[go: up one dir, main page]

NO161065B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner. Download PDF

Info

Publication number
NO161065B
NO161065B NO810410A NO810410A NO161065B NO 161065 B NO161065 B NO 161065B NO 810410 A NO810410 A NO 810410A NO 810410 A NO810410 A NO 810410A NO 161065 B NO161065 B NO 161065B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
oxo
sulfonic acid
thiazolyl
imino
Prior art date
Application number
NO810410A
Other languages
English (en)
Other versions
NO810410L (no
NO161065C (no
Inventor
Richard Brook Sykes
William Lawrence Parker
Christopher Michael Cimarusti
William Henry Koster
William Allen Slusarchyk
Alan William Fritz
David Mack Floyd
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO810410L publication Critical patent/NO810410L/no
Priority to NO86860225A priority Critical patent/NO170015C/no
Publication of NO161065B publication Critical patent/NO161065B/no
Publication of NO161065C publication Critical patent/NO161065C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner med den generelle formel I
i
hvori Rx er
hvor R13er hydrogen eller C1-C4-alkyl som inneholder en karboksylgruppe eller en Ci-C4-alkyl- eller bensyl-ester derav, R2er hydrogen eller (^-4alkoksy,
R3og R4er like eller forskjellige og er hydrogen eller Ci~C4alkyl,
samt salter derav og stereoisomere former derav.
Salter av substituenten " -S03H " på nitrogenatomet i P-laktamene som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter alle sulfonsyresalter. Farmasøytisk godtagbare salter foretrekkes naturligvis, selvom om andre salter er anvendbare for rensing av produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen eller som mellomprodukter for fremstilling av farmasøytisk godtagbare salter. Den kationiske delen av sulfonsyresaltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan oppnås fra enten organiske eller uorganiske baser. En slik kationisk del omfatter, men er ikke begrenset til, følgende ioner: ammonium; substituert ammonion, som f.eks. alkylammonium (f.eks. tetra-n-butylammonium, heretter referert til som tretrabutylammonium); alkalimetall, som f.eks. litium, natrium og kalium; jordalkalimetaller som f.eks. kalsium og magnesium; puri-dinium; dicykloheksylammonium;
hydrabaminium; benzatinium; N-metyl-D-glukaminium.
Som det skal beskrives senere fremstilles P-laktamene syntetisk ifølge oppfinnelsen. De ikke-alkoksylerte, 4-usubstituerte P-laktamer med formel I, dvs. de forbindelser med formel I hvor R2, R3og R4er hydrogen kan fremstilles ved å bruke 6-amino-penicillansyre eller en 6-acylaminopenicillansyre som startmateriale. P-laktamene med formel I hvor R2er alkoksy kan fremstilles fra dét tilsvarende ikke-alkoksylerte P-laktam. Noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan krystalliseres eller omkrystalliseres fra løsningsmidler som inneholder vann. I disse tilfeller kan det dannes hydratiseringsvann. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte til fremstilling av støkiometriske hydrater så
vel som forbindelser inneholdende varierende mengder vann som kan oppnås ved fremgangsmåter som f.eks. lyofilisering.
P-laktamer med en sulfonsyresalt-substituent i 1-stilling og en amino- eller acylamino-substituent i 3-stilling inneholder minst et chiral-senter- det karbonatom (i 3-stillingen i P-laktamkjernen) til hvilket amino- eller acylamino-substituenten er bundet. Foreliggende oppfinnelse retter seg mot fremstilling av slike p<->iaktamer som er beskrevet ovenfor, hvor stereokjemien i chiralsenteret i 3-stillingen i P-laktamkjernen er den samme som konfigurasjonen ved karbonatomet i 6-stillingen i naturlig forekommende penicilliner (f.eks. penicillin G) og som konfigurasjonen ved karbonatomet i 7-stillingen i naturlig forekommende cefamyciner (f.eks. cefamycin C).
Også innbefattet innenfor området for oppfinnelsen er fremgangsmåte for fremstilling av rasemiske blandinger som inneholder de ovenfor beskrevne P-laktamer.
P-laktamer med en sulfonsyresalt-substituent i 1-stilling
i P-laktamkjernen og en amino- eller acylamino-substituent i 3-stilling i P-laktamkjernen har aktivitet mot en rekke gram-negative og gram-positive organismer. Sulfonsyresalt-substituenten er essensiell for aktiviteten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. De forbindelser hvor R3
og/eller R4er hydrogen eller alkyl, spesielt metyl, oppviser spesielt sterk aktivitet.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes som midler for bekjempelse av bakterielle infeksjoner (omfattende infeksjoner i urinveiene og i luftveiene) hos pattedyr som f.eks. husdyr eller kjæledyr (f.eks. hunder, katter, kuer, hester og liknende) og hos mennesker.
For bekjempelse av bakterielle infeksjoner hos pattedyr kan en forbindelse som er fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres til et pattedyr som har behov for det, i en mengde av ca. 1,4 mg/kg/dag til ca. 350 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 14 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Alle administrasjons-måter som er brukt tidligere for å avlevere penicilliner og cefalosporiner til infeksjonsstedene kan også anvendes for den nye familie av P-laktamer som er fremstilt ifølge oppfinnelsen. Slike administrasjonsmetoder inkluderer oral, intravenøs, intramuskulær og som et suppositorium.
P-laktamproduktene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man a) sulfonerer et tilsvarende mellomprodukt med et hydrogenatom i 1-stillingen med et pyridin-svoveltrioksyd-kompleks eller en ekvivalent derav ifølge vanlige betingelser, eller b) acylerer et tilsvarende mellomprodukt hvori R^er hydrogen med en acylgruppe som definert ved R^ovenfor ifølge
vanlige metoder,
og om ønsket overfører syregrupper i salter, og/eller om ønsket spalter racemiske blandinger i stereoisomere former.
De mest vanlig brukte svoveltrioksyd-komplekser er pyridin-svoveltrioksyd; lutidin-svoveltrioksyd; dimetylformamid-svoveltrioksyd; og pikolin-svoveltrioksyd. Istedetfor å bruke et forhåndsdannet kompleks, kan komplekset dannes in situ, f.eks. ved å bruke klorsulfonyl-trimetylsilylester og pyridin som reagenser. Alternativt kan sulfoneringen gjennomføres via en mellomproduktforbindelse som f.eks. ved først å silylere nitrogenatomet i P-laktamkjernen og så underkaste den silylerte forbindelse en silylutvékslingsreaksjon med trimetylsilylklor-sulfonat eller et liknende reagens. Eksempler på silylerings- midler er monosilyltrifluoracetamid, trimetylsilylklorid/trietylamin og bistrimétylsilyl-trifluoracetamid.
Generelt utføres sulfoneringsreaksjonen i nærvær av et organisk løsningsmiddel som f.éks. pyridin eller en blanding av organiske løsningsmidler, fortrinnsvis en blanding av et polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid og et halogenert hydrokarbon som f.eks. diklormétan.
Det produkt som dannes først ved sulfoneringsrasksjonen er et salt av det sulfonerte p<->laktam. Når pyridin-svoveltrioksyd er det sulfonerende kompleks er det først dannede produkt det P-laktamsulfonerte pyridiniumsalt av det sulfonerte e-laktam hvor M<+>i formelen nedenfor er pyridiniumionen:
Disse komplekser kan omdannes til andre sylfonsyresalter ved bruk av konvensjonelle teknikker (f.eks. ioneveksler-harpikser, krystallisasjon eller ione-par-ekstraksjon). Disse omdannelsesteknikker er også anvendbare for rensing av produktene. Omdannelse av pyridinsaltet til kaliumsaltet ved bruk av kaliumfosfat eller kaliumetylhesanoat; til tetrabutylammonium-saltet ved bruk av tetrabutylammoniumhydrogensulfat; eller til et zwitterion (M"1" = hydrogen) ved bruk av maursyre; er spesielt anvendbare.
Det skal forstås at sulfoneringsreaksjonen som innfører sulfogruppen på nitrogenatomét i P-laktam-kjernen kan gjennom-føres på forskjellige trinn av syntesen, inkludert innføring før dannelse av en P-laktamkjerne, hvor en slik fremgangsmåte følges som angitt nedenfor. Sulfoneringsreaksjonen gjennomføres i nærvær av løsningsmidler som er beskrevet tidligere og vanligvis ved romtemperatur. Når amino-funksjonen er tilstede foregår den fortrinnsvis med beskyttet aminofunksjon.
Ved å bruke en benzyloksykarbonul-beskyttelsesgruppe som eksempel, kan sulfoneringsreaksjonen anskueliggjøres som følger:
Andre beskyttelsesgrupper kan anvendes for å beskytte aminfunksjonen, f.eks. en t-butyloksykarbonylgruppe, en enkel acylgruppe som f.eks. acetyl eller benzoyl eller fenylacetyl,
en trifenylmetylgruppe, eller ved å ha aminofunksjonen i form av en azidgruppe. Den ønskede acylgruppe (R^) kan så bindes ved hjelp av en konvensjonell acyleringsreaksjon.
Eksempler på acyleringsteknikker for omdannelse av en
forbindelse med formel III til et produkt med formel I omfatter reaksjon med en karboksylsyre (Rj^-OH) , eller tilsvarende karboksylsyrehalogenid eller karboksylsyreanhydrid. Når R2er alkoksy, gjennomføres acyleringen best ved å bruke en syreklorid eller syrebromid. Reaksjonen med en karboksylsyre går lettest i nærvær av et karbodiimid som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og en substans som kan danne en aktiv ester in situ som f.eks. N-nydroksybenzotriazol. I de tilfeller hvor acylgruppen (R^ inneholder reaktiv funksjonalitet (som f.eks. amino- eller karboksyl-grupper) kan det være nødvendig først å beskytte disse funksjonelle grupper, så utføre acyleringsreaksjonen og endelig fjerne beskyttelsesgruppen fra det resulterende produkt. Alternativt kan sulfoneringsreaksjonen utføres med acylgruppen på plass, dvs.:
Når R2er lavere alkoksy, kan det være ytterligere en variasjon ved at den lavere alkoksygruppen R2kan innføres etter sulfoneringen såvel som før sulfoneringen ved å bruke den konvensjonelle fremgangsmåte å klorere det acylerte nitrogenatom i 3-stilling fulgt av reaksjon med et lavere alkoksyd:
Acylgruppene i den ovenstående reaksjon omfatter også lett fjernbare grupper med funksjon som en beskyttelsesgruppe og som kan fjernes etter reaksjonen for å gi det "deacylerte" produkt (-NH2).
En utmerket kilde for 0-laktara-startmaterialene er 6-amino-penicillansyrene og 7-aminocefalosporinsyrene som eventuelt kan ha en 6-alkoksy eller 7-alkoksy-substituent, respektive. Disse forbindelser har formlene:
respektive, hvor R_ er hydrogen eller alkoksy og er hydrogen eller acyl. Ved å anvende metoder som er beskrevet i litteraturen kan det fremstilles 3-amino-2-azetidinoner; se eksempelvis Chem. Soc. SpescialPublication nr. 28, side 288 (1977); TheCehmistry of Penic.illins , PrincetonUniv. Press, side 257, og Synthesis, 494 (1977).
Først fjernes svovel fra 6-amino-penicillansyren eller 7-amino —cefalosporansyren ved reduksjon med Raney-nikkel. Reaksjonen kan kjøres i vann under tilbakeløpsbetingelser; den resulterende forbindelse har strukturformelen:
Erstatning av karboksylgruppen i forbindelsen med formel XXVI med en acetatgruppe fulgt av hydrolyse gir en 3-amino-3-alkoksy-2-azetidinon med formel I hvor R^er hydrogen eller acyl, R2er hydrogen eller lavere alkoksy og R^og R4er hydrogen. Behandling av en forbindelse med formel XXVI med kupriacetat og blyacetat i et organisk løsningsmiddel (f.eks. acetonitril) er-statter karboksylgruppen med en acetatgruppe. Hydrolyse av den resulterende forbindelse kan gjennomføres ved å bruke kalium-karbonat i nærvær av natriumborhydrid.
innføring av en sulfogruppe i 1-stilling i det ovenstående 3-amino-3-alkoksy-2-azetidinon kan gjennomføres ved å omsette mellomproduktet med et kompleks av dimetylformamid og svoveltrioksyd.
Et 3-azido-2-azetidinon-startmateriale kan fremstilles ved først å omsette et olefin med formelen:
med et halogensulfonylisocyanat (fortrinnsvis klorsulfonyliso-cyanat) med formelen: for å gi et azetidinon med formelen:
Reduktiv hydrolyse av et azetidinon med formelXXIXgir et N-usubstituert/3-laktam med formelen:
For en mere detaljert beskrivelse av den ovennevnte reaksjons-sekvens kan det henvises til litteraturen; se eksempelvis Chem. Soc. Rev.,
5, 181 (1976) og J. Org. Chem., 35, (197o) .
En azido-guppe kan innføres i 3-stillingen i et azetidinon
med formel XXX(eller den sulfonerte motsvarighet) ved reaksjon mellom forbindelsen og et arylsulfonylazid (som f.eks. toluensulfonylazid) for. å oppnå et start-azetidinon med formelen:
Reaksjonen går best ved først å beskytte azetidinon-nitrogenet med en silylrest (f.eks. t-butyldimetylsilyl eller t-butylfenyl-silyl), så å generere anionet ved 3-stillingen i kjernen med en sterk organisk base (f.eks. litium-diisopropylamin) ved lav temperatur og så behandle anionet med toluensulfonylazid. Det resulterende mellomprodukt kjøles med trimetylsilylklorid, og etterfølgende syrehydrolyse eller fluorid-solvolyse av den N-beskyttende gruppe gir forbindelsen med formel XXXI.
Alternativt kan forbindelsen med formel XXXI oppnås ved først å omsette et primært amin med formelen:
med et aldehyd med formelen R^CH=0for å gi den tilsvarende Schiffbase. En[2+2) ringslutningstilsetning med en aktivert form av -azidoeddiksyre gir et 3-azido-2-azetidinon med formelen: hvor 0 er:
Oksydativ fjerning av Q-substituenten gir forbindelsen med formel
XXXI.
3-Acylamino-2-azetidinonene kan oppnås ved først å redusere et 3-azido-2-azetidinon med formel XXXI for å oppnå det tilsvarende 3-amino-2-azetidinon og så acylere 3-amino-2-azetidinonet.
Som tidligere nevnt i de tilfeller der R2er lavere alkoksy kan produktet fremstilles fra det motsvarende produkt hvor R2er hydrogen.Klorering av amidnitrogenet i en ikkealkoksylert forbindelse, gir et mellomprodukt med formelen:
Reagenser og fremgangsmåter for N-klorering av amider er kjent på fagområdet. Eksempler på reagenser er tert.-butyl-hypokloritt , natriumhypokloritt og klor. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel (f.eks. en lavere alkanol som f.eks. metanol) eller i et tofaset løsningsmiddelsystem (f.eks. vann/metylenklorid) i nærvær av en base som f.eks. natriumborat-dekahydrat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur.
Reaksjonen mellom et mellomprodukt med formel XXXI og et alkoksyleringsmiddel, f.eks. et alkalimetallalkoksyd, gir et produkt med formel I hvor R2er alkoksy, i kombinasjon med dets enantiomer. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, f.eks. et polart organisk løsningsmiddel som f.eks. dimet.yl-formamid, ved redusert temperatur.
En alternativ syntese for fremstilling av forbindelsene med formel I hvor R2er alkoksy omfatter først å alkoksylere et mellomprodukt med formel VI hvor R^NH er et karbamat (f.eks. R^er benzylaksykarbonyl) og R2 er hydrogen og så innføre en sulfogruppe i 1-stilling i den resulterende forbindelse.Klorering av en forbindelse med formel VI ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor ( for klorering av en ikke-alkoksylert forbindelse med formel I for å gi en forbindelse med formel XXXII) gir et mellomprodukt med formel:
Ved å bruke den alkoksyleringsfremgangsmåte som er beskrevet ovenfor (for omdannelse av en forbindlese med formel XXXII til et produkt med formel I) , og deretter tilsette et reduseringsmiddel som f.eks. trimetylfosfitt , kan forbindelsen med formel XXXIII omdannes til et mellomprodukt med formelen:
i en kombinasjon med dets enantiomer.
De ovenstående' fremgangsmåter gir de produkter med formel I hvorR2er alkoksy som en rasemisk blanding. Om ønsket kan enantio-meren med R-konfigurasjonen isoleres fra den rasemiske blandingen ved å bruke konvensjonelle teknikker som f.eks. fraksjonert krystallisasjon av et egnet salt med et optisk aktivt amin eller ved ione-paret kromatografi under anvendelse av et optisk aktivt kation.
Eksempel 1
(S(-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-2-okso-1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
A) (S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-
tetrabutvlammoniumsalt.
(S)-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (2 g: se eksempel 4) oppløses i 100 ml dimetylformamid og hydrogeneres i ca. 31 minutter med 1 g palladium-på-kull (10 %) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og dimetylformamidet fjernes og etterlater tittel-forbindelsen som en olje. NMR (CDC13) 3,82 (1H, t, j =5,5), 4,05 (d. 1H, d av d, j =5,5, 2,5 eps). B) (S)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino]-2-okso-1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
Den ovenfor nevnte forbindelse (2 g), 0,5 g aminotiazol-eddik-
syre og 0,4 g hydroksybenzotriazol omrøres ved 0°C i 100 ml tørt dimetylformamid, mens en løsning av 0,7 g dicykloheksyl-barobodiimid i 10 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis. Etter at tilsetningen er ferdig fortsettes omrøringen i 12 timer ved ( 20°C. Uløselig urea frafiltreres og løsningsmiddelet fordampes i vakuum. Den oljeaktige resten behandles med en løsning av kaliumperfluorbutansulfonat i 21 ml aceton ved romstemperatur i 15 minutter. Etter tilsetningen av 200 ml dimetyleter utfelles tittelforbindelsen, og frafiltreres, tørkes og renses ved hjelp av en 300 ml HP-20 kromatograferingskolonne med vann som elueringsmiddel. Utbyttet er850 mg av tittelforbindelsen, smp
> 300°C.
Eksempel 2
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[[hydroksy)fenylmetoksy)-fosf iny1]metoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammonium-
salt (0,8 g; se eksempel IA) i 30 ml dimetylformamid, 0,9 g (Z)-2-amino-oc-[[[hydroksy(fenylmetoksy)fosfiny1]metoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,3 g hydroksybenzotriazol og 0,7 g dicyklo-
heksylkarbodiimid omrøres i 24 timer ved romstemperatur. Det utfelte urea frafiltreres og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Den gjenværende olje behandles med en ekvivalent mengde kaliumperfluorbutansulfonat i 10 ml aceton. Tittelforbindelsen frafiltreres og renses ved bruk av HP-20-harpiks og vann som elueringsmiddel for å gi 500 mg, smeltepunkt 210-215°C, spaltn.
Eksempel 3
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(etoksyimino)acetyl]amino]-2-okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (1,5 g: se eksempel IA) i 100 ml dimetylformamid, 0,6 g hydroksybenzotriazol, 1 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,8 g (Z)-2-amino-a-(etoksyimino)-4-tiazoleddiksyre omrøres ved romstemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet avdestilleres og resten oppløses i 30ml aceton. Urea frafiltreres og moderluten behandles med en løsning av 2 g kaliumperfluorbutansulfonat i 20 ml aceton. Etter tilsetning av 200 ml eter utfelles tittel-forbindelsen, frafiltreres og tørkes. Rensing gjennomføres ved kromatografering ved å bruke en HP-20-kolonne og vann som elueringsmiddel for å oppnå 1,1 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 180-185°C, spaltn.
Eksempel 4
[3S(E) ]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(etoksyimino)acetyl]amino]-2-okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, men erstatte (Z)-2-amino-a-(etoksyimino)-4-tiazoleddiksyre med (E)-2-amino-a-(etoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, oppnås tittelforbindelsen, smp. 160-170°C etter frysetørkning.
Eksempel 5
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(2,2,2-trifluoretoksy)imino]-acetyl1amino1- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men erstatt (Z) -2-amino-cx-etoksyimino) -4-tiazoleddiksyre med (Z) -2-amino-cx-[(2,2,2-trifluoretoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre, oppnås tittelforbindelsen med smeltepunkt 160-170°C etter frysetørking.
Eksempel 6
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-2-okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (fremstilt som beskrevet i eksempel IA fra 7,9 g (S)-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt) avkjøles til 0°C og 3,53 g (Z)-2-amino-a-(metoksylimino)-4-tiazoleddiksyre tilsettes, fulgt av en løsning av 3,27 g dicykloheksylkarbodiimid i 10 ml dimetyl-formamid. Blandingen omrøres i 16 timer ved 5°C, filtreres og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten oppløses i aceton og filtreres. Ved tilsetning av 60 ml av en 10%-ig løsning av kaliumperfluorbutansulfonat i aceton krystalliserer 4,7 g råprodukt. Råproduktet renses ved kromatografering på HP-20, 100-200 mesh for å gi 3,0 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 235°C.
Eksempel 7
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
En løsning av 0,005 mol (S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel IA) og 0,006 mol (Z)-2-amino-ot-[[2(difenylmetoksy)-1,l-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddikesyre i 60 ml diemtylformamid behandles med 0,7 g hydroksybenzotriazol og 1,13 g dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i ca. 16 timer ved romstemperatur, filtreres og filtratet inndampes. Resten oppløses i 30 ml aceton, filtreres og behandles med 20 ml av en løsning av 10 % kaliumperfluorbutansulfonat i aceton. Etter tilsetning av petroleter utfelles tittelforbindelsen og behandles med eter og filtreres for å gi 3,8 g produkt med smeltepunkt 190°C, spaltn.
Eksempel 8
[3S(Z)]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino] acetyllaminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- dikaliumsalt.
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoksy-l,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (2 g: se eksempel 7) suspenderes i 5 ml anisol, og 25 ml trifluoreddiksyre tilsettes ved -10°C. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -10°C. Eter (10 ml) tilsettes langsomt ved -10°C og deretter tilsettes 50 ml petroleter. Bunnfallet frafiltreres for å gi 1,6 g av trifluoreddiksyre-saltet. Dette suspenderes i 20 ml vann ved 0°C, justeres til pH 5,5 med fortynnet kaliumhydroksyd og renses på en HP-20-kolonne. Tittelforbindelsen elueres med vann og har et smeltepunkt på 225°C, spaltn.
Eksempel 9
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-difenylmetoksy]-2-oksoetoksy] imino1 acetyl1aminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 7, men erstatte (Z)-2-amino-a-[[2-(di fenylmetoksy)-1,1-dimety1-2-oksoetoksy] imino]-4-tiazoleddiksyre med (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-2-oksoetoksy]imino]4-tiazoleddiksyre, oppnås tittelforbindelsen med smeltepunkt 180°C, spaltn.
Eksempel 10
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(2-metoksy-2-oksoetoksy)-imino] acetyl1amino]- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
(Z)-2-amino-a-[(2-metoksy-2-oksoetoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre (1,3 g) og (S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (2,03 g: se eksempel IA) oppløses i 50
ml acetonitril og 1,03 g dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 5
ml acetonnitril tilsettes dråpevis ved 0°C. Etter omrøring i 15 timer og frafiltrering av dicykloheksylurea avdestilleres løsningsmiddelet. Den gjenværende oljerest oppløses i aceton og behandles med den ekvivalente mengde kaliumperfluorbutan-sulfonat. Tittelforbindelsen isoleres og renses ved kolonne-
kromatografering på HP-20 ved bruk av vann som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen med smeltepunkt 195-198°C.
Eksempel 11
[3S(Z)]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[[(dietoksyfosfinyl)-metoksy] iminolacetyl] aminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (2,25 g: se eksempel IA) i 100 ml tørt dimetylformamid behandles med 1,87 g (Z)-2-amino-a-[[(dietoksyfosfinyl)metoksy] imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,75 g hydroksybenzotrizol og 2,29 g dicykloheksylkarbodiimid i 12 timer med omrøring. Det utfelte urea frafiltreres og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Den gjenværende olje behandles med en ekvivalent mengde kaliumperfluorbutansulfonat i 20 ml aceton. Etter tilsetning av eter utfelles tittelforbindelsen og frafiltreres i en mengde av 2,77
g råprodukt. Rensing av dette råprodukt ved kolonnekromatografering ved bruk av HP-20 og vann/aceton (9:1) som elueringsmiddel gir tittelforbindelsen med smeltepunkt 155-160°C, spaltn.
Eksempel 12
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(1,1-dimetyletoksy]-2-okso-1-fenyletoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetravutylammonium-salt (2,25 g: se eksempel IA) i 60 ml dimetylformamid omrøres ved romstemperatur med 2,4 g (Z)-2-amino-a-[[2-(l,1-dimetyl-etoksy) -2-okso-l-f enyletoksy] imino] -4-tiazoleddiksyre, 1 g hydroksybenzotriazol og 1,5 g dicykloheksylkarbodiimid i 12 timer. Løsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten oppløses i 50 ml aceton. Det utfelte urea frafiltreres og moderluten behandles med en ekvivalent mengde kaliumperfluorbutansulfonat. Etter tilsetning av eter krystalliserer tittelforbindelsen og frafiltreres. Rensing av forbindelsen oppnås ved hjelp av HP-20 kolonnekromatografering med vann/aceton (7:3) som elueringsmiddel hvorved det oppnås 1 g produkt som smelter >250°C, spaltn.
Eksempel 13
[3S(Z)]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[(lH-tetrazol-5-ylmetoksy)-iminolacetyl1aminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (1,9 g: se eksempel. IA) i; 60 ml dimetylformamid behandles med eddiksyre, 0,7 g hydroksybenzotriazol og 1,4 g dicykloheksylkarbodiimid med omrøring i 24 timer. Etter at løsningsmidler er fjernet i vakuum oppløses resten i aceton og det utfelte urea frafiltreres. Moderluten behandles med en ekvivalent mengde kaliumperfluorbutan-sulfonat i 10 ml aceton. Tittelforbindelsen utfelles ved tilsetning av 200 ml eter. Rensing oppnås ved hjelp av HP-20 kolonnekromatografering og vann som elueringsmiddel og det oppnås 1,05 g produkt som smelter ved 250°C, spaltn.
Eksempel 14
[3S(Z)]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[(fenylmetosky]imino]acetyl] aminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
(S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (1,5 g: se eksempel IA), 1,23 g (Z)-2-amino-a-[(fenyl-metoksy ] imino] -4-tiazoleddiksyre , 0,57 g hydroksybenzotriazol og 1,14 g dicykloheksylkarbodiimid omrøres i 60 ml dimetyl-formamid ved romstemperatur i 24 timer. Det utfelte urea frafiltreres, løsningsmiddelet fjernes og resten behandles med en ekvivalent mengde kaliumperfluorbutansulfonat i 10ml aceton. Etter tilsetning av eter (200 ml) utfelles tittel-forbindelsen, den frafiltreres og renses ved hjelp av HP-20 kolonnekromatografering med vann/aceton (9:1) som elueringsmiddel for å oppnå 1 g materiale som smelter ved 200°C, spaltn.
Eksempel 15
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazblyl)[(karboksymetoksy)imino]-acetyl] aminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt ( 1:1).
[3S(Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoksy)-2-oksoetoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (1:1) (1,3 g: se eksempel 9) blandes med 5 ml anisol. Ved -15°C tilsettes 25 ml trifluoreddiksyre og
blandingen omrøres i 10 minutter. Eter (100 ml) tilsettes langsomt ved -10°C og deretter 50 ml petroleter. Bunnfallet suspenderes med avkjøling i 20 ml vann og justeres til pH 5,0 med fortynnet kaliumhydroksyd. Produktet renses ved kromatografering på en HP-20-kolonne og det oppnås 3,0 g av tittelforbindelsen som har smeltepunkt 230-235°C, spaltn.
Eksempel 16
[3S(Z)]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[[(2-okso-2-fenylmetoksy)-etoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 7, men erstatte (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy-1,l-dimetyl-2-oksoetoksy] imino]-4-tiazoleddiksyre med (Z)-2-amino-a-[[2-okso-2-(fenyl-metoksy) -etoksy] imino] -4-tiazoleddiksyre , oppnås tittelforbindelsen med smeltepunkt ca. 170°C, spaltn.
Eksempel 17
[3S(Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroksyimino)acetyl]amino]-2-okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
En løsning av 0,6 gram 90 %-ig hydroksybenzotriazol i 100 ml dimetylformamid omrøres i en time med 10 gram av 4A molekyl-sikter, filtreres og filtratet tilsettes til en løsning av 0,004 mol (S)-3-amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel IA) i dimetylformamid. (Z)-2-amino-a-(hydroksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,89 g) tilsettes, fulgt av tilsetning av 0,91 g dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i ca. 16 timer, inndampes i vakuum og resten oppløses i 20 ml aceton og filtreres. Tilsetning av en løsning av kaliumperfluorbutansulfonat får tittelforbindelsen til å falle ut. Kromatografering på HP-20-harpiks gir 0,44 g produkt, smeltepunkt >240°C.
Eksempel 18
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(karboksymetoksy)imino]-acetyl] aminol- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
[2S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-okso-2-(fenylmetoksy)-etoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kalium-
salt (0,1 g: se eksempel 16) oppløses i en blanding av 5 ml etanol og 5 ml vann og hydrogeneres ved romstemperatur i nærvær av 0,2 g 10 % palladium på kull. Etter 2 timer avfiltreres katalysatoren og den gjenværende løsning frysetørkes for å gi tittelforbindelsen, smp. 235°C (spaltn).
Eksempel 19
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(1,1-dimetyletoksy)-1-(metyltio)-2-oksoetoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfons<y>re-kaliumsalt<.>
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17, men erstatte (Z)-2-amino-a-(hydroksyimino)-4-tiazoleddiksyre med (Z)-2-amino-a-[[2-(1,1-dimetyletoksy)-1-(metyltio)-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, oppnås tittelforbindelsen med smeltepunkt 130°C, spaltn.
Eksempel 20
[3±(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-3- metoksy- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre. kaliumsalt.
3-amino-3-metoksy-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt oppløses i acetonitril (20 mo) og pyridin (1 ml)
og tilsettes til en kraftig omrørt suspensjon av (Z)-a(metoksy-imino) -2-amino-4-tiazolacetylklorid i acetonitril (20 ml) avkjølt til -5°C. Etter omrøring kaldt i 1 time fortynnes blandingen med 0,5m enbasisk kaliumfosfat-løsning (100 ml) (pH
1 blandingen er 4,8) og løsningsmiddel fjernes i vakuum.
Resten opptas i en minimal mengde vann som inneholder en liten mengde aceton. Kromatografering på ionevekslerharpiks (Ag 50WX2, 100-200 mesh, K^-form, 200 ml) gir råproduktet som kaliumsaltet ved eluering med vann. Ytterligere rensing på HP-2 0-harpiks (200 ml) ved bruk av vann som elueringsmiddel gir 59 mg produkt som et pulver etter utgnidning med acetonitril-eter og så to ganger med eter. Produktet er et amorft pulver som smelter langsomt og spaltes over 150°C.
Analyse beregnet for<C>i0H^2N5°7SK: c»28,77: H, 2,90: N, 16,78: S, 15,36: K, 9,37
Funnet: C, 27,77: H, 2,82: N, 15,87: S, 13,63: K, 10,11
Eksempel 21
[3S-[3a(Z), 43]]-2-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl] amino]- 4- metvl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
A) (3S-trans)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]-amino]- 1- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt. (3S-trans)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]-amino]-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (352,4 mg) oppløses i 20 ml vann og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (373,5 mg) tilsettes. Den vandige løsning ekstraheres tre ganger med metylenklorid og de kombinderte ekstrakter tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet oppnås 534,6 mg av tittelforbindelsen. B) [3S-[3a(Z) ,43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)metoksyimino)-acetyl1amino]- 4- metvl- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
En løsning av 534,6 mg (3S-trans)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 20 ml dimetylformamid hydrogeneres med 220 mg 10 % palladium på kull ved atmosfæretrykk i 2,75 timer: opptak av hydrogen er 26,3 ml. Blandingen filtreres og vaskes to ganger med 2,5 ml dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene (totalt ca. 25 ml) omrøres under nitrogen med 161 mg (Z)-a-(metoksyimino)-2-amino-4-tiazoleddiksyre, 136 mg N-hydroksy-benzotriazol og 164,8 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres under nitrogen i ca. 16 timer. Diemtylformamidet fjernes i vakuum og gummiresten oppløses i aceton og filtreres for å fjerne urea. Til filtratet tilsettes en løsning inneholdende 272 mg (0,8 mmol) perfluorbutansulfonsyre-kaliumsalt i 0,8 ml aceton. Oppslemmingen fortynnes med et like stort volum eter og filtreres for å gi 325,5 mg råprodukt som renses ved kromatografering på 75 ml HP-20AG. Eluering med 400 ml vann og 400 ml (9:1) vann:aceton-blanding (50 ml fraksjoner) gir 335 mg i fraksjoner 3 til 10. Etter utgnidning med aceton-heksan oppnås 97,3 mg av en analytisk prøve fra fraksjonene 3-5. Liknende utgnidning av fraksjonene 6-10 gir ytterligere 90,4 mg produkt som et faststoff.
Analyse beregnet for Ci0<H>i2<N>5<0>6s2K: c>29,92: H, 3,01: N, 17,45: S, 15,97: K, 9,74,
Funnet: C, 30,32: H, 3,49: N, 15,82: S, 13,95: K, 10,45
NMR(D20) 1,57 (3H, d, j=7), 3,97 (3H.S), 4,30 (1H, d av q, j =7,3) , 4,70 (1H, d,j=7), 6,95 ppm (1H,S).
Eksempel 22
[3S-[3a(Z),4B]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyl-etoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-dikaliumsalt.
A) N- benzyloksy- t- boc- treonin- amin
En løsning av 8,76 g t-boc-treonin og det frie amin fra
6,4 g O-benzylhydroksylamin. HC1 (etylacetat-natriumbikarbonat-frigjøring) i 100 ml tetrahydrofuran behandles med 6,12 g N-hydroksybenzotriazol og8,24g dicykloheksylkarbodiimdi i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres under nitrogen i 26 timer, filtreres og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på en 300 g silikagel-kolonne (eluering med kloroform og kloroform-etylacetat (3:1) gir 7,2 g forbindelse. Krystallisasjon fra eter-heksan gir 4,18 g av tittelforbindelsen. B) (3S-trans)-N-benzyloksy-3-t-butoksykarbonylamino-4- metylazetidinon.
En løsning av 12,67 g N-benzylokso-t-boc-trenoninamid,
11,5 g trifenylfosfin og 6,23 g dietylazodikarboksylat i 380 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen i ca. 16 timer. Løsningen inndampes og kromatograferes på en 900 gram silikagel-kolonne. Eluering med kloroform-etylacetat (3:1) gir 13,69 g forbindelse som krystalliserer med eter-heksan for å gi 9,18 g av tittelforbindelsen. C) (3S-trans)-3-t-butoksykarbonylamino-l- hydroksv- 4- metvlazetidinon.
En løsning av 9,18 g (3S-trans)-N-benzyloksy-3-t-butoksy-karbonylamino-4-metylazetidinon i 300 ml 95 %-ig etanol omrøres i en hydrogenatmosfære med 1,85 g 10 % palladium på kull.
Etter 141 minutter filtreres oppslemmingen og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra eter-heksan for å gi 5,12 g av tittelforbindelsen.
D) (3 S-trans)-3-t-butoksykarbonylamino-
4- metylazetidinon.
En løsning av 4,98 g (3S-trans)-3-t-butoksykarbonylamino-l-hydroksy-4-metylazetidinon i 200 ml metanol behandles med 132 ml 4,5 ra ammoniumacetat og så 66 ml 1,5 titantriklorid og omrøres i 4,5 timer. Den vandige løsning fortynnes med et like stort volum 8 %-ig natriumklorid-løsning og ekstraheres med etylacetat for å gi 3,48 g råprodukt. Omkrystallisasjon fra eter-heksan gir 3,3 g av tittelforbindelsen.
E) ( 3S- trans)- 3- benzyloksykarbonvlamino- 4- metyl- azetidinon.
En løsning av 3,3 g (3S-trans)-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylazetidinon i 10 ml hver av diklormetan og anisol avkjøles til 0°C og 112 ml trifluoreddiksyre tilsettes. Løsningen omrøres i 90 minutter og inndampes i vakuum (benzen tilsatt og fordampet tre ganger). Resten oppløses i 70 ml aceton og løsningen justeres til pH 7 med 5 %-ig natriumbikarbonat-løsning. Totalt 5,33 g benzylklorformiat tilsettes i løpet av 1 time ved pH 6,5-7,5. Blandingen omrøres i 30 minutter ved pH 7, fortynnes med 100 ml mettet salt og ekstraheres med etylacetat (tre 400 ml porsjoner). Resten som oppnås ved inndamping, kromatograferes på en 1 liters silikagel-kolonne. Eluering med kloroform-etylacetat (4:1) gir 2,19 g forbindelse. Krystallisasjon fra eter-heksan gir 1,125 g av tittelforbindelsen. F) (3S-trans)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]-amino1- 1- azetidinsulfonsvre- tetrabutvlammoniumsalt.
En løsning av 600 mg (3S-trans)-3-benzyloksykarbonylamino-4-metylazetidinon i 2 ml dimetylformamid tilsettes. Løsningen omrøres ved romstemperatur under nitrogen i 1 time og helles i 80 ml kald 0,5m enbasisk kaliumfosfat (justert til pH 5,5). Løsningen ekstraheres med tre 50 ml porsjoner metylenklorid (kastes) og 868 mg tetrabutylammoniumbisulfat tilsettes. Den resulterende løsning ekstraheres med fire 75 ml porsjoner metylenklorid. Det kombinerte organiske sjikt vaskes med 8 %-ig, vandig natriumklorid, tørkes og inndampes i vakuum for å gi 1,54 g av tittelforbindelsen. G) [3S-[3a(Z),4P]]-3-[[(2-amino-4-tiazol)[(1-difenyl-metoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metvl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av 1,54 g (3S-trans)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenyl-metoksy ) karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 45 ml dimetylformamid omrøres i en hydrogen-atmosfære med 800 mg 10 % palladium på kull i 2 timer. Katalysatoren frafiltreres og fenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,4 g N-hydroksybenzotriazol og 580 mg dicykloheksylkarbodiimid. Oppslemmingen inndampes ivakuum og resten utgnis med 20 ml aceton og filtreres. Filtratet (pluss 2 ml vaskevæske) behandles med 868 mg kaliumperfluorbutan-sulfonat i 3 ml aceton. Fortynning med 75 ml eter gir et faststoff som isoleres ved dekantering av moderluten, utgnidning med eter og filtrering for å gi 0,91 g av tittelforbindelsen. Moderluten fortynnes med ytterligere 100 ml eter for å gi et andre utbytte, 0,45 g, av ti<t>telforbindelsen. H) [3S-[3a(Z) ,43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[1-karboksy-l-metyloksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-acetidinsulfonsvre- dikaliumsalt.
En oppslemming av 140 mg [3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]-amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (første utbytte) i 0,5 ml anisol omrøres ved -12°C under nitrogen og 2,5 ml kald (-10°C) trifluoreddiksyre tilsettes. Etter 10 minutter tilsettes 10 ml eter og 5 ml heksan og den resulterende oppslemming omrøres i 5 minutter ved -12°C, og får varme seg opp til romstemperatur. Faststoffet isoleres ved sentrifugering og vaskes to ganger med eter. En løsning av dette faststoffet i 5 ml kald vann justeres straks til pH 5,5 med 0,4 n kaliumhydroksyd og påføres så på en 80 ml HP-20AG-kolonne. Eluering med vann gir 72 mg av tittelforbindelsen i fraksjoner (10 ml) 7-11 etter inndamping (acetonitril tilsettes og inndampes3ganger) og utgnidning med eter, smp.250°C, spaltn.
Analyse beregnet for C13<H>15N508S2K2: C, 30,51: H, 2,95: N, 13,69: S, 12,53: K, 15,28,
Funnet: C, 29,63: H, 3,20: N, 12,96: S, 11,94: K, 12,78. NMR(D20) 1.46 (S, 6H) , 1,58 (lH,d,^=7) 4,28 (1H, d av q,y= 7, 2,5), 4,67 (1H, d,^=2), 6,95 ppm (S, 1H) .
De gjenværende 1,22 g [3S-[3oc(Z) ,4P] ]-3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]-amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (utbytter 1 og 2) behandles som ovenfor (4,2 ml anisol, 16 ml trifluoreddiksyre, 13 minutter ved -15°C). Kromatografering på en 300 ml HP-20AG-kolonne gir 694 mg av tittelforbindelsen i fraksjoner (60 ml) 6-9 etter behandling som ovenfor.
Eksempel 2 3
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 15, men erstatte [3S(Z)-3-[[(-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoksy)-2-oksoetoksy]-imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt med A oppnås B.
A = [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(l,1-dimetyletoksy)-1-(metyltio)-2-oksoetoksy1imino]acetyl]amino]-2-okso-l-acetidinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 18)
B = [3S(Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[kaboksy-(metyltio)metoksy]
imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (1:2) , smeltepunkt 165°C, spaltn.
Eksempel 24
[3oc(Z),4P]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-4- metvl- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
En løsning av 51,8 mg (cis)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenyl-metoksy) karbonyl] amino] -1-azetidinsul f onsyre-kaliumsalt og 51
mg tetra-n-butyl-ammoniumbisulfat i 5 ml vann ekstraheres med metylenklorid (fire 10 ml porsjoner) for å gi 81 mg olje.
Denne omrøres i 4 ml dimetylformamid. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med 1 ml dimetylformamid. Filtratet og vaskevæsken kombineres og omrøres i ca. 16 timer med 31 mg (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 27 mg N-hydroksybenzotriazol og 31,5 mg dicykloheksylkarbodiimid. Løsningen inndampes i vakuum og resten utgnis med 3 ml aceton. Den resulterende oppslemming sentrifugeres og væsken behandles med 51 mg kalium-perf luorbutansulfonat. Fortynning med 5 ml eter og filtrering gir et faststoff. Kromatografering på HP-20AG (41 ml) gir Rydon-positivt materiale i fraksjoner (20 ml) 3-5 (eluering med vann). Inndamping og eterutgnidning gir 23 mg produkt som et hygroskopisk faststoff.
Analyse beregnet for C10Hi2<N>506s2K: c>29,91: H, 3,01: N, 17,44 Funnet: C, 29,30: H, 3,31: N, 16,66 NMR(D20) 1,40(3H, d,^=7), 3,97 (3H,S), 4,46 (1H, tilsynelatende pentet,=7) , 5,37 (1H, d, j=7), 6,97 ppm (1H.S).
Eksempel 25
[3S-[3a(Z),4P]]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)metoksyimino)acetyl]-aminol- 4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
En løsning av 201 mg (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre og 153 mg N-hydroksy-benzotriazol-monohydrat i 3 ml dimetylformamid behandles med 206 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 20 minutter under nitrogen og en løsning av 180 mg (3S-cic)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 0,14 ml trietylamin i2ml dimetylformamdi tilsettes (ytterligere 1 ml dimetylformamid anvendes til skylling) og blandingen omrøres i ca. 16 timer. Oppslemmingen inndampes i vakuum, utgnis med 12 ml aceton, sentrifugeres og væsken behandles med 338 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynning med 10 ml eter og filtrering gir et fast produkt som kromatograferes på 200 ml HP-20-harpiks med eluering med vann. Fraksjoner (20 ml hver) 18-30 kombineres og lyofiliseres for å gi 274 mg av tittelforbindelsen som et hygroskopisk faststoff.
Analyse beregnet for Cl0<H>12<N>5<O>6S2K: C, 29.91: H, 3,01: N, 17,44 Funnet: C, 30,03: H, 3,21: N, 17,06 NMR(D20) 1,40 (3H, d,^=6,5), 3,98(3H,S), 4,48 (1H, d av t, j
-6,4, 5,5), 5,36(1H, d,y=5,5) 6,97 (1H.S). Eksempel 26 [3S-[3a(Z),4B]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[1,l-dimetyl-2-[(4-nitrofenyl)metoksy]-2-okosetoksy]imino]acetyl]amino]-4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt. Til en oppslemming av (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (0,36 g) i tørt dimetylformamid (30 ml) under nitrogen ved 26°C tilsettes trietylamin (309 pl). Etter ca. 5 minutter oppnås en klar løsning og (Z)-2-amino-a-[[1,1-dimetyl-2-[(4-nitrofenyl)metoksy]-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre (0,816 g) tilsettes fulgt av N-hydroksybenzotriazol (0,334 g) og dicykloheksylkarbodiimid (0,453 g). Blandingen omrøres i 12 timer ved 26°C, hvorpå løsningsmiddelet fjernes i vakuum, og resten utgnis med aceton (30 ml). Etter omrøring i 5 minutter fjernes faststoffene og filtratet behandles med kaliumperfluorbutansulfonat (3,680 g) i aceton (5 ml). Tilsetning av eter (ca. 40 ml) gir et bunnfall som oppsamles og tørkes i vakuum (1,073 g: andre utbytte 0,066 g: totalt 1,14 g). Analyse beregnet for C2o<H>2l<N>60ios2K*1 H20: c»38,33: H, 3,70: N, 13,41: S, 10,23: K, 6,24 Funnet: C, 38,30: H, 3,63: N, 13,41: S, 9,88: K, 5,98. Eksempel 27 [3a(Z),4P]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt. ( 1:2). A) [3oc(Z),4P]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-1-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azet idin-sulfonsvre- kaliumsalt.
En løsning av (cis)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)-karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (201 mg: fremstilt fra det tilsvarende kaliumsalt som beskrevet i eksempel 24) i 5 ml dimetylformamid omrøres med 90 mg 10 % palladium på kalsiumkarbonat i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Oppslemmingen filtreres og filtreatet omrøres i ca. 16 timer med 146 mg (Z)-2-amino-a-[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyl- etoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 73 mg dicykloheksylkarbodiimin og 51 mg N-hydroksybenzotriazol under nitrogen. Oppslemmingen fordampes i vakuum og utgnis med 4 ml aceton. Oppslemmingen filtreres og faststoffet vaskes to ganger med 2 ml porsjoner eaceton. Filtratet og vaskevæsken kombineres og behandles med 113 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynning med 24 ml eter gir et faststoff som isoleres ved sentrifugering og vaskes tre ganger med eter for å gi 186 mg av tittelforbindelsen. B) [3a(Z),4P]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyl-etoksy)imino]acetyl]amino]-2-metyl-4-okso-l-azetidinsulfonsyre- kaliumsalt ( 1:2).
En oppslemming av 186 mg [3a(Z),4P]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]-amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt i 0,6 ml destillert anisol avkjøles til 12°C og 3,0 ml av destillert trifluoreddiksyre (ved -10°C) tilsettes. Løsningen omrøres i 10 minutter og 12 ml eter fulgt av 6 ml heksan tilsettes.
Etter 5 minutter ved -lO^C og omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur isoleres faststoffet ved sentrifugering og det vaskes fire ganger med eter for å gi 141 mg materiale.
Dette tørkes i vakuum, pulveriseres, oppløses i 5 ml kaldt vann og justeres straks til pH 5,6 med 0,4n kaliumhydroksyd. Løsningen påføres på en 100 ml HP20AG-kolonne og elueres med vann. Fraksjoner (10 ml) 8-12 kombineres og inndampes i vakuum (acetonitril tilsettes tre ganger og inndampes). Resten utgnis med eter for å gi 101,7 mg produkt som et hygroskopisk faststoff. Analyse beregnet for<C>i3<N>i5<N>508S2<*>2K: C, 30,51: H, 2,95: N, 13,69: S, 12,53: K, 15,28
Funnet: C, 30,11: H, 3,26:
N, 13,35: S, 12,12: K, 15,02.
Eksempel 28
[3S-[3a(Z),4ø]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyl-etoksv) imino] acetyl] aminol- 4- mety1- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre.
[3S-[3a(Z),4P]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-dikaliumsalt (87,3 mg: se eksempel 22) oppløses i 1,38 ml
vann, avkjøles til 0°C, behandles med 0,34 ml ln saltsyre og de resulterende krystaller separeres ved sentrifugering. Det våte faststoffet oppløses i metanol, filtreres, konsentreres til ca. 0,5 ml og blandes med 1 ml vann for å gi 55,9 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 29
[3S-[3a(Z),46]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyl-etoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
En 99,7 mg prøve av [3S-[3a(Z) ,43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre blandes med 0,207 ml ln natriumhydroksyd og den resulterende blanding oppvarmes forsiktig for å oppløse gjenværende faststoff. Vann fjernes azeotropt med acetonitril og resten krystalliseres fra en blanding av 0,5 ml metanol (for å oppløse resten) og 1 ml acetonitril for å gi 81,8 mg faststoff. En andre omkrystallisasjon fra 0,8 ml metanol gir 47,9 mg, en tredje fra 0,27 m metanol og 0,24 ml absolutt etanol gir 44,8 mg, og en fjerde fra 0,225 ml metanol og 0,225 ml absolutt etanol gir 38,8 mg. Faststoffet tørkes ved 20°C og 0,01 mm Hg i 18 timer og så ekvilibreres med atmosfærisk fuktighet i 24 timer for å gi 40,9 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 30
[3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt ( 1:2) A) [3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksy-karbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av 440 mg (Z)-2-amino-a-[(1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino] -4-tiazoleddiksyre og 153 mg N-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 3 ml dimetyl-formamid behandles med 206 mg dicyklo-heksylkarbodiimid. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 30 minutter under nitrogen og en løsning av 180 mg (3S-cis)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 0,14 ml trietyl amin i 2 ml dimetylformamid tilsettes (ytterligere 1 ml dimetylformamid anvendes for skylling) og blandingen omrøres i ca. 16timer.Oppslemmingen inndampes i vakuum og utgnis med 12 ml aceton. Oppslemmingen filtreres og faststoffet vaskes med aceton (to 3 ml porsjoner). Det kombinerte filtrat og vaskevæskene behandles med 338 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynning med 30 ml eter gir et gummiaktig faststoff som langsomt blir fast. Faststoffet frafiltreres og vaskes med eter for å gi 656 mg av tittelforbindelsen.
B) [3S-[3a(Z) ,4ø]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre- kaliumsalt1 ( 1:2)
En oppslemming av 656 mg [3S-[3a(Z),4P]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt i 2,3 ml destillert anisol avkjøles til -12°C og 11,5 ml trifluoreddiksyre (forhåndsavskjølt til -10°C) tilsettes. Løsningen omrøres i 15 minutter og 46 ml eter fulgt av23ml heksan tilsettes. Etter 5 minutter frafiltreres faststoffet og vaskes med eter for å gi 457 mg av en meget hygroskopisk gummi. Denne oppløses i 6 ml kaldt vann og justeres straks til pH 5,6 med 0,4n kaliumhydroksydløsning. Løsningen påføres på en 200 ml HP-20-harpiks og elueres med vann. Fraksjoner (50 ml hver) 7-11 kombineres og lyofileres for å gi 239 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
Analyse beregnet for C^HisOgNsS^* 1/2 H20: C, 29,99: H, 3,10: N, 13,45: S, 12,32, Funnet: C, 29,94: H, 3,30: N, 13,30: S, 11.93. NMR(D20) 1,44 (3H d,y=75), 1,46(6H,S), 4,48(1H, d av t j
=75, 5,5), 5,34(1H, d,y=5,5) 6,96ppm(lH ,S) .
Eksempel 31
[3±(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-4. 4- dimetyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av N-hydroksybenzotriazol-hydrat (50 mg) og (Z)-2-amino-a(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,323 mmol) i 0,5 ml dimetylformamid behandles med 67 mg dicykloheksylkarbodiimid under argon ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding omrøres i 1 time de (±)-3-amino-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (57 mg) tilsettes som et faststoff fulgt av trietylamin dråpevis (0,05 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Dimetylformamidet fjernes under høyvakuum ved 30°C og resten oppslemmes i 4 ml aceton og filtreres. Filterkaken vaskes med ytterligere 4 ml aceton og kaliumperfluorbutansulfonat (85 mg) tilsettes til filtratet fulgt av eter. Utgnidning av den resulterende gummi med eter gir 40 mg av et mørkt faststoff som kromatograferes på en 70 ml HP-2 0AG-kolonne. Eluering med vann gir 20 mg av tittelforbindelsen i fraksjoner (5 ml) 16-40 etter fordamping, utgnidning med 1:1 acetonheksan og tørking. Smp. 225°C, (spaltn.).
Analyse beregnet for CnHi4N506S2 "K: C, 31,80: H, 3,40: N, 16,86: S, 15,43,
Funnet: C, 29,47: H, 3,48: N, 14,98: S, 13,35.
Eksempel 32
(3S-trans)-3-[[2-amino-4-tiazolyl)oksoacetyl]amino]-4-metyl-2-okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
Til en løsning av difenylfosfinylklorid (1,85 g) i tørt dimetylformamid (15 ml) kjølt i et is-metanol-bad (-15 til-20°C) tilsettes (2-amino-4-tiazolyl)glyksylsyre-trietylaminsalt (2,14 g). Etter omrøring i 0,5 time tilsettes en løsning av (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (1,08 g) og trietylamin (1,92 ml) i tørt diemtylformamid (5 ml) til den kaldt blandede anhydrid-løsning og reaksjonsblandingen omrøres ved 5°C i 24 timer. Løsningsmiddel fjernes i vakuum, den gjenværende mørke olje oppløses i vann og kromatograferes på "Dowes 50 X2-400"-harpiks (IC^-form, 200 ml). Ved eluering med vann (15 ml fraksjoner) oppsamles råproduktet i fraksjonene 13-27 (3,37 g) . Kromatografering på HP-20-harpiks (200 ml) og eluering med vann (15 ml fraksjoner) gir det ønskede produkt i fraksjonene 18-26. Fjerning av vann i vakuum gir tittelforbindelsen som et amorft pulver.
Analyse beregnet for C9HgN406S2K (372,42): C, 29,02: H,2,44
N, 15,40: S, 17,22: K, 10,50 Funnet: C, 28,87: H, 2,62
N, 14,85: S, 15,09: K, 10,81
Eksempel 33
[3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenyl-metoksy)-2-2oksoetoksy]imino]acetyl]amino]-2-metyl-4-okso-l-azetidinsul f onsyre- kaliumsalt.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 25, men erstatte (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre med (Z)-2-amino-a~[[2-(difenylmetoksy)-2-oksoetoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre og først behandle (3S-cis)-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre med trietylamin, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt 155-160°C, spaltn.
Eksempel 34
[3S(R<*>)]-3-[[[[(4-amino-2,3-diokso-l-piperazinyl)karbonyl]-amino]fenylacetyl]amino]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt.
[3S(R<*>)]-[4-[[[2-[(4-metyl-2-okso-l-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-2-okso-l-fenyletyl]amino]karbonyl]-2,3-diokso-l-piper-az inyl] -karbaminsyre-fenylmetylester-kal iumsalt hydrogeneres ved bruk av gassformig hydrogen og 10 % palladium på kull som katalysator for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt 165°C, spaltn.
Eksempel 35
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)][(1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt ( 1:2).
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimety1-2-oksoetoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfon-
syre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel 7) fratas beskyttelsesgrupper ved bruk av trifluoreddiksyre og anisol for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt 185°C, spaltn. etter omdannelse til dinatriumsaltet med vandig natriumhydroksyd og rensing på HP-20.
Eksempel 3 6
(trans,z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyloksy)-imino]acetyl]amino]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-dikaliumsalt. A) (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(-1-difenylmetoksy-karbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre- dikaliumsalt.
(trans)-3-amino-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre
(0,55 g) og 335 g trietylamin oppløses i 50 ml tørt dimetylformamdi. (Z)-2-amino-a-[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyl-etoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre (1,14 g) tilsettes med omrøring ved =°C fulgt av 450 mg hydroksybenzotriazol og så 0,69 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter omrøring i ca. 16 timer ved 0°C evakueres kolben. Tørt aceton (25 ml) tilsettes til faststoffet med omrøring. Blandingen filtreres og 0,94 g kaliumperfluorbutansulfonat tilsettes til filtratet fulgt av 100 ml eter. Etter henstand i 1 time ved 0°C frafiltreres faststoffet, vaskes med eter og tørkes i vakuum for å gi 1,58 g av tittelforbindelsen. B) (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino]acetyl]amino]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre- dikaliumsalt.
Til en suspensjon av 1,31 g (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]-amino]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsylfonsyre-dikaliumsalt i 10 ml anisol tilsettes 5 ml trifluoreddiksyre i løpet av 10 minutter ved -15°C. Etter omrøring i 2 timer ved -10°C oppnås en klar løsning. Ved -30°C tilsettes 80 ml tørr eter og det resulterende bunnfall frafiltreres og behandles så med 5 ml vann. Så justeres pH til 5,5 med kaliumhydroksy (ln) ved 0°C, og blandingen filtreres for å fjerne uomdannet startmateriale. Filtratet kromatograferes på HP-20 med vann som elueringsmiddel. Lyofilisering gir 185 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 160°C, spaltn.
Eksempel 37
[3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(4-hydroksy-4-oksobutoksy) iminolacetyl1aminol- 2- okso- l- azetidinsvlfonsvre- kaliumsalt.
Beskyttelse fjernes fra [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[4-(difenylmetoksy)-4-oksobutoksy]imino]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt ved å bruke trifluoreddiksyre og anisol, og det oppnås1 tittelforbindelsen med smeltepunkt
>200°C.
Eksempel 38
[3S-[3oc(Z),46]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksy-imino)acetyl]-aminol- 4- cykloheksvl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
[ 3S-trans ] -3 -amino-f 4 -cykloheksyl-2 -okso-1 -azetidinsul f onsyre (0,25 g) oppløses i 30 ml tørt dimetylformamid og 0,12 g trietylamin med omrøring. Når det oppnås en klar løsning, tilsette (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,2 g), 0,16 g hydroksybenzotriazol og 0,42 g dicykloheksylkarbodiimid. Omrøring fortsettes i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Det utfelte urea frafiltreres og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten oppløses i 10 ml aceton og 0,41 g kaliumperfluorbutansulfonat tilsettes. Etter tilsetning av 50 ml eter utfelles tittelforbindelsen og den frafiltreres. Kolonnekromatografering med HP-20 og vann/aceton (9:1) som elueringsmiddel gir 0,36 g produkt, smeltepunkt 200-205°C (etter lyofilisering).
Eksempel 39
[3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino]acetyl]-amino]-4-cykloheksyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre- dikaliumsalt.
A) [3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksy-karbonyl-l-metyletoksy) imino]acetyl]amino]-4-cykloheksyl-2- okso- l- acetidinsulfonsyre- kaliumsalt. [3S-trans]-3-amino-4-cykloheksyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (0,2 g) oppløses i 30 ml dimetylformamid og 0,09 g trietylamin med omrøring. Hydroksybenzotriazol (0,12 g) , 0,30 g (Z)-2-amino-a-[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)-imino]-4-tiazoleddiksyre og0,33 g dicykloheksylkarbodiimid tilsettes og omrøring ved omgivelsestemperatur fortsettes i 12 timer. Den utfelte urea frafiltreres og moderluten inndampes til tørrhet. Det utfelte urea frafiltreres og moderluten inndampes til tørrhet. Den gjenværende olje oppløses i 5 ml aceton, behandles med 0,3g kaliumperfluorbutansulfonat og helles i 100 ml eter med omrøring. Tittelforbindelsen (0,61 g) utfelles og frafiltreres. B) [3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-lmetyletoksy)imino]acetyl]-amino]-4-cykloheksyl-2-okso-l-azetidinsulfonsvre- dikaliumsalt.
[3S-[3a(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksy-karbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]-amino]-4-cykloheksyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (0,61 g) suspenderes i 6 ml anisol, avkjøles til -15°C og 5 ml trifluoreddiksyre tildryppes med omrøring. Temperaturen holdes i en time og senkes så til -30°C. Ca. 100 ml tørr eter tilsettes med en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger -10°C. Den utfelte forbindelse frafiltreres og kromatograferes ved bruk av HP-20-harpiks og vann/aceton, (9:1) som elueringsmiddel for å
gi 0,3 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 110-120°C, spaltn.
(etter lyofilisering).
Eksempel 40
(trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]4- etyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 36, men erstatte (Z)-2-amino-a-[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]-4-tiazoleddiksyre med (Z)-2-amino-a(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt 190°C, spaltn.
Eksempel 41
(±)-(trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]-amino]- 2- okso- 4- fenyl- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av N-hydroksybenzotriazol-hydrat (52 mg) og (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (69 mg i dimetylformamid (0,3 ml) behandles med fast dicykloheksylkarbodiimid (70 mg) under argon ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding omrøres i 1 time, (±-trans)-3-amino-2-okso-4-fenyl-l-azetidinsulfonsyre (75 mg) tilsettes som et faststoff, fulgt av trietylamin dråpevis (0,05 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 23 timer. Dimetylformamidet fjernes under høyvakuum ved 30°C, og resten utgnis med2ml aceton og filtreres. Filterkaken vaskes med ytterligere aceton (to 3 ml porsjoner) og kaliumperfluorbutan-sulfonat (86 mg) tilsettes til filtratet. Fortynning med 10 ml eter gir et gummiaktig faststoff som utgnis, vaskes med aceton og heksan for å gi 82 mg av tittelforbindelsen som et faststoff etter tørking.
Analyse beregnet for Ci5<H>i4N506S2'K: C, 40,26: H,3,16: N, 15,65: S, 14,33: K, 8,74
Funnet: C, 38,60: H, 3,19: N, 15,07
S, 13,87: K, 7,5.
i
Eksempel 42
(cis,Z)-3-[[(2-amino-4rtiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-2- okso- 4- fenvl- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
(cis)-2-okso-4-fehyl-3-[(fenylacetyl)amino]-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (560 mg) oppløses i 5 ml etanol og hydrogeneres med 110 mg platinaoksyd-katalysator ved en atmosfære. Etter en times omrøring frafiltreres katalysatoren
gjennom en Millipore-filter med "Celite": katalysatorpartikler går gjennom filteret slik at filtratet blir svart. Etanol fjernes under redusert trykk og resten oppløses i 4 ml dimetyl-formamid. N-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (169) mg), 221 mg (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre og 227 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsettes og blandingen omrøres i ca. 16 timer under nitrogen. Oppslemmingen inndampes i vakuum og utgnis med 15 ml aceton. Den resulterende oppslemming filtreres gjennom et Millipore-filter med "Celite" og filtratet behandles med 372 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Ved tilsetning av 15 ml eter utskilles en gummi. Væsken fjernes og gummien vaskes med eter. Gummien oppløses i 5 ml vann og påføres på 150 ml HP-20-harpiks som elueres med vann. Fraksjoner (30 ml hver) 16-34 kombineres og lyofiliseres for å gi 201 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
Analyse beregnet for Ci5Hi406N5S2K-1 1/2H20:
C, 36,73: H, 3,49: N, 14,28: S, 13,07: K, 7,97 Funnet: C, 36,65: H, 3,00: N, 13,99: S, 13,48: K, 8,30
Eksempel 43
(±)-(cis,Z)-3-[[(amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl)-amino]-2- okso- 4-( 2- fenyletenvl)- 1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av 68 mg (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre og 51 mg N-hydroksybenzotriazol-monohydrat i 2 ml dimetylformamid behandles med 69 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 30 minutter under nitrogen. (cis)-3-amino-2-okso-4-(2-fenyletenyl)-1-azetidinsulfonsyre (90 mg) og 34 mg trietylamin tilsettes og blandingen omrøres i 20 timer under nitrogen. Oppslemmingen inndampes i vakuum og utgnis med 10 ml aceton. Oppslemmingen filtreres og filtratet behandles med 113 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynning med 30 ml eter og filtrerering gir 169 mg av et fast produkt, som oppløses i en liten mengde ac ca. 10 % acetonitril/ vann og påføres på 34 ml HP-20 harpiks, elueres med 150 ml vann, så 10% aceton/vann. Fraksjoner (15 ml hver) 16-19 kombineres og løsningsmiddelet fjernes for å gi 110 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.
Analyse beregnet for C17<H>16<0>6N5S2K<*>H20: C, 40,23: H, 3,57:
N, 13,80: S, 12,63: K, 7,70 Funnet: C, 40,03: H, 3,05: N, 13,61: S, 12,30: K, 7,56
Eksempel 44
(cis)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[1-(difenylmetoksykarbony1)-1-metyletoksy]imino]acetyl]amino]-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av N-hydroksybenzotriazol-hydrat (34 mg) og
101 mg 2-amino-a-[[1-(difenylmetoksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]-4-tiazoleddiksyre i 0,5 ml dimetylformamid behandles med fast dicykloheksylkarbodiimid (45 mg) og blandingen omrøres under argon i 45 minutter (omgivelsestemperatur). (cis)-3-amino-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (45 mg) tilsettes så i fast form fulgt av trietylamin (0,03 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i ca. 16 timer. Dimetylfbrmamidet fjernes under høyvakuum ved 30°C og resten utgnis med aceton. Det ovenstående behandles med kaliumperfluorbutansulfonat (67 mg). Fortynning med eter gir et faststoff som vaskes med eter og tørkes i vakuum for å gi 93 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 45
(cis)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]-acetyl]amino]-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-dikal iumsalt.
En oppslemming av (cis)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[(1-di fenylmetoksykarbony1)-1-metyletoksy]imino]acetyl]amino]-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt i 0,4 mg anisol omrøres ved -12°C under argon og 0,9 ml kald (-10°C) trifluoreddiksyre tilsettes. Etter 1,5 timer tilsettes4ml eter og2ml heksan og den resulterende oppslemming omrøres i 15 minutter ved -10°C og så i 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Faststoffet isoleres ved sentrifugering og vaskes med eter. Suspensjonens pH for dette materiale i 0,5 ml kaldt vann justeres til 6 med ln kaliumhydroksyd og påføres så på en30 ml kolonne av HP-20AG. Eluering med vann gir 30 mg av tittel- forbindelsen etter fordamping (acetonitril tilsatt og fordampet to ganger).
Analyse beregnet for C14<H>15K2N5O9S2: C, 31,15: H, 2,81: N, 12,98 Funnet: C, 29,08: H, 3,03: N, 12,19
Eksempel 46
[3S-[3a(Z),46]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]-amino]- 4- etvnyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
(Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazolyleddiksyre (100 mg), 85 mg N-hydroksybenzotriazol og 113 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til en 10 ml kolbe. Kolben gjennomblåses med nitrogen og avkjøles i et is-vann-bad. Så tilsettes 0,6 ml dimetylformamid og blandingen omrøres i 10 minutter, ved hvilket punkt ytterligere 0,6 ml dimetylformamid tilsettes.
(S)-(trans)-3-amino-4-etynyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (95
mg) tilsettes som et faststoff med 1,0 ml dimetylformamid og 56 pl trietylamin. Det kalde badet fjernes og blandingen omrøres i 22 timer. Aceton (3 ml) tilsettes og tilstedeværende faststoff fjernes ved filtrering og vaskes med ytterligere 4 ml aceton. Alle løsningsmidler fjernes i vakuum og resten opptas i 5 ml metanol, og 162 mg kaliumperfluorbutansulfonat tilsettes og oppløses. Etter henstand avsettes et faststoff og det isoleres ved sentrifugering for å gi 68 mg av tittelforbindelsen, smeltepunkt >230°C.
Eksempel 47
[3S(R<*>)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[[3-[(2-furanylmetylen)amino]-2-okso-l-imidazolidinyl]kabonyl]amino]acetyl]amino]-2-okso-l-azetidinsulfonsvre- kaliumsalt.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men erstatte aminotiazoleddiksyre med (R)-2-amino-a-[[[3-(2-furanylmetylen)-amino]-2-okso-l-imidazolidinyl]karbonyl]amino]-4-tiazoleddiksyre, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt >250°C.
Biologisk aktivitet.
Følgende metode brukes for å bestemme minimum inhiberende konsentrasjon (heretter referert til som MIC) til/?-laktamene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Test-organismene dyrkes i ca. 15-2o ml "AntibioticAssay broth" (Difco) ved inokulering (i rør) av væsken med en løkkefull av organismen fra en "BHI" (Difco) skråagar. De inokulerte rør inkuberes ved 37°c i 18 til 2o timer. Disse kulturer antas a inneholde lo 9 kolonidannende enheter (heretter CFU). pr. milliliter.Kulturene fortynnes 1:loo for å gi et endelig inokulermgsniva pa lo 4CFU; fortynninger utføres med K-lo-væske .
Forbindelsene oppløses i passende fortynningsmiddel
i en konsentrasjon på looo^ug/ml. To gangers fortynning gjøres
med K-lo-væske hvilket resulterer i et område fra looo til o,5^ug/ml. 1,5 ml Av hver fortynning plasseres i individuelle, firkantede petriskåler som er tilsatt 13,5 ml K-lo-agar. Den endelige medisin-konsentrasjon i agaren varierer fra loo^ug/ml til o,o5^ug/ml. Organismevekstkontrollskåler som bare inneholder agar fremstilles og inokuleres før og etter test-skålene. Organismene påføres på agaroverflaten i hver skål med "Denley Multi-point inoculator" (som avgir ca. o,ool ml av hver organisme) hvilket resulterer i et endelig inokulum-nivå på lo CFU på agar-overf laten .
Skålene inkuberes ved 37°C i 18 timer og MIC bestemmes.
MIC er den laveste konsentrasjon av forbindels som inhiberer organismevekst.
""K-lo-væske er en gjær-kjøtt-væske inneholdende:
<**>K-lo-agar
De tabeller som følger gjengir resultater som oppnås når/3-laktamene fremstilt ifølge oppfinnelsen testes mot forskjellige organismer. Det tall som følger hver organisme refererer til nummeret til organismen i samlingen til E.R. Squibb&Sons, Inc., Princeton, New Jersey. En strek (-) i tabellen betyr at den testede forbindelse ikke oppviste aktivitet over-for den spesielle organismen ved loo^ug/ml.
Symbolet "N.T." betyr: ikke testet.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner med den generelle formel I
hvor R13er hydrogen eller C1-C4alkyl som inneholder en karboksylgruppe eller en Ci~C4-alkyl- eller bensyl-ester derav, R2er hydrogen eller C-^- C^ alkoksy, R3og R4er like eller forskjellige og er hydrogen eller C1-C4alkyl, samt salter derav og stereoisomere former derav, karakterisert vedat man a) sulfonerer et tilsvarende mellomprodukt med et hydrogenatom i 1-stillingen med et pyridin-svoveltrioksyd-kompleks eller en ekvivalent derav ifølge vanlige betingelser, eller b) acylerer et tilsvanrede mellomprodukt hvori R^er hydrogen med en acylgruppe som definert ved R^ovenfor ifølge vanlige metoder, og om ønsket overfører syregrupper i salter, og/eller om ønsket spalter racemiske blandinger i stereoisomere former.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [3S-[3a(Z) , 4(3] ]-3[ [ (2-amino-4-tiazolyl)-[ (1-karboksy-l-mety1-etoksy)imino]acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinsulfonsyre eller salter eller Ci-C4-alkyl-eller bensyl-estere derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte ugangsmaterialer.
NO810410A 1980-02-07 1981-02-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner. NO161065C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO86860225A NO170015C (no) 1980-02-07 1986-01-22 Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07
US18889380A 1980-09-29 1980-09-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810410L NO810410L (no) 1981-08-10
NO161065B true NO161065B (no) 1989-03-20
NO161065C NO161065C (no) 1989-06-28

Family

ID=26817179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810410A NO161065C (no) 1980-02-07 1981-02-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner.
NO86860225A NO170015C (no) 1980-02-07 1986-01-22 Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO86860225A NO170015C (no) 1980-02-07 1986-01-22 Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer.

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS56125362A (no)
KR (1) KR860001289B1 (no)
AR (1) AR245932A1 (no)
AU (1) AU569407B2 (no)
CA (1) CA1338670C (no)
CH (2) CH651020A5 (no)
DD (1) DD156180A5 (no)
DE (1) DE3104145C2 (no)
DK (1) DK166280C (no)
ES (1) ES499171A0 (no)
FI (1) FI80271C (no)
FR (1) FR2509299B1 (no)
GB (2) GB2071650B (no)
GR (1) GR74151B (no)
HK (1) HK57785A (no)
IE (2) IE51393B1 (no)
IL (1) IL62082A (no)
IT (1) IT1135360B (no)
KE (1) KE3539A (no)
LU (1) LU83117A1 (no)
MY (1) MY8600179A (no)
NL (1) NL192924C (no)
NO (2) NO161065C (no)
NZ (2) NZ196202A (no)
PH (3) PH24729A (no)
PT (1) PT72465B (no)
SE (3) SE457954B (no)
SG (1) SG39185G (no)
YU (1) YU44829B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050965A1 (en) * 1980-10-23 1982-05-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-lactamase inhibitory composition
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
WO1983000690A1 (en) * 1981-08-25 1983-03-03 Takeda Chemical Industries Ltd Azetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
EP0088488B1 (en) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
EP0086563A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-24 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
WO1983002942A1 (en) * 1982-02-19 1983-09-01 Yoshioka, Kouichi Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EP0096297B1 (de) * 1982-06-03 1988-06-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
US4551276A (en) * 1982-10-06 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs
US4533495A (en) * 1982-12-30 1985-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing 2-azetidinone-1-sulfonic acid compounds
US4548747A (en) * 1983-05-02 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
US4670554A (en) * 1983-05-31 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
JPS601162A (ja) * 1983-06-17 1985-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３―アジド―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸誘導体の製造法
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587051A (en) * 1983-07-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Desulfonation process for preparing 2-azetidinones
US4596777A (en) * 1983-08-10 1986-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4551277A (en) * 1983-11-09 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
JPS60112789A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Otsuka Chem Co Ltd ３−アシルアミノ−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
JPS60226855A (ja) * 1984-04-26 1985-11-12 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−スレオニンアミド・１／２水和物およびその製造法
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4680409A (en) * 1984-10-09 1987-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4754041A (en) * 1985-06-17 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4638062A (en) * 1985-06-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
FR2588867B1 (fr) * 1985-10-23 1988-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la serie de la 3-amino 2-oxo azetidine, leur procede de preparation et leur application
ES2321336T3 (es) * 2005-05-09 2009-06-04 Sicor Inc. Procedimiento para la fabricacion de aztreonam.
JP5648250B2 (ja) * 2007-11-21 2015-01-07 国立大学法人東京工業大学 スルホン化含窒素複素環を有する高分子有機化合物および有機化合物、それらの製造方法、およびそれらを用いたイオン交換体、電解質膜、医薬品、触媒、膜電極接合体、燃料電池
EP2804589A1 (en) 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aztreonam
PL3122745T3 (pl) 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
JP6837480B2 (ja) 2015-09-23 2021-03-03 ノバルティス アーゲー モノバクタム抗生物質の塩および固体形態
EP3661933B1 (en) 2017-08-02 2022-03-23 Novartis AG Process for preparing 1-(((z)-(1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3s,4r)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-yl)methyl)-1-sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
DE3069587D1 (en) * 1979-06-08 1984-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
MY8600179A (en) 1986-12-31
JPH0670006B2 (ja) 1994-09-07
IE862297L (en) 1981-08-07
NO170015B (no) 1992-05-25
PT72465B (en) 1982-02-04
DD156180A5 (de) 1982-08-04
GR74151B (no) 1984-06-06
PT72465A (pt) 1981-03-01
ES8205397A1 (es) 1982-06-01
GB2071650A (en) 1981-09-23
GB2139618B (en) 1985-05-01
NO170015C (no) 1992-09-02
IT8119587A0 (it) 1981-02-06
AU569407B2 (en) 1988-01-28
NO860225L (no) 1981-08-10
JPH0623188B2 (ja) 1994-03-30
GB2139618A (en) 1984-11-14
YU31981A (en) 1984-02-29
NZ196202A (en) 1984-07-31
DE3104145C2 (de) 1999-05-12
NL8100571A (nl) 1981-09-01
SE8602194D0 (sv) 1986-05-14
KE3539A (en) 1985-07-12
CH653993A5 (de) 1986-01-31
JPH0586023A (ja) 1993-04-06
FI80271B (fi) 1990-01-31
DE3104145A1 (de) 1981-12-17
GB8333191D0 (en) 1984-01-18
FI80271C (fi) 1990-05-10
DK166280C (da) 1993-08-30
KR830005131A (ko) 1983-08-03
SE8602194L (sv) 1986-05-14
SG39185G (en) 1985-12-13
PH24729A (en) 1990-10-01
NZ205240A (en) 1984-07-31
SE8602193D0 (sv) 1986-05-14
DK166280B (da) 1993-03-29
CH651020A5 (de) 1985-08-30
JPH02160764A (ja) 1990-06-20
PH23316A (en) 1989-07-14
NL192924B (nl) 1998-01-05
IT1135360B (it) 1986-08-20
AU6698581A (en) 1981-08-13
CA1338670C (en) 1996-10-22
GB2071650B (en) 1984-12-05
NO810410L (no) 1981-08-10
IE51392B1 (en) 1986-12-24
IL62082A (en) 1986-08-31
IE51393B1 (en) 1986-12-24
AR245932A1 (es) 1994-03-30
AU548896B2 (en) 1986-01-09
HK57785A (en) 1985-08-09
SE457954B (sv) 1989-02-13
PH23317A (en) 1989-07-14
LU83117A1 (fr) 1982-09-10
FI810352L (fi) 1981-08-08
DK52381A (da) 1981-08-08
NL192924C (nl) 1998-05-07
IL62082A0 (en) 1981-03-31
JPS56125362A (en) 1981-10-01
SE8100861L (sv) 1981-08-08
YU44829B (en) 1991-04-30
SE500216C2 (sv) 1994-05-09
FR2509299B1 (fr) 1985-08-30
NO161065C (no) 1989-06-28
ES499171A0 (es) 1982-06-01
FR2509299A1 (fr) 1983-01-14
AU4574885A (en) 1985-11-07
SE8602193L (sv) 1986-05-14
IE810230L (en) 1981-08-07
KR860001289B1 (ko) 1986-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161065B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner.
US4775670A (en) 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
NO160577B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller b-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
EP0048953B1 (en) Beta-lactam antibiotics
NZ199981A (en) 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
NO832001L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
NO166860B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer.
US4529698A (en) Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
US4195021A (en) 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics
CA1340253C (en) B-lactam antibiotics
EP0083039B1 (en) 4-cyano-2-azetidinones and production thereof
DE3686632T2 (de) Antibiotische derivate, ihre herstellung und verwendung.
NO170014B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-((2,2-dimetyl-4-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl)amino)-2-oksoetyliden)amino)oksy)-eddiksyre
NO833626L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive beta-laktamer
EP0548186A1 (en) FIBER OPTICAL AMPLIFIER AND LASER.
US4548751A (en) (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid
JP2531183B2 (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
US4709025A (en) Beta-lactams substituted at C-4 with substituted aminooxymethyl
NO150040B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner
JPH0674275B2 (ja) 抗生物質ｔａｎ―５８８誘導体
NO891403L (no) Nye forbindelser.
US4681937A (en) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production