NO161000B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv penemkarboksylsyre eller -ester. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv penemkarboksylsyre eller -ester. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161000B NO161000B NO800501A NO800501A NO161000B NO 161000 B NO161000 B NO 161000B NO 800501 A NO800501 A NO 800501A NO 800501 A NO800501 A NO 800501A NO 161000 B NO161000 B NO 161000B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- defined above
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- CJZSHVMLIFESHD-UHFFFAOYSA-O (3-amino-4-oxo-1-sulfanylpyridin-2-yl)oxycarbonylazanium Chemical compound NC(=O)OC1=C(N)C(O)=CC=[N+]1S CJZSHVMLIFESHD-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- MKQHNLUMRGXUPX-TZQSSRQDSA-N (5R,6S)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 MKQHNLUMRGXUPX-TZQSSRQDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTNHCAPAUNDAE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione;sodium Chemical compound [Na].CC1=NNC(=S)S1 VBTNHCAPAUNDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Nye S-laktan-holdige forbindelser med formelen. der R er hydrogen, lavere alkyl, trikloretyl, acetonyl, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, benzhydryl eller en rest som vil undergå metabolsk aktivering "in vivo" og har gunstige farmakokinetiske egenskaper; Rer et hydrogenatom, lavere alkyl, lavere alkoksy, cycloalkyl.eller hydroksyalkyl, der den alkoholiske funksjon i hydroksyalkyl er fri eller beskyttet; Z er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, karbamoyloksy, merkapto, pyridinium, OR, COOR, NHOOReller SRder hver av 2 3. R og R er lavere alkyl, aryl eller en heterocyklisk ring, hver av hvilke kan vare substituert eller usubstituert, og n er 0 eller 1.Forbindelsene har et vidt spektrum av antibakterierll virkning og 8-laktamase inhiberende virkning.Fremgangsmåter for fremstilling av de B-laktam-holdige forbindelser og forskjellige mellomprodukter i produksjonen av disse forbindelser er også beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av e-laktam-holdige forbindelser.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende , oppfinnelse penemkarboksylsyrederivater med den generelle formel (1):
hvori R"" betyr et hydrogenatom eller en acetonyl-, acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl- eller ftalidylgruppe eller en gruppe med formelen
eller CH2NHC0R2
der R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en cykloalkyl- eller arylgruppe;
Z betyr en acetoksy- eller karbamoyloksygruppe eller en gruppe med formelen SR3 der R3 betyr en 5-metyl-l,3,4-tridiazol-2-yl-, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-, 1,2,3-triazol-5-yl- eller pyrazinylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Substituentene i 6-stilling har oc-konf igurasjon og e-konfigurasjon. a-konfigurasjonen er foretrukket.
Disse forbindelser har et vidt spektrum antibakteriell aktivitet så vel som p-laktamase-inhiberende aktivitet.
Det skal påpekes at stereokjemien på C5 for tittelforbindel-sene så vel som den til alle mellomproduktene for deres fremstilling, er den samme som i naturlig forekommende penicilliner og cefalosporiner.
Farmasøytisk akseptable salter av penemkarboksylsyrer med den generelle formel (1) slik som natrium-, kalium-, benzatin-, prokain- og lignende salter som vanligvis dannes med penicilliner og cefalosporiner, ligger som nevnt også innenfor oppfinnelsens ramme.
Det følgende diagram viser fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (1) ifølge oppfinnelsen
I henhold til dette blir oppfinnelsen karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel (2):
hvori R betyr en alkylgruppe og R<1>" betyr en 1-hydroksyetyl-eller 1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylgruppe, med et acetylenisk derivat med formelen X'-C=C-Y hvori X' er en gruppe med formelen CH2Z', hvori Z' er en hydroksygruppe eller en gruppe med formelen OCOCH3 og Y betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formelen CH2Z' hvori Z' er som angitt ovenfor; isomerisering av den resulterende forbindelse med formel (3):
hvori R11', R, X' og Y er som angitt ovenfor, i nærvær av en base;
den resulterende forbindelse med formel (4):
hvori R"', R og Y er som angitt ovenfor,
(i) reduseres med PBr3 når X' er en acetoksymetylgruppe, eller (ii) når X' er en hydroksymetylgruppe, forbindelsen med formel (4) (a) reduseres med PBr3 og det resulterende bromderivat behandles med R3~S-Na der R3 er som angitt ovenfor, eller (b) behandles med klorsulfonylisocyanat og den resul
terende forbindelse reduseres med PBr3» ozonoisering av den resulterende forbindelse med formel (12):
hvori X er CH2Z og R"', R, Z og Y er som angitt ovenfor; solvolysering av den resulterende forbindelse med formel (13):
hvori R, R"<*> og X er som angitt ovenfor,
kondensering av den resulterende forbindelse med formel (14):
hvori X og R"' er som angitt ovenfor med en forbindelse med formelen CHOCOOR"", hvor R"" er som angitt ovenfor, klorering av den resulterende forbindelse med formel (15): hvori R"", R"' og X er som angitt ovenfor; kondensering av den resulterende forbindelse med formel (16): hvori X, R"" og R"' er som angitt ovenfor, med trifenylfosfin for å gi en forbindelse med formel (11):
hvori R"", R<1>" og X er som angitt ovenfor,
ringslutning av forbindelsen med formel (11) ved oppvarming, eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes og hvis ønskelig, omdannes en oppnådd fri forbindelse med formel (1) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I utgangsstoffene med formel (2) kan den eventuelt beskyttede hydroksyetylgruppe i 6-stilling, R"', innføres i henhold til prosedyren ifølge Di Ninno et al., "Journal of Organic Chemistry", 42. 2960 (1977). Forbindelser nied formel (2) kan også fremstilles ut fra en egnet ester av penicillansyre-S-oksyd som vist i nedenfor følgende eksempler.
Substitueringen av 6-stillingen er stereospesfikt rettet mot 6a-derivatene.
Esteren av penicillansyre-S-oksyd (2) der R er en alkylgruppe og R"' er som angitt ovenfor, kan oppvarmes i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen, vanligvis ved en temperatur fra 70 til 140°C, med et egnet acetylenisk derivat med den generelle formel X'C=CY, der X' er en gruppe med formel CH2Z' , hvor Z' er en hydroksygruppe eller en gruppe med formel OCOCH3 og Y er et hydrogenatom eller en gruppe med formelen d^Z' der Z' har den ovenfor angitte betydning.
I forbindelsene med formel (4), kan hvis ønskelig, X'-gruppen omdannes til en X-gruppe der X er en gruppe med formel CEtøZ hvori Z har den betydning som er gitt ovenfor ved hjelp av kjente substitusjonsreaksjoner, et eksempel på hvilke er gitt i de følgende eksempler. Den fangede forbindelse med formel (3) kan isomeriseres ved bruk av en base til forbindelsen med formel (4) som kan omdannes til sluttforbindelsen med formel (I) på følgende måte.
Forbindelsen med formel (4) kan reduseres under vanlige betingelser for å gi forbindelsen med formel (12) som ozoni-seres på begge dobbeltbindinger for å gi forbindelsen med formel (13), og etter hydrolyse» forbindelsen med formel (14). Glyoksylering av forbindelsen med formel (14) gir forbindelsen med formel (15) som så kan transformeres til klorderivatet med formel (16) og så til fosforanet med formel (II) som cykliseres til forbindelsene med formel (1), ganske enkelt ved oppvarming i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen ved en temperatur fra 50 til 140°C.
Reaksjonssekvensen gjennomføres fortrinnsvis med den alkoholiske funksjon i 6-stilling beskyttet.
Forbindelser med formel (1) der R"" er et hydrogenatom kan oppnås ved hydrolyse eller hydrogenolyse av de tilsvarende forestrede forbindelser og hydroksyetylgruppen i 6-stilling kan få fjernet sin beskyttelse ved hjelp av hydrogenolyse.
Forbindelser med formel (1) der R"" er et hydrogenatom kan omdannes til akseptable salter derav ved saltdannelse.
Det er tidligere gjort meget arbeide i forbindelse med den totale kjemiske syntese av g<->laktamforbindelser. Den mest representative litteraturpublikasjon i forbindelse med klassen penemer er DE-OS 2 819 655 som beskriver 2-penemforbindelser med formelen:
hvori Ri er et hydrogenatom, en organisk rest eller en foretret merkaptogruppe og R2 er hydrogen eller en karboksy-beskyttende gruppe. C5 har både R- og S-konfigurasjon.
De beskrevne forbindelser angis å være antibakterielle midler og e-laktamase-inhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye 6-substituerte penemforbindelser med spesielle substituenter på en metyl-gruppe i 2-stilling og 5R-konfigurasjon ved C5.
Den snevre underklasse av penemforbindelser Ifølge foreliggende oppfinnelse viser» sammenlignet med de ovenfor beskrevne kjente forbindelser, en forbedret bredspektret antibakteriell aktivitet, høy potens og effektivitet. Således representerer penemforbindelsene ifølge oppfinnelsen et vesentlig fremskritt ved antibakteriell terapi.
En serie prøver ble gjennomført in vitro for å sammenligne virkningen av
(1) (5R, 6S )-2-acetoksymetyl-6-[1(R)hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre, (2) (5R,6S)-2-[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl )-tiometyl-6-[1(R)hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre, (3) (5R,6S)-2-[(5-metyl-l, 3 , 4-tiadlazol-2-yl )-tiometyl]-6-[1(R)hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre og
(4 ) ( 5R.6S )-2-(pyrazinyl )t iometyl-6 - [1 (R )hydroksyetyl] -2-penem-3-karboksylsyre
med en referanseforbindelse [(5R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboksylsyre], vist som foretrukket i det ovenfor nevnte DE-OS 2 819 655.
Tabell 1 nedenfor rapporterer resultatene av de ovenfor angitte prøver som MIC, minimal inhiberende konsentrasjon.
Eksempel 1: (5R)-acetoksymetyl-6-(1-hydroksyetyl)-2-acetoksymetyl-2-penem-3-karboksylat 0,060 g 5R-acetoksymetyl-6-(1-p-nitrobenzyloksykarbonyl-oksyetyl)-2-acetoksymetyl-2-penem-3-karboksylat ble helt over 1 en blanding av vann, etanol og K2HPO4 og hydrogenolisert med 105É Pd/C. En rask rensing med kolonnekromatografi på silikagel ga 0,015 g av av tittelforbindelsen. Undereksempel a: (5R)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-2-penem-3-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble frembragt som beskrevet i basis-dokumentet . (5R )-p-nitrobenzyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-2-penem-3-karboksylat ble fremstilt etter en tilsvarende fremgangsmåte , også som beskrevet i de foran-gåendé eksempler.
IR (CHCI3): 1800 (e-laktam), 1750 og 1720.
Eksempel b: Metyl-6a-(l'-hydroksyetyl)-penicillanat-S-oksyd
En oppløsning av 2,3 g metylpenicillinat-S-oksyd i 50 ml vannfri <1>tetrahydrofuran ble avkjølt til -78'C. Litiumdiisopropylamid (friskt fremstilt fra 5 ml diisopropylamin og 20 ml av en 1,6M BuLi-heksanløsning), oppløst i vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble hensatt i 10 minutter ved -78"C. 5 ml acetaldehyd ble tilsatt litt etter litt og blandingen omrørt i 15 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt en mettet, vandig NH4CI-0PPI0S-ning, ekstrahert med etylacetat, vasket to ganger med vann og tørket over Na2SC-4. Etter avdamping av løsningsmiddelet, ble resten renset ved kort kolonnekromamtografi på silikagel og eluert med diklormetan-etylacetat (1:1). Utbytte 1,5 gram. Tittelforbindelsen som besto av en 2:3 blanding av epimeret av hydroksylgruppen på karbonatomet i henhold til NMR, hvor den nye C^-Cg-binding på grunn av reaksjonens stereo-spesifikke karakter under de anvendte betingelser bare er i ot-stilling.
NMR (CDCI3): 1,27 S (s, 3H, oc-CH3), 1,40S (d, 3H, J - 5,7 Hz, CH 3-CHOH) hovedisomer, 148S (d, 3H, J-5,7 Hz, CH3-CHOH)-mindre isomer, 1,70 S (s, 3H, e-CH3), 3,4 - 3,8 & (m, 1H, H-6), 3.80S (s, 3H, COOCH3), 4,1 - 4,7S (m, 1H, CHOH), 4,50 S (s, 1H, H-3), 4,98 S (d, J - 1,9 Hz, 1H, H-5) mindre isomer, 5,05 S (d, J - 1,9 Hz, 1H, H) hovedisomer.
Eksempel C: Metyl-6-(l-hydroksyetyl)-3-penicillanat
Til en oppløsning av 2,2 g metylpenicillanat i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble der tilsatt et svakt overskudd av litiumdiisopropylamid ved -78°C under nitrogen. Et overskudd av acetaldehyd ble tilsatt dråpevis, blandingen ble omrørt i 5 minutter og avbrutt med eddiksyre, helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt som ble tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum ga 0,8 g av tittelforbindelsen.
Eksempel d: Metyl-6-(1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksy-etyl)-3-penicillanat
1,2 g metyl-6-(1-hydroksyetyl)-3-penicillanat ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran, avkjølt til -78°C og behandlet med 1 ekvivalent butylliltium. 1,2 ekvivalenter p-nitrobenzyl-oksykarbonylklorid ble tilsatt den tilveiebragte blandingen. Etter 30 minutter ved -78°C ble reaksjonsblandingen hensatt i 60 minutter ved værelsestemperatur, helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid. Blandingen ble inndampet etter tørking over Na2SC-4 og inneholdt 1,4 g av tittelforbindelsen. Eksempel e: Metyl-6-(l-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetyl)-3-penicillanat-S-oksyd 1,8 g metyl-6-(1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetyl)-3-penicillanat ble oppløst i 50 ml metylenklorid og behandlet ved 0°C med 1,5 ekvivalente m-klorperbenzosyre. Den organiske fase ble omrystet med mettet NaHCC^-oppløsning, ekstrahert, tørket over Na2SC-4 og inndampet. Man fikk 1,4 g av det ventede sulfoksyd. Eksempel f: 4P-vinyltio-(1,2-diacetoksymetyl)-3-(l-p-ni trobenzyloksykarbonyloksyetyl)-l-(l-metoksykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oksyd
En oppløsning av 2,0 g metyl-6-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl)-3-penlclllanat-S-oksyd og 2,4 g butindiol-dlacetat 1 50 ml toluol ble holdt under tilbakeløp 1 24 timer. Inklusjonsforbindelsen ble deretter renset ved kolonnekromatografi og eluert med 9:1 diklormetan-etylacetat. Man fikk 1,1 g av tittelforbindelsen.
Eksempel g: 4P-vinyltio-(1,2-diacetoksymetyl)-3-(l-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetyl)-l-(metoksykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)-azetidin-2-on-S-oksyd
1,3 g 4e-vinyltio-(l,2-diacetoksymetyl)-3-(l-p-nitrobenzyl-oksykarbonyloksyetyl)-l-(metoksykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oksyd ble oppløst i 80 ml diklormetan. 0,3 g trietylamin ble tilsatt og blandingen ble hensatt 2 timer ved værelsestemperatur. Den rene tittelforbindelse ble til-veiebragt i kvantitativ utbytte etter inndamping av løsnings-midlet . Eksempel h: 4e-vinyltio-(1,2-diacetoksymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetyl)-l-(metoksykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)-azetidin-2-on 1,5 g vinyltio-(1,2-diacetoksymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyl-oksykarbonyloksyetyl)-l-(metoksykarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oksyd ble oppløst i 10 ml vannfri dimetylfor-mamid og avkjølt til -20° C, 0 ,8 ml f osf ortribromid ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 minutter, fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med mettet NaHCOs-oppløsning. Organiske sjikt som ble tørket over Na2SC>4 og inndampet ga 1,1 g av tittelforbindelsen. Eksempel i: 4g<->acetylglykolyltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl)-l-metoksyoksalyl-azetidin-2-on
1,4 g 4g<->vinyltio-(l,2-diacetoksymetyl)-3-(l-p-nitrobenzylok-sykarbonyloksyetyl)-azetidin-2-on i 120 ml diklormetan ble avkjølt til -78° C. Ozon i oksygen ble gjennomblåst til man fikk blåfarging. Løsningen ble omrystet med vandig ^28305-oppløsning og tørket over Na2S04. Etter inndamping fikk man 0,8 g av tittelforbindelsen.
Eksempel j: 4p<->acetylglykolyltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl)-azetidin-2-on
0,800 g 4e-acetylglykoltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykarbonylok-syetyl )-l-metoksyoksalyl-azetidin-2-on ble oppløst 1 50 ml metanol og tilsatt noen gram sillkagel. Blandingen ble hensatt 1 60 minutter ved værelsestemperatur, det uopp-løselige materialet frafiltrert og filtratet ga etter lnndamplng 0,300 g av tittelforbindelsen. Eksempel k: 4P-acetylglykoltio-3-(1-p-nitrobenzylooksykar-bonyloksyetyl)-l-(1-acetoksymetyloksykarbonyl-1-hydroksy-metyl)-azetidin-2-on
0,5 g 4P-acetylglykolyltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykarbonylok-syetyl)-azetidin-2-on og 0,5 g acetoksymetyl-glyoksylat i 30 ml benzen ble holdt tilbake på tilbakeløp, inntil reaksjonen var avsluttet (2 timer). Den tilveiebragte tittelforbindelse kunne uten videre rensing benyttes i neste trinn.
Eksempel 1: 4p<->acetylglykolyltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl) -1- (1-ace tok synre ty loksykarbonyl-l-( 1-acetok-symetyloksykarbonyl-l-klormetyl)-azetidin-2-on
0,35 g 4e-acetylglykolyltio-3-(1-p-nltrobenzyloksykarbonyl-oksyetyl )-l-(1-acetoksymetyloksykarbonyl-l-hydroksynietyl )-azetidin-2-on ble oppløst 1 10 ml vannfri tetrahydrofuran ved 0°C. 1,1 ekvivalenter pyridin og 1,1 ekvivalenter tionyl-klorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 m inutter. Utfellingen ble frafUtrert, og filtratet ga etter inndamping tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte. Det urensede produkt ble anvendt som sådan i neste trinn. Eksempel m: 4e-acetylglykolyltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl ) -1-acetoksymetyloksykarbonyl-l-trifenyl-fos-foranylidenmetyl)-azetidin-2-on
0,400 g 4B-acetylglykolyltio-3-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl )-l-( 1-acetoksymetyloksykarbonyl-l-klormetyl )-azetidin-2-on ble oppløst i 20 ml av en 1:1 blanding av tetrahydrofuran og dioksan. 2 ekvivalenter trifenylfosfiner og 1,1 ekvivalenter pyridin ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 50°C. Tittelforbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med 70:30 diklormetan-etylacetat. Man fikk 0,280 g av forforanet.
Eksempel n: (5R)-acetoksymetyl-6-(1-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl)-2-acetoksymetyl-2-penem-3-karboksylat
0,210 g 4p-acetylglykolyltio-3-(l-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl)-l-(1-acetoksymetyloksykarbonyl-l-trifenylfos-foranylidenmetyl)-azetldin-2-on ble oppløst 1 7 ml toluol og løsningen ble holdt i 2 timer under tilbakeløp. Ved rensing ved kort kolonnekromatografi under eluering med 95:5 diklormetan-etaylacetat fikk man 0,050 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 2: ( 5R)- acetonyl- 2- l"( 5- metyl- 1. 3. 4- tiadlazol- 2- vl )- tiometvll- 6a-( 1- hydroksyetyl1- 2- penem- 3- karboksvlat (Reaksjon 1) 0. 450 g utgangsforbindelse ble oppløst i 25 ml acetonitril inneholdende noen dråper etanol og hydrogenert over 10# palladium på karbon i en mengde av 400 mg. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble kromatografert på silikagel og eluert med diklormetan:etylacetat 7:3, noe som ga 0,18 g tittelforbindelse. 1. R: 3605, 1795, 1745, 1720.
Eksempel 3:
( 5R)- acetonyl- 2- r( l. 2. 3- triazol- 5- yl )- t i onre ty li - 6a-( 1-hvdroksyetyl)- 2- penem- 3- karboksvlat. (Reaksjon 1)
Ved å gå ut fra 0,380 g utgangsforbindelse og/eller arbeide som i eksempel 2 ovenfor ble det oppnådd 0,12 g tittelfor-blndelse. I.R: 3610, 1795, 1750, 1720. Eksempel 4 ( 5R )- 2 f ( 5- metyl- 1 . 3 . 4 - 11 ad i az o 1 - 2- y 1 l- tiometvll- 6a-( 1-hydroksymetvl)- 2- penem- 3- karboksylsyre (Reaksjon i):
En oppløsning av 0,200 g av forbindelsen som fremstilt 1 eksempel 82 i 30 ml acetonitril inneholdende noen få dråper vann ble avkjølt til 0'C; 5 ml av en 0,1 N NaOH oppløsning ble tilsatt under nitrogen og oppløsningen ble omrørt 1 10 minutter. Den alkaliske blanding ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, surgjort med en 105É vandig sitronsyre-oppløsning og ekstrahert igjen to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske faser ble tørket over Na£S04 og fordampet hvorved man oppnådde 0,110 g av tittelforbindelsen. I.R: 3500, 1795, 1665.
Eksempel 5:
( 5R)- 2- T( l . 2 . 3- triazol- 5- vll- tiometvll- 6o-( 1- hydroksyetyl)- 2-penem- 3- karboksvlsyre (Reaksjon 1):
Ved å gå ut fra 0,25 g av forbindelsen som fremstilt i eksempel 3 ovenfor og å arbeide som vist i eksempel 4 ovenfor ble det oppnådd 0,135 g av tittelforbindelsen. I.R: 3490, 1795, 1660.
Eksempel 6: Natrlum( 5R. 6S )- 6~ n( R ) hvdroksvetvll - 2- f( 1- metvl- l. 2. 3. 4-tetrazol- 5- vl)- tiometyl1- penem- 3- karboksvIat
Ut fra 2,5 g 4p-(l-bromometyl )-vinyltio-3cx-(l-p-nitroben-zyloksykarbonyloksyetyl)-l-(1-metoksykarbony1-2-metyl-1-propenyl)-azetidin-2-on og ved å arbeide som beskrevet i eksempel 2 ovenfor men ved å benytte 1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-tiolnatriumsalt istedet for 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiolnatriumsalt, og ved å behandle den resulterende forbindelse ved to ganger ekstrahering med kold etylacetat og etterfølgende C^g reversfasekromatografi med eluering med vann oppnådde man 0,13 g tittelforbindelse.
UV (H20) X maks 315 nm
NMR (D20) 5 ppm 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz)
3,87 (1H, dd, J-1,4 og 6,,3 Hz)
4,10 (3H, s)
4,19 (1H, m)
4,40 (2H, ABq, J=16,0 Hz, separering
av indre linjer • = 13 Hz)
5,59 (1H, d, J-1,4 Hz)
Eksempel 7: Natriumf 5R. 6S)- 6- f 1 ( R ) hvdroksvetvl 1 - 2-( pyrazinvltiometyI )-penem- 3- karboksylat
Ved å arbeide som i eksempel 6 men ved å benytte pyrazin-2-tiolnatriumsalt istedet for 1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-tiolnatriumsalt, oppnådde man tittelforbindelsen.
UV (H20) X maks 250 (c=10,344)
c-8,682)
NMR (D20) 8 ppm 3,74 (1H, dd, J=l,5 og 5 Hz)
4,58 (2H, s)
5,41 (1H, d)
8,37, 8,51 og 8,62 (hver 1H) IR (KBr) v maks (cm-<1>) 1760, 1600, 1570
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv penemkarboksylsyre eller en ester med formel (1) med 5R-konfigurasjon:
hvori R"" betyr et hydrogenatom eller en acetonyl-, acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl- eller ftalidylgruppe eller en
gruppe med formelen
eller CH2NHCOR2
der R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en cykloalkyl- eller arylgruppe;
Z betyr en acetoksy- eller karbamoyloksygruppe eller en gruppe med formelen SR3 der R3 betyr en 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl-, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-, 1,2,3-triazol-5-yl- eller pyrazinylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel (2):
hvori R betyr en alkylgruppe og R"' betyr en 1-hydroksyetyl-eller 1-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylgruppe, med et acetylenisk derivat med formelen X'-C=C-Y hvori X<*> er en gruppe med; formelen CH2Z', hvori Z<*> er en hydroksygruppe eller en gruppe med formelen 0C0CH3 og Y betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formelen CH2Z" hvori Z<*> er som angitt ovenfor;
jisomerisering av den resulterende forbindelse med formel (3):
hvori R"', R, X' og Y er som angitt ovenfor, i nærvær av en base;
den resulterende forbindelse med formel (4):
hvori R"', R og Y er som angitt ovenfor, (i) reduseres med PBr3 når X' er en acetoksymetylgruppe, eller (ii) når X' er en hydroksymetylgruppe, forbindelsen med formel (4) (a) reduseres med PBr3 og det resulterende bromderivat behandles med R3~S-Na der R3 er som angitt ovenfor, eller (b) behandles med klorsulfonylisocyanat og den resul
terende forbindelse reduseres med PBr3, ozonoisering av den resulterende forbindelse med formel (12):
hvori X er CH2Z og R"', R, Z og Y er som angitt ovenfor; solvolysering av den resulterende forbindelse med formel (13):
hvori R, R"' og X er som angitt ovenfor,
kondensering av den resulterende forbindelse med formel (14):
hvori X. og R<1>" er som angitt ovenfor med en forbindelse med formelenCHOCOOR"", hvor R"" er som angitt ovenfor, klorering av den resulterende forbindelse med formel (15):
hvori R"", R<1>" og X er som angitt ovenfor;
kondensering av den resulterende forbindelse med formel (16):
hvori X, R"" og R"<*> er som angitt ovenfor, med trifenylfosfin for å gi en forbindelse med formel (li):
hvori R"", R"' og X er som angitt ovenfor,
ringslutning av forbindelsen med formel (11) ved oppvarming, eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes og hvis ønskelig, omdannes en oppnådd fri forbindelse med formel (1) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800501L NO800501L (no) | 1980-08-25 |
| NO161000B true NO161000B (no) | 1989-03-13 |
| NO161000C NO161000C (no) | 1989-06-21 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800501A NO161000C (no) | 1979-02-24 | 1980-02-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv penemkarboksylsyre eller -ester. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (no) |
| AU (1) | AU535080B2 (no) |
| CA (2) | CA1154010A (no) |
| CH (2) | CH654831A5 (no) |
| CS (1) | CS226010B2 (no) |
| DE (1) | DE3006273A1 (no) |
| DK (1) | DK159448C (no) |
| ES (2) | ES8200685A1 (no) |
| FI (1) | FI75163C (no) |
| FR (1) | FR2449690B1 (no) |
| GB (1) | GB2043639B (no) |
| GR (1) | GR73623B (no) |
| HK (1) | HK74487A (no) |
| HU (1) | HU182664B (no) |
| IE (1) | IE49407B1 (no) |
| IT (1) | IT1193922B (no) |
| LU (1) | LU82192A1 (no) |
| NL (1) | NL192265C (no) |
| NO (1) | NO161000C (no) |
| NZ (1) | NZ192949A (no) |
| PT (1) | PT70849A (no) |
| SE (1) | SE449489B (no) |
| UA (1) | UA6041A1 (no) |
| YU (1) | YU42964B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| SU1389680A3 (ru) * | 1981-12-11 | 1988-04-15 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| EP0112283B1 (de) * | 1982-11-16 | 1987-08-12 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| DE3882730D1 (de) * | 1987-02-11 | 1993-09-09 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren. |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| DE69805975T2 (de) | 1997-12-29 | 2002-12-19 | Research Corp. Technologies, Inc. | 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure-derivate als beta-laktamase inhibitoren |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| DE60214740T2 (de) | 2001-07-24 | 2007-10-04 | Southern Methodist University Foundation for Research, Dallas | 3-substituierte 7-alkylidene-3-cephem-4-carbonsäuren als beta-lactamase inhibitoren |
| US7022691B2 (en) | 2002-04-04 | 2006-04-04 | John D. Buynak | Inhibitors of serine and metallo-β-lactamases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (no) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| EP0003415A3 (en) * | 1978-01-20 | 1979-08-22 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES8200685A1/es not_active Expired
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES8107224A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO161000B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv penemkarboksylsyre eller -ester. | |
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| JPH045677B2 (no) | ||
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| EP0176064A1 (en) | Intermediates for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives | |
| KR900006449B1 (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| EP0018305A1 (en) | Oxapenem derivatives, their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them, diverse initial compounds and their preparation | |
| US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
| US4267177A (en) | β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof | |
| EP0013617A1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| NO773081L (no) | Nye bicykliske forbindelser. | |
| US4713450A (en) | 2-thiacephems and (5R) penems derivatives | |
| US4166816A (en) | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates | |
| DE3215103A1 (de) | 3-substituierte alkyl-2-azetidinone | |
| IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| NO171501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater | |
| JPS6254427B2 (no) | ||
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| US4393003A (en) | β-Lactamase inhibitors | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| NZ234329A (en) | Preparations of penems and pharmaceutical compositions | |
| HUT66303A (en) | 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0]oktane-3.8-dioxo-analogues oh beta-lactame, process for producing them, and use of them |