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DE69805975T2 - 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure-derivate als beta-laktamase inhibitoren - Google Patents

2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure-derivate als beta-laktamase inhibitoren

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Publication number
DE69805975T2
DE69805975T2 DE69805975T DE69805975T DE69805975T2 DE 69805975 T2 DE69805975 T2 DE 69805975T2 DE 69805975 T DE69805975 T DE 69805975T DE 69805975 T DE69805975 T DE 69805975T DE 69805975 T2 DE69805975 T2 DE 69805975T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
penicillinate
alkyl
aryl
heteroaryl
methylene
Prior art date
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DE69805975T
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DE69805975D1 (de
Inventor
D. Buynak
Venkata Ramana Doppalapudi
Srinivasa Rao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Research Corp Technologies Inc
Original Assignee
Research Corp Technologies Inc
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Publication date
Application filed by Research Corp Technologies Inc filed Critical Research Corp Technologies Inc
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Publication of DE69805975D1 publication Critical patent/DE69805975D1/de
Publication of DE69805975T2 publication Critical patent/DE69805975T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Der wichtigste Mechanismus einer mikrobiellen Resistenz gegenüber β-Lactamantibiotika ist die bakterielle Produktion von β-Lactamasen, nämlich Enzymen, welche die β-Lactamantibiotika, wie Penicilline und Cephalosporine, hydrolytisch zerstören. Diese Art an Resistenz kann horizontal durch Plasmide übertragen werden, welche zu einer raschen Ausbreitung der Resistenz befähigt sind, und zwar nicht nur auf andere Mitglieder des gleichen Stamms, sondern sogar auf andere Arten. Infolge eines solchen raschen Gentransfers kann ein Patient mit verschiedenen Organismen infiziert werden, von denen jeder die gleiche β-Lactamase besitzt.
  • Die β-Lactamaseenzyme sind in vier Molekülklassen organisiert, nämlich die Klassen A, B, C und D, und zwar bezogen auf die jeweilige Aminosäuresequenz. Zur Klasse A gehören RTEM und die β-Lactamase von Staphylococcus aureus, die Klasse C beinhaltet die von P99 Enterobacter cloacae abgeleitete Lactamase, und die Klasse D sind Serinhydrolasen. Die Enzyme der Klasse A haben ein Molekulargewicht von etwa 29 kDa und hydrolysieren bevorzugt Penicilline. Die Lactamasen der Klasse B sind Metalloenzyme und haben ein breiteres Substratprofil als die Proteine der anderen Klassen. Die Enzyme der Klasse C beinhalten die chromosomalen Cephalosporinasen gramnegativer Bakterien und haben Molekulargewichte von etwa 39 kDa. Die erst vor kurzem aufgefundene Klasse D an Enzymen verfügt über ein einmaliges Substratprofil, das sich signifikant vom Profil sowohl der Enzyme der Klasse A als auch der Klasse C unterscheidet.
  • Die Cephalosporinasen der Klasse C sind insbesondere für die Resistenz gramnegativer Bakterien gegenüber einer Vielfalt von sowohl traditionellen als auch erst vor kurzem entwickelten Antibiotika verantwortlich. Die Enterobacter-Spezies, welche ein Enzym der Klasse C besitzt, ist heute die drittgrößte Ursache von Nosokomialinfektionen in den Vereinigten Staaten von Amerika. Diese Klasse von Enzymen hat häufig schlechte Affinitäten für Inhibitoren der Klasse A an Enzymen, wie Clavulansäure, nämlich einem gewöhnlich verschriebenen Inhibitor, und für normale in vitro Inaktivatoren, wie 6-β-Iodpenicillanat.
  • Eine Strategie zur Überwindung dieser raschen Entwicklung einer Resistenz von Bakterien ist die Synthese und Verabreichung von β-Lactamaseinhibitoren. Die β-Lactamaseinhibitoren verfügen häufig nicht selbst über eine Antibiotikaaktivität und werden daher zusammen mit einem Antibiotikum verabreicht. Ein Beispiel für eine derartige synergistische Mischung ist Augmentin® (eingetragene Marke von SmithKline Beecham Inc), welches Amoxicillin als Antibiotikum und Clavulansäure als β-Lactamaseinhibitor enthält.
  • Es besteht daher ein anhaltender Bedarf an neuen β-Lactamaseinhibitoren.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Penicillinderivate, welche starke Inhibitoren von β-Lactamaseenzymen darstellen. Demnach betrifft die Erfindung die Schaffung einer Verbindung der Formel (I)
  • worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- Alkinyl, -COORa, -CONRbRc, Cyano, -C(=O)Rd, -ORe, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, -S(O)mRf, -NRgRh, Azido oder Halogen sind,
  • R³ für (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl oder -CH&sub2;Ri steht, worin Ri Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido, -SRm, oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl ist,
  • R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
  • m und n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind,
  • Ra bis Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind,
  • Rg oder Rh jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, oder Rg oder Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Pyrazolyl, Indolyl oder Tetrazolyl stehen,
  • Rj für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, -C(=O)N(Rp)&sub2;, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl steht, worin Rp jeweils unabängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist,
  • Rk oder Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, -C(=O)N(Rq)&sub2;, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, worin Rq jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, oder
  • Rk und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Pyrazolyl, Indolyl oder Tetrazolyl stehen, und
  • Rm Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Cyano, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl ist,
  • worin die Reste (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl von R¹ bis R&sup4;, Ra bis Rm oder Rp bis Rq wahlweise durch 1, 2 oder 3 Gruppen Z substituiert sein können, worin
  • Z jeweils unabhängig für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn steht, worin
  • Rn Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, und worin ferner jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl der Gruppe Z gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Benzyloxy, 4- Methoxybenzyloxy und Trifluormethyl,
  • oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
    • Kurzbeschreibung der Figuren
  • In den Figuren zeigen
  • Fig. 1 die Herstellung von Verbindungen der Erfindung,
  • Fig. 2 die Herstellung von Verbindungen der Erfindung,
  • Fig. 3 die Herstellung von Verbindungen der Erfindung,
  • Fig. 4 die Herstellung von Verbindungen der Erfindung,
  • Fig. 5 die Synthese eines Zwischenprodukts der Formel (18), das zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung brauchbar ist,
  • Fig. 6 die Struktur der β-Lactamaseinhibitoren Clavulansäure, Tazobactam und der Verbindung der Formel 9,
  • Fig. 7 die Herstellung von Verbindungen der Erfindung (6i, 7i und 8i), und
  • Fig. 8 die Herstellung von Verbindungen der Erfindung (29a und 29b).
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In der Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, sofern nichts anderes gesagt ist.
  • Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden. Unter Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl und dergleichen werden sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen verstanden, wobei eine Bezugnahme auf einen einzelnen Rest, wie Propyl, aber lediglich den geradkettigen Rest umfaßt und ein verzweigtkettiges Isomer, wie Isopropyl, speziell bezeichnet wird. Unter Aryl wird ein Phenylrest oder ein in ortho-Stellung verschmolzener bicyclischer carbocyclischer Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen verstanden, bei welchem wenigstens ein Ring aromatisch ist. Die Angabe Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, welcher 5 oder 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, wovon jedes aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus nicht peroxidischem Sauerstoff, Schwefel und N(X), worin X jeweils fehlt oder für H, O, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder auch aus einem Rest eines in ortho- Stellung verschmolzenen bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 hiervon abgeleiteten Ringatomen, insbesondere einem Benzderivat oder einem daraus durch Verschmelzung mit einem Propylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendiradikal abgeleiteten Heterocyclus.
  • Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß Verbindungen der Erfindung, die ein oder mehr Chiralitätszentren aufweisen, ebenfalls vorkommen können und sich als optisch aktive und racemische Formen isolieren lassen. Einige Verbindungen können auch einen Polymorphismus zeigen. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher selbstverständlich irgendwelche racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Formen oder auch Gemische hiervon einer Verbindung der Erfindung, welche über die hierin beschriebenen brauchbaren Eigenschaften verfügt, wobei dem Fachmann wohlbekannt ist, wie sich optisch aktive Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form mittels Umkristallisationstechniken, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Auftrennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) herstellen lassen und wie die Aktivität als β-Lactamaseinhibitor unter Anwendung der hierin beschriebenen Versuche oder Einsatz sonstiger Versuche, welche dem Fachmann ebenfalls bekannt sind, bestimmt werden kann. Die absolute Stereochemie der erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht vorzugsweise der, wie sie in Formel (I) gezeigt ist.
  • Spezielle und bevorzugte Bedeutungen, wie sie im folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche aufgeführt sind, dienen nur zur Erläuterung und schließen keine sonstigen definierten Bedeutungen oder andere Bedeutungen aus, welche innerhalb definierter Bereiche für Reste und Substituenten liegen.
  • Beispiele für (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl sind unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Beispiele für (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl sind unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Beispiele für (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy sind unter anderem Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy. Beispiele für (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl sind unter anderem Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1- Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, 1-Nonenyl, 2-Nonenyl, 3-Nonenyl, 4- Nonenyl, 5-Nonenyl, 6-Nonenyl, 7-Nonenyl, 8-Nonenyl, 1-Decenyl, 2-Decenyl, 3-Decenyl, 4-Decenyl, 5-Decenyl, 6-Decenyl, 7-Decenyl, 8-Decenyl oder 9-Decenyl. Zu Beispielen für (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl gehören unter anderem Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 5-Heptinyl, 6-Heptinyl, 1-Octinyl, 2-Octinyl, 3-Octinyl, 4-Octinyl, 5-Octinyl, 6-Octinyl, 7-Octinyl, 1 -Noninyl, 2-Noninyl, 3-Noninyl, 4- Noninyl, 5-Noninyl, 6-Noninyl, 7-Noninyl, 8-Noninyl, 1-Decinyl, 2-Decinyl, 3-Decinyl, 4-Decinyl, 5-Decinyl, 6- Decinyl, 7-Decinyl, 8-Decinyl oder 9-Decinyl. Beispiele für (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl sind Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl oder Decanoyl. Zu Beispielen für (C&sub2;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy gehören unter anderem Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy oder Decanoyloxy. Die Angabe Aryl kann insbesondere Phenyl, Indenyl oder Naphthyl sein. Die Angabe Heteroaryl kann insbesondere Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder dessen N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder dessen N-Oxid), Indolyl, Isochinolyl (oder dessen N-Oxid), Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxadiazolyl oder Chinolyl (oder dessen N-Oxid) sein. Die Angabe Heteroaryl kann spezieller für Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder dessen N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder dessen N-Oxid), Indolyl, Isochinolyl (oder dessen N-Oxid) oder Chinolyl (oder dessen N-Oxid) stehen. Noch spezieller kann die Angabe Heteroaryl für Pyridyl stehen.
  • Insbesondere bedeutet der Rest Ra Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Toluoyl, Anisoyl, Mesityl, Xylyl oder Pyridinyl, während der Rest R³ für -CH&sub2;Ri steht, wobei Ri Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido oder -SRm bedeutet, und Z für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl oder -SRn steht. Insbesondere bedeutet R³ Acetoxymethyl, Phenylacetoxymethyl, Phenoxyacetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Pyridylacetoxymethyl, Triazolylacetoxymethyl, Imidazolylacetoxymethyl, Tetrazolylthioacetoxymethyl oder wahlweise am Tetrazolring durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl substituiertes Tetrazolylthioacetoxymethyl.
  • Andere spezielle Bedeutungen für R³ sind Acetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Formyloxymethyl, Phenylacetoxymethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)acetoxymethyl, (3,4-Dihydroxyphenyl)acetoxymethyl, 3,4-Di-(4-methoxybenzyloxy)phenylacetoxymethyl, Chlormethyl, Formyl oder 2-Cyanovinyl.
  • Vorzugsweise steht R¹ für Wasserstoff, R² für Carboxy, tert-Butoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl, R³ für Acetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Formyloxymethyl, Phenylacetoxymethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)- acetoxymethyl, (3,4-Dihydroxyphenyl)acetoxymethyl, Chlormethyl, Formyl oder 2-Cyanovinyl, R&sup4; für Wasserstoff oder Diphenylmethyl und n für 2. Noch bevorzugter steht R³ für Acetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Phenylacetoxymethyl, (3,4-Dihydroxyphenyl)acetoxymethyl oder (1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)acetoxymethyl.
  • Weiter bevorzugt steht R² für Pyridyl, beispielsweise 2-Pyridyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;ORj steht oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;ORj steht und Rj für C&sub2;-Alkanoyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl), (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn, worin Rn Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, und worin ferner irgendwelche Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Benzyl- oder Phenethylreste wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl), (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- Alkanoyloxy und Trifluormethyl, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, -COORa, -CONRbRc, Cyano, -C(=O)Rd, -ORc, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, -S(O)mRf, -NRgRh, Azido oder Halogen sind, R³ für (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl oder -CH&sub2;Ri steht, worin Ri für Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido, -SRm oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl steht, R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist, m und n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind, Ra bis Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, Rg oder Rh jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, oder Rg oder Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Pyrazolyl, Indolyl oder Tetrazolyl stehen, Rj Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, -C(=O)N(Rp)&sub2;, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl sind, worin RP jeweils unabängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, Rk oder Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, -C(=O)N(Rq)&sub2;, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, worin Rq jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, oder Rk und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Pyrazolyl, Indolyl oder Tetrazolyl bedeuten, und Rm für Wasserstoff, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Cyano, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl steht, worin die Reste (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl von R¹ bis R&sup4;, Ra bis Rm, oder Rp bis Rq wahlweise durch 1, 2 oder 3 Gruppen Z substituiert sein können, worin Z jeweils unabhängig für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn steht, worin Rn Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, und worin ferner jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl der Gruppe Z gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy und Trifluormethyl,
  • oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff ist, R² für (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, -COORa, -CONRbRc, Cyano, -C(=O)Rd, -ORe, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, S(O)mRf, -NRgRh, Azido oder Halogen steht, R³ für (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl oder -CH&sub2;Ri steht, worin Ri Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido, -SRm oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl ist, R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist, m und n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind, Ra bis Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl sind, Rg oder Rh jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl oder Phenethyl sind, oder Rg und Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino stehen, Rj für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, -C(=O)N(Rp)&sub2;, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl steht, worin Rp jeweils unabängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, Rk oder Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl oder Phenethyl sind, oder Rk und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino stehen, und Rm Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl ist, worin die Reste (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl von R¹ bis R&sup4;, Ra bis Rm oder Rp wahlweise durch 1, 2 oder 3 Gruppen Z substituiert sein können, worin Z jeweils unabhängig für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn steht, worin Rn Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, und worin ferner jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl der Gruppe Z gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy und Trifluormethyl, oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Verfahren und neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) brauchbar sind, stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar und werden durch die folgenden Arbeitsweisen erläutert, worin die allgemeinen Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben, sofern nichts anderes gesagt ist. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) brauchbar.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist, R&sup4; Diphenylmethyl ist und n für 0 steht, Formel 6, kann hergestellt werden durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel 5 mit Silberacetat und der erforderlichen Carbonsäure in Dichlormethan, wie dies in Fig. 1 gezeigt ist. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, wie dies in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben wird. Allgemein kann eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß eine entsprechende Verbindung der Formel 18 mit einer geeigneten Säure der Formel R²CO&sub2;H in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise von Silberacetat, umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise unter Bedingungen durchgeführt werden, wie sie zu den in den Beispielen 1 bis 6 und 34 beschriebenen Bedingungen ähnlich sind.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Hydroxymethyl steht, kann auch aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Chloracetoxymethyl ist, durch Behandlung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, hergestellt werden, wozu allgemein hingewiesen wird auf T. Greene, P. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, Seite 92. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden, wie dies in Fig. 4 für die Umwandlung einer Verbindung 6b in eine Verbindung 13 beschrieben wird.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Halogenmethyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Hydroxymethyl ist, unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seiten 431 bis 433.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Cyanomethyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Halogenmethyl ist, unter Anwendung von allgemein bekannten Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seite 482.
  • Eine Verbindung der (I), worin R³ für Cyanomethyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Hydroxymethyl ist, durch Umsetzung mit einem Cyanogenhalogenid unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seite 387.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;ORj steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;(Halogen) steht, durch Umsetzung mit dem jeweiligen Alkohol HORi unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seiten 386 und 387.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;NRjRk steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;(Halogen) steht, unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seiten 411 bis 413 und 425 bis 427.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Azidomethyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;(Halogen) steht, unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seiten 411 bis 413 und 428 bis 429.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;SRi steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ für -CH&sub2;(Halogen) steht, durch Umsetzung mit dem benötigten Thiol HSRi unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seite 407.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin n für 2 steht (Formel 7), kann durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin n für 0 steht, beispielsweise unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) hergestellt werden, wie dies in der Fig. 1 für die Umwandlung einer Verbindung der Formel 6 in eine Verbindung der Formel 7 gezeigt ist.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin n für 1 steht, kann durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin n für 0 steht, unter Anwendung von 1 Äquivalent eines geeigneten Oxidationsmittels, beispielsweise von mCPBA, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; für Wasserstoff steht, kann allgemein aus einem entsprechenden Ester der Formel (I), worin R&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, durch Hydrolyse unter Anwendung von allgemein bekannten Techniken hergestellt werden, wie dies beispielsweise in der Fig. 2 für die Umwandlung einer Verbindung der Formel 7 in eine Verbindung der Formel 8 gezeigt ist.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R² für Carboxy steht, kann aus einem entsprechenden Ester der Formel (I) durch Hydrolyse unter Anwendung von allgemein bekannten Techniken hergestellt werden, wie dies in Fig. 2 für die Umwandlung einer Verbindung der Formel 7 in eine Verbindung der Formel 8 gezeigt ist.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für Carboxy steht, kann aus einem entsprechenden Ester der Formel (I) durch Hydrolyse unter Anwendung allgemein bekannter Techniken hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ für Chloracetoxymethyl steht, durch Umsetzung mit 1-Methyl- 1H-tetrazol-5-ylmercaptan unter Anwendung allgemein bekannter Techniken hergestellt werden, wie dies in Fig. 2 für die Umwandlung einer Verbindung der Formel 7b in eine Verbindung der Formel 7g gezeigt ist. Diese Umsetzung kann beispielsweise bequem nach den Beispielen 13 oder 14 durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Chlormethyl steht (Formel 10), kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel 5 gemäß Beschreibung von Fig. 3 durch Behandlung mit Kupfer(II)chlorid in einem geeigneten Lösemittel hergestellt werden. Diese Umsetzung kann beispielsweise bequem so durchgeführt werden, wie dies in den Beispielen 22 oder 23 beschrieben wird.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Formyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Hydroxymethyl ist, durch Oxidation unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie dies in Fig. 4 für die Umwandlung einer Verbindung der Formel 13 in eine Verbindung der Formel 14 gezeigt ist. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden durch Behandlung eines Alkohols der Formel 13 mit Oxalylchlorid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und einer geeigneten Base, wie Triethylamin, wie dies im Beispiel 30 beschrieben wird.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für einen 1-Alkenylsubstituenten steht, kann allgemein hergestellt werden aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ Formyl ist, durch Umsetzung mit dem erforderlichen Ylid oder stabilisierten Ylid unter Anwendung wohlbekannter Techniken, wie dies in Fig. 4 für die Umwandlung einer Verbindung der Formel 14 in eine Verbindung der Formel 15 gezeigt ist.
  • Wie in Fig. 7 gezeigt, kann eine Verbindung 6i aus einer Verbindung 5a hergestellt werden durch Behandlung mit 3,4-Di-(4-methoxybenzyloxy)phenylessigsäure und Silberacetat unter ähnlichen Bedingungen, wie sie im Beispiel 6 beschrieben sind. Durch Oxidation mit mCPBA unter ähnlichen Bedingungen, wie sie im Beispiel 12 beschrieben sind, ergibt sich ein Sulfoxid der Formel 7i. Die Abspaltung von Schutzgruppen der Formel 7i unter üblichen Bedingungen, wie sie beispielsweise zu den im Beispiel 21 beschriebenen Bedingungen ähnlich sind, führt zum Diazid der Formel (I), das sich durch Behandlung mit einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, unter üblichen Bedingungen zum Disalz der Formel 8i umwandeln läßt.
  • Wie im Beispiel 8 gezeigt, kann eine Verbindung der Formel 29a oder 29b hergestellt werden aus 6- Aminopenicillinsäure (6-APA) durch Bildung des Benzyl- oder Benzhydrylesters, wodurch eine Verbindung der Formel 19a oder 19b entsteht. Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Allylchlorformiat führt zum N-Allyloxycarbonylderivat 20a oder 20b. Durch Oxidation des Sulfids zum Sulfoxid erhält man die Verbindungen 21a und 21b, deren Erhitzung mit Mercaptobenzothiazol zu den ringgeöffneten Disulfiden 22a und 22b führt. Die Verbindung 22a wird dann mit einem Überschuß an Essigsäure in Anwesenheit von 2 Äquivalenten AgOAc behandelt, wodurch sich ein 4 : 1-Gemisch aus dem 2β-substituierten Penam 23a bzw. dem Cepham 24a ergibt. Ähnlich wird die Verbindung 22b mit einem Überschuß an Phenylessigsäure in Gegenwart von 2 Äquivalenten AgOAc behandelt, wodurch man ein 4 : 1-Gemisch aus dem 2β-substituierten Penam 23b bzw. dem entsprechenden Cepham 24b erhält. Diese Gemische werden unter Bildung der gereinigten Pename 23a und 23b aufgetrennt, die dann am Stickstoffatom durch Umsetzung mit (n-Bu)&sub3;SnH in Gegenwart einer katalytischen Menge von Pd(PPh&sub3;)&sub4; von den Schutzgruppen befreit werden, wodurch man die Amine 25a und 25b erhält. Die Behandlung dieser Amine mit Isopropylnitrit ergibt die entsprechenden Diazoverbindungen, welche durch Umsetzung mit überschüssigem Propylenoxid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Rh&sub2;OAc&sub4; unmittelbar zu den entsprechenden Ketonen umgewandelt werden. Die anschließende Derivatisierung dieser Ketone mit dem Wittig-Reagenz [(2-Pyridyl)methylen]triphenylphosphoran führt zu den Alkenen 27a und 27b, durch deren Oxidation mit überschüssiger mCPBA man die Sulfone 28a und 28b erhält. Durch nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppen vom Sulfon 28a durch Umsetzung mit LiI in rückfließendem EtOAc erhält man das Natriumsalz 29a. Durch Abspaltung der Schutzgruppen vom Sulfon 28b mit Trifluoressigsäure in Anisol und anschließende Behandlung mit Natriumbicarbonat gelangt man zum Natriumsalz 29b.
  • Ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung brauchbar ist, ist eine Verbindung der Formel 18. Wie in Fig. 5 gezeigt, kann eine Verbindung der Formel 18 dadurch hergestellt werden, daß 6- Oxopenicillinat 2 (D. F. Hagiwara, K. Sawada, T. Ohnami, M. Aratani und M. Hashimoto, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 578 (1982)) mit einer Verbindung der Formel R¹R²C=PPh&sub3; unter Bildung von 6-Alkylidenpenicillinat der Formel 3 umgesetzt wird. Durch anschließende Umsetzung der Verbindung der Formel 3 mit 1 Äquivalent mCPBA in CH&sub2;Cl&sub2; ergibt sich ein Sulfoxid der Formel 4, durch dessen nachfolgende Erhitzung in Toluol auf Rückflußtemperatur in Anwesenheit von 2-Mercaptobenzothiazol man zum Disulfid der Formel 18 gelangt.
  • Ein anderes Zwischenprodukt, das zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung brauchbar ist, ist ein Ylid, beispielsweise ein Ylid der Formel R¹R²C=PPh&sub3;. Ylide können unter Anwendung wohlbekannter Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4. Auflage, 1992, Seiten 956 bis 963. Hierzu geeignete Ylide werden auch in US 5 597 817 A und US 5 629 306 A beschrieben.
  • Es wird auch darauf hingewiesen, daß viele der Ausgangsmaterialien, wie sie bei den oben beschriebenen Syntheseverfahren verwendet werden, entweder im Handel erhältlich oder in der wissenschaftlichen Literatur erwähnt sind. Ferner ist zu bemerken, daß während der gesamten oben beschriebenen Syntheseverfahren oder Teilen davon wahlweise die Anwendung von Schutzgruppen wünschenswert sein kann. Solche Schutzgruppen sowie Verfahren zu deren Einführung und Abspaltung sind in der Technik wohlbekannt, und diesbezüglich wird beispielsweise hingewiesen auf T. W. Greene und P. G. M. Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.
  • Sind die erfindungsgemäßen Verbindungen so basisch oder sauer, daß stabile nicht toxische Säuresalze oder Basensalze gebildet werden, dann kann die Verabreichung dieser Verbindungen in Form von Salzen zweckmäßig sein. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind die organischen Säureadditionssalze, welche mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch annehmbares Anion bilden, wie ein Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat oder α-Glycerophosphat. Es können auch geeignete anorganische Salze gebildet werden, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Bicarbonate und Carbonate.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich unter Anwendung üblicher und wohlbekannter Verfahren erhalten, beispielsweise durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung, wie einem Amin, mit einer geeigneten Säure unter Bildung eines physiologisch annehmbaren Anions. Ferner lassen sich auch Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, von Carbonsäuren herstellen.
  • Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Salzen gehören Disalze, die aus Säuren der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ oder R² für Carboxy steht und R&sup4; Wasserstoff ist. Ferner gehören zu bevorzugten Salzen auch Monosalze, wie Natriumsalze, die aus einer Säure der Formel (I) hergestellt werden, worin R&sup4; Wasserstoff ist. Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, das die Bildung eines Mono-, Di- oder Trisalzes aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert und an ein Säugetier verabreicht werden, wie einem menschlichen Patienten in einer Reihe an Formen, die einem ausgewählten Verabreichungsweg angepaßt sind, wie einer oralen, parenteralen, intravenösen, intramuskulären, topischen oder subkutanen Verabreichung.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch systemisch, beispielsweise oral, in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, wie einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren eßbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen, zu Tabletten verpreßt oder direkt in die Nahrung eines Patienten einverleibt sein. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann der Wirkstoff mit ein oder mehr Hilfsstoffen kombiniert und in Form von Tabletten, Buccaltabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen angewandt werden. Der prozentuale Anteil des Wirkstoffs in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich schwanken und zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-% einer vorgegebenen Einheitsdosierungsform ausmachen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen wird so gewählt, daß sich eine wirksame Dosierungshöhe erreichen läßt.
  • Die Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Hilfsstoffe, wie Dicalciumphosphat, Zerfallhilfsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßstoffe, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam, oder Aromamittel, wie Pfefferminzöl, Waldmeisteröl oder Kirscharoma. Ist die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, dann kann diese zusätzlich zu den Materialien der oben angegebenen Art auch einen flüssigen Träger enthalten, wie ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglycol. Es können auch verschiedene andere Materialien als Überzüge oder zwecks sonstiger Modifizierung der physikalischen Form der festen Einheitsdosierungsform vorhanden sein. So können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methylparaben oder Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Aroma, wie Kirscharoma oder Orangenaroma, enthalten. Jegliches Material, welches zur Herstellung einer Einheitsdosierungsform verwendet wird, soll in den angewandten Mengen natürlich pharmazeutisch annehmbar und im wesentlichen nicht-toxisch sein. Ferner kann der Wirkstoff auch in Präparationen oder Vorrichtungen eingearbeitet sein, welche eine verzögerte Freisetzung ermöglichen.
  • Der Wirkstoff kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen des Wirkstoffs oder der Salze hiervon können in Wasser zubereitet sein und zwar wahlweise im Gemisch mit einem nicht-toxischen Tensid. Dispersionen können auch zubereitet sein in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen, Triacetin und Gemischen hiervon und in Ölen. Unter den üblichen Bedingungen zur Lagerung und Anwendung enthalten diese Präparationen auch ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Dosierungsformen, welche sich zur Injektion oder Infusion eignen, können den Wirkstoff enthaltende sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver sein, welche für die unvorbereitete Zubereitung steriler injizierbarer oder infundierbarer Lösungen oder Dispersionen geeignet sind, die gegebenenfalls auch in Liposome eingekapselt sein können. Die fertige Dosierungsform muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung natürlich jeweils steril, fluid und stabil sein. Der flüssige Träger oder das flüssige Vehikel kann ein Lösemittel oder flüssiges Dispergiermedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol, wie Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyethylenglycole und dergleichen, Pflanzenöle, nicht toxische Glycerylester oder geeignete Gemische hiervon enthält. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise aufrechterhalten werden durch Bildung von Liposomen, durch Beibehaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch Verwendung von Tensiden. Die Veränderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel erreicht werden, beispielsweise durch Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen. In manchen Fällen ist auch die Mitverwendung isotonischer Mittel bevorzugt, wie von Zuckern, Puffern oder Natriumchlorid. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen läßt sich dadurch erreichen, daß in den Zusammensetzungen Mittel verwendet werden, welche eine Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt durch Einarbeitung des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel, erforderlichenfalls zusammen mit verschiedenen der oben erwähnten sonstigen Bestandteile, und anschließende Filtersterilisierung. Im Falle steriler Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsmethoden Vakuum- und Gefriertrocknungstechniken, welche ein Pulver aus dem Wirkstoff und den zusätzlich gewünschten Bestandteilen ergeben, die in den vorher steril filtrierten Lösungen vorhanden sind.
  • Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in reiner Form angewandt werden, falls sie flüssig sind. Allgemein erwünscht ist aber eine Verabreichung dieser Wirkstoffe auf die Haut in Form von Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch annehmbaren Träger, der fest oder flüssig sein kann.
  • Zu geeigneten festen Trägern gehören feinteilige Feststoffe, wie Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und dergleichen. Zu geeigneten flüssigen Trägern gehören Wasser, Alkohole oder Glycole oder auch Gemische aus Wasser-Alkohol/Glycol, in denen sich die vorliegenden Verbindungen in wirksamen Mengen lösen oder dispergieren lassen, und zwar wahlweise mittels nicht-toxischer Tenside. Ferner können auch Hilfsstoffe, wie Duftstoffe, und weitere antimikrobielle Mittel, zugesetzt werden, um die Eigenschaften für eine bestimmte Anwendung zu optimieren. Die erhaltenen flüssigen Zusammensetzungen können angewandt werden über absorbierende Pads, zur Imprägnierung von Bandagen und sonstigen Verbänden verwendet werden oder auf die zu behandelnden Flächen mittels Pumpsprühern oder Aerosolsprühern aufgebracht werden.
  • Zusammen mit flüssigen Trägern können auch Verdickungsmittel, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze, Fettsäureöle, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte mineralische Materialien, verwendet werden, um hierdurch ausbreitbare Pasten, Gele, Salben, Seifen und dergleichen herzustellen, die sich direkt auf die Haut des jeweiligen Patienten auftragen lassen.
  • Beispiele für brauchbare dermatologische Zusammensetzungen, die sich zur Behandlung der Haut mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verwenden lassen, werden unter anderem beschrieben in US 4 608 392 A, US 4 992 478 A, US 4 559 157 A und US 4 820 508 A.
  • Geeignete Dosen für die Verbindungen der Formel (I) können durch Vergleich ihrer Wirksamkeit in vitro und ihrer Wirksamkeit in vivo in Tiermodellen ermittelt werden. Methoden zur Extrapolation der wirksamen Dosen bei Mäusen und anderen Tieren auf Menschen sind dem Fachmann bekannt, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US 4 938 949 A.
  • Die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer flüssigen Zusammensetzung, wie einer Lotion, beträgt im allgemeinen etwa 0,1 bis 25 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Gew.-%. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, wie einem Gel oder einem Pulver, beträgt etwa 0,1 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,5 Gew.-%. Einzeldosen zur Injektion, Infusion oder Einnahme schwanken im allgemeinen zwischen 50 und 1500 mg und können 1- bis 3-mal täglich verabreicht werden, so daß sich für Erwachsene Wirkstoffdosen von etwa 0,5 bis 50 mg/kg ergeben.
  • Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Ferner gehören zur Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, ein β-Lactamantibiotikum und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung läßt sich jedes geeignete β-Lactamantibiotikum verwenden. Zu β-Lactamantibiotika, die in der Technik wohlbekannt sind, gehören die Verbindungen, wie sie beschrieben werden in R. B. Morin und M. Gorin, Academic Press, New York, 1982, Band 1 bis 3. Die bevorzugten β-Lactamantibiotika, die sich für eine Anwendung in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen, sind die β-Lactamantibiotika, bei denen es sich um vorzugsweise desaktivierte β-Lactamaseenzyme der Klassen A und C handelt, und Beispiele hierfür sind Amoxicillin, Piperacillin, Ampicillin, Ceftizoxim, Cefotaxim, Cefuroxim, Cephalexin, Cefaclor, Cephaloridin und Ceftazidim.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Funktion als β-Lactamaseinhibitoren kann unter Anwendung des im folgenden beschriebenen Versuchs oder anderer Versuche gezeigt werden, wie sie in der Technik wohlbekannt sind.
  • Hierzu werden repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen und auch die bekannten handelsüblichen Inhibitoren Clavulansäure und Tazobactam sowie die erst vor kurzem berichtete 2&beta;-Methylverbindung 9, Buynak et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1513 (1995) - siehe Fig. 6 bezüglich der Strukturformel - als Inhibitoren der &beta;-Lactamase von Enterobacter cloacae P99 und TEM-1 beurteilt. Dabei wird der IC&sub5;&sub0;-Wert einer jeden Verbindung wie folgt bestimmt. Nach einer Inkubation von 10 Minuten einer verdünnten Lösung des Enzyms (2,56 nM) und des Inhibitors (< 0,64 uM) wird eine Teilmenge von 50 ul des Inkubationsgemisches in 1 ul einer Nitrocefinlösung (Substrat) weiter verdünnt und die Hydrolysegeschwindigkeit während 1 Minute durch Überwachung der Absorption von Nitrocefin als Funktion der Zeit gemessen.
  • Die dabei erhaltenen Ergebnisse können der folgenden Tabelle 1 entnommen werden. Sie zeigen, daß die &beta;- Lactamasehemmaktivität der Verbindungen 8a, 8b, 8d und 8g größer ist als die Aktivität der Verbindung 9 um wenigstens einen Faktor 10 für TEM-1 und die &beta;-Lactamasehemmaktivität der Verbindungen 8a und 8c größer ist als die Aktivität der Verbindung 9 um einen Faktor von nahezu 2 für P99. Die Verbindungen 8a, 8b, 8d und 8g sind auch aktiver als die derzeitigen handelsüblichen Inhibitoren Clavulansäure und Tazobactam. Ferner zeigen die Verbindungen 29a und 29b eine starke &beta;-Lactamasehemmaktivität gegenüber TEM-1 und P99. Tabelle 1 - &beta;-Lactamasehemmaktivität
  • NT = nicht geprüft
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wie gezeigt, als &beta;-Lactamaseinhibitoren wirksam. Sie eignen sich demnach auch in einem Verfahren zur Hemmung einer &beta;-Lactamase durch Behandlung der jeweiligen &beta;-Lactamase mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon. Diese Behandlung der &beta;-Lactamase mit einer Verbindung gemäß Patentanspruch 1 kann in vitro oder in vivo erfolgen. Demnach betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung einer &beta;-Lactamase durch in vitro Behandlung der &beta;-Lactamase mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen &beta;-Lactamaseenzyme und sie sind daher auch zur Erhöhung der Wirksamkeit von &beta;-Lactamantibiotika brauchbar, welche durch solche Enzyme abgebaut werden. Diese Verbindungen sind deshalb auch brauchbar bei einem Verfahren zur Verbesserung - Erhöhung in einem wahrnehmbaren Ausmaß - der Aktivität eines &beta;-Lactamantibiotikums durch Verabreichung des &beta;-Lactamantibiotikums an ein behandlungsbedürftiges Säugetier - vorzugsweise einen Menschen - in Kombination mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
  • Ferner lassen sich diese Verbindungen auch bei einem Verfahren anwenden, das gekennzeichnet ist durch eine Behandlung einer gegenüber einem &beta;-Lactam resistenten Bakterieninfektion bei einem Säugetier - vorzugsweise einem Menschen - durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines &beta;-Lactamantibiotikums in Kombination mit einer zur &beta;-Lactamasehemmung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
  • Weiter bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in einer medizinischen Therapie - vorzugsweise die Verwendung zur Behandlung einer gegenüber einem &beta;-Lactam resistenten Infektion - bei einem Säugetier oder zur Hemmung einer &beta;-Lactamase bei einem Säugetier und auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer gegenüber einem &beta;-Lactam resistenten Bakterieninfektion in einem Säugetier oder zur Hemmung einer &beta;-Lactamase in einem Säugetier.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen spezielle 6-Alkylidensubstituenten und spezielle 2&beta;-Substituenten. Diese Kombination von Strukturmerkmalen ergibt daher Verbindungen, welche eine extrem hohe Aktivität als &beta;- Lactamaseinhibitoren zeigen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere biologische und pharmakologische Eigenschaften aufweisen, welche sie gegenüber bekannten Verbindungen als therapeutische Mittel überlegen machen.
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand von nicht beschränkenden Beispielen weiter erläutert.
    • Beispiel 1 Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (6a)
  • Eine Lösung einer Verbindung der Formel 5a (0,70 g, 1,086 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wird mit AcOH (2,78 g, 46,68 mmol) und AgOAc (0,376 g, 2,26 mmol) versetzt und 4 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch ein Celitebett filtriert und das Filtrat mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Anschließend wird die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch eine Schnellchromatographie gereinigt, wodurch man die Titelverbindung 6a (390 mg, 66,8%) erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,26 (10H, m), 6,95 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,01 (1H, s), 4,95 (1H, s), 4,12 (1H, d), 3,77 (1H, d), 2,09 (3H, s), 1,51 (9H, s), 1,24 (3H, s).
  • Das Zwischenprodukt der Formel 5a wird wie folgt hergestellt.
    • a. Benzhydryl-6-[(Z)-t-butoxycarbonylmethylen]penicillinat (3a)
  • Eine Lösung von Benzhydryl-6-oxopenicillinat, Verbindung 2 (3,6 g, 9,4 mmol) (J. D. Buynak et al., J. Org. Chem. 58, 1325 bis 1335 (1993)) in 50 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; wird unter Kühlung auf -78ºC mit einer Lösung von (tert- Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (3,6 g, 9,56 mmol) in weiteren 50 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 80 Minuten bei -78ºC und gießt es dann in einen Scheidetrichter, der 400 ml kaltes gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl enthält. Sodann trennt man die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht ein zweites Mal mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Das erhaltene Material wird durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;) weiter gereinigt, wodurch sich ein weißer Schaum (2,38 g, Ausbeute 53%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,400-7,27 (10H, m), 6,93 (1H, s), 6,17 (1H, d, J = 4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 4 Hz), 4,63 (1H, s), 1,54 (3H, s), 1,49 (9H, s), 1,25 (3H, s).
    • b. Benzhydryl-6-[(Z)-t-butoxycarbonylmethylen]penicillinatsulfoxid (4a)
  • Eine Lösung von Benzhydryl-6-[(Z)-t-butoxycarbonylmethylen]penicillinat, Verbindung 3a (4,5 g, 9,349 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wird in einem Guß mit mCPBA (2,232 g, 9,394 mmol) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich 5 : 1-Gemische aus &beta; : &alpha;-Sulfoxiden (2,93 g, 63%) ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;) von &beta;-Sulfoxiden: &delta; 7,37-7,31 (10H, m), 7,00 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,67 (1H, s), 4,77 (1H, s), 1,67 (3H, s), 1,52 (9H, s), 0,98 (3H, s). ¹H NMR von &alpha;-Sulfoxiden: &delta; 7,37-7,31 (10H, m), 7,00 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,33 (1H, s), 4,79 (1H, s), 1,68 (3H, s), 1,51 (9H, s), 0,96 (3H, s).
    • c. 4-(2'-Benzothiazolyldithio)-3-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]-1-[1'-diphenylmethyloxycarbonyl-2'- methylprop-2'-enyl]azetidin-2-on (5a)
  • Eine Lösung von Benzhydryl-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinatsulfoxid, Verbindung 4 (2,35 g, 4,74 mmol) in Toluol wird mit 2-Mercaptobenzothiazol (0,792 g, 4,74 mmol) versetzt und 4,5 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck erhält man die Verbindung 5a (3,15 g, 100%). ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42-7,25 (12H, m), 6,88 (1H, s), 6,09 (1H, s), 5,96 (1H, s), 5,14 (1H, s), 5,12 (1H, s), 1,88 (3H, s), 1,49 (9H, s).
    • Beispiel 2 Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (6b)
  • Eine Lösung aus der Verbindung 5a (2,3 g, 3,57 mmol), Chloressigsäure (14,4 g, 153 mmol) und AgOAc (1,24 g, 7,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie (4 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : Hexan als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (1,4 g, 69%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,30 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,26 (s, 3H).
    • Beispiel 3 Benzhydryl-2&beta;-(formyloxymethyl)-6-[[Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (6c)
  • Eine Lösung aus der Verbindung 5a (1,5 g, 2,33 mmol), 97%-iger Ameisensäure (4,02 ml, 101,3 mmol) und AgOAc (0,81 g, 4,84 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wodurch man ein rohes Formiat (1,05 g, 86%) erhält, das direkt zum Sulfon oxidiert wird.
    • Beispiel 4 Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (6d)
  • Ein Gemisch aus dem Disulfid 5a (2,0 g, 3,31 mmol), Phenylessigsäure (19,4 g, 142,4 mmol) und AgOAc (1,15 g, 6,88 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 6d (1,04 g, 51%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37-7,23 (m, 15H), 6,94 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,14 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,67 (ABq, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,15 (s, 3H).
    • Beispiel 5 Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat (6e)
  • Ein Gemisch aus dem Disulfid 5b (350 mg, 0,581 mmol), Essigsäure (1,44 ml, 25,27 mmol) und AgOAc (0,201 g, 1,21 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 6e (190 mg, 75%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,32-7,18 (m, 10H), 6,89 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,03 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
  • Das als Zwischenprodukt benötigte Disulfid 5b wird wie folgt hergestellt.
    • a. Benzhydryl-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat (3b)
  • Eine Lösung aus dem Keton 2 (2,0 g, 5,25 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird bei einer Temperatur von - 78ºC mit Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1,75 g, 5,25 mmol) in THF (20 ml) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -78ºC gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl (40 ml) gegossen und das Ganze mit Dichlormethan (60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch sich die Verbindung 3b (1,35 g, 59%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37-7,30 (10H, m), 6,96 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,03 (1H, d, s), 4,66 (1H, s), 3,81 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,27 (3H, s).
    • b. Benzhydryl-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinatsulfoxid (4b)
  • Eine Lösung des Sulfids 3b (1,2 g, 2,75 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird mit 70%-iger mCPBA (0,68 g, 2,75 mmol) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (30 ml) gegossen, worauf man die organische Schicht abtrennt, trocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie reinigt, wodurch man die Verbindung 4b (1,10 g, 88%) erhält. ¹H NMR des &alpha;-Sulfoxids: &delta; 7,37-7,30 (10H, m), 7,00 (1H, s), 6,59 (1H, s), 5,69 (1H, s), 4,78 (1H, s), 3,83 (s, 3H), 1,67 (3H, s), 0,98 (3H, s).
    • c. 4-(2'-Benzothiazolyldithio)-3-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]-1-[1'-(diphenylmethyloxycarbonyl)-2'- methylprop-2'-enyl]azetidin-2-on (5b)
  • Ein Gemisch aus dem Sulfoxid 4b (1,1 g, 2,43 mmol) und 2-Mercaptobenzothiazol (0,405 g, 2,43 mmol) in Toluol (35 ml) wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum erhält man das Disulfid 5b (1,46 g, 100%). ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35-7,06 (12H, m), 6,81 (1H, s), 6,09 (1H, s), 5,93 (1H, s), 5,06 (1H, s), 5,05 (1H, s), 4,89 (1H, s), 3,60 (3H, s), 1,8 (3H, s).
    • Beispiel 6 Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat (6f)
  • Ein Gemisch aus dem Disulfid 5b (2,0 g, 3,32 mmol), Chloressigsäure (13,42 g, 142,82 mmol) und AgOAc (1,15 g, 6,91 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 6f (1,2 g, 77%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,38-7,29 (m, 10H), 6,96 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
    • Beispiel 7 Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (7a)
  • Eine Lösung des Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinats 6a (290 mg, 0,64 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (10 ml) wird mit mCPBA (293 mg, 1,18 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (2,26 mg, 73%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37-7,33 (10H, m), 6,97 (1H, s), 6,49 (1H, s), 5,47 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,51 (1H, d, J = ), 4,35 (1H, d, J = ), 2,08 (3H, s), 1,54 (9H, s), 1,18 (3H, s). IR (CHCl&sub3;): 1799, 1751,7. ¹³C NMR (CDCl&sub3;): &delta; 169,76, 165,55, 165,03, 161,94, 143,99, 138,65, 138,52, 128,87, 128,76, 128,54, 127,56, 127,13, 127,18, 84,09, 79,67, 72,67, 65,63, 64,17, 60,90, 27,89, 20,56, 15,57.
    • Beispiel 8 Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (7b)
  • Eine Lösung des Sulfids 6b (1,29 g, 2,1 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird in einem Guß mit mCPBA (70%, 0,8 g, 4,62 mmol) und dann mit einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (30 ml) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Silicagelchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2; als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7b (0,893 g, 70,5%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,30 (10H, m), 6,99 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,50 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,61 (d, J = 12,19 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,19 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,18 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 15,18 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).
    • Beispiel 9 Benzhydryl-2&beta;-(formyloxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (7c)
  • Das rohe Formiat 6c (1,05 g, 2,01 mmol) wird in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) gelöst und mit mCPBA (70%, 1,385 g, 8,03 mmol) sowie mit pH 6,4 Phosphatpufferlösung (25 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem gesättigtem NaHCO&sub3; (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7c (0,76 g, 68%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,42-7,28 (m, 10H), 6,98 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,59 (d, J = 12,16 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,16 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,21 (s, 3H).
    • Beispiel 10 Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (7d)
  • Eine Lösung des Sulfids 6d (0,65 g, 1,06 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird in einem Guß mit mCPBA (70%, 0,58 g, 2,33 mmol) und dann mit einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (20 ml) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (1 · 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7d (0,490 g, 71,6%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37-7,26 (15H, m), 6,95 (1H, s), 6,47 (1H, s), 5,46 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,09 (s, 3H).
    • Beispiel 11 Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (7e)
  • Eine Lösung des Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinats 6e (190 mg, 0,43 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (10 ml) wird mit mCPBA (225 mg, 0,913 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7e (140 mg, 68,9%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,23 (10H, m), 6,98 (1H, s), 6,59 (1H, s), 5,46 (1H, s), 4,82 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,02 (3H, s), 1,19 (3H, s).
    • Beispiel 12 Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (7f)
  • Eine Lösung des Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinats 6f (1,2 g, 2,55 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (20 ml) wird mit mCPBA (70%, 1,38 g, 5,61 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7f (920 mg, 72%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,28 (10H, m), 6,99 (1H, s), 6,61 (1H, s), 5,47 (1H, s), 4,82 (1H, s), 4,67 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,07 (ABq, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,20 (3H, s).
    • Beispiel 13 Benzhydryl-2&beta;-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat- 1,1-dioxid (7g)
  • Ein Gemisch aus dem Chlorid 7b (0,40 g, 0,663 mmol), 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol (93 mg, 0,796 mmol) und NaHCO&sub3; (67 mg, 0,796 mmol) in Aceton-Wasser (8 ml, 3 : 1) wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt und mit 5%-iger NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (5% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7g (0,29 g, 64%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37-7,32 (m, 10H), 6,97 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,61 (d, J = 12,14 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,14 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15,67 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,67 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,24 (s, 3H).
    • Beispiel 14 Benzhydryl-2&beta;-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen)penicillinat- 1,1-dioxid (7h)
  • Ein Gemisch aus dem Chlorid 7f (200 mg, 0,397 mmol), 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol (55 mg, 0,477 mmol) und NaHCO&sub3; (40 mg, 0,477 mmol) in Aceton-Wasser (4 ml, 3 : 1) wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) verdünnt und mit 5%-iger NaHCO&sub3;-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (5% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 7h (0,178 g, 77%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,36-7,33 (im 10H), 6,97 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,66 (d, J = 12,12 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,12 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
    • Beispiel 15 Dinatriumsalz von 2&beta;-(Acetoxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinsäure-1,1-dioxid (8a)
  • Eine Lösung des Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(tert-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxids 7a (300 mg, 0,526 mmol) in Anisol (1,7 ml, 15,8 mmol) wird bei 0ºC mit Trifluoressigsäure (4,86 ml, 63,26 mmol) während 5 Minuten unter Argon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 20 Minuten bei 0ºC und dann 2 Minuten bei 30ºC gerührt. Hierauf wird der Überschuß an TFA unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird erneut in EtOAc (10 ml) gelöst, worauf die Lösung mit wäßrigem NaHCO&sub3; (44 mg in 5 ml) behandelt und die wäßrige Schicht durch Umkehrphasenchromatographie (deionisiertes Wasser als Eluiermittel) gereinigt wird, wodurch sich die Titelverbindung 8a (160 mg, 77,6%) ergibt. ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,53 (1H, s), 5,62 (1H, s), 4,52 (1H, d, J =), 4,38 (1H, s), 4,36 (1H, d, J =), 1,98 (3H, s), 1,41 (3H, s).
    • Beispiel 16 Dinatriumsalz von 2&beta;-(Chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid (8b)
  • Das Sulfon 7b (190 mg, 0,315 mmol) wird in Anisol (1,03 ml, 9,45 mmol) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wird die Lösung mit Trifluoressigsäure (2,92 ml, 37,84 mmol) versetzt und weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in EtOAc (20 ml) gelöst und die Lösung mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (53 mg in 15 ml H&sub2;O) extrahiert. Die Lösung wird dann auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben und das Disalz 8b mit deionisiertem Wasser eluiert (60 mg, 45%). ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,58 (1H, s), 5,67 (1H, s), 4,69 (1H, d, J = 12,36 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12,36 Hz), 4,45 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 1,47 (s, 3H).
    • Beispiel 17 Dinatriumsalz von 2&beta;-(Formyloxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid (8c)
  • Das Sulfon 7c (310 mg, 0,558 mmol) wird in Anisol (1,82 ml, 16,75 mmol) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wird die Lösung mit Trifluoressigsäure (5,16 ml, 67,02 mmol) versetzt und weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in EtOAc (30 ml) gelöst und die Lösung mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (94 mg NaHCO&sub3; in 20 ml H&sub2;O) extrahiert. Die Lösung wird dann auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben und das Disalz 8c mit deionisiertem Wasser eluiert (100 mg, 47,6%). ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 8,07 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,68 (d, J = 12,31 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,31 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 1,48 (s, 3H).
    • Beispiel 18 Dinatriumsalz von 2&beta;-(Phenylacetoxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid (8d)
  • Das Sulfon 7d (305 mg, 0,473 mmol) wird in Anisol (1,54 ml, 14,2 mmol) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wird die Lösung mit Trifluoressigsäure (4,4 ml, 56,74 mmol) versetzt und weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in EtOAc (20 ml) gelöst und die Lösung mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (80 mg NaHCO&sub3;, 0,946 mmol in 15 ml H&sub2;O) extrahiert. Die Lösung wird dann auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben und das Disalz 8d mit deionisiertem Wasser eluiert (85 mg, 37,6%). ¹H NMR (D&sub2;O): 6 7,30-7,22 (m, 5H), 6,55 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,46 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 12,46 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,48 (s, 3H).
    • Beispiel 19 Dinatriumsalz von 2&beta;-(Acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinsäure-1,1-dioxid (8e)
  • Eine Lösung von Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1-dioxid 7e (270 mg, 0,512 mmol) in Anisol (1,7 ml, 15,4 mmol) wird auf 0ºC gekühlt und während 5 Minuten unter Argon mit Trifluoressigsäure (4,86 ml, 61,5 mmol) versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Das überschüssige TFA wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird erneut in EtOAc (20 ml) gelöst, die Lösung mit wäßrigem NaHCO&sub3; (5%, 10 ml) behandelt und die wäßrige Schicht auf einer CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) (deionisiertes Wasser als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 8e (100 mg, 51%) ergibt. ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,68 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,52 (s, 1H), 4,41 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
    • Beispiel 20 Dinatriumsalz von 2&beta;-[[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1- dioxid (8g)
  • Die Verbindung 7g (135 mg, 0,197 mmol) wird in Anisol (0,65 ml, 5,32 mmol) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wird diese Lösung mit Trifluoressigsäure (1,83 ml, 23,71 mmol) versetzt und weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in EtOAc (20 ml) gelöst und die Lösung mit wäßrigem NaHCO&sub3; (33 mg in 10 ml H&sub2;O) extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben und das Disalz 8 g mit deionisiertem Wasser eluiert (43 mg, 43%). ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,57 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,93-3,87 (m, SH), 1,37 (s, 3H).
    • Beispiel 21 Natriumsalz von 2&beta;-[[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]- penicillinat-1,1-dioxid (5b)
  • Die Verbindung 7h (175 mg, 0,3 mmol) wird in Anisol (0,98 ml, 9,0 mmol) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Sodann wird diese Lösung mit Trifluoressigsäure (2,77 ml, 36,02 mmol) versetzt und weitere 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in EtOAc (20 ml) gelöst und die Lösung mit wäßrigem 5%-igem NaHCO&sub3; (10 ml) extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben und das Salz 8 h mit 6%igem EtOH/eluiert (69 mg, 53%). ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,69 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,23 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,93 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
    • Beispiel 22 Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (10a)
  • Eine Lösung aus der Verbindung 5a (2,5 g, 3,88 mmol) und CuCl&sub2; (0,63 g, 4,66 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 10a (1,43 g, 72%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37- 7,31 (im 10H), 6,96 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,53 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,43 (d, H = 11,8 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,34 (s, 3H).
    • Beispiel 23 Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat (10b)
  • Eine Lösung aus der Verbindung 5b (0,8 g, 1,33 mmol) und CuCl&sub2; (0,214 g, 1,59 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit gesättigtem NaHCO&sub3; (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 10b (0,42 g, 75%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39- 7,35 (m 10H), 6,96 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H).
    • Beispiel 24 Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (11a)
  • Eine Lösung des Sulfids 10a (400 mg, 0,78 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (20 ml) wird mit mCPBA (70%, 424 mg, 1,72 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 11a (360 mg, 86%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,38-7,33 (10H, m), 6,99 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,65 (1H, s), 4,69 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,96 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,51 (9H, s), 1,09 (3H, s).
    • Beispiel 25 Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (11b)
  • Eine Lösung des Sulfids 10b (300 mg, 0,73 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) und einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (15 ml) wird mit mCPBA (70%, 395 mg, 1,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 11b (240 mg, 74%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,38-7,33 (10H, m), 6,98 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,61 (1H, s), 5,49 (1H, s), 4,87 (1H, s), 3,97 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 1,32 (3H, s).
    • Beispiel 26 Dinatriumsalz von 2&beta;-(Chlormethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid (12c)
  • Eine Lösung des Sulfons 11a (300 mg, 0,55 mmol) in Anisol (1,8 ml, 16,5 mmol) wird auf 0ºC gekühlt und mit Trifluoressigsäure (5,1 ml, 66,0 mmol) während 5 Minuten unter Argon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an TFA und Anisol wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird erneut in EtOAc (25 ml) gelöst, die Lösung wird mit wäßrigem NaHCO&sub3; (70 mg Feststoff, 0,825 mmol, gelöst in 10 ml H&sub2;O) behandelt und die wäßrige Schicht auf einer CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) (deionisiertes Wasser als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 12c (65 mg) ergibt. ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,54 (1H, s), 5,87 (1H, s), 4,31 (1H, s), 4,05 (2H, ABq, J = 12,1 Hz), 1,39 (3H, s).
    • Beispiel 27 Natriumsalz von 2&beta;-(Chlormethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinsäure-1,1-dioxid (12a)
  • Die im Beispiel 26 beschriebene Säule wird weiter eluiert (7% EtOH in Wasser), wodurch sich die Titelverbindung 12a (50 mg) ergibt. ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,54 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,39 (1H, s), 4,08 (2H, ABq, J = 12,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,41 (3H, s).
    • Beispiel 28 Natriumsalz von 2&beta;-(Chlormethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)methylen]penicillinsäure-1,1-dioxid (12b)
  • Eine Lösung des Sulfons 11b (280 mg, 0,629 mmol) in Anisol (2,1 ml, 18,9 mmol) wird auf 0ºC gekühlt und mit Trifluoressigsäure (5,82 ml, 75,5 mmol) während 5 Minuten unter Argon versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an TFA und Anisol wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird erneut in EtOAc (20 ml) gelöst, die Lösung wird mit wäßrigem NaHCO&sub3; (5%, 20 l) behandelt, und die wäßrige Schicht wird auf einer CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) (4% EtOH in deionisiertem Wasser als Eluiermittel) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 12b (123 mg, 62%) ergibt. 1H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,72 (1H, s), 5,84 (1H, s), 4,45 (1H, s), 4,19 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,08 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,76 (3H, s), 1,60 (3H, s) .
    • Beispiel 29 Benzhydryl-2&beta;-(hydroxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (13)
  • Das Chloracetat 6b (1,9 g, 3,33 mmol) wird in DMF (4 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt. Sodann wird Pyridin (1,47 ml, 18,3 mmol) zugegeben. Anschließend wird die Lösung mit Thioharnstoff (0,76 g, 9,99 mmol) versetzt und solange bei 0ºC weitergerührt, bis der gesamte Thioharnstoff gelöst ist. Hierauf entfernt man das Eisbad und läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in EtOAc (30 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wodurch man den Alkohol 13 (1,48 g, 90%) erhält, der ohne weitere Reinigung im Beispiel 30 verwendet wird. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,29 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (s, 3H).
    • Beispiel 30 Benzhydryl-2&beta;-(formyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (14)
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,264 ml, 3,03 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (16 ml) wird auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit wasserfreiem DMSO (0,267 ml, 3,43 mmol) versetzt. Diese Lösung wird dann 15 Minuten bei -78ºC gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung des Alkohols 13 in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -78ºC gerührt und anschließend mit Triethylamin (0,983 ml, 7,07 mmol) versetzt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf -10ºC kommen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (0,5 ml) abgeschreckt, die organische Schicht mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wodurch man den Aldehyd 14 in quantitativer Ausbeute erhält, der ohne weitere Reinigung im Beispiel 31 verwendet wird. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 9,09 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 10H), 6,97 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).
    • Beispiel 31 Benzhydryl-2&beta;-[(E/Z)-(cyanoethenyl)]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat (15)
  • Eine Lösung des Aldehyds 14 (1 g, 2,03 mmol) in Acetonitril (10 ml) wird tropfenweise bei -20ºC zu einer Suspension von Cyanomethylentriphenylphosphoran (0,61 g, 2,03 mmol) und 0,4 M LiClO&sub4; in Acetonitril (10 ml) gegeben. Nach 43 Stunden wird das Lösemittel verdampft und der Rückstand in EtOAc (50 ml) gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 15 (0,41 g, 40%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): (hauptsächlich Z-Isomer) &delta; 7,41-7,38 (m, 10H), 6,99 (s, 1H), 6,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,39 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
    • Beispiel 32 Benzhydryl-2&beta;-[(E/Z)-(cyanoethenyl)]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (16)
  • Eine Lösung des Sulfids 15 (0,35 g, 0,678 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wird mit mCPBA (70%, 0,37 g, 1,49 mmol) in einem Guß versetzt, worauf eine pH 6,4 Phosphatpufferlösung (10 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (1 · 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 16 (0,240 g, 65%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): (Hauptisomer) &delta; 7,38-7,27 (10H, m), 6,98 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,43 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,51 (s, 3H).
    • Beispiel 33 Dinatriumsalz von 2&beta;-[(E/Z)-(Cyanoethenyl)]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]penicillinat-1,1-dioxid (17)
  • Eine Lösung des Sulfons 16 (240 mg, 0,438 mmol) in Anisol (1,43 ml, 13,1 mmol) wird bei 0ºC mit Trifluoressigsäure (4,1 ml, 53,5 mmol) während 5 Minuten unter Argon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an TFA und Anisol wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird erneut in EtOAc (20 ml) gelöst, die Lösung wird mit wäßrigem NaHCO&sub3; (67 mg, 0,79 mmol, gelöst in 10 ml) behandelt und die wäßrige Schicht wird über eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung 17 (60 mg, 37%) ergibt. ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 6,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,42 (1H, s), 5,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,54 (1H, s), 4,16 (1H, s), 1,47 (3H, s).
    • Beispiel 34 Benzhydryl-2&beta;-{[3',4'-di-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]acetoxy}methyl-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]- penicillinat (6i)
  • Das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme wiederholt, daß das darin verwendete Disulfid 5b und die Chloressigsäure durch das Disulfid 5a und durch 3,4-Di-(4-methoxybenzyloxy)phenylessigsäure ersetzt wird, wodurch sich die Titelverbindung ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,25-7,36 (m, 15H), 6,48-6,90 (m, 7H), 6,17 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,02 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 3H).
    • Beispiel 35 Benzhydryl-2&beta;-{[3',4'-di-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]acetoxy}methyl-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)methylen]-1,1- dioxopenicillinat (7i)
  • Das im Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die darin verwendete Verbindung 6f durch die Verbindung 61 ersetzt wird, wodurch sich die Titelverbindung ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,26- 7,36 (m, 15H), 6,85-6,89 (m, 8H), 6,48 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,03 (s, 4H), 4,78 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,98 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,98 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
    • Beispiel 36 Dinatriumsalz von 2&beta;-[(3',4'-Dihydroxyphenyl]acetoxy]methyl-6-[(Z)-carboxymethylen]-1,1-dioxopenicillinat (8i)
  • Das im Beispiel 21 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die darin verwendete Verbindung 7b durch die Verbindung 71 ersetzt wird, wodurch sich die Titelverbindung ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 6,53- 6,77 (m, 4H), 5,77 (s, 1H), 4,41 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,40 (s, 3H).
    • Beispiel 37 Natrium-2&beta;-(acetoxymethyl)-1,1-dioxo-6-[(Z)-2'-pyridylmethylenpenicillinat (29a)
  • Eine Lösung aus dem Benzylester 28a (330 mg, 0,702 mmol) und aus LiI (276 mg, 2,81 mmol) in EtOAc (15 ml) wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit einer 5%-igen NaHCO&sub3;-Lösung (20 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben, und die Verbindung 29a wird mit 5 bis 10% EtOH-H&sub2;O eluiert (123 mg, 44%). ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 8,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,60 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).
  • Die als Zwischenprodukt benötigte Verbindung 28a wird wie folgt hergestellt.
    • a. 4-(2'-Benzothiazolyldithio)-3-[(allyloxycarbonyl)amino]-1-[1'-benzyloxycarbonyl-2'-methylprop-2-enyl]- azetidin-2-on (22a)
  • Eine Lösung aus dem Sulfoxid 21a (48 g, 0,118 mol) und aus 2-Mercaptothiazol (19,8 g, 0,118 mol) in Toluol (1,5 l) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Toluol wird unter verringertem Druck entfernt, wodurch man das Disulfid 22a in quantitativer Ausbeute erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69-7,25 (7H, m), 6,08 (1H, bd, J = 10,7 Hz), 5,65 (1H, m), 5,35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,14-4,94 (4H, m), 4,85 (1H, s), 4,77 (1H, s), 4,41 (2H, m), 1,89 (3H, s).
    • b. Benzyl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(allyloxycarbonyl)amino]penicillinat (23a)
  • Ein Gemisch aus dem Disulfid 22a (9,0 g, 16,2 mmol), Essigsäure (40 ml, 697,3 mmol) und Silberacetat (5,6 g, 33,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit einer 10%-igen NaHCO&sub3;-Lösung (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch sich ein 4 : 1-Gemisch aus dem Cepham 24a und dem Penam 23a ergibt (Ausbeute 6,4 g, 88,3%). ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37 (bs, 5H), 5,92 (m, 2H), 5,61 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,35-5,17 (m, 4H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (bd, 2H), 4,37 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
    • c. Benzyl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-aminopenicillinat (25a)
  • Eine Lösung aus dem Carbamat 23a (6,0 g, 13,42 mmol), Essigsäure (1,8 ml, 32,2 mmol) und Pd(PPh&sub3;)&sub4; (310 mg, 0,268 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) wird mit Tributylzinnhydrid (3,98 ml, 14,8 mmol) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einer NaHCO&sub3;- Lösung (20 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Eine anschließende Reinigung durch Silicagelchromatographie ergibt das Amin 25a (3,25 g, 66,7%). ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,37-7,32 (m, 5H), 5,55 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 5,19 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,53 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
    • d. Benzyl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-oxopenicillinat (26a)
  • Eine Lösung aus dem Amin 25a (2,2 g, 6,06 mmol) in EtOAc (50 ml) wird zuerst mit Isopropylnitrit (2,03 ml, 9,09 mmol, 40%-ige Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;) und dann mit Trifluoressigsäure (0,014 ml, 0,18 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und der dabei erhaltene gelbe Feststoff wird in C&sub6;H&sub6; (10 ml) gelöst. Die Lösung wird zuerst mit Propylenoxid (20 ml) und dann mit Rh&sub2;(OOct)&sub4; (15 mg) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, wodurch sich das Keton 26a (2,2 g, quantitativ) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,36 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
    • e. Benzyl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat (27a)
  • Eine Suspension von Triphenyl-(2-pyridylmethyl)phosphoniumchlorid (3,55 g, 9,12 mmol) in trockenem THF (30 ml) wird mit NaNH&sub2; (0,31 g, 7,9 mmol) versetzt, und dieses Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann ohne weitere Bewegung - damit sich der Niederschlag absetzen kann - 2 Stunden stehengelassen. Eine zweite Lösung des Ketons 26a (2,2 g 6,1 mmol) in trockenem THF (20 ml) wird auf -78ºC gekühlt. Diese Lösung wird dann vorsichtig zur überstehenden Lösung des Wittig-Ylids bei -78ºC gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch man die Verbindung 27a (1,49 g, 56%) erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 8,62 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, SH), 6,92 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,10 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
    • f. Benzyl-2&beta;-(acetoxymethyl)-1,1-dioxo-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat (28a)
  • Eine Lösung des Sulfids 27a (1,1 g, 2,51 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird mit mCPBA (70%, 1,37 g, 5,53 mmol) und dann mit pH 6,4 Phosphatpufferlösung (30 ml) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%-iger NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch sich das Sulfon 28a (0,78 g, 66,1%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 8,68 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,29 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 34,69 (s, 1H), 4,57 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
  • Die als Zwischenprodukte verwendeten Verbindungen 20a und 21a (Fig. 8) können nach den in Buynak et. al. J. Am. Chem. Soc. 120, Seiten 6846 bis 6847 (1998), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 38 Natrium-1,1-dioxo-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat (29b)
  • Eine Lösung des Benzhydrylesters 28b (590 mg, 1,08 mmol) wird in Anisol (3,5 ml, 32,4 mmol) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Die Lösung wird dann bei 0ºC mit TFA (10 ml, 129,6 mmol) versetzt und während 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, worauf der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst und das Ganze mit einer 10%-igen NaHCO&sub3;-Lösung (20 ml) extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird auf eine CHP20P-Säule (Mitsubishi Chemical Corporation) gegeben, wovon die Verbindung 29b mit 5 bis 10% EtOH-H&sub2;O eluiert wird (298 mg, 69%). ¹H NMR (D&sub2;O): &delta; 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,77 (m 1H), 7,47 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,24-7,17 (im 5H), 5,89 (s, 1H), 4,60 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,39 (s, 3H).
  • Die als Zwischenprodukt benötigte Verbindung 28b wird wie folgt hergestellt.
    • a. 4-(2'-Benzothiazolyldithio)-3-[(allyloxycarbonyl)amino]-1-[1'-benzhydryloxycarbonyl-2'-methylprop-2'- enyl]azetidin-2-on (22b
  • Eine Lösung des Benzhydryl-6-[(allyloxycarbonyl)amido]penicillinatsulfoxids 21b (26,0 g, 53,9 mmol) in Toluol (800 ml) wird mit 2-Mercaptobenzothiazol (19,8 g, 53,9 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt, wodurch man die Verbindung 22b (quantitative Ausbeute) erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,50-7,10 (12H, m), 6,90 (1H, s), 6,15 (1H, bd, J = 10,5 Hz), 5,85 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,35-5,17 (3H, m), 5,12 (1H, s), 5,02 (1H, s), 4,95 (1H, 2), 4,55 (2H, m), 1,89 (3H, s).
    • b. Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-[(allyloxycarbonyl)amino]penicillinat (23b)
  • Ein Gemisch aus dem Disulfid 22b (6,3 g, 9,99 mmol), Phenylessigsäure (58,4 g, 429,3 mmol) und Silberacetat (3,47 g, 20,8 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (180 ml) wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit einer 10%-igen NaHCO&sub3;-Lösung (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch sich ein 4 : 1-Gemisch aus dem Penam 23b und dem Cepham 24b (Ausbeute 4,5 g, 75%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,44-7,26 (m 15H), 6,93 (s, 1H), 5,95 (m 1H), 5,87 (bd, 1H), 5,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,51 (m 1H), 5,35-5,23 (im 2H), 4,71 (s, 1H), 4,61 (bd, 2H), 4,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
    • c. Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-aminopenicillinat (25b)
  • Eine Lösung aus dem Carbamat 23b (4,6 g, 7,5 mmol), Essigsäure (1,02 ml, 17,98 mmol) und Pd(Ph&sub3;P)&sub4; (172 mg, 1,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (450 ml) wird mit (n-Bu)&sub3;SnH (2,21 ml, 8,24 mmol) versetzt, und dieses Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer NaHCO&sub3;-Lösung (200 ml) gewaschen, worauf die organische Schicht getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt wird, wodurch sich das Amin 25b (2,3 g, 70%) ergibt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,36-7,24 (m, 15H), 6,93 (s, 1H), 5,56 (d, J = 4,24 Hz, 1H), 4,75 (s, H), 4,53 (d, J = 4,24 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,68 (1, 2H), 1,18 (s, 3H).
    • d. Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-oxopenicillinat (26b)
  • Eine Lösung des Amins 25b (2,0 g, 4,45 mmol) in EtOAc (40 ml) wird zuerst mit Isopropyhlnitrit (1,52 ml, 6,83 mmol, 40%-ige Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;) und dann mit Trifluoressigsäure (0,010 ml, 0,14 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, und der dabei erhaltene gelbe Feststoff wird in Benzol (10 ml) gelöst. Die Lösung wird zuerst mit Propylenoxid (20 ml) und dann mit Rh&sub2;(OOct)&sub4; (15 mg) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, wodurch man das Keton 26b (2,0 g, quantitativ) erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,39-7,27 (m, 15H), 6,97 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,14 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,64 (q, 2H), 1,19 (s, 3H).
    • e. Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat (27b)
  • Eine Suspension des Triphenyl-(2-pyridylmethyl)phosphoniumchlorids (2,67 g, 6,84 mmol) in trockenem THF (20 ml) wird mit NaNH&sub2; (0,23 g, 5,94 mmol) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann läßt man die Lösung ohne Bewegung - damit sich der Niederschlag absetzen kann - während 2 Stunden stehen. Eine zweite Lösung aus dem Keton 26b (2,0 g, 4,57 mmol) in trockenem THF (20 ml) wird auf - 78ºC gekühlt. Diese Ketonlösung wird vorsichtig mit der überstehenden Lösung des Wittig-Ylids bei -78ºC versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch man die Verbindung 27b (760 mg, 32%) erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 8,64 (d, J = 4,18 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 7,40-7,21 (m, 17H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,12 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,66 (q, 2H), 1,23 (s, 3H).
    • f. Benzhydryl-1,1-dioxo-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat (28b)
  • Eine Lösung des Sulfids 27b (0,7 g, 136 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird zuerst mit mCPBA (70%, 0,71 g, 2,86 mmol) und dann mit einer pH 6,4 Phosphatpufferlösung (30 ml) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%-iger NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man das Sulfon 28b (0,595 g, 80%) erhält. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 8,70 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 17H), 6,97 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
  • Die als Zwischenprodukte benötigten Verbindungen 20b und 21b (Fig. 8) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie von Buynak et al., J. Am. Chem. Soc. 120, Seiten 6846 bis 6847 (1998), beschrieben werden.
    • Beispiel 39
  • Es werden nun Beispiele für repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel I (Verbindung X) enthalten, beschrieben, welche zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Menschen angewandt werden können.
    • (i) Tablette 1 mg/Tablette
  • Verbindung X 100,0
  • Lactose 77,5
  • Povidon 15,5
  • Croscarmellosenatrium 12,0
  • Mikrokristalline Cellulose 92,5
  • Magnesiumstearat 3,0
  • 300,0
    • (ii) Tablette 2 mg/Tablette
  • Verbindung X 20,0
  • Mikrokristalline Cellulose 410,0
  • Stärke 50,0
  • Natriumstärkeglycolat 15,0
  • Magnesiumstearat 5,0
  • 500,0
    • (iii) Kapsel mg/Kapsel
  • Verbindung X 10,0
  • Kolloidales Siliciumdioxid 1,5
  • Lactose 465,5
  • Vorgelatinierte Stärke 120,0
  • Magnesiumstearat 30
  • 600,0
    • (iv) Injektion 1 (1 mg/ml) mg/ml
  • Verbindung X (freie Säureform) 1,0
  • Dibasisches Natriumphosphat 12,0
  • Monobasisches Natriumphosphat 0,7
  • Natriumchlorid 4,5
  • 1,0 N Natriumhydroxidlösung (pH-Einstellung auf 7,0 bis 7,5) q.s.
  • Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml
    • (v) Injektion 2 (10 mg/ml) mg/ml
  • Verbindung X (freie Säureform) 10,0
  • Monobasisches Natriumphosphat 0,3
  • Dibasisches Natriumphosphat 1,1
  • Polyethylenglycol 400 200,0
  • 1,0 N Natriumhydroxidlösung (pH-Einstellung auf 7,0 bis 7,5) q.s.
  • Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml
    • (vi) Aerosol mg/Behältnis
  • Verbindung X 20,0
  • Ölsäure 20,0
  • Trichlormonofluormethan 5000,0
  • Dichlordifluormethan 10000,0
  • Dichlortetrafluorethan 5000,0
    • (vii) Tablette mg/Tablette
  • Verbindung X 200,0
  • &beta;-Lactamantibiotikum 100,0
  • Lactose 77,5
  • Povidon 15,0
  • Croscarmellosenatrium 12,0
  • Mikrokristalline Cellulose 92,5
  • Magnesiumstearat 3,0
  • 400,0
    • (viii) Tablette mg/Tablette
  • Verbindung X 20,0,
  • &beta;-Lactamantibiotikum 10,0
  • Mikrokristalline Cellulose 410,0
  • Stärke 50,0
  • Natriumstärkeglycolat 15,0
  • Magnesiumstearat 5,0
  • 510,0
    • (ix) Kapsel mg/Kapsel
  • Verbindung X 10,0
  • &beta;-Lactamantibiotikum 10,0
  • Kolloidales Siliciumdioxid 1,5
  • Lactose 465,5
  • Vorgelatinierte Stärke 120,0
  • Magnesiumstearat 3,0
  • 610,0
    • (x) Injektion (1 mg/ml) mg/ml
  • Verbindung X (freie Säureform) 1,0
  • &beta;-Lactamantibiotikum 1,0
  • Dibasisches Natriumphosphat 12,0
  • Monobasisches Natriumphosphat 0,7
  • Natriumchlorid 4,5
  • 1,0 N Natriumhydroxidlösung (pH-Einstellung auf 7,0 bis 7,5) q.s.
  • Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml
  • Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie sie in der pharmazeutischen Technik bekannt sind. Das &beta;-Lactamantibiotikum in diesen Formulierungen kann irgendein &beta;-Lactamantibiotikum unter Einschluß der oben speziell angegebenen Antibiotika sein.

Claims (23)

1. Verbindung der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- Alkinyl, -COORa, -CONRbRc, Cyano, -C(=O)Rd, -ORe, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, -S(O)mRf, -NRgRh, Azido oder Halogen sind,
R³ für (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl oder -CH&sub2;Ri steht, worin Ri Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido, -SRm oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl ist,
R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
m und n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind,
Ra bis Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind,
Rg oder Rh jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, oder Rg oder Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Pyrazolyl, Indolyl oder Tetrazolyl stehen,
Rj für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, -C(=O)N(Rp)&sub2;, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl steht, worin RP jeweils unabängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist,
Rk oder Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, -C(=O)N(Rq)&sub2;, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl sind, worin Rq jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, oder
Rk und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Pyrazolyl, Indolyl oder Tetrazolyl stehen, und Rm Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Cyano, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl ist,
worin die Reste (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl von R¹ bis R&sup4;, Ra bis Rm oder Rp bis Rq wahlweise durch 1, 2 oder 3 Gruppen Z substituiert sein können, worin Z jeweils unabhängig für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn steht, worin Rn Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, und worin ferner jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl der Gruppe Z gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy und Trifluormethyl,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl der Gruppe Z wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- Alkanoyloxy und Trifluormethyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² Carboxy, tert.-Butoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ für -CH&sub2;Ri steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Ri Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido oder -SRm ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ für -CH&sub2;ORj steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin Rj für C&sub2;-Alkanoyl steht, das wahlweise substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn und Rn für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl steht, wobei jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl wahlweise substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy und Trifluormethyl.
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ für Acetoxymethyl, Phenylacetoxymethyl, Phenoxyacetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Pyridylacetoxymethyl, Triazolylacetoxymethyl, Imidazolylacetoxymethyl, Tetrazolylthioacetoxymethyl oder Tetrazolylthioacetoxymethyl steht, das wahlweise am Tetrazolring durch (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl substituiert sein kann.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für Acetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Formyloxymethyl, Phenylacetoxymethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)acetoxymethyl, (3,4-Dihydroxyphenyl)acetoxymethyl, 3,4-Di-(4- methoxybenzyloxy)phenylacetoxymethyl, Chlormethyl, Formyl oder 2-Cyanovinyl steht.
11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ für Acetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Phenylacetoxymethyl, (3,4-Dihydroxyphenyl)acetoxymethyl oder (1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)acetoxymethyl steht.
12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sup4; Wasserstoff oder Diphenylmethyl ist.
13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, nämlich
Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(formyloxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(formyloxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(phenylacetoxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-[[(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat- 1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat- 1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-(Acetoxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinsäure-1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-(Chloracetoxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-(Formyloxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-(Phenylacetoxymethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Natriumsalz von 2&beta;-(Acetoxymethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinsäure-1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-[[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)acetoxymethyl]-6-[(Z)-(carboxymethylen]penicillinat-1,1- dioxid,
Natriumsalz von 2&beta;-[[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]acetoxymethyl]-6-[(Z)-(carboxymethylen]penicillinat-1,1- dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(chlormethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-(Chlormethyl)-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Natriumsalz von 2&beta;-(Chlormethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinsäure-1,1-dioxid,
Natriumsalz von 2&beta;-(Chlormethyl)-6-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methylen]penicillinsäure-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-(hydroxymethyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-(formyl)-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-[(E/Z)-(cyanoethenyl)]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-[(E/Z)-(cyanoethenyl)]-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Dinatriumsalz von 2&beta;-[(E/Z)-(Cyanoethenyl)]-6-[(Z)-carboxymethylen]penicillinat-1,1-dioxid,
Benzhydryl-2&beta;-{[3',4'-Di-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetoxy}-methyl-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]- penicillinat,
Benzhydryl-2&beta;-{[3',4'-Di-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetoxy}-methyl-6-[(Z)-(t-butoxycarbonyl)-methylen]-1,1- dioxopenicillinat,
Dinatriumsalz von 2&beta;-[(3',4'-Dihydroxyphenyl)acetoxy]-methyl-6-[(Z)-carboxymethylen]-1,1-dioxopenicillinat,
Natrium-2&beta;-(acetoxymethyl)-1,1-dioxo-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat oder
Natrium-1,1-dioxo-2&beta;-(phenylacetoxy)methyl-6-[(Z)-2'-pyridylmethylen]penicillinat.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ Wasserstoff ist,
R² für (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, -COORa, -CONRbRc, Cyano, -C(=O)Rd, -ORe, Aryl, Heteroaryl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, -S(O)mRf, -NRgRh, Azido oder Halogen steht,
R³ für (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl oder -CH&sub2;Ri steht, worin Ri Halogen, Cyano, Cyanato, -ORj, -NRkRl, Azido, -SRm oder (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl ist,
R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
m und n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind,
Ra bis Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl sind,
Rg oder Rh jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl oder Phenethyl sind, oder
Rg oder Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino stehen,
Rj für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl, -C(=O)N(Rp)&sub2;, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl steht, worin Rp jeweils unabängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist,
Rk oder Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl oder Phenethyl sind, oder
Rk und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino stehen, und
Rm Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C8)Cycloalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkinyl ist,
worin die Reste (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl, Heteroaryl, Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl von R¹ bis R&sup4;, Ra bis Rm oder Rp wahlweise durch 1, 2 oder 3 Gruppen Z substituiert sein können, worin Z jeweils unabhängig für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;- C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy, Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder -SRn steht, worin Rn Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Phenethyl oder Heteroaryl ist, und worin ferner
jedes Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Benzyl oder Phenethyl der Gruppe Z gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkanoyloxy und Trifluormethyl, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die weiter ein &beta;-Lactam-Antibiotikum enthält.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin das Antibiotikum Amoxicillin oder Piperacillin ist.
18. Verfahren zur Hemmung einer &beta;-Lactamase durch in vitro Behandlung der &beta;-Lactamase mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in einer medizinischen Therapie.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin die Therapie in der Behandlung einer gegenüber einem &beta;-Lactam resistenten Bakterieninfektion bei einem Säugetier besteht.
21. Verbindung nach Anspruch 19, worin die Therapie eine Hemmung einer &beta;-Lactamase in einem Säugetier ist.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer gegenüber einem &beta;-Lactam resistenten Bakterieninfektion in einem Säugetier.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung einer &beta;-Lactamase in einem Säugetier.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69805975T2 (de) * 1997-12-29 2002-12-19 Research Corp. Technologies, Inc. 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure-derivate als beta-laktamase inhibitoren
US6407091B1 (en) * 1999-04-15 2002-06-18 Research Corporation Technologies, Inc. β-lactamase inhibiting compounds
DE60214740T2 (de) * 2001-07-24 2007-10-04 Southern Methodist University Foundation for Research, Dallas 3-substituierte 7-alkylidene-3-cephem-4-carbonsäuren als beta-lactamase inhibitoren
US20040072815A1 (en) * 2002-02-12 2004-04-15 Koppel Gary A. Antibiotic composition and method
US7022691B2 (en) * 2002-04-04 2006-04-04 John D. Buynak Inhibitors of serine and metallo-β-lactamases
US20050245498A1 (en) * 2002-05-14 2005-11-03 Shoichet Brian K Sterically-awkward beta-lactamase inhibitors
JP2006526612A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ファイザー・プロダクツ・インク ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ
SI2046802T1 (sl) * 2006-07-12 2014-03-31 Allecra Therapeutics Gmbh C/O Loeba Treuhand Gmbh 2-substituirani metil penamski derivati
US8299051B2 (en) * 2008-05-13 2012-10-30 Southern Methodist University Beta-lactamase inhibitory compounds
US10519161B2 (en) 2012-10-29 2019-12-31 Southern Methodist University Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds
GB201319776D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Allecra Therapeutics Sas Compound
WO2021048613A2 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Tennor Therapeutics Limited Penam derivatives for treating bacterial infections
CN112174983B (zh) * 2020-10-21 2021-12-31 山东安信制药有限公司 一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053468A (en) * 1976-02-25 1977-10-11 Smithkline Corporation Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins
FI75163C (fi) 1979-02-24 1988-05-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.
ZA80993B (en) 1979-02-24 1981-02-25 Erba Farmitalia -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof
GB2076812A (en) 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use
US4369312A (en) * 1980-07-04 1983-01-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing oxo-containing azetidinone compounds
CA1180005A (en) 1980-10-24 1984-12-27 Solange Adam-Molina .beta.-LACTAMS
ZA826687B (en) 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4559157A (en) * 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) * 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
EP0150984B1 (de) * 1984-01-30 1991-09-11 Pfizer Inc. 6-(substituierte) Methylen-Penicillansäure und 6-(substituierte) Hydroxymethyl-Penicillansäure und deren Derivate
DD234015A5 (de) 1984-01-30 1986-03-19 Pfizer Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylen-penicillan-und 6-(subst.)-hydroxymethyl-penicillansaeure und deren derivaten
US4826833A (en) * 1984-01-30 1989-05-02 Pfizer Inc. 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
EP0170192B1 (de) 1984-07-30 1992-05-13 Merck & Co. Inc. Penicillin-Derivate als entzündungshemmende und degenerierungskämpfende Arzneimittel
JPS62198687A (ja) 1986-02-27 1987-09-02 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ２β−置換チオメチルペニシリン誘導体
US4861768A (en) * 1986-02-27 1989-08-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
US4820508A (en) * 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
JP2603082B2 (ja) 1987-09-07 1997-04-23 大塚化学株式会社 ペニシラン酸誘導体の製造法
US4992478A (en) * 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) * 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
IT1227462B (it) * 1988-11-04 1991-04-11 Glaxo Spa Procedimento di preparazione di 6-ossopenicillanati
TW383308B (en) 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
US5597817A (en) * 1994-12-09 1997-01-28 Southern Methodist University 7-vinylidene cephalosporins and methods of using the same
US5629306A (en) 1994-12-09 1997-05-13 Research Corporation Technologies, Inc. 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same
US5760027A (en) * 1996-12-06 1998-06-02 Research Corporation Technologies, Inc. Use of 7-alkylidene cephalosporins to inhibit elastase activity
DE69805975T2 (de) * 1997-12-29 2002-12-19 Research Corp. Technologies, Inc. 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure-derivate als beta-laktamase inhibitoren
US6395726B1 (en) * 1999-01-26 2002-05-28 American Cyanamid Company 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
DE60029023T2 (de) 1999-04-15 2007-01-18 Southern Methodist University Foundation for Research, Dallas Beta-Lactamase hemmende Verbindungen
US6391855B1 (en) * 1999-06-02 2002-05-21 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating junctional adhesion molecule-mediated functions
DE60214740T2 (de) 2001-07-24 2007-10-04 Southern Methodist University Foundation for Research, Dallas 3-substituierte 7-alkylidene-3-cephem-4-carbonsäuren als beta-lactamase inhibitoren

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CA2282461A1 (en) 1999-07-08
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