N,N-di- j] substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement I des N-alkyl amidesdacides tels que N-méthyl amidedacide, N-éthyl amidedacide et analogues, N-aryl amidædacides tels que N-phényl amide d'acide et analogues, Ν,Ν-dialkyl amidesdacides tels que N,N-diméthyl ïj I 25 amide dacide, . Ν,Ν-diéthyl amidedacide, N-éthyl-N-méthyl amiàed'acide et analogues, ainsi que des amidesdacides avec imidazole, imida- :j zole substitué en position 4, triazolopyridone et analogues, ii 17 jj _ Comme groupes acyloxy et carbamoyloxy désignés pour R , on peut * mentionner spécialement les groupes alkanoyloxy tels que acétoxy, pro- ; - 30 pionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkénoyloxy tels que acrybyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzo- yloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy· Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que ; halogènenitro, alkyie, aikoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, j 35 hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle,carbarnoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroyl- i carbamoyl, carboalkoxysulfamoyle, aryle, carbamoyloxy et analogues.

•i ’ Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle des substituants men- 1 17 tionnés pour le R“- oeuvent être protégés au moyen de groupes ; / 2 / de protection usuels, tels que mentionnes à propos du R .

30 ' Les sels se rapportant au schéma de réaction figurant ci-dessus comprennent les sels au niveau du groupe acide et les sels au niveau du groupe basique, et particulièrement les sels mentionnés à propos de composés représentés par la formule (I) peuvent être utilisés.

5 L'invention s'étend également à tous les isomères de composés intermédiaires (p.ex. les isomères syn et anti, les tautomeres, les isomères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates.

Ci-après suit une description du procédé pour la préparation de 10 composés représentés par la formule (I) [[comprenant aussi (la), (ib), (le), (Id) et (le)}, la formule (III) [[comprenant (ilia) et (Illb)}, la formule (IV) [[comprenant (lVa)j, las formules (V), (VIII) et (X) ainsi que leurs sels. La voie de synthèse de ces composés figure | sur le schéma de réaction précédent.

! 15 (1) Par suite de la réaction de conversion en position 3 selon le schéma 1, on peut préparer des acides 7-amino substitué ou non 3- méthyl substitué -^-céphème-4-carboxyliques représentés par la 1 formule (III)[comprenant (Ilia) et (lIIb)Jou leurs sels en faisant réagir l'acide céphalosporanique représenté par la formule (II) ou I 20 son dérivé sur le groupe carboxyle ou son sel avec un hydrocar bure aromatique substitué ou non, un composé nitrile substitué ! ' ou non, un composé hétérocyclique aromatique substitué ou non, ouun triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués au niveau des atanesde carbon du cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un 25 composé complexe acide et ensuite en éliminant, si souhaitable, le [ groupe de protection et en ajoutant un agent de protection du t \ groupe carboxyle ou en transformant le groupe carboxyle en un sel.

S

I ^ On peut, si nécessaire, éliminer le substituant sur le groupe

L

S 7-amino par une méthode conventionnelle pour obtenir un composé - 30 amino non substitué en position 7·

Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la for-- mule (il), son dérivé du groupe carboxyle ou son sel peut réagir t , j avec un hydrocarbure aromatique, substitue ou non, pour donner un j ? f composé de formule (III) ou son sel, dans lequel V est le groupe hydrocarbure aromatique correspondant, ou de façon i similaire, il peut réagir avec un composé nitrile, substitué ou non, i pour donner un composé de la formule (III) ou s or, sel, dans lequel 2 R est le groupe acylamino correspondant, soit u peut reagir avec fi un composé aromatique hétérocyclique, substitué c. non, pour donner ; 3i ! p ! un composé de formule (III) ou son sel, dans lequel Rc est

J M

le groupe aromatique hétérocyclique correspondant, soit il peut réagir avec le triazole ou tétrazole, qui peut être substitué au niveau des atones de carbone du cycle peur obtenir* un composé de formule (III) ou son 5 sel, dans lequel.R est le groupe triazole ou tétrazole correspondant substitué ou non, et plus particulièrement un composé de formule (Ilia) ou son sel. Dans tous ces cas, la réaction s’effectue facilement à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement.

10 On peut utiliser comme hydrocarbure aromatique substitué, ou.non qui est l'un des réactifs dans cette réaction, 2 un hydrocarbure aromatique correspondant au groupe R , à savoir 2 un hydrocarbure aromatique représenté par R H. En tant que composé nitrile, substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond 2 au groupe acylamino R , substitué ou non, à savoir un composé ni- q 15 trile représenté par R'CN. Comme composé aromatique hétérocyclique substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe aromatique hétérocyclique R , à savoir un composé représenté par 2 9 2 R R et R ont la même signification que ci-dessus.

En tant que triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveau des atomes 2q carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 2 triazolyle ou.létrazolyle substitués ou non désigné par R , à savoir un triazole ou,tétrazole représenté par R H où R désigne un groupe | triazolyle ou tetrazolyle substitue ou non, défini ci-dessus.

Les triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, comme le montre le schéma ci-après; tous ces isomères et leur mé- 2p lange peuvent être utilisés comme réactifs.

RR R ,R

\_/' \-S

| [ -X.

* N. NH ^- K Ji V Nra'

N-N ^ N-KH

! q ^===^ μ,

! RR RR

N-N __ ^ v —ft ! L 1 -c——— ; r Nir^ 1 32

Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou un substi- ' , 2 tuant mentionné ci-dessus a propos de R , les deux R peuvent être identiques ou différents.

Les triazoleset tétrazoles substitués sur l'atome de carbone du 5 cycle peuvent, si nécessaire, être utilisés sous forme de sel basique ou acide. Leur forme peut être la même que celle mentionnée pour les sels du groupe carboxyle et amino intervenant comme composé représenté par la formule (i). Le sel du composé représenté par la formule (II) peut être isolé au préalable et utilisé en-10 suite ou il peut être préparé in situ.

Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides protoniques, acides de Lewis et des composés complexes des acides de Lewis. Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sulfuriques et sulfoniqueS, ainsi que. les super-acides (comprenant des 15 acides plus fort que l'acide sulfurique à 100%, parmi lesquels certains des acides sulfuriques et sulfoniques). En particulier, on peut utiliser l'acide sulfurique, qhlorosulfurique, fluorosulfurique et des acides analogues en tant qu'acides sulfuriques ; alkyl (metio- ou di-) sulfoniques p.ey. méthane sulfonique, trifluorométhane sulfonique et analogues, 20 acides aryl(mono-,di- ou tri-) sulfoniques, p. ex. p-toluène sulfonique et analogues en tant qu'acides sulfoniques ; acide perchlorique, acide tragique (FSO^H-SbF^), FS0^H-AsF5, CF^SO^H-SbF^, HF-BF^, H^O^-SO^ et analogues en tait que super-acides. Le trifluorure de bore peut être mentionné comme exemple d'acide de Lewis. Ses complexes peuvent contenir dæ mélanges de 25 trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues? des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acétate et analogues*, des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propionique et analogues? des mélanges avec des 30 nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues.

On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p.ex. des nitroalkanes tels que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues? des acidescarboxyliques organiques tels que acide formique, acétique, trifluoro-35 acétique, dichloroacétique, propionique et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues? des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, dioxane, tétrahydrofurane, éthylène glycole diméthyl éther, ani-soüs et analogues? des esters tels que éthyl formate, diéthyl car- 23 bonate, méthyl acétate* éthyl acétate.* éthyl chloroacétate* bu-j tyl acétate et analogues; des nitriles tels que acétonitrile, buty- i ronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et ana logues. Ces solvants peuvent être employés seuls ou en mélanges.

5 En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Lewis. La quantité d'acide ou de composé complexe utilisée est d'un mole par mole du composé représenté par la formule (II) ou son dérivé du groupe carboxyle ou son sel et peut varier selon les conditions. Il est recommandé d'utiliser 10 l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé. Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide, il doit servir en même temps comme solvant, sinon il faut utiliser .un mélange de deux ou plus composés complexes.

La quantité d'hydrocarbure aromatique, de composé nitrile* de com-15 posé hétérocyclique aromatique ou de triasole ou tétrazole à utiliser comme réactif est de 1 mole ou plus par mole du composé repré-; senté par la formule (II) ou son dérivé ou son sel. Il est recomman- I dé d'utiliser 1^0-5^0 moles par mole du composé.

I On fait normalement effectuer la réaction à la température de 0-80°C

I 20 et la durée de la réaction est de plusieurs minutes à des di- j zaines d'heures. En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ et la cassure du cycle de j ß-lactame, se produisent. A cause de cela, on maintient le milieu 25 anhydre. Pour réaliser cette condition, on peut ajouter au milieu de.réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phospho- ! re, p.ex. pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique, penta- ; chlorure de phosphore,.trichlorure de phosphore, oxychlorure de J * ] phosphore ou analogues; un agent de silylation, p.ex. N,0-bis(tri- * _ 30 méthylsilyl)acétamide, triméthylsilylacétamide, triméthylchloro- silane, diméthyldichlorosilane ou analogue; un chlorure d'acide organique , p.ex. chlorure d'acétyle, p-toluènesulfonyl chlorure ou analogue; un anhydride d'acide, p.ex. anhydride acétique, anhydride trifluoroacétique ou analogue; un agent dessicatifinorganique, p.ex. 35 sulfate de magnésium anhydre, chlorure de calcium anhydre, tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue; et autres.

Si on utilise comme composé de départ un dérivé du composé selon la formule (il) substitué sur le groupe carboxyle, on peut quelque-/ fois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un composé correspondant selon la formule.(III) ayant un groupe carbo- xyle libre en position k du cycle céphème. Toutefois, ledit composé peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de manière convenable. Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (III) où H, il peut être estérifié ou converti en sel de manière habituelle.

5 Lorqu'on obtient un composé de formule (III) où R1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule (III), dans laquelle R1 est un atome d'hydro- . gène qui peut par la suite être transformé à volonté en un sel ou 10 en un autre ester. Lorsqu'on obtient un composé de la formule (III) dans laquelle R^ est un groupe formant des sels, où peut lui faire subir une réaction de desalination de manière convenable pour obtenir un composé de la formule (III), où R·*- est un atome d'hydrogène, puis, si l'on veut, pousser jusqu'à la transformation du R^ en un 15 groupe ester.

Lorsque le substituant attaché à l'hydrocarbure aromatique, au composé nitrile, au composé aromatique hétérocyclique ou à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la présente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carbo-20 xyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionné ci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à la réaction d'élimination habituelle.

Lorsqu'on obtient un composé de formule (III) dans laquelle R est un 25 groupe aryle substitué ou non ou un groupe hétérocyclique aromatique attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, on peut mettre en ; oeuvre, en application de la réaction de conversion de la position 3 mentionnée ci-dessus, un procédé connu selon lequel une pénicilline, 30 en tant que matière de départ, est soumise à l'ouverture du cycle thiazolidine, puis à la réaction avec un bromure de 3-R -prop-2-ynyle pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin à une série de réactions pour former le cycle dihydrothiadine (à savoir le squelette céphalosporine) fvoir demande de brevet japonais Kokai publiée n° 5 393/75 ; 35 J.M.C., 20, 1081 (1977) ; ibid., 20, 1086 ( 1977)J -

A

35

Lorsqu'on obtient un composé de la formule (III), où B est un atome d'hydrogène» il peut être converti en un composé de formule (III) dans laquelle B est un alkoxy inférieur, par alkoxylation de la position 7où dans la formule (III) selon une technique courante]T(The 5 Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol. 35* 568-574 1977)].

(2) Les réactions d'acylation selon les schémas 1 à 4 peuvent être effectuées toutes de la même façon. Le composé représenté par la formule (III) ou son sel est mis.en réaction avec un composé re-10 présenté par la formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) ou un dérivé réactif.pour obtenir un composé représenté par la formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X) ou son sel.

En tant que dérivés réactifs de composés représentés par is formules (VI), (VII), (IX), (XII) et (XIII), on peut citer les halo-15 génures. d'acide, anhydrides d*acide, anhydrides d'acide mixtes, amides d'acide réactifs, esters réactifs et des dérivés réactifs for-

V

\ \ I \ \ \ \ \ \ i i i i * 1 Λ f 36 més entre le réactif Vilsmeier et le composé représenté par la formule (VI)., (VII), (IX), (XII) ou (XIII) .. .Comme anhydrides d'acide mixtes, on peut employer des anhydrides d'acide mixtes avec des monoalkyl carbonates tels que monoéthyl carbonate, monoiso-5 butyl.carbonate et analogue; des anhydrides d'acide mixtes avec des acides inférieurs alkanoiques, éventuellement substitués par un halogène tels que l'acide pivalique, trichloroacétique ou analogues. Comme amide d'acide réactif, on peut utiliser, p.ex. N-acylsaccha-rine, N-acyliraidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N,N*-10 dicyclohexyl-îï-acylurée et analogues. Comme, ester réactif , on peut utiliser des esters cyanométhyle, phényle substitués, benzyle substitués, thiényle substitués et analogues.

Comme dérivé réactif obtenu avec le réactif Vilsmeier, on peut utiliser un produit de la réaction d'un amide d'acide tel que diméthyl-15 formamide, Κ,Ν-diméthylacétamide ou analogues avec un agent d'halogénation tel que phosgène, chlorure de thionyle, trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorométhyl chlorofor-mate, chlorure d'oxalyle et analogues.

20 Lorsque le composé de formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) est utilisé à l'état d’acide libre ou de sel, on utilise un agent approprié de condensation. Comme tel,.on peut utiliser des carbodi-imides N,N'- disubstitués tels que N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et analogue, un composé azolide tel que N,N'-thionyldiiraidazole et 25 analogue, des agents déshydratants tels que N-éthoxycarbonyl-2- éthoxy-l,2-dihydroxyquinoléine, oxychlorure de phosphore, alkoxy-acétylène et analogue, 2-halogénopyridinium (sel de) tel que le iodure de 2-chloropyridinium méthyle, iodure de 2-fluoropyridinium méthyle et analogues.

30 Ces·réactions d'acylation sont habituellement effectuées dans un solvant approprié en présence ou en absence d'une base. Comme solvant, on emploie souvent des hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dichlorure de méthylène et analogue, des éthers tels que tétrahydrofurane, dioxane et analogue, diméthylformamide, diméthyl-35 acétamide, acétone, eau et leurs mélanges. La base utilisée comprend des bases inorganiques tels que hydroxydes alcalins, carbonates alcalins ou bicarbonates alcalins, acétates alcalins et analogues, des amines tertiaires telles que triméthylamine, triéthylaraine, , tributylamine, pyridine, N-néthylpipéridine , N-méthylr.orpholine, 37 lutidine, collidine et analogue, des amines secondaires telles que dicyclohexylamine, diéthylamine et analogue. .

La quantité du composé représenté par la formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) ou son dérivé réactif utilisée dans la réaction d'a-cj cylation selon les schémas 1 à 4 est habituellement de 1 mole à plusieurs moles par mole de composé selon la formule (III) ou son sel.

La réaction s'effectue à la température de -50°C à +40°C et elle dure de 10 minutes à 48 heures.

Au cours de la réaction d'acylation selon le schéma. 3» où A est 10 le groupe -CH^-r > on peut aussi obtenir un composé de formule (XIIl), où A est un groupe -CH^-, ou son se^ par réaction du dicétène et d'un halogène selon la méthode publiée dans le Jour-r nal of the Chemical Society, 97« 1907»(1910) et ensuite en faisant réagir le produit de la réaction avec un composé de la formule (III) ou son sel.

Lorsque le composé obtenu par l'acétylation selon les schémas 1 à 4 est un composé de formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X), où R^ est un groupe protecteur de carboxyle, ce composé peut être converti de manière usuelle en composé correspondant ou son sel, dans lequel 20 R est un.atome d'hydrogène; lorsque c'est un composé de formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X), où R"1" est un atome d’hydrogène, ce composé peut être converti de manière usuelle en le composé correspon- dant ou son sel, dans lequel R est un groupe protecteur de carboxyle;lorsque c'est un sel de formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X), ce composé 25 peut être converti en composé correspondant libre de manière usuelle .

Lorsque, au cours de ces réactions d'acylation, il existe parmi les 12 4 groupes R , R et R un groupe actif dans la reaction, il peut etre protégé au moyen d'un groupe usuel de protection au moment de la réaction 30 et il peut être éliminé à la fin de la réaction.

Les composés de formules (I), (IV), (V), (VIII) et (X) et leurs sels ainsi obtenus peuvent être séparés de façon conventionnelle.

(3) Lorsque dans un composé représenté par la formule (IV) ou dans son sel obtenu par acylation selon le schéma 3» A est -CH^-, 35 il peut subir une réaction de nitrosation décrite ci- après ( et éventuellement une réaction ultérieure d'alkylation) pour convertir A en -C- et puis procéder à la réaction de la

»I

N

5 5 oir 38 fermeture du cycle.

La réaction de nitrosation peut s'effectuer de la façon suivante:

La réaction d'un composé représenté par la formule (VIII) ou de son sel avec un agent de nitrosation pour le convertir en compo-5 sé représenté par la formule (Vil) ou son sel est habituellement effectuée en milieu solvant. On emploie des solvants qui ne nuisent pas au déroulement de la réaction, tels que eau, acide acétique, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydrofurane et analogue. Comme agent de nitrosation, on utilise de préférence l'acide ni-10 trique et ses dérivés tels que halogénures de nitrosyle (chlorure, bromure , p.ex.), les nitrites de métal alcalin (de sodium, de potassium, p.ex.), nitrites d'alkyle ( de butyle, de pentyle p.ex.). Lorsqu'un sel d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, la réaction est de préférence effectuée en présence 15 d'un acide inorganique ou organique tels que acide chlorhydrique, sulfurique, formique, acétique ou analogue. Lorsqu'un ester d’acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, il est possible d'effectuer la réaction en présence d'une base forte telle que alcoolate de métal alcalin. Bien que la température de réaction 20 n'est pas critique, il est préférable d'effectuer la réaction en refroidissant ou à température ambiante. On peut obtenir par une méthode conventionnelle des sels de composés représentés par la formule (X), dans laquelle vP est un atome d'hydrogène. Ces sels peuvent être les mêmes que ceux mentionnés à propos des sels 25 de composés selon la formule (I). On peut séparer par la méthode usuelle, ainsi que purifier, les composés ainsi obtenus conformes à la formule (X), dans laquelle est un atome d'hydrogène et leurs sels. On peut aussi les utiliser comme composé de départ pour la réaction suivante, sans les séparer.

30 (4) Après la réaction de nitrosation décrite ci-dessus, on fait subir au produit la réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule (X), dans laquelle R^ est un groupe alkyle.

La réaction d'alkylation s'effectue selon une méthode normale.

Par exemple, elle peut être terminée dans un intervalle de plu-35 sieurs minutes à plusieurs heures dans la plupart de cas , si on l'effectue en milieu solvant avec refroidissement ou à une température approchant la température ambiante. On peut utiliser n'importe quel solvant qui ne retarde pas la réaction, p.ex.

. tétrahydrofurane, dioxane, méthanol, éthanol, chloroforme , di- 39 chlorure de méthylène, acétate d'éthyle ou de butyle, N,N-àiméthyl-formamide, Ν,Ν-àiinéthylacétamiàe, eau et analogues, ainsi que leurs mélanges.

En tant qu'agent d'alkylation, peuvent être utilisés, p. ex. iodure 5 ou bromure de méthyle, iodure ou bromure d'éthyle, sulfate de di-méthyle ou de diéthyle,.diazométhane, diazoéthane, méthyl p-tolu-ène sulfonate et analogues. Lorsqu'on emploie un autre agent d'alkylation que le diazométhane et le diazoéthane, la réaction s'effectue . habituellemnt en présence d'une base telle que carbonate alca-10 lin, p.ex. de sodium ou de potassium, hydroxyde.alcalin tel que la soude ou la potasse, triéthylamine, pyridine, diméthylaniline ou analogues.

On peut obtenir aisément des sels du composé représente par la formule (X), dans laquelle est un groupe alkyle par une méthode 15 usuelle.Ces sels sont les mêmes que les sels mentionnés à propos des sels du composé représenté par la formule (I). On peut séparer et purifier de manière connue les composés ainsi obtenus de formule (X), dans laquelle R^ est un groupe alkyle. Il est également possible de les utiliser comme produits de départ pour 20 la réaction suivante, sans les séparer.

(5) Le composé représenté par la formule ClVa) ou son sel s'obtient en faisant réagir le composé selon la formule (X) ou son sel avec un agent d'halogénation selon le schéma 2. Comme agent d'halogénation, on peut utiliser des halogènes tels que chlore, 25 brome ou iode ; halogènures de sulfuryle tels que chlorure ou analogues ; - des composés haloimide tels que N-bromosuccinimide, N-chlorosucci-nimide ou analogue ; des complexes halogène-pyridine tels que per-bromure hydrobromure de pyridinium ou analogues. La quantité d'agent d'halogénation utilisée est de 1 à plusieurs moles par mole du composé re-50 présenté par la formule (X) ou son sel. La réaction est conduite de préférence en présence d'un acide de Lewis tel que chlorure d'aluminium, trifluorure de bore, tétrachlorure de titane ou analogue.

Comme solvant, tout solvent peut être employélorsqu'il ne nuit pas à la réaction , p.ex..tétrahydrofurane, dioxane, chloroforme, 55 chlorure de méthylène, benzène ou analogue, seuls ou en mélange de deux ou plusieurs. La réaction s'effectue, soit en refroidissant, soit à température élevée en un intervalle allant de 10 minutes à 24 heures.

(6) Dans la réaction d'oximation selon le schéma on fait réagir un composé représenté par la formule (V) ou son sel avec 40 v un composé représenté par la formule (XIV) ou son sel pour obtenir un composé de la formule (le) ou son sel. Le sel du composé représenté par la formule (XIV) comprend les sels du groupe basique, comme mentionné précédemment. La réaction s'effectue normalement 5 dans un solvant tel que eau, un alcool ou analogue ou dans des solvants qui ne nuisent pas à la réaction ou dans un mélangé de solvants et la température de la réaction varie entre 0°C à 100°C, de préférence entre 10°C et ^0°C. Lorsqu'on utilise un sel du composé selon la formule (XIV), on effectue la réaction de préférence 10 en présence d'une base comprenant une base inorganique telle que hydroxyde alcalin (sodique, potassique par exemple) ou alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium par exemple), ou bicarbonate alcalin (de sodium ou de potassium, par exemple) ou carbonate alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium, par exemple), phosphate de métal alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium, par exemple) et phosphate acide de métal alcalin tel· que phosphate acide disodique ou phosphate acide dipotassique, et une base organique 15 telle qu'acétate de métal alcalin^de sodium ou de potassium par exemple, une trialkylamine (par exemple : triméthylamine ou triéthylamine), picoline, N-méthyl pyrrolidone, N-mé thylmorpholine, 1,5-diazabicyclo C4,3,o3-5-nonène, 1,4-diazabicyclo- [2,2,2^octane, 1,5-diazabicyclo[5,4,0l 7-undécène ou analogue.

(7) La fermeture du cycle selon les schémas 2 et 3 peut s'effec-20 tuer en principe de la même façon. Ainsi, un composé représenté par la formule (IV), qui comprend (iVa), ou son sel réagit avec une thioformamide ou thiourée représenté par la formule (XI) pour obtenir un composé représenté par la formule (la) ou (ib) respectivement ou son sel. La réaction s'effectue en milieu solvant qui ne retarde 25 pas la réaction et comme tel on peut employer eau, méthanol, éthanol, acétone, tétrahydrofurane, dioxane, Ν,Ν-dimsthylformamide, N,N-diméthylacétamide, N-methyl-pyrrolidone et analogues, seuls ou en mélange de deux ou plusieurs. Bien que l'addition d'un agent de désacidification n'est pas nécessaire, une telle addition régularise parfois le déroulement de la réaction sans pre-30 duire aucune modification du squelette de la céphalosporine.

Comme agent de désacidification on peut utiliser des bases inorganiques ou organiques telles que hydroxydes de métaux alcalins, carbonates acides de métaux alcalins, triéthylamine, pyridine, N,N-diraéthylaniline et analogue, -^a réaction s'effectue normalement 33 à la température de 0 à 100°C, de préférence de 10 à 50°C. On utilise généralement 1 à plusieurs équivalents de thioformamide ou thiourée représenté par la formule (XI) par équivalent du composé de la formule (IV) comprenant (IVa)· La durée de la réaction est générale-, ment de 1 à 48 heures, de préférence 1 à 10 heures. Sn outre, les t composés de la formule (la) ou (Ib) peuvent, aussi, être convertis en composés correspondants désirés en effectuant la protection du groupe carboxyle, son élimination ou en formant des 12 k sels selon une méthode connue* Lorsque les groupes B , R et R 3 possèdent un groupe actif à l’égard de cette réaction, ils peuvent être protégés par un groupe de protection usuel de toutes les manières en cours de réaction et le groupe protecteur peut être éliminé après la réaction- On peut séparer et purifier les composés de formule (la) ou (Ib) ainsi obtenus ou leurs sels de manière usuelle. 10 (8) On prépare un composé représenté par la formule (le) ou son sel selon le schéma 5 à partir d'un composé représenté par la formule (Id) ou son sel- Dans ce but, on dissout ou suspend un composé représenté par la formule (Id) dans un solvant inerte tel que tétrahydrofurane, dioxane, éthylène glycoldiéthyl éther, mé-15 thylène chlorure, chloroforme, diméthylformamide» N,N-diméthyl-acétamide, acétonitrile, méthanol, éthanol ou leur mélange.

On ajoute à la solution résultante un composé représenté par la formule (XV) et un alcool inférieur. Le mélange est soumis à la réaction et puis on fait réagir un agent d’halogénation. L’alcool 20 inférieur est utilisé en.excès et la quantité du composé (XV) est de préférence 2 à 6 équivalents par équivalent du composé (Id) utulisé.L'excès signifie plus qu'un équivalent par équivalent du composé (Id) . Toutes ces réactions sont effectuées à la température de -120 à -10°C, de préférence de -100 à -50°C. La durée 25 de la réaction est de 5 à 30 minutes et ontermine la réaction en acidifiant le milieu réactionnel.

L'agent d'halogénation utilisé est connu comme source d'atomes positifs 4. + 4.

d'halogène tel que Cl , Br ou I . De tels agents comprennent les halogènes tels que chlore, brome ;N-haloimides tels que N-chlorosuccinimide, 30 N-bromosuccinimide et analogues ;K-haloamides tels que N-chloroacétamide, N-bromoacétamide et analogues ;N-halosulfonamides tels que N-chlo-robenzènesulfonamide, N-chloro-p-toluènesulfonamide et analogues ; 1-halobenzotriazoles ; 1-halotriazines ; hypohalogénites organiques tels que tert.-butyl hypochlorite, tert.-butyl hypoiodite et ana-35 logues ;halohydantoines teilesque îî,ïï-dibrcnohydantoine et analogue-On utilise de préférence le tert.-butyl hypochlorite. La r quantité utilisée doit être suffisante pour fournir une quantité d'halogène positif équivalente à celle du composé (Id).

A \ , A.

Les acides servant a la fin ce la reaction doivent etre choisis / -~n 42 de façon telle, que leur addition au mélange réactionnel froid ne cause aucune solidification ni congélation du mélanget qui ne doit pas s'épaissir. Des exemples des acides appropriés sont les acides formique à 98 %, acétique glacial, trichloracétique et méthanesul-5 fonique.

A la fin de la réaction, l’excès d’agent d'halogénation peut être éliminé par traitement avec un agent réducteur tel que trialkyle phosphite, thiosulfate de sodium ou analogue.

Lorsque B est un atome.d'hydrogène dans les composés représentés par 10 les formules (IVa), (VIII) et (X) selon le schéma 2, dans le composé représenté par la formule (]V) selon le schéma 3 et dans le composé représenté par la formule (V) selon le schéma 4 et dans leurs sels, il est possible de convertir B en un groupe alkoxy inférieur de la même façon que dans la réaction ci-dessus nommée d’alkoxylation 13 selon le schéma 5 et puis à soumettre le produit à la réaction ultérieure. Il résulte clairement de l'exposé qui précède de différents schémas de réaction, que l'on peut obtenir facilement les composés représentés par la formule (I) et leurs sels, les composés intermédiaires tels que représentés par les formules (illb), (IV) et(V) 20 et leurs sels, ainsi que d'autres nouveaux intermédiaires.

L'invention sera expliquée plus en détail à la lumière des exemples de référence et ceux de préparation, donnés à titre d'illustration et qui ne limitent pas la portée de l'invention.

Exemple de référence 1.

23 (1) On a mis en suspension dans lp ml d'acétonitrile anhydre 2,72g diacide 7-aminocéphalosporanique ( désigné plus loin par 7-ACA), et on a additionné la suspension de 5 »68 g de complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour former une solution, après quoi on a fait réagir la solution-à la température ambiante pendant 5 heures. A la fin de la 30 réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 20 ml d'acétone aqueux (contenant 5090 d'eau en vol. et le pH a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement à la glace. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, lavés successive-35 ment avec 5 ml d'acétone aqueux contenant 50% d'eau en volume et avec 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,14- g (rendement de 79%) diacide 7-amino-3-ucétamidométhyl-£^-cephème-4--carboxy-lique dont le point de fusion est de 155°C (décomp.).

IH(KBr) cm“1: $c=0 1795, 16^0, 1610, 1520 RMN (CF^COOD) ppm: . . . .

2,5? (3H, s, -CH ), 3,82 (2H, s, C_-H), 5 ^ ^*60 (2H, s, S ), 5,^1 (2H,ls , Cg-H, C?-E) 5 (2) On a mis en suspension dans 30 ml de mêthanol 2,71 g d’acide 2 7-amino-3-acétamidométhyl-A -cephème-4-carboxylique obtenu selon (l)et on a additionné la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate de p-toluènesulfonique pour former une solution. Ensuite, on a ajouté lentement à la solution à température ambiante h g de diphé-10 nyldiazométhane et le mélange résultant a été laissé à cette température pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a - été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été ajusté au moyen de car-bonate acide de sodium à la valeur de 7.0. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés pour obtenir 2,8^ g (rendement de 659b) de diphénylméthyl 7-amino-3-acétamido-méthyl-A^-cephème-^-carboxylate ayant un point de fusion de 190°0-19^0(-(décomp.).

20 IR(KBr) cm“1 : V>c=0 1758, .1720, 16^7 RMN(CDCl^) ppm 1,87 (3H, s, -CH^ ),3,59 (2H, s, C2-H), 3,65, 4,27 (2H, ABq, J=l*l· cps, S )

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4,71 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), M9 (1H, d, 25 J=5Hz, C7~H), 6,12(1H,1s , -NHC0-), 6,90 (1H, s, -C00H<[ ), 7,36 (10H, ε,-φ x2).

Exemple de référence 2 .

On a effectué des réactions et des traitements comme dans l'exemple de référence 1, excepté qu'on a utilisé de l'acide trifluoro-30 acétique comme solvant. On a obtenu des produits figurant au tableau h.

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47

Exemple de référence. 3·

On a effectué les réactions et le traitement de la même façon que selon l'exemple 1 pour obtenir des composés figurant au tableau 5· h2n^s ¥wsn J~N.y^CH2NHCOR10 -> i-N^J—CH^HCOR10 C00H 0 COOCH-{—(Ö) )2

Tableau 5

Composé Point de fusion IR(KBr) cm-1* \f B10 («0) _ 0=0 -Ç) 167-169 1755> 1?l8> l6it2 (décomp.) 192-195 1755» 1720, 1625 ^ (décomp.) ; 218-220 1755 » 1720, 1638 \—' (décomp.)

Exemple 1

5 (l) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA

et 14,2 g de complexe de trifluorure de bore et de diétyl éther, I ensuite on a ajouté à la suspension l.o g de 5-®éthyl-l,2,3»4— * tétrazole. Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la tempé- ji ’ rature ambiante. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel I 10 a été versé dans 15 ml d'aau glacée. Le pK a été ajusté à la va leur de 3,5 au moyen d* ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. Les Cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 bjI I d'eau et 5 al d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de mé lange d'acide 7-amino-3- [2-(5-msthyl-1,2,3,4-tltrazolyl)m3thyl]-A 15 cephème-4-carboxylique et d'acide 7-amino-3-[l-(5-®éthyl-l,2,3,4-I tétrazolyDméthyl]-Δ -cephème-4-carboxylique en forme de cristaux.

(2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cris- 48 taux obtenus et on a ajouté 1,13 g d'acide p-toluènesulfonique ao-nohydrate pour former une solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométhane.

On a laissé le mélange en réaction pendant 15 minutes à tempérant ture ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau et le pH a été ajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium. Ensuite on a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sul-XO fate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié par la chromatographie sur c.olonne (Wako gel de silice C-200; agent de développement benzène : acétate d'éthyle = 4 :1 en volume) pour obtenir 0,79 g de diphénylméthyl 7-amino-3- [2-(5-méthy1-1,2,3,4-tétrazolyl)-15 méthyl ]-«â^-cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157-^5^1^0,14 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[l-(5-méthyl-l,2,3,4-

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tétrazolyl)méthyl]-A. -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 92°C.(décomp.)

Diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl] z 20 -Δ -cephème-4-carboxylate : IR(KBr) cm-1:^c0 1770, 1720 RMN(CDC13) ppm . -- 1,75(2H, ls, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH^), 3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, 25 C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5,30, 5,72 (2H, ABq, J=l6Hz, Sv ), 6,92 (1H, <tch2- s, -CH< ), 7,30 (10H, s, x2).

" Diphénylméthyl 7-amino-3-[1-( 5-mé thyl-1,2,3,4-tétrazclyl)méthyl] -A^-cephème-4-carboxylate : 50 IR(KEr) cm"1:^ c=0 1770,1725 RMN(CDC1) ppm 1,80 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH?), 3,30 (2H, s, C2_h), 4,70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, 0?-Ε), 5,00, 5,38 (2H 35 ABq, J=l6Hz, ), 6,90 (1H, s, -CH^C ), / /1 49 v 7,30 (10H, β. -φ x 2).

- (3) On a dissout, dans un mélange de 0,5 ni d'anisole et de 5*0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-2^0.^0-3-[2-(5-méthyl-1 ,2,3,4-tétrazolyl)m5thyl]- &3-cephème-4-carboxylate , et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température cj ambiante’. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de lû ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Le pH a été réglé à 8 par addition d’ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement.

Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le. pH à 3*5 10 par addition d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ni d'acétone, puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7“

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amino-3-[2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl3-A -cephème-4-ς carboxylique acide de point de fusion de 178°C (décomp,).

15 IS(KBr) cm"1 ;\)c=0 1790, 1610, 1530 RMN(CF^COOD) ppm 2,70 (3H, s, -CH^), 3,73 (2H, s,.C2-H), 5,40 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5,80,6,12 (2H, : ABq, J=l6Hz, )· | _ J~ch _ 20 On a obtenu de la même façon à partir de 0,462 g de diphényl- j q S méthyl 7-amino-3- [1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)raéthyl]-A -cephème ; -4-carboxylate, 0,25 g d'acide 7-amino-3~ [1-(5-méthyl-l,2,3»4—

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il tétrazolyl)-méthyl]-Δ -cephème-4-carboxylique, dont le point de : fusion est de 195°C (décomp.).

25 IH(KBr) cm”1 :^ C=Q 1795,1615, 1530 | RMN(CFvC00D) ppm l 3 U 2,95 (3H, S, -CH ), 3,90 (2H, ls, C^E),

f 5,45 (2H, s , Cg-H, C?-H), 5,57, 5,92 (2H

ABq, J=l6Kz, B"-, ).

il ^ch2- I jq Exemple 2.

1 On a dissout dans 19 ml d'acide trifluoroacétique 2,72 g de 7-ACA

et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajou-;,! té 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution. On a fait réagir le mé- ! lange pendant 7 heures à la température ambiante. A la fin de la I 35 réaction, le solvant a été éliminé par-distillation à pression réduite : et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le pH à3,5 ; /· 50 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement.

Les cristaux déposés ont été.filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d’acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 8 d'acide 7ramino-3-Cl*-( 1,2,4-triazolyl)méthyl]-Â -cephème-ή-carboxylique de point de fusion de 1^9°C (décomp.).

IR(KBr) cm”1: ^ „ Λ 1790, 1610, 1550

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RMNCCF^COOD) ppm : ^,00 (2H, ls, C2-H), .5,4? (4H, ls, Cg-H, C -H, S ), 8,70 (1H, s, .

10 9,8ο (1H, s, J--H).

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Exemple 3*

La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples 1 -(1) et 2 pour obtenir des résultats figurant au tableau 6. Par la suite, les 13 . produits spécifiés au tableau 6 ont été estérifiés, puis déseste- rifiés de la même manière que décrit dans l'exemple 1 -(2) et (3) pour obtenir les esters et acides carboxyliques figurant au tableau 7.

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Exemple 4. .

On a procédé de la même façon que dans les exemples 1—(1 ) et 2, en utilisant les triazoles spécifiés au tableau 8, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau.

^ Les acides carboxyliques ont été estérifiés de la mime façon que dans l'exemple l-(2) pour obtenir des composés figurant au tableau 9. (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7----CAK

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Exemple 5·

On a effectué la même réaction que dans l'exemple. 1 aux conditions spécifiées au tableau 10 pour obtenir des résultats figurant au même tableau 10.

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Exemple 6.

La meme réaction que celle de l'exemple 2 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 11 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau.

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Exemple 7·

La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplacé par les composée-de départ spécifiés au tableau 12 pour obtenir des 5 produits figurant au même tableau.

Tableau 12 IR(KBr)

Point de „ , .. fusion cm :

Compose de départ Produit N

(eC) .C=0 p-Nitrobenzyl 7- p-Nitrobenzyl 7~ amino-3- acétoxy- amino-3-[1- 114-116 1770 méthyl- é^-cephème- ( 1,2,4-triazolyl) (décomp.) 1708 4-carboxylate méfchyl]-A -ceph~me 4-carboxylate

Ethyl 7-amino-3 - Ethyl 7-amino-3- 68-72 1770 acétoxyméthyl-'Δ^- Cl-(l,2,4-triazo- r ,, x 17?n c*Shlm»-k- lyljméthyl]- (decomp.) 1720 carboxylate h 3-cephème-4- carboxylate______

Diphénylméthyl 7- acide 7-aminû~3-[1- ^ \ 1790 amino-3-acétoxy- (1,2,4-tria- y 1610 méthyl-A^-cephéme- zolyl)méthyl]~ (décomp.) 1530 4-carboxylate A -cephème-4- carboxylique

Exemple 8.

(1) On a dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre 2,72 g de l'acide 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acétique, puis 1,06 g de N-méthylmorpholine a été ajouté à la solu-10 tion, après quoi le mélange a été refroidi à -35°0. Ensuite, 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle a été ajouté et on a laissé réagir le mélange pendant 1,5 heure à -35°C à -25°C. On a additionné le mélange réactionnel de 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino- 3-[2-(5-méthyl-l,2,3»4-tétrazolyl)roéthyl]-ù -cepheme-4-carboxylate 15 et on a laissé réagir pendant 1 heure à -30°C à -20°C, puis pendant 1 heure à -10°C à. +10°C. A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite. Le rê-yt sidu obtenu a été dissous dans un mélange de 40 al d'acétate d'éthyle ï-9 et de 30 nil d'eau. On a séparé la couche organique, on l’a additionnée de JO ml d'eau et on a réglé le pH à 1,5 par addition de l'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. La couche organique a été séparéeet séchée au sulfate anhydre de magnésium, puis 2 le solvant a été séparé par distillation à pression réduite- On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cristaux. Ils ont été lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 6,52 g (rendement de 911 I/O de 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol- 4-yl)acétamido]-3-[2-(5-msthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl3- û^-cephème-4-10 carboxylate de diphémylméthyle, dont le point de fusion est de 103-105°C (décomp.).

IR (KBr) cm“1 :^ 1780, 1720, 1675 RMN (CDC1 ) . ppm :

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S

C6-H), 5,50 - 5,90 (3H, m, S , C7-E), N__ · /~CH2- - 6,53 (1H, s, ), 6,88 (1H, s, >CH-), 20 7,25 (lOH, s,-<§> x 2),

On a mis en suspension dans 30 ml de benzène anhydre 2,72 g d’acide 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-acétique et on a ajouté à la suspension 2,54 g de chlorure d’oxazolyle avec refroi-r dissement. On a laissé réagir le mélange à température constante 25 pendant une heure. A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 5 ml de chlorure anhydre de méthylène. On a versé la solution dans une solution de 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino-3~[2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthylÿT-’A -eéphème-4-carboxylate et de 20 1,21 g de diméthylaniline dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre à -50°C à -45°C.L'addition une fois terminée, le mélange réactionnel a été soumis à la réaction à -40°C pendant 30 minutes et à -20° C à -10° C.

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80 pendant 30 minutes. Ensuite, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 roi d’eau, après quoi la couche organique a été séparée.

A cette dernière, a été ajouté une nouvelle fois 30 ml d'eau et le pH du 5 mélange résultant a été ajusté à 1,5 au moyen d'acide chlorhydrique 2 N tout en refroidissant avec de la glace. La couche organique a ensuite été séparée et 30 ml d'eau y a été ajouté, après quoi le pH du mélange résultant a été ajusté à 7,0 au moyen d'hydrogénocarbonate de sodium avec refroidissement à la glace. La couche organique a été séparée, puis * 10 séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi le solvant a été éliminé par distillation par pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu et les cristaux précipités ont été collectés par filtration, bien lavés avec de l'éther diéthylique puis séchés, ce qui a conduit à 6,69 g (rendement =93,5 %) de diphénylraéthyl 7-[2-(2-tert.-15 amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1 , 2,3,11-tétrazolyl) méthyl]-A^-céphème-4-carboxylate, dont le point de fusion est de 103-105°C (décomp.).

Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu ci-dessus.

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> öl (2) On a dissous dans un mélange de 32 ml d’acide trifluoro-acétique et de 10 ml d’anisole 6,52 g de diphénylméthyl 7- Π2- ( 2-1 er t, -amy loxy c arboxamido thiazol-4-yl ) acé tamid o J -3-C 2- (5 -m® thyl-l»2,3,V-tétrazoly])méthy3 3-Â^-cephème-4-carboxylate obtenu précédemment 5 en (1). On a laissé réagir la solution à température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction\ on a séparé le solvant par distillation à pression réduite. On a additionné le résidu de dié-thyl éther et les cristaux ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et.séchés pour obtenir 4,6l g (rendement de 92,1%) du sel d’acide 10 trifluoroacétique de l’acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-• Qï-(5-méthyl-l,2,3,V-tétrazolyl)méthyl]-A^-cephème-4carboxylique ayant un point de .fusion de l84-l87°C (décomp.).

IR(KBr) cm“1 :^c=0 1765» 1655,1630 RMN.fd^-DMSO) ppm :

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Selon la même méthode on a obtenu le composé suivant : Sel 2q d'acide trifluoroacé tique de l’acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido 3-3-acé.tamidométhyl-A^-cephème-4-carboxylique Point de fusion : 153-15V°C.

(3) On a mis en suspension dans 50 ml d’eau 5*5 g de sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)ac£tamido]- 25 3- [2-(5-méthyl-l,2,3., 4-tétrazolyl)méthyl3-^-cephème-4—carboxy- lique et on a ajouté 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium ΓΝ lentement à la suspension avec refroidissement. Le mélange a été purifié sur une colonne chromatographique remplie d’Amberlite XAD-2 (éluant: eau) et l’éluat a été évaporé à siccité pour obtenir 30 4,1· g (rendement de.88,4%) de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] _3_[2-(5_méthyl-l,2,3,V-tétrazolyl)méthyl]-A^-cephème-4-carboxy-late de sodium, dont, le point de-fusion est de l82-l87°C (décomp.) IR(KBr) cm“1: ^ c=0 1760, 1660, 1610 RMN (dg-DMSO) ppm: .....

35 2,41 (3H, S, -CH3), 3,^0 (2H, ls, C^-H), » 82 • · N—«—CH - · 5,62 (2H, s, J] -f ), 4,93 (1H, d, J=5Hz, S ^

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Cg-H), 5,25 - 6,02 (3H, m, C?-H, J ), 6,09 (1H, s, JL ), 8,80(1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

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On a obtenu selon la même méthode que précédemment le composé suivant :

O

5 7_[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-acétaniidométhyl-A -cephème- 4- carboxylate de sodium.

Point de fusion : 155-158°C (décomp.) .

IR(KBr) cm"1 ; ^ C=Q 1753, 1680-1590 RMN(D20) ppm: 1,98 (3H, s, -COCH^), 3,16, 3,56 (2H, ABq, 10 J=l6Hz, C2-H), 3,52 (2H, s, H—|j—CH2- ), B" 3,84, 4,15 (2H, ABq, J=l4Hz Sx ),

MhL

5,02 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,57 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,40 (1H, s, NT~ ).

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Exemple 9· 15 (l) On dissout dans 30 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,72 g.de l’acide 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acétique et 1,06 g de N-méthylmorpholine a été ajouté à la solution, puis on a refroidi le mélange à -35°C· Ensuite, on a ajouté 1,12 g de chlo-rocarbonate d'éthyle et on a laissé la réaction s’effectuer à -35°C -20 à -25°C pendant 1,5-heure, après quoi on a refroidi le mélange à -40°C. D'autre part, on a mis en suspension dans 30 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,96 g d'acide 7-a®ino-3-[2-(5-niéthyl- l,2,3,4-tétrazolyl)méthy3]-A^-cephème-4-carboxylique et on a ajouté à la suspension 6,1 g de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide avec 25 refroidissement.On a laissé le mélange réagir pendant 40 minutes à 5- 1Û°C jusqu'à obtention d'une solution homogène. La solution a été versée goutte à goutte dans le mélange réactionnel préparé précédemment, en maintenant la température de -40 à -30°C. Ensuite, on a laissé réagir le mélange à -30 à -20°C pendant 1 heure et puis entre -10 et +10°C pendant 30 1 heure. A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par > 83 distillation à pression réduite, on a additionné le résidu pour le dissoudre 4-O.ml d'acétate d'éthyle et 4-0 ml d'eau et le pH a été réglé à 7,5 par addition du carbonate acide de sodium avec refroidissement. La couche aqueuse a été séparée et mélangée 5 avec kO ml d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été réglé à 2,0 par.addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant.

Ensuite, la coucha organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été séparé par distillation à pression réduite pour obtenir 5,07 girende-10 ment = 92,2%) d'acide 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acétamido] -3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-A^-cephème-4-carbo-xylique, dont le point de fusion est de 138-142°C (décomp.) IR(KBr) cm“1 :ύ 1775, 1720, 1675 RMN (dg-DMSQ) ppmî 15 0,88 (3H, t, J=?Hz, CH CH -C- ), 1,4-0 (6H, s, & - C- ), 1,79 (2H, q, J=Hz, CH,CH_-C- ), | 2 1 CH, — Nr— CH ' 2,45 (3H, S, I -1 2 3 4 ), 3,46 (2H,ls , C -H), N * N—rr—CH - .

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S H

d, J=8Hz, -C0NH-). ""

On a dissout dans 25 ml d'acide trifluoroacétique et 8 ml d'anisole 5,07 g d’acide 7-/S-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-^-y 1 )-ac é t araido7-3-/2-( 5-fflé thy 1-1,2,3 » 1 é tr azoly 1 ) mé thyl7- 2 25 ^-cephème-^-carboxylique obtenu précédemment (1). On a laissé réagir la solution pendant 30 minutes à la température ambiante.

3 A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et on a ajouté au résidu de l'éther diéthy-lique, les cristaux formés ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés 50 pour obtenir 4,72 g (rendement de 93,1 %) de sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-acltamido3-3-[2-(5-msthyl- 4 / . . 84 1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl7-A^-cephème-4-carboxylique dont le pont de fusion est de l84-l87°C (décomp.)

Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce produit sont identiques avec celles du produit obtenu selon l'exemple 8-(2).

ij Exemple 10.

(l) On a versé une solution de 0,46 g de chlore dans 3 ml de tétrachlorure anhydre de carbone à -30°C dans une solution de 0,35 g de dicétène dans 10 ml de chlorure anhydre de méthylène et on a laissé réagir le mélange résultant pendant 30 minutes entre 10 -30 et -20°C pour obtenir une solution de-chlorure acide. D'autre part, on a additionné à une suspension de 1,48 g de l'acide 7-amino-

*Z

3-/2-(5-méthyl-l,2,3»ii-tétrazolyl)méthyl7-A -cephème-4-carboxylique dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,12 g de N,0-bis(triméthyl-silyl)acétamide, en refroidissant. La réaction a été effectuée à la 15 température ambiante pendant 1 heure, après quoi le mélange a été refroidi à -40°C. Ensuite, on a versé goutte à goutte la solution de chlorure acide préparée précédemment dans le mélange en suspension. Vers la fin de l'addition, la température a été montée lentement et la réaction s’est effectuée à 0-5°C pendant une heure. A la fin de la réaction, le 20 solvant a été séparé par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, après cela la couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'eau puis 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été sépa-25 ré par distillation à pression réduite. On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cristaux formés, qui ont été lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 1,85 g (rendement de 89*4%) d'acide 7-(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-méthy1-1,2,3%h-tétra-zolyl)méthyl7-Â -cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est 30 de 98-101°C (décomp..) IR (KBr) cm-1 1778, 1725, 1668

O—U

RMN (dg-DMSO) ppm : 2,44 (3H, s, -CH^), 3,42 (2H, 1s, C^-H), 3,56 (2H, s, -C0CH2C0-), 4,52 (2H, s,-C1CH2-), 35 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,31 - 5 89Ύ3Η, m, ^ , C -H), 8,99 (1H, d J=8Hz, -C0NH-).

^CV

L ' ' 85 (2) On a dissout dans 5 ml de diméthylformamide 0,82 g d'acide 7- (4-chloro-3-oxobuty ramido ) -3-/2-(5-®é thyl-1,2,3» 4- té trazolyl) méthyl7-A^-cephème-4-carboxylique obtenu précédemment (1) et 0,167 g de thiourée et la solution a été laissée au repos pendant 5 2 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans 5 ni d'eau et le pH a été réglé à 5,0 par addition de bicarbonate de sodium en refroidissant.Le précipité résultant a été filtré, lavé successivement à l'eau, à l'acétone et au diéthyl éther, puis séché pour obtenir 0,77 g (rendement de 10 88,35^) d’acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido/-3-C2 -(5- méthyl-1,2,3»^-tétrazolyl)méthyl7-^ -cephème-^·-carboxylique dont le point de fusion est de 203-208°C (décomp.) XR(KBr) cm"1 :^ 17Ô0, 1650, 1623 c=o RMN(dg-DMSO) ppm : 15 2,34 (?H, s, -CH^), 3,40 (4h, 1s , c2-h), Κ~ΠΓ°Η2~ ), 4,92 (1H, d, J=5Hz, Cé-H), 5,18 - 5,80 (3H, m, C?-H, ^_CH„) , 6,10 1H, s, T ), 8,68 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

S/ H

On obtient le composé suivant en faisant réagir le thioformamide à la 20 place de thiourée : ^ acide 7-[2-(thiazol-4-yl)acétamido]-3-C2-(5-méthyl-1,2,3,A-tétrazolyl) méthyl]-A -cephème-4- carboxylique.

Point de fusion : l40-l42°C (décomp.) IR(KBr) cm"1 : g c_0 1775, 1720, 1Ô60 25 RMN(dg-DMSO) ppm: 2,44 (3H, s, -CH3), 3,^ (2H, 1s, C2-H), 3,79 (2H, s, N’jTCH2" ), 5,06 (lfl, d, J=5Hs, S Ss C6-H), 3,60 (2H, ls, \CH _ ), 5,6-3,8 (1E, m, C?-H), 7,43 (1H, d, J=2Hz, N^f~ ), 30 9,08 (1H, d, J=2Hz,j), 9,00-9,h —

(1H, m, -C0NH-) S

Exemple 11.

En faisant réagir des composés de départ présentés au tableau 13 ; de la même façon que selon les exemples 8, 9 ou 10, on obtient des composés correspondants figurant au tableau 13.

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> « > 102 " Exemple 12.

(1) Qn a versé une solution de 1,92 g de brome dans 12 ml de chlorure anhydre de méthylène à -30°C dans une solution de 1,26 g de dicétène dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène et on aeffec-^ tué la réaction à ~30°C à -20°C pendant 30 minutes. Ensuite, on a versé goutte à goutte le mélange dans une solution de 4,62 g de diphényl-méthyl

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7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]- Δ -cephème- 4-carboxylate et de 4g de N,0-bis(triméthyl silyl)ac!tamide dans 50 ml de chloroforme anhydre à la température de -30°C ou en-dessous. On a laissé réagir le mélange à -30°C à -20°C pendant 30 minutes et ensuite à -10°C -0°C pendant 1 heure. A la fin de la réaction, on sépare le solvant par distillation à pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 15 . 30 ml d'eau et 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on procède au séchage au moyen de sulfate anhydre de magnésium et on sépare le solvant par distillation à pression réduite. On additionne le résidu de diéthyl éther et on filtre les cristaux formés pour obtenir 5,92 g (rendement de 94,7 %) de diphénylméthyl 7-(4-bromo-3-20 oxobutyfamido)-3 -[2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthy]]-A -cephème- 4-carboxylate dont le point de fusion est de 82-85°C (décomp,). IR(KBr) cm“1: ^C=Q 1?80, 1722, 1690 - 1650 RMN RMN(CDC13) ppm :

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2,42 (3H, s, ^-CH3), 3,19 (2H, lsf Ο,-Η),

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25 3,62 (2H, s, -C0CH2C0-), 3,97 (2H, s, BrCH2-), 4,86 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,20 - 6,0 (3H, m, S'Lr„ , C7-H), 6,89 (1H, s, >CH-), 7,25 <y CH2~~ (10H, s, ~^x2), 7,91 (1H, d, J= 8Hz, -C0NH-).

(3) On a dissout dans 30 ml de N,N-diméthylformamide 6,52 g de 50 diphénylméthyl 7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-C2-(5-méthyl-1,2,3,4-

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tétrazolyl)méthyl]-A - céphème-4-carboxylate et 1,67 g de N-phénylthiourée, et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite, le .résidu 35 a été lavé au diéthyl éther, puis mélangé avec 100 ml d'acétate , d'éthyle et 50 ml d'eau. On a réglé le pH du mélange à 7,5 par l/S~\ v 103

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addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium avec refroidissement, ensuite on sépare la couche organique et on la sèche à l'aide de sulfate anhydre de magnésium. On a séparé le solvant par distillation à pression réduite pour obtenir 5»9 ë de 5 diphénylméthyl 7~t2 -(2-phénylarainothiazol-4-yl)-acétamidci]- 3-[2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyll -d^-cephème-4-caboxylate comme.produit solide brut. Sans procéder à la purification, on l'a dissous dans 59 ml d'anisole, et on y a ajouté goutte à goutte 59ml d'acide -trifluoroacétique, ensuite on a laissé réagir le mélange à la tem-10 pérature ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de diéthyl éther. Les cristaux formes ont ete filtres, soigneusement lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir le sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-[2-(2-phénylaminothiazol-4-yl)acétamido] 15 -3-[2- ( 5-mé thyl-1,2,3,4-té trazolyl )mé thyl] - à ^-cephème-i) -carboxylique de point de fusion de 165-169°C (décomp.).

IR(KBr) cm“1: ^C_Q 1775, 1660, 1625 RMN(d^-DMSO) ppm : N-rGHî 2,42 (3H, s, I ), 3Λ7 (2H, ls , C -H), N * 20 3,53 (2H, 6, N~Jj ^jf), 5,07 (1H, d, J=5Hz, C/--H), 5,59 (2H, ls, N ), 5,80 ClH,

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dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,53 (1H, s, )» 7,0 - 7,5 (5H, m,-G> ), 8,95 (1H, d, J= 8Hz, -CONH-)

Exemple 13- 25 On a dissout dans 27 ml de Ν,Ν-diméthylformamide 5,5 g d'acide 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-i}-yl)acétamido]-3-C2- 3 (5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-à -cepheme-4-carboxylique obtenu selon l'exemple 9-(1)- Ensuite, on a additionné la solution en la refroidissant d’ 1 g de triéthylamine et de 2,9 g de pivaloyl-30 oxyméthyl iodure et on a laissé réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction on a versé le mélange dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et de 250 ml d'éthyl acétate et le pH a été « f/"'·

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104 réglé à 7*0 à l'aide de. bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée à l'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été séparé par distillation à pression réduite pour obtenir 6,02 g de pivaloyloxyméthyl 7-[2-(2-tert.-amy-5 loxycarboxamido thiazol -4—yi)acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4 -tétrazolyl)méthyl]-4^-cephème-4-carboxylate comme produit solide brut. Sans le purifer, on l’a dissous dans 30 ml d'acide trifluoro-acétique et on a laissée la solution réagir à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction on a séparé* 10 le solvant par distillation à pression réduite, on a additionné le résidu de 80 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7,0 par addition de bicarbonate de sodium avec refroidissement. La couche ' organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium.

On ajouté une solution de 0,8 g de HCl sec dans 20 ml de diéthyl 15 éther en agitant avec refroidissement à l'aide de la glace, après quoi on obtient un précipité de poudre blanche. On le filtre, lave au diéthyl éther et recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,82 g de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-C2-(2-aminothiazol-4—yl)acétamidol—3- Ë-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) Z .

20 méthyll-Δ -cephème-4—carboxylate dont le point de fusion est de l46-l4-8°C (décomp.).

IR(KBr) cm"1: ί 1782, 1750, 1670 C=0 RMN(d^-DMSO) ppm :

N

1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,46 (3H, s, ^~CH3),

N

*—r-CH2- 25 3.51 (2H, s, C2-H), 3.62 (2H, s, f ), £ 5.15 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,26 - 5,79 (3H, m,

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| , C„-H), 5,87 (2H, s, -OCH 0-), Λ-ζ'ά-- { ^ __2 N—π—‘ 6,62 (1H, s, JC ), 9,23 (1H, d, J= 8Hz,

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30 Exemple 14.

En faisant réagir les composés de départ énoncés aux tableaux 14- et 15 de la même manière que selon l'exemple 13, on obtient les crannnsps nnr>fPHnnnri3nt.s oui figurentauxtableaux 14 et 15.

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Exemple 15.

(1) On a additionné une suspension de 2,96 g d'acide 7~amino-3” /2-(5-mé thyl-112,3 , 4-té trazolyl)méthyl/-A^-cephème-4-carboxylique dans 15 ml de Ν,Ν-diméthylformamide de 1,34 g de salicylaldéhyde 5 et on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été réfrigéré à la glace et additionné de 0,96 g de triéthylamine et de 2,42 g de iodure de pivaloyloxyméthyl^.

On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 153 ml 1,0 d'eau et 150 ml d'acétate déthyle. Après réglage du pH à 7,3 à l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée, ‘ larée avec deux portions de 100 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre . de magnésium. Ensuite, le solvant a été éliminé par .distil lation. à pression réduite. Le résidu a été additionné d’alcool 15 isopropylique et les cristaux formés cnt ete filtres, juis recristallises dans cet alcool pour obtenir 2,73 g (rendement de 53»1 %) de pivaloyloxyméthyl 7-(2-hydroxybenzylidèneamino)-3-Z^”(5-mé thyl-1,2,-3,4-té trazolyl)-méthyl7-^ -cephème-4-carboxylate de point de fusion de 136-137°C (décomp.).

>0 IR(KBr) cm-1: J 1770,1765-1750 C=0 RMN(CDC1^) ppm : N-rt—CH, 13 ),

N

3,30 (2H, s, C2-H), 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-E), 5,32 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5,38, 5,82 (2H, :5 ABq, J=l6Hz, 1 ), 5,91 (2Ht 1s, ; —cHp- j, ^ 2 t—\ -0CH20-), 6,70 -7,50 (4H, m, yQ)-

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" \ 8,49 (1H, s, -CH= N-) (2) On a agité dans un solvant mixte de 50 ml d'acide chlorhydrique 4 N et de 25 ml de diéthyl éther, 5»14 g de pivaloyloxyméthyl ί Ό 7-(2-hydroxy-benzylidèneamino)-3-/2-(5-méthyl-l,2,3»4-tétrazolyl) j méthyl7'^-céphème“4-carboxylate obtenu précédemment ( 1 ^pendant 1 heure Ià 10-15°C. Ensuite, la couche aqueuse a été séparée et lavée avec - - deux portions de 30 ml de diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther S a été ajouté à la couche aqueuse et le pH a été réglé à 7»0 par Λ 112 addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Ensuite, on a ajouté en agitant et en réfrigérant une solution de 1 g de HCl sec dans 20 ml de diéthyl éther et on a cj obtenu un dépôt de poudre blanche. On l'a filtrée puis lavée soigneusement au diéthyl éther et on a procédé à la recristallisation à partir de chloroforme pour obtenir 3>67 g (rendement de 82,2 %) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-/2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl7-4^-cephème-if-carboxylate de point de fusion de 10 149-151°C (décomp.).

IR(KBr) cm"1: >) 1773, 1741, 1730 : C=0 RMN(d6-DMS0) ppm :

N

1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, β,^-CH^, 3,60 (2H,s, C2-H), 3,23 (2H, s, C6-H, C?-H ), 15 5,62 (2H,s, ), 5,78 - 5,92 (2H, a, -C00CH20-)

(3) On a dissout dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène 1 g de dicétène et on l'a additionné goutte à goutte une solution de 0,85 g de chlore dans 9ml de tétrachlorure anhydre de carbone à -30°C et on 20 a laissé agir le mélange à -30°C à -20°C pendant 30minutes. Ensuite, on a versé goutte à goutte le mélange à -40°C dans une solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3“,/2“(5**méthyl-l,2,3i4-tétrazolyl)méthyl/-d -céphème-4-carboxylate obtenu précédemment(2) et de 2,43 g de ΪΓ,Ν-diméthylaniline dans 50 ml de chlorure anhydre de 25 méthylène. Après l’addition, la température a été légèrement .s élevée et on a fait réagir le mélange à 0-5°C pendant 1 heure. A

la fin de la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a dissous le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d’eau. La couche organique a été séparée, lavée 30 successivement à l'eau et à une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite pour ' - obtenir un produit visqueux. Le produit visqueux a été dissous dans 15 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. La solution a été additionnée 35 - de 0,?6 g de thiourée et on a laissé réagir le mélange à la tempé-/ rature ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction le f//\ 113 mélange a été versé dans un solvant mixte de 150 ml d'eau et de I50 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7*0 au moyen de bicarbonate de sodium, après quoi la couche organique a été séparée, séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium et son volume a été 5 réduit par concentration à pression réduite à 50 ml. Ensuite, on a ajouté en mélangeant et en refroidissant une solution de HCl sec dans du diéthyl éther, ce qui a conduit au dépôt d'une poudre blanche, on l'a filtrée, lavée soigneusement au diéthyl éther et recristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,4 g 10 (rendement 75»0 %) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-/2- ( 2-amino thiazol-4-yl ) acé tamido7~3-/2- ( 5-méthyl-1,2,3» 4-té trazolyl) méthyl/-d^-cephème-4-carboxylate dont le point de fusion est de - l46-l48°C (décomp.).

Les propriétés physiques (IR et RMN ) de ce composé étaient identiques à celles du produit selon 1'exemple 13.

Exemple 16.

(1) En effectuant la réaction d'acylation de la même manière que dans l'exemple 9-0), °n aobtenu le composé suivant : 20 acide de 7-/2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)acétamido.7-3-/"(3-chloro-1,2,4-triazolyl)méth"yl7- A^-cephème~4-carboxylique.

Point de fusion : 120-122°C (décomp.).

IR(KBr) cm”1 : 0β_ο 1775, 1710, 1680, 1650 RMN (dg-DMSO) ppm : 25 3,43 (2H, s, C2-H), 3,60 (2H, s, )> 4,32 (2H, s, C1CH2-), 5,09 (1H, d, J=5Hz, C.-H), 5,05, 5,39 (2H, ABq, J=15Hz, ^), 6 H - 5,68 (1H, dd, J=5Hz, J=8ïïz, C -H), 6,97 ~^1H, * xr N 7 * s, Π ), 8*03 (1H, s, --H), 8,95 (1H,

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d, J=8Hs, -CONE-) (2) On a mis en suspension dans 40 ml de CH2Cl2sec 2,13 g d'acide 7-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)acétamidq7-3-/^(3-chloro-l ,2,4-triazo-lyl)méthyl7-^-cephème-4-carboxylique obtenu précédemment( 1 ) et en l*a additionné de 0,01 g de pyridinium p-toluènesulfonate et de 2,88 g 35 d'éthyl vinyl éther, après quoi le mélange a été soumis au reflux jusqu’à /Ί y 114 obtention d’une solution. A la solution refroidie à -75°C on a ajouté 4,48 ml (2,675 millimoles/ml) d'une solution méthanolique de méthylate de lithium. Après agitation pendant 5 minutes, on a ajouté 0,52 g d'hypochlorite de tert.- buty]£ et on a maintenu 5 l'agitation pendant 15 minutes à cette température. Ensuite, on a ajouté 0,48 g d'acide acétique et on a chauffé à -30°C.

A la fin de la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu ainsi obtenu de 50 ml d'acétate d'éthyle et de HO ml d'eau, après quoi le pH a 10 été réglé à 0,5 au moyen d'acide chlorhydrique 2K avec refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au eultate anhydre de magnésium et le solvant à été éliminé par distillation.

- à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther etles cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 1,53 g (rendement de 68 %) 15 d'acide 7A-/2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)acétamido77ft-méthpxy -3-/(3-chloro-l,2,4-triazolyl)-méthyl/-Λ -cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de l45-150°C (décomp.).

IB(KBr) cm"1 : ^C=Q 1775, 1720, 1685, 1635 .

RMN (dg-DMSO) ppm : 20 3,3^ (2H, s, C2-H ), 3,38 (3H, s, -0CH3), 3,64 (2H, ls, N—^ ^31 (2HfBt

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6,91 (1H, s, I ), 7,96 (1H, s, V-H ),

N

9,25 (1H, s, -C0NH-).

25 (3) On a dissous dans 7 ml de N,N-diméthylacétamide 1,40 g d'acide 7^-/2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)acétamidq7-7i2 -> mé thoxy-3-/"(3-chloro-l, 2,4-triazolyl)-méthy l7-û^-cephème-4-carbo- xylique et on a ajouté 0,3 g de thiourée à la solution. La réaction s'est effectuée à la température ambiante pendant 10 heures. A la ί " 30 fin de la réaction le mélange a été additionné de pO ml de diéthyl éther et ls couche surnageante a été séparée par décantation. De nouveau, le résidu a été additionné de 50 ml de diéthyl éther et I le même traitement a été répété-Ensuite, le résidu a été additionné ; ’ d'eau et désintégré, les cristaux ont été filtrés et séchés pour / 35 obtenir 0,65 g (rendement de 50 %) ce chlorhydrate d'acide » 115 7ô-/2-(2-aminothiazol-^-yl)acétamino7-7o(-méthoxy-3-/l3-chloro-l,2, zf-triazolyl)méthyl7~A -cephème-lf-carboxylique dont le point de fusion est de 151-156°C (décomp.).

IH(KBr) cm-1:>)c_0 1765, I660, l6l0 5 RMN (d^-DMSO) ppm : 3,28 (2H, s, C2-H), 3,35 <3H, s, -OCH ), N—r—CH — 3,6ο (2H,1 B, J-½ ), 5,05 - 5,30 (3H,

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S. N-w— », C6-H, 1 CH _ ), 6,82 (1H, s J( ), 7,95 (XH, s, )

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10 Exemple 17.

(l) on a dissous dans 16 ml de N,N-diraéthylacétamide 3,15 £ d'acide :2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-A—yl)-2-(syn)-méthoxy-iminoacétique et on a ajouté goutte àgcutte à la solution 1,69 g d'oxychlorure de phosphore à -20°C. On a agité le mélange à cette température pen-15 dant 1,5 heure et on l'a versé goutte à goutte dans une solution de 3,16 g d'acide 7-amino-3-/’(3-chloro-l, 2, *t—triazolyl )méthyl7-A^-cephèrae-if-carhoxy-lique et de 6,1 g de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 32 ml de chlorure anhydre de méthylène à la température de -30 à -20°C.

On a laissé réagir le mélange pendant 1 heure à cette tenpérature, puis à 0-10°C 20 pendant 30 minutes et finalement à la tempérautre ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le chlorure de méthylène a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu introduit dans un solvant mixte de 80 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, on lui a ajouté 80 ml 25 d'eau et le pH a été réglé à 7,0 par du bicarbonate de sodium. La s couche aqueuse a été séparée, 80 ml d'acétate d'éthyle lui a été ajouté et le pH a été réglé à 1,5 par de l'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de 30 chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther et les cristaux ; ’ formés ont été filtrés pour obtenir 5,62 g (rendement de 91,8 %) / d’acide 7-/2-(2-tert .-arr.yioxycarboxamidothiazol-4— yl)-2-(syn)-

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116 , 3 méthoxyiminoacetamido _7-3-/"(3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthy~Sj~h -

cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de 19S-200°C

(décomp.).

IR(KBr) cm-1: ^Q=Q 1780, 1720, 1670 5 RMN (d^-DMSO) ppm : 0,89 (3H, t, J=7Hz, -CH CH ), 1,44 (6H, s, CH, d * «-3 -Ç- ), 1,78 (2H, q, J=?Hz, -CH2CH3), 3,45 ®3 (2H, ls, C2-H), 3.87 (3H, s, -OCH ), 4,96 - 5,40 (3H, b, , C.-H), 5,82 (1H, dd, <hh- iî_ 10 J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 7,24 (1H, s, Jl ), N ' ® — 8,02 (1H, s, J,—K ),-9,61 (1H, d, J=8Hz,

N

-CONH-), 11,79 (1H, ls, -CONH-) (2) On a dissous dans 30 ml d'acide trifluoroacétique 5,62 g d'acide 7-/S-(2-tert.-amyloxycarboxaniidothiazol-4-yl) -2-(syn)-15 méthoxyiminoacé tamido7-3~/"( 3-chloro-l, 2,4-triazolyl)mé thyl7-A5- cephème-4-carboxylique obtenu précédemment (1)etlaréaction est effectuée à la température ambiante après 30 minutes. A la fin de la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther, les cris taux formés 20 ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 5,23g (rendement de 93,1 %) de sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-mé thoxyiminoacé tamido/-3-ZÎ 3-chloro-l,2, 4-triazolyl)méthyl/-û -cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de l62°C (décomp.).

25 IR(KBr) cm”1 ^c=0 1778, 1715, 1670, 1630 RMN(dg-DMSO) ppm : 3,48 (2ÏÏ, ls, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH^), 4,98 - 5,42 (3E, m, , C6-H), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, J=8HzT~C^-H), 6,91 (1H, · 30 s, N I ), 8,02 (1H, s, \r-H ), 9,74 (1H, S I g » 117 d, J=8Hz, -CONH-)

Exemple 18.

(l) On a dissout dans 40 ml de chlorure anhydre de méthylène 3,15 g d'acide 2-(2-tert.;-amyloxÿcarboxamiàothiazol-4-yl)-2-5 (syn)-méthoxyiminoacéiique et on a ajouté 1,06 g de N-méthylmor-pholine, après quoi on a refroidi le mélangé à -35°C» Ensuite, on a additionné le mélange de 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on l’a fait réagir à -35°C à -25°C pendant 1,5 heure. Après l'addition de 4,62 g de diphénylméthyl 7-ami»o-3-/2-(5-®éthyΙ-ΙΟ 1,2,3» 4-tétrazolyl)méthyl/-A^cephème-4-car'boxylate, on a fait réa gir le mélange à -30°C à -20°C pendant une heure. Ensuite, on a réchauffé lentement , et on a fait réagir à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite. On a additionné le 15 résidu de 50 ml d'éthyl acétate et de 40 ml d’eau pour dissoudre le résidu. La couche organique a été séparée, on l'a additionné de 40 ml d'eau et le pH a été réglé à 1,5 au moyen d’acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. Ensuite, la couche organique a été séparée, ^0 ml , d’eau cnt été ajoutés et le pH a été réglé à 7,0 par addi-20 tion de bicarbonate de sodium avec application du refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvent a été éliminé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther et les • cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 7,06 g (rendement de93,0%) 25 de diphénylméthyl 7-/2~(2-tert.-aayloxycarboxamidothiazol-4-yl)- 2-(6yn)-méthoxyiminoacétamido/-3-/^-(5-méthyl-l,2,3»i,‘“tétrazolyl) méthyl/-d^-cephème-4-carboxylate dont le point de fusion est de 94-99°C (décomp.).

IR(KBr) cm“1 : 0 1790, 1725, 1685 30 RMN (dg-DMSO) ppm : 0,87 (3K, t, J=7Hz, -CH CEL), 1,44 (6H, s, 2 —5 CH, -ί- ), 1,75 (2H, q, J=?Kz, -CÏ^CH ), CH, 2,4 (3H, s, -CH ), 3,46 (2H,1 s, C -H) , N * 3,81 (3H, s, -0CH_), 5,13 (1H, d, J=5Hz, 3 *» 118 * dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,84 (1H, s, ^3CH-), ϋ~ψ~- 6,93 - 7,52 (11H, m,-^) x 2, H ), 9,61 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-), 11,66 (1H, 1 s, -CONH-).

5 (2) Le composé obtenu précédemment a été soumis à la même réaction et traitements que selon l'exemple 8^(2)pcnr obtenir le composé suivant : 5,07 g (rendement de 91,9%) de seld'acidetrifluoroacétique d'acide 7-/2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidç>7-3-/2-(5-®ethyl-10 l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl7-A^-cephème-4-carboxylique.

Point de fusion : 123-125°C (décomp.) IR(KBr) cm-1: ^c=0 1790, 1720 - 1635 RMN (CD^OD) ppm : 2,45 (3H, s, N {j C—3), 3M (2H,ls,

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(3) On a fait réagir le composé obtenu sous (2)de lameme façon que selon 20 l'exemple 8—(3) pour obtenir le composé suivant : 7-/2-(2-amino thiazol-4-y1)-2-(syn)-mé thoxyiminoacétamido7-3-/2-(5-méthyl-l,2,3,4~tétrazolyl)-niéthyl/-&^-cephème-4- carboxylate de , sodium.

Point de fusion : l83-l87°C (décomp.) 25 IR(KBr) cm ^ 1760, 1665, 1610 RMN(d6-DMS0-D20) ppm : 2,50 (3H, s, \~CE ), 3,30 (2H, ls, C -H),

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3,91 (3H, s, -OCH ), 5,12 (1H, d, J=5Hz, 5 5,66 (2H, ls, ), 5,74 (1H, d, 30 J=5Hz, C?-H), 6,83 (1H, s, 119

Le composé suinant a été obtenu de la même manière : 7-/2-( 2-amino thi azol-if-yl )-2-( syn )-mé thoxy imino ac é tamido/-3-/t 3-chloro-l,2,if~triazoly.l)méthyl7-A^-cephème-£t— carboxylate de sodium.

Point de fusion : l68eC (décomp.) 5 IR(KBr) cm-1 :^c_0 1760, 1670, l605 RMN (D20) ppm : 3,30 (2H, 1s, C2-H),-3,97 (3H, s, -OCH^), ^»93 - 5,60 (3H, m, J_CH _ , C6-H), 5,77 (1H, d, J=5Hz, C?-fi)7i,91 (1H, s, 10 fl ), 7,96 (1H, s, >-H).

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Exemple 19* -

On amis ai suspension dans 25mL d'eau 6,13 g de sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-/^-(2-aminothiazol-if-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido7 ^-/O-chloro-l^^-triazoly^méthyl/-^-cephème-*«— carboxylique 15 et on a réglé le pH de la suspension à 8,0 par addition, en refroidissant, de bicarbonate de sodium pour obtenir une solution. Ensuite, le pH a été abaissé à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré et 1 es cristaux apparus ont été filtrés, lavés à l'eau, puis à l'acétone et séchés pour obtenir ^,71 g (rendement de 9^,5%) d'acide 7-/2-(2 20 aminothiazol-A—yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido/-3-/"(3-chloro- 3 1,2,4-triazolyl) méthyl/-,û -cephème-^t— carboxylique dont le point de fusion est d'au moins 200°C.

IR(KBr) cm"1: 0 1765, l660, 1625

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RMN (dg-DMSO) ppm : 25 1 3,^^ (2H, ls, C2-K), 3,85 (3H, 5, -OCH^), 5,20 (2H, ls, ^•LCH2- ), 5,20 (1H, d, - J=6Hz, Cg-H), 5,78 (1H, dd, J=6Hz#J=8Hz, N—tt— C?-E), 6,71 (1H, s, SJCH ), 7,16 (2H,1 s,

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-NBL), 8,0^ (1H, s, \—H), 9,60 (lïï, d, ^ N _ “30 J=8Hz, -CONK- ).

On a obtenu en procédant de la même façon que ci-dessus le composé / suivant : / i /· Λ Acide 7~/2-(2-aminothiazol-if-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidq/ 120 -3-/^-(5-méthyl-l,2,3»i*-tétrazolyl)méthyl7-A^-cephème-i4—carboxylique Point de fusion : supérieur à 200°C IR(KBr) cm"1 : 1765, l660, 1625

Exemple 20.

5 En effectuant la réaction d'acylation de la même manière que dans l'exemple 17-(1) ou l'exemple 18-(1),en a obtenu les composés présentés au tableau l6.

Exemple 21.

En procédant de la même façon que dans les exemples 17 et 18, 10 on obtient des composés présentés auctableaux 17 et 18.

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(°) (O) t s I-!- / l· ' ( ( 132

Tableau 18 /^C-CONH-r—f

Acide trifluoroacétique -HgN-f J) jl j-HyJ-C^R2

XOCH3 0 COOH

(isomère syn) IR(KBr ) Il IR(KBr) 2-1 2-1 R cm x: R cm : VC=0 vc=o /N=N 1770, /N=N 1770, -Nv I 1665, -N | 1665,

)=-N 1630 xN=kSCH I63O

CH3 3 - /N=N I77O, ^N=N 1775, -N I 1730, -N I l660, N==l-CH2COOCH2CH3 , )=N 1630 sch3 ^N=N 1770, /N=N 1775, -N 1665, -N I 1665,

sN=l 1630 \=N I63O

X°) ch2ch3 ' 133 '

Tableau 18 (suite) IR(KBr) IR(KBr) cm-^· : R2 cm ^ : VC=0 vc=o

-/Nj Î730; —K® J

N^COOCH2CH3 1670, 1630 /N=N 1775 s --n 1770, -N ! 1740, I 1710 V=N 1670, ΛςΛ, $ • . Ôooch2ch3 1630 C00H 1620 1775, il-il 1770, N-N 1725, JJ JL 1710 ifiqn5 ' S coocHn A? 0 M cooch2ch3 1630 3 1620 1775, n-π 1770, —N N 1730, 1710 )-^ I665, /^QN 5 / COOCH3 1630 COOH 1620 C00CH3 /» r J i

•I

134

Exemple 22.

(1) On a dissous dans 25 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,2 g de dicétène et on a versé dans la solution à -30°C une solution de 1, £5gde chlore dans 20nl ce tétrachlorure de carbone anhydre. On a fait réagir 5 la solution résultante entre -30 et -20°C pendant 30 minutes.Le mélange réactionnel a été versé goutte à goutte à ja température de -30°c ou moins dans une solution de 9163 g de diphénylmethyl 7-amino,“3—E(3— chloro-1,2,4-triazolyl)- méthyl]-A3-Cephèm-4-cart>OXylate et de 4g de bis(triméthyl-silyl)acetaffiide dans 100 ml dé Chlorure anhy- 10 dre de méthylène, puis on a fait réagir le mélange entre -30 et -20°C pendant 30 minutes et à 0-10°C pendant une heure. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et le résidu obtenu a été dissouS dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée 15 successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium.

Le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite. On a additionné le résidu de diisopropyl éther et les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 10,7 g (rendement de 89,2%) de dipheny.Iïiiëthyl 20 7-(4 - ciîloro-3-oxobutyramido)-3-[ (3-chloro-1,2,4-triazolyl)- methyl]-A^-cephèm-4-carboxylate t dont le point de fusion est de 73-75°C.

IR(KBr) cm“1: vc=0 1780, 1725, 1690 - 1650 HHH(CD’Cl3rD20) ppm j 25 3,19 (2H,is, C2-H), 3,50 (2H, s, -σύσκιο-), 4;12 (2H, s, C1CH2-), 4,88 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,82, 5,35 (2H, ABq, J=l5Hz, %„-> 5,72 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6,90 (1H, s, >CH-), N\ 7,26 (10H, ε, ~~(θ)χ2), 7^71 (1H, s, H).

3Q (2) On a dissous dans. 40 ml d'acide acétique 6 g de diphénylmethyl 7-(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-[(3-a chloro-1.2.4-trlazolvl)methvl 135 et on a versé goutte à goutte en une heure , en refroidissant, dans la solution résultante une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau. Ensuite, on a laissé la solution à la température ambiante pendant 2 heures· A la fin de la réaction , le mélange réactionnel 5 a été versé dans 600 ml d'eau pour obtenir un dépôt de cristaux, qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir 5,2½ g (rendement de 83,3%) de diphénylméthyl 7-(4-chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutyr-

O

amido)-3-[(3-chloro-l,2a4-triazoly1 )méthyl]-Δ -cephèm-10 4-carboxylate, dont le point de fusion est de 93-95°0 (décomp.) IR(KBr) cm'1: vc=0 1780, 1720, 1700 - 1650 EMÎÎCDC13-D20) ppm 3,20 (2H,ls, C2-H), 4^59 (2H, s, CICHg-), 4,93 (1H, da J=5Hza Cg-H), 4,79, 5,16 (2Ha .

15 ABq* J=l6Hz’' ^-qe2J> 5j78 (1H, da J=5Hz, C7-H), 6,90 (1H, sa >CH-)a 7,24 (10Ha s, -<2> X2). 7,71 (1H, s, HV-H).

N ~ (3) On a dissouS dans 35ml de N,N-diméthylformamide 6,29 g de diphénylméthyl 7-(4-chloro-2- 20 hyâroxyimino_3-oxobutyramido)-3r[(3-chloro--la2 a4-triazo-ly 1 )mé thyl ]-Δ3-c ephém-4-c.arboxy lat e.

En refroidissant à la glace,, on a ajouté 1,5 g carbonate de sodium et 2,1 g de diméthyl sulfate, puis on a laissé réagir le mélange à 5-10°C pendant une heure. A la fin de la réaction, on a ver-25 sé le mélange réactionnel dans 600 ml d’eau pour obtenir un dépôt de cristaux, qui ont été filtrés et purifiés par chromatographie (Wako gel de silice C-200; développement par solvant benzène : acétate d'éthyle = 9:l) pour obtenir 2,7 g (rendement 42%) de diphénylméthyl 7-(4-chloro-2-(syn)- jo méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chloro-la2,4- triazolyl)méthyl]-A^-ceph*em-4-car»boxylate t dont le point de .· fusion est de 102-104°C (décomp.) ! * , 136 IR(KBr) cm"1: υ^0 1782, 1720, 1690, Ιβ70 ' RMS(CDC13-D20) ppm .....

3;20 (2H, 1s, C2-H), 4,05 (3H, s, -OCHg), 4,50 (2H, s, C1CH2-), 4.,95 (1H, d, J=5Hz,

Sn, 5 Cg-H), 4,82, 5j36 (2H, ABq, J=15Hz, • _ 5,85 C1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,95 (1H, s, ^CH-), 7,35 (10H, sa.-^g>x2); 7/72:(iHi W' ~ t -.

(4) On a dissous dans 48 ml de N,N-diméthylacétamide 6,45 g de v diphénylmethyl 7-(4-chloro-2-(syn)^~'·f lô méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3“C(3-cljioro-i,2,4-triazo- lyl)methyl]-Â —cepli^m-4—carboxylate ^ g tbîourée et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant deux heures. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de 600 ml d’eau et 6θΟ ml d'êthyl acétate. Ensuite, 15 on a réglé le pH à 6,7 au moyen de bicarbonate de sodium et on a séparé la couche organique. La couche aqueuse a été extraite en outre au moyen des deux portions de 300 ml d'acétate d'éthyle, on a réuni la couche organique, on l'a lavée avec deux portions de 800 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après 20 quoi le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite^ on a ajouté du diéthyl éther au résidu et les cristaux résultants ont été filtrés pour obtenir 5*87 g (rendement de 88%) dediphenyl- méthy1 7—C 2—(2-aminothiaz ol-4-y1)-2-(syn)-méthoxyimino-acetaiïlido]-3-[ (3-chloro-l,2,4-ΐriazûlyl)πlethyl]-Δ^- 2·5 cephèïïi-4-carboxylate , dont le point ae i'ùsioh es*t fcè 155-157°C (décomp.).

ÏR(KBr) cm"1: vQ=Q 1781, 1725, 1672 rmn (CDC13-D20) ppm : 3,20 (2H, 1s, C2-H), 3,86 (3H, s, -OCH3), 4,99 (1H, d, J=5Hz, 0--H), 4.82, 5.41 (2H, *1 137 ABq, J=16Hz, ^Xc^_)5 5,96 (1H, a, J=5Hz, C7-H), 6,62 (1H, β, "X ), Ê>92 (1

S H

>H~), 7,28 (10H. s, -@x2)s 7 n (1H

N\ .

n/~S)· 5 (5) On a dissouS dans »n solvant mixte d® 35 al d.*ë.cide trifluo- roacétique et 10 ml d'anisols 6,65 g de diphénylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- raéthoxyimlnoacétaraldo3-3,“[C3-chloro-l,2,4-triazolyl)- methy1]-Δ3-cephèm-4-carboxylate.

10 et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant 1 heure. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de diéthyl éther, puis les cristaux ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir5,71 g (rendement de 93,2%) de seld'acida trifluoro- 15 acétique d'acide r-Ca-fS-aminothiazol-it-yD-a-CsynJ-m/thozy- 1minoaoétamiao]-3-(3-chloI.o-l,2jll.triazolyl)mgthyl_â3_ .cephem-lt-carboxyllqyc aont le point de fusion était de 16£°C (décomp.).

Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce produit étaient identiques à celles 20 du produit obtenu selon l'exemple 17-(2).

Exemple 23»

On a dissouS dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre 2,2½ g d'acide if-bromo-3-oxo-2-méthoxyiminobutyrique , 2,0 g de 1-oxybenzo-triazole et if,62 g de diphenyl- methyl 7-amino-3-[ (3-chloro-l,2,4-tï*iazolyl)inethyl]-A^-cephem—4-earboxylater et oa a refroidi la solution à 5°C. Ensuite, on a ajouté 2,5 g de Ν,Ν-dicyclohexylcinrbodiimide et on a laissé réagir le mélange à cette température pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pen-j, 30 dant 5 heures. A la fin de la réaction, on a filtre les parties 138 ' insolubles et on a évaporé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu a été.additionné de ^0 ml d’éthyl acétate et on a séparé par filtration les insolubles. On a lavé la solution d'acétate d'éthyle successivement 3VSC ΙΙΓΊ3 -solution à -3% en poids de bicarbonate de sodium et à l'eau et on a séché sur du sulfate anhy-5 dre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à preS-.sion réduite. Le résidu a été purifié par passage sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice C-200, agent de développement benzène:acétate d'éthyle=9'l) pour obtenir 3,65 g (rendement de 5k,6%) de diphénylméthyl 7-(4- 10 bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyramido)—3-(3—chlor o- lj2a4-triazolyl)méthyl-A^-cephèm-4-carboxylate(iont le ?olnt de fusion était de 91-94°C (décomp.) IR(KBr) cm“1 : ^C=Q 1780, 1720, l680 RMN (dg-DMSO) ppm : 15 3,55 (2H, l's, C2-H)a 3^84 (3HS s, -OCH^), 4,16 (2Ha s, BrCH2-), 4^99 - 5,53 (3H, m, ^-ch2-» Cg-H)3 5^87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, ; C7-H)s 7,06 (1H, s, /CH-)j 7,40 (10H,ls, N\ -<0)x2)a 8,04 (1H, s, >-H), 10,01 (1H, d,

N

20 J=8Hz, -C0NH-).

De la même manière, on a obtenu le composé suivant :

Diphénylméthyl 7- ( 4-bromo-2-méthoxyimino-3-oxobutyr~ amido ) —3—[2—( 5-mét hyl-1,2,3,4-tétrazolyl )méthyl] -Δ^- cephèm-4-carboxylate 25 Point de fusion 8o-82°C (décomp.).

IR(KBr) cm“1 : vc=Q 1780, 1720, 1680

fiMN(CDCl3) ppm I

N\ 2/ 4l (3H, s, CH^), 3^ 16 (2H, ls, Cg-H), % 139 4,00 (3H, s, -OCH3), 4,25 (2H, s, BrCH2-), 4,,88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,38 (2H, ls, SN ! )s 5>78 dH, dd, J=5Hz, J=8Hza | C?-H)3 6,8l (1H, s, >CH-), 7,18 (10H, 1*, 5 ~^)x2^ 9>10 (1H, â, J=8Hz, -C0NH-).

Exemple 24.

On a dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane ariiydrs 1,45 g <fe 3-OXO-2-méthoxyiminobutyrique acide, 2,0 g de 1-oxybenzotriazole et 4,62 g de diphênylméthyl 15 7-amino-3-[ (3-chloro-l ,2,4 -tr iazolyl )méthyl3-Δ^-cephèm- 4-carboxylate et on a refroidi la colution à 5°C. Ensuite, 2,5 g de Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide ont été ajoutés et on a laissé réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 5 heures » A la fin de la réaction, 20 on a filtré les insolubles et on a évaporé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de 40 ml d'acétate d'éthyle, on a filtré les insolubles^ le filtrat a été lavé successivement avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% en poids et à l'eau, puis séché au sulfate anhydre de magné-25 sium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wako gel de silice C-200, agent de développement benzène:acétate d'éthyle =8:1) pour obtenir 3»7 g (rsndoîBnt =62,8¾) (fe diphenyl— méthyl 7-(2-méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chloro-3° l,2,4-triazolyl)methyl]-A8-cephèm-4-carboxylate, dont lo point de fusion était de 102-103^0 (décomp.).

IR(KBr) cm“1: vc=Q 1775, 1740, 1670 . BMN£d6—DMSO) ppm 1 2,31 (3H, s, -C0CH3), ,3,47 (2H, 1 s, C2~H), A. 25 4,00 (3H, s, -0CH3), 4,90 - 5.40 (3H, m, Cg-H,' 140 .- ^-CH2- ^ 5,89 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz 3 C7-H) , δ;93 (1H, ss -CHC ), 7,30 (10H, s, ~{o) x 2), \ 7 N\ 7,95 (1H, s3 _ y^E), 9,43 (1H, d, j=8Hza -CONH-)-.

5 De la meme façon que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant :

Diphénylméthyl 7-(2-méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-méthyl-l J 2 3 3 j 4-tét razolyl )raethyl3-A^-cephèm-4- carboxylate |

Point de fusion : 88-90°C (décomp) 10 IR(KBr) cm“1 : \>c=0 .1775, 1720, 1685, 1670 EMN(dc-DMS0) ppm

6 NV

2.27 (3H, s, -COCH3)3 2,37 (3H, s, 9 3,46 (2H, l s, C2-H), 3^93 (3H, s, -OCH3), 5,10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5/42 (2H, ls, 15 ^_CH 5,82 (1H, dd, J=5Hz, J=8HZ3 C^-H), 6,82 (1H, s, >H-), 7,17 (10H, X 2), 9.27 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Exemple 25.

(1) On -a mis en suspension dans 90rnl de chlorure anhydre de méthylène 20 2,96 S d'acide 7-amino-3“[(3-chloro-l,234-triazolyl)- méthyl]-A3-csphèm-4-carboxyliqaa et on a ajouté à la suspension, ec refroidissant, 2,02 g de tri-éthylamine et 1,7 g de dicétène, puis on a laissé réagir le mélange à· 5-10°C pendant 4 heures. A la fin de la réaction, on a 25 ajouté 100 ml d'eau et on a séparé la couche aqueuse. Ensuite, la couche aaueuse a été additionnée de 100 ml d'acetate d'éthyle 141 et le pH a été réglé à 1.0 par addition d'acide chlorhydrique 2K. Après la séparation de petites quantités des insolubles, la couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate anhydre de magnésium. On a ajouté lentement en agitant environ 1,6 g de diphényl-5 diazométhane et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes.

A la fin de la réaction, on a évaporé le solvant par distillation à pression réduite; on a additionné le résidu d'éther isopropyliqifô et les cristaux formés ont été filtrés , lavés à l'éther isopropylique et séchés pour obtenir g(rendement de 60,4%) de diphenyl— IG methyl 7-(3-oxobutyramido)-3-[(3“Chloro-l,2,4-triazolyl)- méthyl]-A8-cephem-4-carboxylate dont le P°int de fusion était de 75-77eC .(décomp.).

IR(KBr) cm”1: vc=Q 1775, 1720, 1670 J$Qi(dg-DMSO)·. ppm : 15 2,17 (3H, s, -C0CH3), 3,48 (4h, ls, C2-H, -

Ss -C0CH2C0-), 5,00-5,40 (3H, m, Cg-H, ^J_CH ),' 5,86 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, cy-H), 6,99 (1H, s, -CH< ), 7,36 (10H, s, -© x 2),

Nv 20 8/°3 (1H, s, >— H), 9,12 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

De la même façon que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant :

Diphénylméthyl 7-(3-oxobutyramido}-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-A8-cephëm-4-carboxylate 25 Point de fusion : 84~86°C (décoap.) IR(KBr) cm“1; vc=Q 1780, 1720, I670 EMîf(dg-DMSC) ppm : 2,06 (3H, s, -COCH ), 2,31 (3H, s, Y-CH,), 3 Nx — 3,34 (2H, s, -C0CH2C0-)9 3^46 (2H, ls, C2~H), 30 5,00 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,31 (2H, ls, / 142 5/63 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, 6,71 (1H, s,>CH-)9 7^06 (10E, i5,—<o)x2)s 8/75 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

(2) On a fait réagir et on a traité le 5 diphénylméthyl 7-(3-oxobutyramido)-3- [(3-chloro-l,2,4-triazoly1)méthy1]-Δ^-cephèm-4-carboxylate obtenu précédemment de la même maniéré que dans lexemple 22”(2) pour obtenir le diphénylmethyl· 7-(2-hydroxyimino-3-10 oxobutyramido)~[3-(3-chloro-l,2,4~trIazolyl)méthyl]·.

O

Δ -cephèin-4-ca:rboxylate dontle point de fusion était de 108-110°C (décomp.) IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1680 RMÎ^dg-DMSO) ppm 15 2,32 (3H, s, -C0CH3), 3,4¾ (2H, l*s, C2-H), 1),90-5,40 (3H, m, Cg-H, S^_oH ), 5,88 (iH) dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6,9^ (1H, s, -CHC ), N\ 7,33 (10H, s,-(Ô)x2), 8,00 (1H, s, /—H),

w N

9,30 (1H, d, J-8Hz, -C0NH-), 12,82 (1H, g3 20 =N-0H).

En procédant de la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant :

Diphenylméthyl 7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramier)_3_ [ 2-( 5-méthyl-l, 2,3, ^-t etrazoly 1 ) méthyl ]-Δ^-cepfcijia- 25 4-carboxylâte

Point de fusion : 102-105°C (décomp.) 143 IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, l680 BMN-^d^-DMSO) ppm · b Hv 2,25 (3H, s, -C0CH3)s 2,35 (3H, s, CH3)3 3,44 (2H, 1 s, C2-H), 5,05 (1H, d, J=5Hz, 5 Cg-H), 5>37 (2H* ls’ ^LciL,-^ 5/76 (1H> dd> J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,71 (1H, s, >CH-)5 7,11 (10H, ls, ~{θ) x2), 9,04 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

(5) Oa a utilisé le diphenylméthyl 7-(2-hydroxyimino-3-axo- Λ 10 butyramido)-3-[ ('3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthyl]-A - cephèm-4-carboxylate et le diphenylméthyl 7-(2-hydroxy-, ( y } imino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4- · tétrazolyl)méthyl]-A3-oephem-i|_oarboxyiate obtenu précédemment en (2) 15 de la même manière que selon l'exemple 22-(3) pour obtenir le diphenylméthyl 7-(2-méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chloro-l,2,4-triazolyl)methyl]-A -cephém-4-carboxylate , dont, le point de fusion était de 102-103*0 (déeomp.) et l* diphenylméthyl 7-(2~methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-20 tétrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylate dont ' le point de fusion était de 88-90°C (décomp.).

Les propriétés physiques (IR et RMN ) de ces composés étaient identiques à celles des composés obtenus dans l'exemple 2b.

Exemple 26.

25 On a dissouS dans 120 ml de tétrahydrofurane anhydre 5^9 g de diphenylméthyl 7-(2-méthoxyimino-3-oxcbutyr- 144 amido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3 >etrazolyl)methyl]-A^-eephem-~*f-carboxylate, et on a ajouté 1,34 g de chlorure d'aluminium. La solution a été additionnée de 5,0 g de perbromure de bromhydrate de pyridinium à ^ la température ambiante et on a agité le mélange pendant 30 minutes à cette tenpérature. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé à pression réduite et le résidu a été additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau. On a séparé les insolubles par filtration et la couche organique a été séparée, lavée à l'eau et séchée sur flu 10 sulfate anhydre de magnésium, après quoi on a évaporé le solvant à pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié sur COlome diro-matographique (Wako,gel (fe silice C-200, agent de développement ben-zèneîacétate d'éthyle=9:l) pour obtenir 4,13 g (rendement de 6l,8 %) de diphênylmethyl 7-[^-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyr- 15 amido)-3--[2-(5-mèthyl-l ,2s334-tétrazolyl)methyl]-A^- cephèm-4-earbaxylate dont le point de fusion était de 80-82°C (décomp.).

Exemple 27·

En effectuant la même réaction que celle de l’exemple 22 au moyen 20 de composés variés, on obtient des composés représentés au tableau 19.

Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés obtenus dans l'exemple 21.

h _ ^ 145 -

Tableau 19

N Q

/ irC-CONH-T—f| P

Acide trifluoroacétique «H^N·^ ^J] Jj CH^R

nooh3 cooh ( Isomère syn) R2 '-R2 R2

Λϊ=Ν /N=N /N=N

-N | -N · -Ni

Nh=Wch, CH3 .

/N=N /-N=N /N=N

~N -NI -N - |

xN=L V=N \=N

w ^NHCOCHo / 5 CH2CH3

/N=N /N=N /N=N

-Ni' -N | -N

\N=L —I —! ch2c.ooch2ch3 ^sch3 ^cooch2ch3

/N=N /N=N /N=N

"] /—» -κι -N. i

N=J-(o) )=N )=N

sch3 cooch2ch3 -NHCOCH3 -NHCO-^3* -NHCO— /1- P. Pk

7 ù COOH / ώ COOCH3 7 COOH

L

C 146 ‘ c

Tableau 19 (Suite) .

# §

2 2 . R^ R

>N=N N-N

Λ„Α “^>À W^NH2 m COOCH2CH3 .

N-N «_

-t$A -<D

CH3 N^n

N—N yiïJ

-tgjk "w

SCHo /^-COOCBL

cooch3 5 N-N /Nn LÇA . Λ®,Ν NHCOCH3 ) \/q\

CN

~(o) l· 147

Exemple 28.

( 1 ) On a dissous dans 40 ml d'acide acétique 6,25 g de . diphénylméthyl 7-(4-bromo--3-oxobutyramido)--3--[2--(5-methyl-1,2,3 s4—tetrazolyl)uiethyl]-A^-cephèm—4-carboxylate obtenu dans l'exemple 12-(l). On a ajouté goutte à goutte à la solution lentement 5 une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, en refroidissant, et œ en une heure. Ensuite, on a laissé le mélange réagir à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 600 ml d'eau pour obtenir des cristaux qui ont été filtrés, lavés à l’eau et séchés pour obtenir 10 5,4-5 g (rendement de 85,0%) de diphénylméthyl 7-(4-

bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-méthy1-lj>2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-A^-cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 97-100°C

15 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, 1695-1650 RMN (CD’Cl^) ppm : . ’ N\ 2,49 (3H, s, Λ-CH,), 3,23 (2H, s, Cp-H), W — 4,42 (2H, s, BrCH2-), 4,92 (1H, d, J=5Hz,

SnI

20 Cg-H), 5,32, 5,70 (2H, ABq, J=l6Hz, , \ 5,78 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6,89 (1H, s, ^CH-), j 7,23 (10H, s,-(0)x2), 9,10 (1H, d, J=8Hz, ä -CONH-).

25 (2) On a dissous dans 55 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide 6,54 g de diphénylméthyl 7-(4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4- tétrazolyl)methyl]—Δ —cephêm-4-c arb oxylat e et 1 g de thfcmrée, puis on a laissé réagir à la température aabian-2Q te Pendant 2 heures. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 500 ml d’eau et 500 ml d’acétate d'éthy-/> le. Ensuite, le oK a été rée-1 é à 7.0 au carbonate ne ko.-H um et 148 la couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite en outre à l'aide de djeux portions de 200 ml d'acétate d'éthy- t le. Les couches organiques ont été réunies et séchées au moyen de sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évapo-5 ré par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice C-200, agent de développement chloroforme:méthanol=20:l) pour obtenir 3,2 g (rendement de 50,7%) de diphenylmethyl 7-[2- (2-amlnothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetainido3- 3- [2-(5-mêthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-A^-cephem- 4- carboxylate dont le point de fusion était de l64°C (décomp.).

15 iR(KBr) cm“1: vc=0 1780, 1730, 1670 (dg-DMS0) ppm - 2,40 (3H, s, >—CHq), 3j41 (2E, le,

!T

5,,14 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5j20 - 6,10 (3H,

Sn Ν-ΤΓ- ; m, J CH C?-H), 6,63 (1H, s, y\ ), ’

S 2 S H

20 6,90 (1H, s, ^CH-), 7,28 (10H, s, -(5) x 2), 9,46 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) On a dissous dans un solvant mixte de 32 ml d’acide triflu-oroacétique et de 10 ml d'anisole 6,31Q de diphenylmethyl 7E2—(2—aminothiazol—4—yl)—2—(syn)—hydroxy— imlnoacétamIdo]-3-[2-(5-mêthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)- méthyl]-A^-cepîiem-4-carboxylate et on a laissé la solution réagir à la température ambiante pendant 1,5 heure . A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de dié-30 thyl éther. Les cristaux formés Ont été filtrés, lavé s au diéthyl éther et séchés pour obtenir 5,33 g (rendement de 92,1%) de sel d'acide trifluoroacétique d'acide 149 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-hydroxyiminoacétamido]-3-[2-(5-méthyl-l32,3,4- t etraz oly 1 ) mê fchy 13 —Δ ^ —c cphem—4 —c ai*b oxy li que dont le .point de fusion était de 175*0 (déeoap.) 5 IRÎKBr) cm"1: vc=0 1770, 1680 - 1630 RMN'(a6-DMS0) ppm N\ 2,43 (3H, s, >-CH ), 3,41 (2H, l)s, Cp-H), N' — 5,13 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,26 - 5,95 (3H, m,! S^_CH2-a C7_h)> 6'6? <1H> s, 9;48 ilE> ' 10 d, J=8Hz j -C0NH-).

De la même façon que précédemment, on a obtenu les composés suivants:

Sel d'acide trifluoroacêtique d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacétamido]-3-benzyl-A - cephëm-4- c&rboxylique. Point de fusion : 159°C (décomp.) IR(KBr) cm“1: vc=Q 1760, 1710, l660 RMN(d^-DMSO) ppm 6 3,40 (2H, ls, Cg-H), 3,89 (2H, ls, ^JLCH ), 5,18 (1H, d, J=4Hz, Cg-H), 5,50.- 5,84 (1H, m, C7-H), 6,89 (1H, s, NX>, 7,25 (5H, s, -©),*

S H

Θ 8.20 - 9,95 (4h, m, -NH^, -CONH-).

A

150

Sel d'acide trifluoroaeétique d’acide 7-[2-(2-aminothiazol-4- y1)-2-(syn)~hydroxyiminoacetamido]-3-ac et amidomét hyl-

O

Δ -cephèm-^-carboxyliquo - IRÎKBr) cm'1: 0C_Q 1775, 1710 - 1620 5 (4) On a fait réagir et traité le sel d'acide trifluoroaeétique d'acids- 7-[2-(2- aminothiaz ol-4 ~yl )-2-( syn )-hy droxy iminoac et amido ]-3-acétamidométhyl-A3-cephèm-4-carboxyl:Lçue obtenu précédemment ΘΓ1 (3) de la πβτε manière que selon l’exemple 8—(3) pour obtenir le composé suivant : 10 Sodium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyimino- acétamido]-3-acétamidométhyl-A3-cephèm-4-carboxylate Point de fusion : supérieur à 200°C IR(KBr) cm"1 : vc=Q 1750, 1680, 1665, 1605 " *.ΡΜϋ<ϋ20) ppm 15 1,98 (3H, s, -C0CH3), 3,29 , 3,62 (2H, ABq, J=l8Hz, c2-H), 3,86, 4,20 (2H, ABq, J=l4Hz, ^_CH J, 5,11 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,76 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 6,84 (1H, s, ·

Exemple 29· (1) On a dissous dans 13 ml de Ν,Ν-diméthyl acétamide 2,4g g diacide 2-(2--chloroacétamidothiazol -4-yl)-glyoxylique et on a additionné la solution, goutte-à-goutte^, de 3>07 g d'oxychlorure de phosphore à -20 °C. On a laissé réagir le mélange entre -20°C et -10°C pendant 1 heure et on a ajouté 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[2t (5-méthyl-l,2,3i4-tétrazolyl)méthyl3-A^-cephèm-4-carboxylate.

On a laissé réagir le mélange entre -20°C et -10’C pendant 30 min. fl

V

151 puis à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de bO ml d'eau et de 60 ml d'acétate d'éthyle. Ensuite, le pH a été réglé à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et la couche organique a été 5 séparée, lavée avec 30 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther, après quoi les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 6,35 g (rendement de 91,6%) de 10 diphenylmêtbyl 7-[2-(2-chloroaeetamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[2-(5-mêthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-Δ^-cephem-4-carboxylate' dont le point de fusion était de 115-119°C* 15 IR(KBr) cia“1: νβ=0 1780, 1720, 1670 RMN (dg-DMS0) ppm ·*- 2,46 (3H, s, -CH3), 3,62 (2H, ls, Cg-H), M7 (2H, s, C1CH2-), 5,37 (1H, d, J=5Hz, C6“H)> 5/63 (2H> 1sj ^J-CH2-)9 6/06 (1H> 20 dd> J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 7,07 (1H, s, >H-), ï 7,4l (10H, 1s,h§>x 2), 8,52 (1H, s, NJ[),

S H

10,07 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Delà même manière que ci-dessus, on a obtenu un composé suivant*

Diphénylméthyl 7-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-25 glyoxylamido]-3-[(3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthyl3-

O

Δ -cephem-4-carboxylate

Point de fusion : 121-123°0 (décomp.) IR(KBr) cm“1: vc=sQ 1775, 1720, 1663 EMN(dg-DMSO) ppm : 30 3,52 (2H, ls, C2-H), 4,43 (2H, s, C1CH2-), 152 4,94 - 5,57 (3H, m, Og-H, J-0E J,

^ I

, i 5.98 (1H3 dd3 J=5Hz, J=8Hz, C^-E)3 7,00 (1H,| . s, >H-), 7,07 - 7,67 (10H, m,-<o) * 21> 7.99 (1H, s, N'V*H), 8,42 (1H, sa

ψ/ S H

5 9,93 (1H, da J=8Hz a -CONH-).

(2) On a dissous 0,8½ g de chlorhydrate de . méthoxyamine dans 30 ml de méi&anol et on ajouté à la solution 0,76 g de triéthyl-amine et 3*46 g de diphényl- methyl 7-[2-(2-chloroacétajnidothiazol-4-yl)-glyoxylamIdo]- 10 3-[2-(5-inethyl-li2a3a4-têtrazolyl)méthyl]-A^-cephèiii-4- earboxylate obtenu précédemment 2Π (1)-On a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le sol-15 vant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de 30 ni dreau et de 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl 20 éther et les cristaux fÖHTBS Ont éte filtrés pour obtenir 2,80 g (rendement 77,6%) de diphénylméthyl 7-[2-(2-chloroacétamido-thiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacètaiïiido]-3-[2-(5-25 methyl-la2,3a4-tétrazolyl)methyl]-A^--cephèm-4-carboxylâte dont le point de fusion était 129-132°C (décomp.) IR(KBr) cm-1: vc=0 1780, 1720, 1675 RKN (dg-DMSO) ppm : 30 2,44 (3H, s3 -CH3), 3;53 (2H, ls, C2~H),

3.88 (3H, s, -0CH3), 4^,38 (2Ha s, C1CH2-)S

153 C : . . ···' . » * 5,26 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,55 t2H, ls, S^Lch2-)s 5/96 tlH> da\ J=5HZl J=8Hz> C7-H), 6,92 (1H, s,>CH-), 7,00 - 7,63 (11H, .

N IP * m,-®x 2, JL ), 9,73 (1H, d, J=8Hz, -CONE-).' S h 5 De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant:

Diphénylmêthyl 7-[2-(2-chloroacétamidothiazôl-4-yl)- 2-(s yn)-met hoxyiminoac et amido]-3-[(3-chloro-1,2,4- triazolyl)méthyl]-A^-cephèm-4-carboxylate

Point de fusion: 120-124°C (décomp.) 10 IR(KBr) cm“1: vc=0 1780, 1720, 1675 RMN(dg-DMS0) ppm " < 3,50 (2H, 3s, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCHg), j

4,41 (2H, s, C1CH2-), 4,99 - 5,-41 (3H, m, J

Sv, I

Cg-H, ^J_CH ), 5,98 (1H, dd, J=5HZ, J=8Hz, j C7-H), 6,9β (1H, s, ^CH-), 7,03 - 7,67 (HH, ·.-©. %> 7,99 (1H, s, ^-H), 9,73 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) On a dissous dans 10 ml de N,N-diméthylforraamide 2,0 g de diphénylmethyl 7-[2-(2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacétamido]- 20 3-[2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-A^-cephem-4- carboxylate obtenu précédemment STI (2) et on a ajouté 0,2? S de thiourée, après quoi on a laissé réagir le mélange à la température ambiante 25 pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on a versé le mélange 154 dans un solvant mixte de 2o ml d'eau et de 30 ml d'acétate d’éthyle et le pH a été réglé à 7»0 par addition de bicarbonate de sodium.

La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 15 ml d'eau et 15 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée 5 au sulfate anhydre de magnésium, après quoi, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther et les cristaux fondés ont été filtrés pour obtenir 1,4-5 g (rendement de 8l,0%) de dlphenylméthyl 7“[2-(2-aminothiazol-4-yl)-· 10 2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[:2-(5-méthyl-l,2,3,4-· tétrazolyl)méthyl]-A^-cephèm-4-carboxylate' dont le point de fusion était de 102-105°C (décomp.) IR(KBr) cm”1: vc=0 1778, 1720, 1660 RMN (dg-DMSO) ppm : ;

T

15 2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, 1s, C2-H), ; 3,84 (3H, s, -0CH3), 5,29 (1H, d, J=5Hz, ! s\ ; C6-H), 5,52 (2H, i'S, ^Lch ), 5,93 (1H, dd, J J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,78 (1H, s, TC), ; s h ; 6,91 (1H, s, >H-), 7,32 (10H, ls, -© x 2),j 20 9,64 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-). :

De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant:

Dlphenylméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacétamldo]-3-[(3-chloro-l32,4-triazolyl)- / 3 , methylj-Δ -cephêm-4-carboxylate 25 Point de fusion : 118-122°C (aecomp.) IR(KBr) cm”1: vc=Q 1775, 1720, 1660 RMN (dg-DMSO) ppm /.

155 3,4.2 (2H, iS, Cg-!!), 3,84 (3H, s, -OCH3),

Sv, 4,99 - 5,39 (3H, m3 ^J_CH ; C6"H)- 5,92 (1H,

dd, J=5Hz, J=8Hs, C?-H), 6,77 (1H, s, NX)J

1 SH

6,97 (1H, s, >H-), 7,34 (10H, ls, -@x 2), Νχ 5 8,01 (1H, sj >-H), 9,67 (1H, d, J=8Hz, ! -CONH-).

(4) On a traité et fait réagir le composé obtenu 3n (3) ci-dessus de la même manière que dans l’exemple 17-(2) pour obtenir les composés figurant au tableau 20.

Tableau 20 /N -jj— C-CONH —:— 10 trifluoroacétique ' éNH2~ \ J J i—NvX^CHpR2 S N çf y 2

• COOH

0CH3 (isomère syn)

Composé '. · (r2) Point de fusion (oC)

/N = N

-N 123 - 125 (déeomp . ) N \ ch3 162 (decomp.)

Cl 156 .(

C

Table av» 21

Acide N-rpC-CONH——j^Svj trifluoroaoltiîu, I ° 1 . 2

0Ciï3 COOH

(isomère syn) R2 R2 'R2

/N=N /N=N /N=N

-N | -N 1 -Nv I

\=N N=j \=N

' ςρΉ· / CH3 ΰυη3 COOCH2CH3

/N=N /N=N /N=N

-Νχ J -N | ) \=rN N=\ NHCOCH3 s43 . NH2

,N=N /N=N /N=N

-N _N|. -N I

N=4 NnJ XNr=L^,-^ ^ch2cooch2ch3 Vry

/N=N /N=N N-N

“Nv -n · —]hO i

XN=j \=N .^K^\pU

CH2CH3 ^

/N=N /N=N N-N

I -N I —1"0 j y=^N XN=L ^νΆ.

/ xcooch9ch^ s CH2CH3 ά * SCH3 ' / »- __J_ .___*_„ // ' ^ 157

Tableaa 21 (suite) R2 R2 R2

N—N I] [I

! -NHCOCH, A' sA

ΝΛ ^ NCOOH

nhcoch3 -Si” --c-O JO, [I u COOCH3 COOCH2CH3 -<3 -νηι® jui

O XCOOH

>> -©- COOCH3 xcooch3 /N\ N ^ N ( k A®

CN

158

Exemple 30.

En procédant comme dans l’exemple 29, on obtient des composé représentés au tableau 21.

Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles 5 des composés obtenus selon l’exemple 21.

Exemple 31· (l) On a dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre 3,70 g d’acide 2-/2- (benzyloxycarboxamido)-5-chlorothiazol-4-yl/ -2-(syn)-méthoxyiminoacétique et 1,06 g de N-méthylmorpholine ont •*-0 été ajoutés à la solution, après quoi on a refroidi le mélange à ~35°C.

Ensuite, on a ajouté 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on a laissé réagir le mélange entre -30°C et -20°C pendant 2 heures et on l'a additionné goutte à goutte une solution de 4,37 â de 15 diphénylméthyl 7-amino-3- ; acétamidométhyl-A -cephèm-4-carboxylate ! dans 50 nil cle chloroforme anhydre. On a laissé réagir le mélange entre -20°C et ,-.10°C pendant 1 heure et puis à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant 20 a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu obtenu a été dissous dans 40 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a séparé la couche organique. De nouveau, on a additionné la couche organique de 40 ml d'eau et le pH a été réglé à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant. La 25 couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther. Les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 6,50 g (rendement de 82,4%) de composé suivant, dont le point de fusion était de 132-136eC (décomp) ! 30 diphénylméthyl 7-[2- {2-(benzyloxycarboxamido)-5-chlorothiazol-4-yl}-2-(syn)-methoxyiminoacétamido]-3-acétamidométhyl-A^-céphèm-4-carboxylatej ; ! 159 IR(KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1720, 1680 - 164Ό RMN ( dg—DMSO ) ppra . ..

1,85 (3H, s, -CCHo), 3,51 (2H, X.s, Cp-H),

Il ^ 0 3,71 - 4,35 (2H, m, 3,89 (3H, s, 5 -°CH3), 5,1^ (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,21 (2H,

Sj 5'86 ^1H* dd* J=5Hz, J=8Hz, C7~H), 6,88 (1H, s,J>CH-), 6,98 - 7,67 (15H, m> -Jo) x 3), 7,78 - 8,21 (1H, m, -NHC0-), 9,69 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

10 (2) On a dissous dans 15 ml d’anisole 0,79 g de diphénylméthyl 7-[2-{2-(benzyloxycarboxamido)-5-chloro- thiazol-4-yl}-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3“ acétamidométhyl-A8-cephèm-4-carboxylate, *

et on a ajouté à la solution, en refroidissant* 1,33 g de chlorure 15 d'aluminium, a rès quoi on a laissé réagir le mélange à 5-10°C

pendant 2 heures. A la fin de la réaction, le mélange a été additionné de 30 ml d'eau glacée et le pH a été réglé à 7»5 Par du bicarbonate de sodium et les insolubles ont été filtres. Le filtrat a été lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on a ajouté 20 50 ml de méthyléthyl cétone et le pH a été réglé à 2,0 à l’aide d'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été séparé par distillation. à pression réduite et du diéthyl éther a été ajouté au résidu. 25 Les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 0,37 g (ren— dement 75,7%) d’acide 7-[2-(2-amlno-5- chloro-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]— 3~acétamidoiiiéthyl-A8-cephèm-4-carboxyli|que 30 dont le point de fusion était de 148-152°C (décomp.) * 160 IR(KBr) cm"1: vc=Q 1770, 1710, 1680 - 1620 SMN'(dg-DMSO) ppm . j ! 1.83 (3H, s, -COCH3), 3,42 (2H, ι-s, C2~H), j 3.84 (3H, s, -*0CH3), 3,70 - 4,22 (2H, m, j 5 - )s 5,02 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), | ^CH„- | _^ 1 i 5,67 (1H, d, J=5Hz, (y-H), 7,85 - 8,21 (1H,J m, -NHC0-), 9,46 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

Exemple 32.

Cl) On a procédé comme dans l'exemple l8~(l) et (2), en remplaçant l'acide 2-(2-tert,-amyloxycarboxamidothiazol-if-yl)-2-(syn)-méthoxy-iminoacétique par l'acide 2-(thiazol-if-yl)-2-(syn)-méthox^iminoacétique. En résultat, on a obtenu les composés représentés aux tableaux 22 et 23· Îa € 161 (

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Exemple 33· (l) On a dissou*3 dans 30 ml de Ν,Ν-diméthÿlformamide 6,13g d'acide 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacetamido]-3-[(3-chloro- 1,2,4-triazolyl)]méthyl-A3-céphém-4-carboxylique 5 et on a ajouté à la solution 1 g de triéthylamine et 2,9 g d'io-dure de pivaloyloxyméthyle en refroidissant, puis on a laissé réa^· gir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium. Ensuite 10 la couche organique a été séparée, lavée successivement avec 100 ml d'eau et 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diisopropyl éther et les cristaux formés eut été filtrés, 15 lavés au diisopropyl éther et séchés pour obtenir 6,6 g (rendement de 90,8%) de pivaloyloxyméthyl 7-[2-(2-tert.-amyloxy- , carboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacetamido]- 3—[(3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthyl]-A^-cephèni-4-20 carboxylate.

IR(KBr) cm-1: νβ=0 1790, 1750, 1720, 1675 j . RMN.(GDClg) ppm 0,96 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,30 (9H, s, ! ; CH0 - 1-1 -C(CH3)3), 1,57 (6H, s, -Ç- ), 1,91 (2H, ch3 23 q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,33 (2H, ls, Cg-H), ! 4,02 (3H, s, -0CEL), 4,89 - 5,3^ (3H, m, S—i ; ' I , C/--H), 5,70 - 6.27 (3Ha m, -COOCHp-, ; ^CH2- b ‘ !- /Λ 166 c7-H), 7,1¾ (1H, s, T ), 7 90 (1H, s,

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(2) On a dissous dans 33 ml d'acide trifluoroacétique 6,6 g de pivaloyloxyméthyl 7-[2-(2-tert.-amyloxy- i 5 carboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiininoacétamido]-| 3-C(3-chloro^ls2,4-triazolyl)méthyl]-A^-cephèni--4- ! carboxylate.

et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a été élimi-10 né par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de 80 ml d'eau et de 80 ml d'acétate d'éthyle, après quoi le pH a été réglé au moyen de bicarbonate de sodium à 7,0 en refroidissant. La couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate anhydre de magnésium et on lui a ajouté une solution de HCl 15 sec dans du diéthyl éther en refroidissant et en agitant pour obtenir un dépôt de poudre blanche. La poudre a été filtrée, lavée au diéthyl éther et séchée pour obtenir 5,2 g (rendement de 88,2¾) de chlorhydrate de pivaloyloxy- methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-raethoxy-20 iminoacétamido]-3-[(3-chloro-l, 2,4-triazolyl)méthyl]-- A^-cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 134-136°C (décomp.) IR(KBr) cm"1: vc=Q 1790, 1755, l680 RMH:(dg-DMSO) ppm : 23 1,17 C9H, s, -C(CH3)3), 3,49 (2H, ls, C2-H), 3,93 (3H, s, -0CH3), 4,95 - 5,40 (3H, m, ‘ f\- , 167 - J\CH2-a °6“H)î 5'6° " 6'02 (3H, m> -COOCH2-, C7-H), 6,91 (in, s, ), 8,00 (1H, s, N\ 8,83 (1H, d, J=9Hz, -CONH-). '

Exemple 34.

5 (1) On a mis en suspension dans 2o ml de N,N-diméthylformamiàe . 2,96 g d'acide 7-amino-3-/2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)-méthyl7 -^^-ceph.ëa-4-carboxylique. Ensuite, on a. transforme, lasuspaTSicnen solution en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant. La solution a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et on a 10 laissé réagir le mélange à 0-5°C pendant 1 heure. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7»0 au moyen de bicarbonate de sodium. Après la séparation des insolubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate 15 anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été lavé au diéthyl éther et dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a additionné la solution de 1 g de HCl sec dans 30 ml de diéthyl éther en agitant et en refroidissant. Les cristaux formés ont été filtrés, lavés au diéthyl 20 éther et recristallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72g (rendement de 60,9%) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-Δ^-cephém-U-carboxylate * 25 dont le point de fusion était de l49-151°C (décomp.) IR(KBr) cm"1: vc=Q 1773, 1741, 1730 tfKN'.(dg-DMSO) ppm ·: 1,18 (9H, s, -C(CH3)3)s 2,44 (3H, s, -CH3), 3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, Cg-H, 30 C?-H), 5,62 (2H, s, ), 5,78 - 5,92 / CV ' i 168 (2H, m, -C00CH20-).

En faisant réagir des composés variés selon la même réaction que ci-dessus, on obtient les composés correspondants: qui figurent aux tableaux 2k et 25· /

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Exemple 35·

On a introduit dans un solvant mixte de 8 ml de chlorure anhydre de méthylène et de 2,2 ml de N,N- diméthylacétamide 3»7 g d’oxychlorure de phosphore à 0-5°C et on a laissé réagir le mélange ^ à cette température pendant 30 minutes» Ensuite, on a refroidi le mélange entre -15°C à -10°C et on l'a additionné de 2,4 g d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétique et on a laissé réagir le mélange à cette température pendant 20 minutes*

Ensuite, on a versé goutte à goutte dans le mélange une 10 solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyl- ( oxymethyl 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tétrazolyl)- / O \ methyl]-A -cephem-4-carboxylate et de 1,01 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure anhydre de 15 méthylène à -10° C. Après cette addition, an a laissé réagir le mélange à -10° C pendant 30 minutes, à 0eC pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de 50 ml d'eau et de >0 ml d'acétate d'éthyle, après quoi 20 le pH a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther. Les cristaux 25 formés ont été filtrés pour obtenir 5»1 g (rendement de 86?0) de pivaloyloxyméthyl 7—[2— (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacetamido]-3_[2-(5-methyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl-A3-cephèm-4-carboxylate 30 dont le point de fusion était de 127~128°C (décomp.) IR(KBr) cm“1: vc=Q 1780, 17^3, 1675

Exemple 36.

En procédant avec. divers composés de départ comme dans les exemples 33 OU 35» on obtient des composés correspondants sui-/ vants figurant aux tableau 26, 27 et 23.

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Exemple 37·

On a procédé comme dans l’exemple 33-(1) pour obtenir les composés figurant au tableau 29· h ' ( . -.-( ' 198

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Exemple 38.

On a ajouté une solution de 2,5g d'acide mésitylène-sulfonique dihydraté dans 20 ml d'acétate d'éthyle à une solution dans 50 ml d'acétate d’éthyle de 5,93 g de , . _ r , ^ pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamldo]-3-[2-(5- methyl-1,2,3,4-tétrazolyl)methyl]-A^-cephèm-4-carboxylate *

Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés à l'acétate d'éthyle et séchés pour obtenir 7,39 g (rendement 93,2%) du composé suivant, dont le point 10. -de fusion était de 218-220°C (décomp.) : sel d'acide mésitylènesulfonique au pivaloyloxymethyl 7-[2-.(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[2-(5-méthy1-1,2,3,4-tétrazolyl)

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méthyll- A -cephèm-4-carboxylate.

IR(KBr) cm""1: vc=Q 1782, 1745, 1680 RMN (dg-DMSO) ppra 1,15 (9H/'s, -C(CH3)3)s 2,11) (3H, s, CH3-^C ),

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2,43 (3H, s, >-CH3), 2,53 (6H, s, ), N ' ^CH3 3,52 (2H, le, C2-H), 3,93 (3H, s, -0CHq),“~ ! 5 i 5,20 (1H, d, J=5Hz, C6-H),‘5,56 (2H, ls, i ), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), , nCH2- 7 ' 5;85 (2H, s,. -C00CH20-), 6,50 (3H, IS, hJL),

20 H

6,75 (2H, s, ^.SOr)j 6;93 (1H> s> ^)f ; 9,81 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

Exemple 39·

On a procédé comme dans les exemples 12-(1) et 28-(1) et (2) 23 en utilisant le pivaloyloxymethyl 7-amino-3-[2-(5- méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl )méthyl]-A3-eephèm-4-carboxy late / pour obtenir le 201 pivaloyloxyméthyl 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacétamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3, 4—tatrazolyl)niethylJ-A^_cephèiii-4—carboxylate *

Ce composé a été traité dans de l’acétate d'éthyle par une solution 5 de HCl sec dans du diéthyl éther pour obtenir le chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacétamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4- tétrazolyl)méthyl]-A^-cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de l4-2-l4-5°C (décomp.)-10 IR(KBr) cm”1: vc=Q 1785, 1750, 1675 RMN -.(dg-DMSO) ppm 1,20 (9H, s, -C(CH3)3), 2,49 (3H, s, ”^CH3), 3,55 (2H, 1-8, C2-H), 5,26 (1H, S-, d, J=5Hz, C,-H), 5,63 (2H, ls, J ), ; ch2->. —— 1 m 15 5,78 - 5,95 (3H, m, C7~H, -C00CH'20-), 6,84 (1H, s, X ), 9,76 (1H, d,;J=7Hz,

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-C0NH-).

Exemple de préparation 1.

Conformémentà la formulation figurant ci-dessous, on a 20 d’abord mélangé et malaxé le composant principal avec du lactose. Le mélange a été additionné d'une solution aqueuse d'hydroxypropyl cellulose. Le mélange résultant a été malaxé, séché et réduit en poudre. La poudre a été mélangée au stéarate de magnésium, préalablement trituré avec de l'amidon, puis le mélange a été condi-25 tionné en forme de tablettes.

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Formulation

Chlorhydrate de pivaloyloxymethyl 7—[2—(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- raethoxyiminoacetaraido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tétrazolyl)methyl]-5 A^-cephem-4-carboxylate -------------- 130 mg

Lactose --------------------------- 20 mg

Amidon “ “ k ^ raS

Hydroxypropyl cellulose —----------- 5,4 mg

Magnesium stéarate ------------------- 076 mg 10 200-mg/tablette

Des tablettes analogues peuvent être obtenues en utilisant d'autres composés à la place de ceux figurant ci-dessus.

Exemple de préparation 2.

Selon la composition figurant ci-dessous, une partie de l'amidon 15 et du stéarate de magnésium ont été mélangés et triturés, puis le mélange a été mélangé avec la partie restante de l'amidon, de 1' hydroxypropyl cellulose et le composant principal. Le produit a été conditionné en capsules selon un procédé conventionnel.

« 203

Formulation

Chlorhydrate de pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamldo]-3-[2-(5-methyl-1,2s3,4-tetrazolyl)methyl]-5 A^-cephem-^-carboxylate ------------ 136 mg ! : ί

Amidon 5^ mg i .

Hydroxypropyl cellulose —-------- 6 mg / /

Magnesium stéarate ---------------- i{ mg 200 mg/capsule 10 Des capsules analogues peuvent être obtenues en utilisant d'autres composés que ceux figurant ci-dessus.

Exemple de préparation 31

Selon la formulation représentée ci-après, le composant principal .a été mélangé et malaxé au préalable avec du lactose. Le mélange 15 a été additionné d'une solution aqueuse de hydroxypropyl cellulose.

Le mélange résultant a été malaxé, séché et réduit en poudre. La poudre a éfeé mélangée avec du stéarate de magnésium malaxé préalablement avec de l'amidon, puis le mélange final a été mis sous forme de tablettes.

204

Formulation Sel de l'acide mésitylènesulfonique.. de pivaloyloxyméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5- ! 5 methyl-l92,3a^”tétrazolyl)methyl]- A^-cephèm-4-carboxylate -------------130 mg

Lactose ---------------------------- 20 mg

Amidon 44 mg 10 Hydroxypropyl cellulose ------------- 5,4 mg

Magnesium stéarate ------------------- 0;6 mg 200 mg/tablet te

En utilisant d'autres composés, on obtient des tablettes analogues . Exemple de préparation 4.

Selon la formulation ci-après, une partie de l'amidon et du stéa-15 rate de magnésium ont été mélangés et malaxés, puis le mélange a été mélangé avec le restant d'amidon, l’hydroxypropyl cellulose et le composant principal. Le mélange final a été conditionné en forme de capsules selon un procédé conventionnel.

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Formulation Sol de l'acide mésitylenesulfoniftue d® . pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-amlnothlazol-U-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacetamido3-3-[2-(5- ! methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- 5 methyl]-A°-cephem-4-carboxylat'e: -----136 mg ; \

Amidon --------------------------- . 54 mg i

Hydroxypropyl cellulose ------------ 6 mg , « / / Il - -

Magnesium.stéarate ----------------- 4 mg 200 mg/eapsule 10 En utilisant d'autres composés, on obtieht des formulations de capsule analogues.

Exemple de préparation 5.

On a traité de manière conventionnelle un mélange de bicarbonate de sodium et d.'acide 15 7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl ) -2-( syn ) -methoxyiminoaeetamido]- 3- [2-(5-methyl-l,2,3,1i--tetrazolyl)méthyl]-A^-cephèm- 4- carboxylique pour obtenir un sel de sodium stérilisé et lyophilisé. Un gramme du sel de sodium (activité) a été dissous dans une solution physiologique 20 saline pour obtenir une dose injectable.

Exemple de préparation 6.

Un gramme (activité ) du produit lyophilisé obtenu selon l'exemple de préparation 5 a été dissous dans ^ ml d'une solution de chlorhydrate de lidocalne (solution aqueuse à 0,5#· en poids/vol.) pour 25 obtenir un produit injectable à diluer.

Exemple de préparation 7·

Un gramme (activité ) du produit lyophilisé obtenu selon l’exemple de préparation 5 a été dissous dans 20 ml de solution de glucose à 5# pour obtenir un produit injectable.

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206

Les autres composés (acides carboxyliques libres ) selon-la présente invention représentés par la formule (I) peuvent aussi être transformés en produits lyophilisés (sels de sodium) ou produits injectables en procédant selon les exemples de préparation 5**7· /λ

Claims (72)

1. 5 OR' dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 15 alkyle et la liaison signifie que le composé peut être un isomère syn ou anti ou un mélange des deux; B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. 2‘Céphalosporines QU leurs sels selon la revendication 1, caractérisées en ce que B est un-atome d'hydrogène. 20-3· céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 2, caractérisées ai ce 2 que R est un groupe aryle, substitue ou non. k. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 3, caractérisées en ce que A est un groupe -CH^-.
2. 5. Céphalosporines ou leurs sels selon la revaidicaticn 3, caractérisées en ce que 25 A est un groupe représenté par la formule: -C- l! N ^55, OR , R étant défini comme ci-dessus. 208
3. 6. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 5,caractérisées en ce que A est un groupe représenté par la formule : -C- II N-OCH^ (isomère syn)
4. 7. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 2,caractérisées en ce que 2 R est un groupe acylamino, substitué ou non-5 8. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 7,caractérisées en cc que A est. un groupé -C^-·
5. 9. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 7, caractérisées en ce que A.représente un.-groupe de formule: -Ο Ι N î 5 g OR , R étant défini comme ci-dessus. 10 10· Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 9,caractérisées en ce que A représente un groupe de formule: -C- lî /. . x N-OCH (isomere syn)
6. 11. Céphalosporines ou leurs sels selon la· revendication 2, caractérisées en ce que 2 R est un groupe aromatique hétérocyclique substitué ou ncn ratteché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison 15 carbone-carbone.
7. 12. Céphalosporines eu leurs sels selon la revendication 11, caractérisées en ce que A est un groupe -CH^-.
8. 13. Céphalosporines od leurs sels selon la revendication 11, caractérisées en ce que A est représenté par un groupe de formule: -C- il N $55,
9. 20 OR , R étant defini comme ci-dessus. Ih. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 13» caractérisées en ce que A est représenté par la formule: -C- i! . H-OCH^ (isomère syn) 15* Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 1, caractérisées en ce que - 2 y •R est un groupe triazolyle ou tétrazolyle, substitue eu non, rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. //1 209
10. 16. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 15, caractérisées en ce que A est un groupe -CH^-·
11. 17. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 16, caractérisées en ce 2 que R est un groupe, substitué ou non, 1,2,*»—triazolyle ou 5 2-(1,2,3,^-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en po sition 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote·
12. 18. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 17, caractérisées en ce que R est un groupe l,2,*f-triazolyle ou 2-(1,2,3,^-tétrazolyle)aYant éventuellement au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant 10 halogène, alkyle, aralkyle, aryle, alkényle, hydroxyle, hydro- xyle protégé, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, amino protégé, alkylamino, dialkylamino, acylamino,acyle, acyloxy, acyl-alkyle, carboxyle, carboxyle protégé alkoxycarbonyle, carbamoyle, aninoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, 15 hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbo- nylalkyle, aralkoxycarbonylalkyle, suLfoalkyle, sulfo, sulfairoylalkyle, sulfamoyle, car bamoylalkyle, carbamoylalkényle et N-hydroxy-carbamoylalkyle.
13. 19. Céphalosporines 011 leurs sels selon la revendication 18, caractérisées en ce que 20 est un groupe 1,2,*»—triazolyle ou 2-(1,2,3,^-téti&?°lyle)ayant éven tuellement au moins üh substituant choisi dans-le groupe comprenant halogène, alkyle, aryle, alkylthio, amino, acylamino, alkoxycarbonyle et alkoxycarbonylalkyle.
14. 20. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 19, caractérisées en ce que 3 25. et B sont des atomes d'hydrogène·
15. 21. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 20, caractérisées en ce-que if R est un groupe amino.
16. 22. Céphalosporines eu leurs séLs selon la revendication 21, caractérisées .en ce que R3" est un atome d'hydrogène ou un groupe formant ester éli-30 miné facilement dans1'organisme vivant.
17. 23· Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 22, caractérisées ai ce que R est un groupe 2-(1,2,3,**—tétrazolyle)ayant éventuellement au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle, aryle, alkylthio, amino, acylamino, alkoxycarbonyle 35 et alkoxycarbonylalkyle. 2k. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 15, caractérisées en ce que A est un groupe de formule: A ' ' * 210 -σ ι N étant défini comme ci-dessus.
18. 25. Céphalosporines ou leurs sels seien la revendication 24, caractérisées en ce 2 que R est un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(l,2,j5i^-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en 5 position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote.
19. 26. Céphalosporines ou leurs sels seien la revendication 25, caractérisées en ce 2 que R est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(l,2,3»4-tétrazolyle)ayant éventuellement au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle, aralkyle, aryle, alkényle ,hydroxyle,hydroxyle protégé, oxo, 10 alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, .amino protégé, alkyl- amino, dialkylamino, âcylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, carboxyle, carboxyle protégé, alkoxycarbonyle, carbamoyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, 15 alkoxycarbcnylalkyle, aralkoxycarbonylalkyle,sulfoalkyle, suif o, sulfanoylalkyle, sulfamoyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle et N-hydroxy- carbamoylalkyle.
20. 27. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 26, caractérisées en ce P que R est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(l,2,3»^-tétrazolyle) 20 ayant eventuellement su moins un substituant choisi dans j_s groupe comprenant halogène, alkyle, aryle, alkÿLthio, amino, acylamino, alkoxy-carbonyle et alkoxycarbonylalkyle.
21. 28. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 27, caractérisées en ce que R"^ et B sont des atomes.d'hydrogène. 23 29· Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 28, caractérisées en ce Λ . que R est un groupe amino.
22. 30. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 30, caractérisées en ce 1 que R"*" est un atome d'hydrogène ou un groupe formant ester facilement éliminé dans l'organisme vivant. 30 31 · Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 30, caractérisées en ce que A est un groupe de formule: -Ο Ι! N-0CH^ (isomère syn)
23. 32. Céphalosporines eu leurs sels selon la revendication 31, caractérisées en ce que R^ est un groupe 2-(l,2,3»4-tétrazolyle)sut)stitué eventuellemant par au moins un composé choisi dans le groupe comprenant halogène, I \ 211 alkyle , aryle, alkylthio, amino, acylami.no» alkoxycarbonyle et alkoxycarbonylalkyle.
24. 33. Acide 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-aiétho3cy-iminoacétamido]-3-[(3-ac8tamido-l>2>4-trlazolyl)msthyl]- O 5 Δ -cephem-4-carboxylique, ses esters comportant ur. groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels* 3*k Acide T-*[2-(2-Amlnothiazol-4-.yl)-2-(syn)-niéthoxy- iminoacetamldo]-3-(furan-2-yl-carboxainido )inethyl-A3— 10 cephem-4-carboxyli'que, ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants et ses sels.
25. 35. Acide 7-[2-(2-An£nothiazol-4-ÿl)-2-(syn)-méthoxy- im±noacètaraido]-3-acetamidomethyl-A3-cephèm-4-carboxyljtjue, 15 ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants et ses sels.
26. 36. Acide 7-[2-(2-Aminothiazol-4-y 1 )-2-(syn)-methoxy- ' iminoac et amido ]-3-( 4-hydr oxybenzyl )-A3-cephèsi-4-carboxyIique » ses esters comportant un.groupe formant ester facilement ^ éliminé dans les organismes vivants et ses sels.
27. 37. Acide 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl).-2-(syn)-hydroxy- iminoac ètamido]-3-[2-(5-methy1-1,2,3,4 -fcétrazoly1)- me t hy 1 ] -A3 -c ephem-U-car'O oxy 11 que , ses esters'comportant 25 un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels.
28. 38. Acide 7—[2—(2-Aminothiazol-4-y 1 )-2-(syn)-méthoxy- A iminoacetaniido]-3-[2-(l92a3a^-t;etrazolyl)niethyl]-A - cephèm-4-carbOxyli que t ses esters comportant un groupe 30 ‘ formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. 212
29. 39. Acide 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- iminoacetamido]-3-[l-(l,2,3 ^--tetrazolylJmêthy^-A^- cephem^-carbOXyliiue t ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. ^fO · Acide 5 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- iminoacetamido]-3-[2-(5-amino-l,2a334-tetrazolyl)methyl]- Δ ^-cephera-4-carboxylique, ses esters comportant un groupe - -formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. 10 ^1· Acide 7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- iminoac etamido ] -3 - C 2 - ( 5 -ace t amido-1, 2 3 3 9 ^ -t et ^az o ly 1 ) - methyl]-A0^cephem-4-carboxylique, ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels.
30. 42. Acide 7_[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- iminoacêtamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3 ^-tetrazolyl)- methyll-A^-cephèm-^-earboxyliciue, ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants» et ses sels. %
31. 43. Acide 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- iminoacetamido]-3-[2-(5-éthyl-l323334-tétrazolyl)methyl]- A^-cephèm-U-earboxylique, ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels.
32. 44. Acide ^ ^ (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- îminoacetamido]-3-[(3-chloro-l9234-triazolyl)methyl]- A^-cephèm-4“CarboxyliqUe t ses esters comportant un groupe ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. 213
33. 45. Acide 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5- ac etamido-1,2,3,4-¾étraz oly1)méthyl]-Δ^-c ephèm-4- carboxy^ique , ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels.
34. 46. Acide 7-[2-(2-Aminothlazol-4-yl)acêtamido]-3-[2- (lj2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A^-cephem-4-carboxyli *lue, ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels.
35. 47. Procédé de préparation des céphalosporines répondant à la for-10 mule suivante, et leurs sels ; B ' ' i · R3 0 I 2 COOR1 dans laquelle R1 représente un atome d*hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle ou tétrazolyl«, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant ratta-15 ché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote J R^ repré- if sente un atome d'hydrogène ou d’halogène J R représente un ato-me d'hydrogène ou un groupe amino, éventuellement protégé ou substitué; A représente -CH^- ou un groupe selon la formule -C- II N ' - · 15 / 0R 211» dans laquellereprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait signifie que le composé peut être un isomère syn ou anti ou le mélange des deux; B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, caracté-risé en ce qu'on fait réagir .(A) un composé répondant à la formule suivante, ou son sel : B » Rio; s ' y—K COOR1 dans laquelle R^ représente un groupe amino ou un groupe de formule RlW >c = C-NH- r12/ t13 • H dans laquelle R^\ R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes 10 organiques ne participan?Ya la réaction, ou un groupe ]_ij. ^ ^^>C=N-, dans lequel R et R , qui peuvent être iden- B15 tiques ou différents, représentent des atomes d’hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, et 12, R , R et B sont définis comme ci-dessus, avec un composé repré-15 senté par la formule : . A-COOH -oc, 3 4 dans laquelle R , R et A sont définis comme ci-dessus ou avec un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle du même composé, ou (B) en faisant réagir un composé de formule suivante, ou son sel : /η 215 B i Rl6CH2CO-A-CONH-j_ J—N^^CE0RZ
36. 0 I 1 COOR·1· 16 1 2 dans laquelle R représente un atome d’halogène et R , R , A et B sont définis comme ci-dessus, avec un composé répondant à la formule suivante : H.NCR^ 2 i! s If. dans laquelle R- est défini comme ci-dessus; 5 ou (C) en faisant réagir un composé répondant à la formule sui vante, ou son sel : B i g 4 /1-COCONH -j-Γ 'S · R \s-KK3 NY^CHjR2 COOR1 12 5 4 dans laquelle R , H , R , R et B sont définis comme ci-dessus, avec un composé répondant à la formule suivante, ou son sel : h2nor5 dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus; ou (D) en faisant 10 réagir un composé répondant à la formule suivante, ou son sel : R^YA‘comJ~CS\ 2 COOR1 12 5 4 dans laquelle R , R , R , R et A sont définis comme ci-dessus, en présence d'un alcool inférieur, avec un alcoolate inférieur d'un métal alcalin ou alcalino-terreux représenté par la for-15 mule mHb1) 1 1 m 1 dans laquelle B représente un groupe alkoxy inférieur, M représente.un métal alcalin ou alcalino-terreux, m1est 1 ou 2, et ensuite, en faisant réagir le produit de réaction obtenu e 216 avec un agent d'halogénation et, après la réaction (A), (B), (C) ou (D), éventuellement, en éliminant le groupe de protection , en protégeant le groupe carboxyle ou en convertissant le produit en sel.
37. 48. Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule suivante, ou son sel : B P10 i s n —1 . ^ v, 10^ 1 2 0*Ρ N COOR1 dans laquelle R1, R2, -R1-? et B éont· définis comme-dans la revendication 47, avec un composé répondant à la formule ï ^-/YA-C00E 3 4 dans laquelle R , R et A sont définis comme ci-dessus, ou avec jLO un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de ce composé, puis éventuellement, en éliminant le groupe protecteur, en protégeant le groupe carboxyle ou en convertissant le produit en sel. 49. Procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce que A représente un groupe -CH^-. 15 5O- Procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce que A représente un groupe de formule -Ç- , dans laquelle R^ et le N 5 5 OR^ trait sont définis comme dans la revendication 47.
38. 51. Procédé selon la revendication 49 ou 50, caractérisé en ce que p K~ représente un groupe, substitué ou non, l,2»4-triazolyle ou 20 2-(l,2,3*4-tétrazolyle).
39. 52. Procédé selon l’une des revendications 48 à 51» caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -50°C à 40°C.
40. 53· Procédé selon la revendication 47» caractérisé en ce qu'on pré-25 pare le composé répondant à la formule : ί-Λ 217 " m B * Η4^Τ^^·+Ί''8'] \s—“ qJ*—Ny^CH2R COOR1 1 p 4 dans laquelle R , R , R , A et B sont définis comme dans la revendication 47, en faisant réagir un composé répondant à la formule suivante, ou son sel : B i · Rl6CH2CO-A-CONH-j-ΓΝ —N COOR1 X 2 16 5 dans laquelle R , R ,R , A et B sont définis comme précédera it ment, avec un composé représenté par la formule I^NÇR S L· ^ dans laquelle R est défini comme dans la revendication 47, et éventuellement, en éliminant le groupe protecteur, en protégeant le groupe carboxyle ou en transformant le produit en sel.
41. 54. Procédé selon la revendication 53» caractérisé en ce que À est un groupe -CH^-.
42. 55· Procédé selon la revendication 53» caractérisé en ce que A représente un groupe de formule -C- , dans laquelle R^ et N 5 5 OR^ 15 le trait Λ- sont définis comme dans la revendication 4-7·
43. 56. Procédé selon la revendication 54· ou 55» caractérisé en ce que R représente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle). 57* Procédé selon l’une des revendications 53 à 56, caractérisé en 20 ce qu’on effectue la réaction à une température de 0°C à 100°C.
44. 58. Procédé selon la revendication 4-7» caractérisé en ce qu’on prépare le composé répondant à la formule, ou son sel : B ^i-r”rrsi 2 's Ji3 N —Κγ^0ΙΙ21Γ /'Λ or5 coor1 218 . dans laquelle R1, R2, R^, r\ R^ et le trait +* sont définis comme dans la revendication. 47, en faisant réagir un composé répondant à 1 a formule suivante, ou son sel : B hxN —π-COCONH- 'S—\ 3 —N'vj^^C^R2 -1 COOIT 12 3 4 dans laquelle R , R , R , R et B sont définis comme dans la revendication 47, ave.c un composé représenté par la formule 5 5 suivante, ou son sel : H^NOR ,-dans laquelle R est défini comme dans la revendication 47, puis, éventuellement, en éliminant le groupe protecteur, en protégeant le groupe carboxyle ou en transformant le produit en sel. 2
45. 59· Procédé selon la revendication 58, caractérisé en ce que R représente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle).
46. 60. Procédé selon la revendication 58 ou 59» caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température de 0°C à 100°C.
47. 61. Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce qu'on prépare le composé répondant à la formule : B1 « R3 0^-KY^CH2r2 COOR1 1 2 3 4 1 dans laquelle R , R , R , R , A et B sont définis comme dans la revendication 47, en faisant réagir le composé répondant à la formule suivante, ou son sel : —π— A-CONH-/ ^ 'n \sAr3 0^Ln\^ch2r2 COOR1 12 3 4 dans laquelle R , R , R , R et A sont définis comme dans la revendication 47, en présence d'un alcool inférieur, avec un « 219 alcoolate inférieur d'un métal alcalin ou alcalino-terreux répondant à la formule M^B1) 1, dans laquelle B1, M1 et m1 sont m définis comme dans la revendication 47, puis en faisant réagir le produit de réaction avec un agent d'halogénation et en 5 éliminant le groupe protecteur, en protégeant le groupe carboxyle ou en convertissant le produit en sel.
48. 62. Procédé selon la revendication 6l, caractérisé en ce que A représente le groupe
49. 63· Procédé selon la revendication 6l, caractérisé en ce que A 5 10 répond à la formule -C- , dans laquelle R et le trait N i 5 OR"7 sont définis comme dans la revendication 47«
50. 64. Procédé selon la revendication 62 ou 63» caractérisé en ce 2 que R représente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle). 15 65· Procédé selon l'une des revendications 6l à 64, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température de -120°C à -10°C.
51. 66. Céphalosporines répondant à la formule suivante et leurs sels : B i. Rl6CH2CO-A-CONH —-f"Sv| oJr-N J-CH2R2 COOR1 . . 20 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle ou tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant 25 rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, A représente le groupe -CH^- ou un groupe de formule -C- , dans laquelle N i 5 ORv 30 ^représente un atome d’hydrogène ou groupe alkyle et le trait y Λ* signifie que le composé peut être un isomère syn ou anti 4 220 ou un mélange des deux, R^ représente un atome d'halogène, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur.
52. 67. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 66, carac- 2 térisées en ce que R est un groupe, substitue ou non, acyl-amino,ou un groupe triazolyle ou tétrazolyle, substitué ou non, rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote.
53. 68. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 67, caractérisées en ce que B est un atome d'hydrogène.
54. 69. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 68, caractérisées en ce que A représente le groupe -CH^-.
55. 70. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 69» ca- 2 ractériséesen ce que.R est un groupe, substitué ou non, 1,2,^— triazolyle ou R-djS^t^-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote .
56. 71. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 68, caractérisées en ce que A représente un groupe de formule -ΟΝ J 5 OR^ dans laquelle R^ et le trait sont définis comme dans la revendication 66.
57. 72. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 71» ca- 2 ractérisées en ce que R est un groupe, substitué ou non, 1,2, ^-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. - 73· Céphalosporines répondant à la formule suivante et leurs sels: B „H_/NT-COOONH-j-Y^ 3 0J—N^J^CH2R2 COOR1 ί dans laquelle R^" représente un atome d'hydrogène ou un groupe 2 protecteurde carboxyle, R représente un groupe, substitué ou /non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle ou λ « 221.' tétrazolyle,. ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carhone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en po- 5 sition 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, if représente un atome d'hydrogène ou d’halogène, R représenté un atome d'hydrogène ou un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. 10 74. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 73, ca ractérisées en ce que B est atome d'hydrogène.
58. 75. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication ?4, ca- 2 ractérisées en ce que R est.un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe 15 exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison . carbone-azote.
59. 76. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 75, ca- 3 rac.térisées en ce que R est un atome d'hydrogéné.
60. 77· Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 76» ca- Zj. 20 ractérisées en ce que R est un groupe amino.
61. 78. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-^-cephème- 4-carboxylique répondant à la formule suivante, et ses sels.: B Rio_ = COOR1 25 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un grou- 2¾ pe protecteur de.carboxyle, R représente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(l,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R1^ représente un groupe amino, « 30 un groupe de formule J>C*C-NH- K12 à13 fi 222 ! ê ! \ dans laquelle R11, R12 et R1^, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, ou un groupe de formule llj. 15 dans laquelle R et R » qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes : organiques ne participant pas à la réaction, B représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. 79* Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-Δ^- cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 78» caractérisés en ce que B est un atome d'hydrogène.
62. 80. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-Δ^-cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 79» caractérisés en ce que u . est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(l,2,3»^~tétrazolyle) qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alky-le, aralkyle, aryle, alkényle, hydroxyle, hydroxyle protégé, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, amino protégé, alkylamino, dialkylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, car-boxyle, carboxyle protégé, alkoxycarbonyle, carbamoyle, amino-alkyle, N-alkylaminoalkyle, Ν,Ν-dialkylaminoalkyle, hydroxy-alkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalicyle, carboxyalkyle, alkoxy carbonylalkyle, aralkoxycarbonylalkyle,· sulfoalkyle, sulfo, suifamoylalkyle, sulfamoyle, carbamoylalkênyle et N- hiydro-xycarbamoylalkyle.
63. 81. Acide 7-(amino substitué ou non)-3~niéthyl substitué-A- cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 80, " 2b , caractérisés en ce que R est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(liZ^t^-tstrazolyle) qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle, hydroxyle, hydroxyle protégé, aralkyle, alkoxy, alkythio, cyano, amino, amino protégé, carboxyle, carboxyle protégé, alko- xyalkyle,.aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, haloalkyle, acyle, acylamino, aryle, alkoxycarbonylalkyle. et alkoxycarbonyle. * 82. Acide 7~(aoino substitué ou non)-3-méthyl substitué-A^-cephane-4- carboxylique et ses sels selon la revendication 8l, carac- .... „10 . / tenses en ce que R est un groupe ammo. /λ « 223 )
64. 83. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-1^ thyl substitue-Â^-cephème- 4-carboxylique et ses sels selon la revendication 82, caractérisés en ce que R^ est un groupe choisi dans le groupe comprenant 2-(5- 5 méthyl-l,2,3,4-tétrazoïyl$, 2-(5-acétamido-l,2,3,4- têtrazolyle), 2-(5-éthoxycarbonylméthyl-l,2,3a4-titrazoly:b), 2-(5-phényl-l,2,3,4-tétrazoly:b), 2-(l,2,3,4-tétrazoly:ie), 2-(5-bromo-l,2,3, 4-t étrazolyle) , 2-(5-méthylthio-1,2,3,4-tétrazolyl^, 2-(5-amino-l,2,3,4-tetrazolyle) f 2-(5-èthyl— 10 1,2,3,4-tetrazolyiO et 2-(5-éthoxycarbonyl-l,2,3,4-têtrazolyl^. 3
65. 84. Acide η -(amino substitué ou non)-3~ßäthyl substitué-Δ-cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 82, carac-térisés en ce que ïC est un groupe 1,2,4-triazolyle substi-tué par un substituant choisi dans le groupe comprenant 1,2,4-triazol-l-yl rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, méthyle, méthylthio, chloro et éthoxy carbonyle. 85. procédé de préparation de l’acide 7-(amino substitué ou non)- 20 3-méthyl substitué-A^-cephème-4-carboxylique répondant à la formule suivante, et ses sels : g-Nx^CH2R2a COOR1 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, R représente un groupe, substitué 25 ou non, triazolyle ou tétrazolyle rattaché au groupe exo méthylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R·*-® représente un groupe amino, un groupe de formule , Â f - 22k dans laquelle R^\ R^ et R"^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction ou un groupe de formule : R^^--—^ Λ « lA 1S 5 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou dif férents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes Γ organiques ne participant pas à la réaction, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur* caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide céphalosporanique répondant 10 à la formule : B R10—i—zYxi LnMr j 0 | i COOH I dans laquelle R^ et B sont définis comme ci-dessus, R^^ représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyl-oxy, Y représente>S ou^*S->0, ou son dérivé au niveau du groupe 15 carboxy ou son sel, avec du triazole ou tétrazole, substitué ou non, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'acide.et ensuite éventuellement, on élimine le groupe protecteur, on protège le groupe carboxyle ou on transforme le produit en sel.
66. 86. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-A^-cephème-if-carboxylique et de ses sels selon la revendication 55, caractérisé en ce que B est un atome 3 d'hydrogène. - 87. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- v 25 3-méthyl substitué-A^-cephème-4-carboxylique ou de ses sels, selon la revendication 86, caractérisé en ce que ledit acide ou composé complexe d'acide est un acide protonique, un acide de Lewis ou un composé complexe d'acide de Lewis.
67. 88. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 30 3-méthyl substitué-A^-cephème-^-carboxylique ou de ses sels selon la revendication 87, caractérisé en ce que l'acide protonique est l'acide sulfurique, sulfonique ou un super-acide.
68. 89. Procédé de préparation de l'acide 7-(a®ino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-A^-cephème-^-carboxylique et de ses sels * f I 225 selon la revendication 87* caractérisé en ce que ledit acide de Lewis ou le composé complexe de l'acide de Lewis est le fcrifluo-rure de bore ou un complexe de ce composé.
69. 90. Procédé de préparation de l'acide 7-(^^0 substitué ou noh)-5 3-méthyl substitué-Z^-cephème-**-carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications 85 à 89, caractérisé en ce que ledit solvant organique est un acide carboxylique organique, une cétone, un éther, un ester, un nitrile, un nitro-alkane ou un sulfolane.
70. 91. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-Æ^-cephème-^-carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications 85 à 90, caractérisé eh ce que 17 P est un groupe acétoxy.
71. 92. Procédé de préparation de l’acide 7-(amino substitué ou non)- 15 3-®êthyl substitué-A^-cephème-A— carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications 85 à 91» caractérisé en ce que 2a R est un groupe, substitué ou non, l^^-triazolyle ou 2-(1,2,3,^-tétrazolyle).
72. 93· Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- x 20 3_m®thyl substitué-Zi -cephème-4-carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications 85 à 92, caractérisé en ce que la température de la réaction est de 0-80°C. 9^. Composition pharmaceutique pour le traitement des affections infectieuses d'origine bactérieine dans la thérapeutique hu-23 rcaine et animale, caractérisée par la présence d'une quantité appropriée d'une céphalosporine ou de son sel acceptable du point de vue pharmacologique selon l'une des revendications 1, l6, Zh ou 31iconditionné au moyen d'un diluant ou support inerte acceptable. /1