[go: up one dir, main page]

NO160297B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oksoazetidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oksoazetidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO160297B
NO160297B NO81814113A NO814113A NO160297B NO 160297 B NO160297 B NO 160297B NO 81814113 A NO81814113 A NO 81814113A NO 814113 A NO814113 A NO 814113A NO 160297 B NO160297 B NO 160297B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxoazetidine
added
solution
dmf
mixture
Prior art date
Application number
NO81814113A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160297C (no
NO814113L (no
Inventor
Taisuke Matsuo
Hirotomo Masuya
Noriyoshi Noguchi
Michihiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1980/000296 external-priority patent/WO1982001872A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000102 external-priority patent/WO1982003858A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000192 external-priority patent/WO1983000690A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO814113L publication Critical patent/NO814113L/no
Publication of NO160297B publication Critical patent/NO160297B/no
Publication of NO160297C publication Critical patent/NO160297C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1- sulfo-3,4-substituert-2-oksoazetidinderivater med anti-mikrobiell eller 8-laktamase-hemmende aktivitet.
Det har i de senere år vært syntetisert forskjellige 2- oksoazetidinderivater, og i en kjent fremgangsmåte blir en vinylester og klorsulfonylisocyanat reagert, hvorved man får fremstilt en 4-acetoksy-2-oksoazetidinforbindelse som deretter underkastes en nukleofil substitusjonsreaksjon for å innføre en benzyloksy, alkyltio, benzyltio eller en annen gruppe i forbindelsens 4-stilling (Annalen der Chemie 1974), 539). Nevnte fremgangsmåte synes å innbefatte en dannelse av en forbindelse med en klorsulfonylgruppe i 1-stilling, men ettersom nevnte klorsulfonylgruppe lett spaltes av, så er det meget vanskelig å isolere denne intermediære forbindelse.
I et generelt arbeid for å utvikle nye og brukbare azetidinderivater fremstilte man azetidinderivater som har en sulfogruppe i 1-stilling, og oppfinnelsen angår således fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oksoazetidinderivater med formelen:
hvor hvor X er hydrogen eller metoksy;
R1 er
(I) amino
(II) acylert amino hvor en acylgruppe er
(A) en gruppe med formelen:
hvor Rb, er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe omfattende fra 1 til 2 nitrogenatomer og eventuelt omfattende
et enkelt oksygenatom, som kan være substituert med (a) C^_2 alkyl eller (b) fenyl som kan være substituert med halogen,
(B) en gruppe med formelen:
hvor R_ er
(i) en gruppe med formel Rg-CO- hvor Rg er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe omfattende 2-4 nitrogenatomer, som kan være substituert med (a) alkyl, (b) okso, (c) 3-tiofenaldoimino, eller (b) sulfo, eller (ii) en gruppe med formelen:
hvor Rg' og Rg" er (a) hydrogen, (b) C1-3 alkyl, (c) C1_3 alkylkarbamoyl, eller (d) sulfo,
Rg er
(i) ci-3 alkyl som kan være substituert med hydroksyl, formyloksy eller halogen,
(ii) fenyl,
(iii) en 5-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et svovel-, nitrogen- eller oksygenatom som kan være substituert med amino,
(iv) 2-propyny feller
(v) benzotienyl,
(C) en gruppe med formelen: hvor 2 er (i) tiazol-4-yl som kan være substituert med (a) amino eller (b) c2- 4 acY^- am^ no som kan være substituert med halogen, eller (ii) 2-(sulfoamino, formylamino, metyl tioacetamido eller tritylamino) aminotiazol-4-yl; R^^ er (a) laverealkyl eller (b) med formel -R..R..,- hvor R„ . er C. 0 14 ID 14 I — J alkylen, og R^5 er karboksyl, en ester av karboksyl eller en 5-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende 3-4 nitrogenatomer,
(D) en gruppe med formelen:
(E) en gruppe med formelen: hvor Rlg er (a) fenyl, (b) fenoksy, eller (c) en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et svovelatom eller 1-4 nitrogenatomer, (III) benzyloksykarboksamido, p-nitrobenzyloksykarboksamido eller 2-trimetylsilyletoksykarboksamido; (IV) 2-/72-tritylamino eller amino)tiazol-4-yl)-karboksyl-metyliminoksY7-2-metylproipionamido;
R. er
4
(a) azido
(b) halogen
(c) amino som kan være acylert hvor acyldelen er
alkylkarbonyl,
(d) en gruppe med formelen:
-0R_, -S(0) Rc, eller -S-S-Rr
5 n 5 5
hvor R,, er
(A) ^1-10 hy^r°karbon som kan være substituert med (1) alkoksykarbonyl, eller (2) amino som kan være acy-
lert hvor alkyldelen er form 1 eller acetyl,
(B) en hydrokarbonylgruppe substituert med c^_-j<q> hydrokarbon som kan være substituert med fenyl, (C) tetrazolyl som kan være substituert med 1-3 alkyl, eller
(D) benzotiazolyl; og n er 0, 1 eller 2, eller
(e) n-propyltio-tiokarbonyltio,
i en stereoisomer form eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav,
og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man (a) sulfonerer en forbindelse med formelen:
hvor R2 har samme betydning som R^ eller en en aminogruppe beskyttet med en beskyttende gruppe som benyttet på området 8-laktam og peptidsyntese; X og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller silylderivat derav, og, om nødvendig, fjerner den beskyttende gruppen når R2 er en
beskyttet aminogruppe som definert for t eller
(b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor er en acylert aminogruppe, og X og R^ har de ovenfor angitte betydninger, acylerer en forbindelse med formelen:
hvor X og R^ har de ovenfor angitte betydninger, et salt eller silylderivat derav,
og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, eller til optisk aktive stereoisomerer derav.
I de ovennevnte formler kan halogen representert
ved R^ være fluor, klor, brom eller jod. C^-C^g hydrokarbon-gruppen R,, er en alifatisk gruppe som kan være rett, forgrenet eller cyklisk og inneholder en dobbeltbinding eller en trippel-binding, eller en aromatisk gruppe slik som fenyl, naftyl, osv.
Som eksempler på R,, kan nevnes acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, t-butyryl, fenylacetyl, metyl, etyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, cykloheksyl, etoksykarbonyl-metyl, metoksykarbonylmetyl, fenyl, naftyl, 2-klorfenyl, 4- aminofenyl, 2-aminoetyl, 2-formylaminoetyl, 2-acetamido-etyl, 2-acetamidovinyl, benzotiazolyl, 1-metyl-5H-tetrazol-5- yl, osv*
I de ovennevnte formler så er acylgruppen i aminogruppen som eventuelt kan være acylert, og representert ved R^ en karbonylgruppe som er substituert med lavere-(C^_^)-alkyl, (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl,
r
tert.-butyl).
Eksempler på den 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppen som innbefatter 2 til 4 nitrogenatomer, Rg, er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrazolinyl, imidazolidinyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrrolyl, etc.
Eksempler på den 5-leddede heterocykliske gruppen inneholdende et svovel-, nitrogen- eller oksygenatom,
Rg, er tienyl, furyl, pyrrolyl, osv.
Den laverealkylgruppen R^ ^ inneholder fortrinnsvis
1-3 karbonatomer.
'C1_3 alkylengruppen <R>^4 i formelen -<R>^R^,. (dvs.
R^3) er f.eks. metylen, etylen, dimetylmetylen, metylenetylen eller etylmetylen.
Som eksempler på karboksylatestergruppen R^ kan nevntes metyl, etyl, propyl, t-butyl; p-nitrobenzyl, 2-trimetylsilyletyl og t-butyldifenylsilyl og difenylmetyl-estere.
Eksempler på den 5-leddede heterocykliske gruppen inneholdende. 3-4 hydrogenatomer, innbefatter tetrazolyl og triazolyl.
Eksempler på den 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppen inneholdende et svovelatom eller 1-4 nitrogenatomer, R19, er 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-tetrazolyl, 5-tetrazolyl, pyrrolidinyl og imidazolyl.
De (ci_-]2^ alkylgruppene som er nevnt ovenfor i forbindelse med acylgrupper eller andre grupper, innbefatter bl.a. følgende grupper: metyl, trifluormetyl, etyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 3-heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og cyklo-
heksyl. Nevnte lavere (C^_g) alkylgrupper innbefatter bl.a. metyl, trifluormetyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isopropyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl og og isoheksyl. Nevnte lavere (C^_^) alkylgruppe innbefatter bl. a. metyl, trifluormetyl, etyl, n-propyl og isopropyl. Nevnte lavere-(C^alkoksygruppe innbefatter bl.a. metoksy, etoksy,
n - propoksy og isopropoksy.
Eksempler på halogenatomer som nevnt i forbindelse med ovennevnte formler, er fluor, klor, brom og iod. Eksempler på (C2_4^ acylaminogrupper er acetylamino, propionylami.no, n-butyrylamino og isobutyrylamino.
I forhold til de ovennevnte acylgrupper så kan det
som eksempler på acylgruppen med formel R^-CO- (Rg er som nevnt ovenfor) nevnes følgende: 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-ylkarbonyl, 4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarbonyl og 2-oksoimidazolidin-1-yl-karbonyl.
Eksempler på acylgruppen med formel
(R^ og Rg er som definert ovenfor), er 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetyl, D-2-(4-n-dodecyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetyl, D-2-(4,6-dienyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetyl, D-2-(4-cykloheksyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido) -2-fenylacetyl, D-2-(4-cykloheksyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetyl, D-2-(4-n-amyl-6(S)-metyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetyl, D-2-(4-etyl-5-(R)-metyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetyl, D-2-(4-etyl-5-(S)-metyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido ) -2-tienylacetyl, 2-(4-n-oktyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1- piperazinkarboksamido)-2-(hydroksysulfonyloksyfenyl)acetyl, 2- (4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)2-(4-klorfenyl)acetyl, 2-(4-n-oktyl-2,3-diokso-2-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-acetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1- piperazinkarboksamido)-2-(2-acetamidotiazol-4-yl)acetyl, 2- (4-n-oktyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-acetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksa-mido) -2-f urylacetyl , 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido) - 2-(2-pyrrolyl)acetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1- piperazinkarboksamido)-3-klorpropionyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1 -piperazinkarboksamido) -2- (1IJ-tetrazol-1 -yl)acetyl, 2- / /2-okso-3-(tiofen-2-aldoimino)-imidazolidin-1-yl/karboksamido7-2-fenylacetyl, 2-^T2-okso-3-(tiofen-2-aldoimino)imidazolin-1-yl)karboksamido7-2-tienylacetyl, D-3-/T2-okso-3-sulfo-imidazolidin-2-yl)karboksamido7-2-tienylacetyl, D-2-(4-n-amyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetyl, D-2-
(4-n-amyl-6(R)-metyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetyl, 2-(2,5-diokso-1,2,4-triazin-6-karboksamido)-2-tienylacetyl, 2- (2,4-dideoksypuyrimidino-5-karboksamido)-2-trienylacetyl, D-2-//3-(2,6-diklorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl7karboksamido7-2-tienylacetyl, 2-ureido-2-tienylacetyl, N-karbamoyl-D-fenylglycyl, 2-(3-metylkarbamoyl-3-metyl-1-ureido)-2-fenylacetyl, 2-(3-metylkarbamoyl-3-metyl-1-ureido)-2-tienylacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-metyl-1-ureido)-acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-/ /3-(3-tienyliden)-amino-2-oksoimidazolidin-1-yl7karboksamido7acetyl, 2-trienyl-2-/~/3-(2-tienyliden)-amino-2-oksoimidazolin-1-yl7karboksamido7-acetyl.
Eksempler på acylgruppen med formelen :
hvor R^ °9 3 har de ovenfor angitte betydninger, er 2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl) -2-metoksy.iminoacetyl, 2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1 - karboksy-1-metyletoksyimino)acetyl, 2-/T-(t-butoksykarbonyl)-1 - metyletoksyimino/-2-(2-sulfoaminotiazol-4-yl)acetyl, 2-/ 1-t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksyimino7-2-(2-trifenylmetyl-aminotiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(1-metyletoksyimino)acetyl, 2-metoksyimino-2-(2-hydroksy-sulfonylaminotiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-/ (karboksy)metoksyimino7acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-/"(1-karboksy)atoksyimino7acetyl, 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-/ 1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)-1-metyletoksyimino7-acetyl-2/~1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)-1-metyletoksy-imino7-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-/Tl-karbamoyl-1-metyl)etoksyimino7~acetyl, 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-^Tl-metoksykarbonyl-1-metyl)etoksyimino7acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-^Tkarbamoyl)metoksyimino7acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-/Ttetrazol-5-yl)metoksyimino7acetyl, 2- (2-aminotiazol-4-yl) ^2-^Tnietoksykarbonyl)metoksyimino7acetyl, etc.
Eksempler på acylgruppen med formelen
(R.j_, er halogen) er 2-brom-2-fenylacetyl.
Eksempler på acylgruppen med formelen R^g-CJ^-CO-
(R^g er som definert ovenfor), er fenylacetyl, fenoksy-acetyl, 1H-tetrazolyl-1-acetyl, 2-tienylacetyl, 2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)acetyl, 3,5-diklor-1,4-dihydro-4-okso-pyridin-1-acetyl, 2-(2,5-dioksopyrrolidin-3-yl)acetyl, 2-succinimidoacetyl, 2-(1-acetyl-2,4-dioksoimidazolin-3-yl)acetyl, etc.
Amino og/eller karboksylgruppen i ovennevnte acylgrupper kan være beskyttet. De beskyttede grupper for nevnte amingrupper er de "aminobeskyttende grupper" som vil bli nevnt i det etterfølgende.
Beskyttende grupper for nevnte karboksylgruppe innbefatter alle grupper som vanligvis brukes som karboksylbeskyt-tende grupper i forbindelse med B-laktamforbindelser og organisk skjemi i sin alminnelighet, og deres estergrupper kan f.eks. være følgende: Metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, t-amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p-nitrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksymetyl, acetoksymetyl, pivaloyloksy-metyl, 6-metylsulfonyletyl, metyltiometyl, trityl, 8,8,B-tri-kloretyl, B-jodetyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-cyanoetyl, trimetylsilyl, dimetylsilyl, acetylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-mesylbenzoylmetyl, ftal-imidometyl, propionyloksymetyl, 1,1-dimetylpropyl, 3-metyl-3-butenyl, succinimidometyl, 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroksybenzyl, mesylmetyl, benzensulfonylmetyl, fenyltiometyl, dimetylamino-etyl, pyridin-1-oksido-2-metyl, metylsulfonylmetyl, bis(p-metoksyfenyl)-metyl og 2-cyano-1,1-dimetyletyl.
Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe ovennevnte nye monocykliske forbindelser, og det er således ingen begrensninger med hensyn til valg av beskyttende grupper. Det er imidlertid spesielt foretrukket å bruke benzyl, 8,3,8-triklorety1, 2-trimetylsilyletyl, benzhydryl, t-butyl, p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl.
De aminobeskyttende grupper i ovennevnte formler er hensiktsmessig de som brukes i forbindelse med B-laktam og peptid-synteser. De kan f.eks. være aromatiske acylgrupper så som ftaloyl, p-nitrobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, p-tert.-utylbenzensulfonyl, benzensulfonyl og toluensulfonyl, alifa-tiske acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, etan-sulfonyl, trifluoracetyl, maloylsuccinyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl og metoksykarbonyl, og andre ikke-acylamino-beskyttende grupper så som trityl, 2-nitrofenyltio, benzyliden, 4-nitrobenzyliden, di- eller trialkylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, benzyl og p-nitrobenzyl. Valg av nevnte beskyttende gruppe er ikke kritisk i foreliggende oppfinnelse, noe som også var tilfelle med den karboksybeskyttende gruppen. Ikke desto mindre er det foretrukket å bruke monokloracetyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl og p-nitrobenzyloksykarbonyl .
Blant de eventuelt acylerte eller beskyttede amino-grupper angitt ved R1 i ovennevnte formler, så vil de som gir bedre antibakteriell og B-laktamasehemmende aktivitet være representert ved følgende formel:
hvor A er hydrogen, en laverealkylgruppe så som metyl, etyl eller isobutyl, en alicyklisk gruppe så som cykloheksyl eller cykloheksenyl, en arylgruppe så som fenyl, en aralkylgruppe så som fenoksybenzyl, eller en heterocyklisk gruppe så som tienyl, benzotienyl, pyrrolyl, isoksazolyl, piperazinyl, tiazolyl, tetrazolyl eller oksatiano, og nevnte A kan ha en eller to substituenter så som amino, laverealkyl, lavereal-koksyfenoksy, okso, hydroksyl, et halogenatom eller kloracet-amido. W er, når Z er hydrogen, en eventuelt forestret karboksylgruppe, en sulfogruppe, sulfamoylgruppe, hydroksysulfon-yloksygruppe, en eventuelt beskyttet aminogruppe, amidogruppe så som arylkarboksamido (f.eks. fenylkarboksamido) eller en laverealkylkarboksamidogruppe, eller en heterocyklisk-karb-
oksamidogruppe så som (2,3-diokso-1-piperazin)karboksamido, imidazolidinkarboksamido, oksoimidazolidinkarboksamido, (isoksazol-4-yl)karboksamido, (2-aminotiazol-4-yl)metyl-karboksamido eller 3-(2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-karbobenzoksyaminopropionamido eller W og Z kan tilsammen representere en gruppe med formelen N-X'-G (hvor X' er et oksygen eller svovelatom eller en sulfoksydgruppe, og G er en laverealkylgruppe, en karboksy(lavere)alkylgruppe så som
a, a-dimetyl-a-karboksymetyl, en arylgruppe så som fenyl eller
en acylgruppe så som acetyl), eller
kan representere en direkte binding eller
I de ovennevnte formler så vil den
laverealkylgruppen A være en rett forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og kan ha som en substituent forskjellig fra de som er nevnt ovenfor, en som er valgt fra gruppen bestående av N-metylkarbamoyl, karbobenzyloksyamino, en arylgruppe så som fenyl eller en heterocyklisk gruppe så som tetrazolyl-acetamido, 4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarb-oksamido eller 1,2-diazol som kan ha fenyl, metyl eller etyl i sin 3-stilling. Halogenet som eventuelt kan være substituent på A innbefatter fluor, klor og brom, og den laverealkylgruppen innbefatter metyl og etyl, mens den laverealkoksygruppen innbefatter metoksy og etoksy. Den eventuelt beskyttede aminogruppen W innbefatter kloracetylamino, aralkylamino eller aralkyloksykarbonylamino. Den heterocykliske delen av den heterocykliske-karboksamidogruppen W kan være substituert med fenyl, en (Cj_^2)alkylgruppe, en mettet alicyklisk gruppe, en (C2_g)alkenylgruppe, en arylkarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en laverealkoksygruppe så som metoksy eller etoksy, furfurylidenamino, sulfo, en alkoksykarbonyl, en aralkyloksykarbonyl eller karboksylgruppe.
Den laverealkyldelen av den laverealkylkarboksamido-gruppen W er fortrinnsvis en rett eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og den kan være substituert med et halogenatom, f.eks. fluor, klor eller brom.
Blant de som er nevnt ovenfor er det foretrukket å bruke forbindelser med formel (I) hvor A er fenyl, fenoksy, tiazolyl, tienyl eller piperazinyl, og hvor A ytterligere er substituert med amino, en laverealkyl eller en laverealkoksygruppe, og hvor A videre eventuelt kan ha en amino eller metoksyiminogruppe i sin a-stilling.
Forbindelse med formel (I) har en sulfogruppe og kan således danne salter med baser. Disse forbindelser kan således utvinnes i saltform, og saltene kan omdannes til de frie forbindelser eller fremstilles i form av andre salter. Videre kan forbindelser fremstilt i den frie form omdannes til salter. De ovennevnte baser kan f.eks. være uorganiske baser så som litium, kalium, natrium og kalsiumhydroksyd, samt ammoniakk, eller organiske baser så som pyridin, kolidin, trietylamin, tetra-n-butyl-ammoniumhydroksyd eller trietanol-amin.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremstilling av forbindelser med formel (I). Fremgangsmåten for å omdanne forbindelser i saltformen til den frie form, kan f.eks. være ved hjelp av en syre. Bruk av syrer er avhengig av
den beskyttende gruppe og andre tilstander, men kan ofte bruke uorganiske syrer så som maursyre, eddiksyre og p-toluensulfonsyre. Man kan også bruke sure ioneutbytningsharpikser. Blant de oppløsningsmidler som brukes, kan man nevne hydrofile
organiske oppløsningsmidler så som aceton, tetrahydrofuran, metanol, etanol og dioksan, vann samt blandede oppløsnings-midler.
Avhengig av omstendighetene kan forbindelser med formel (I) innbefatte stereoisomere former (f.eks. en D-isomer eller en L-isomer). Forbindelser med formel (I) innbefatter både de individuelle isomerer så vel som blandinger av disse.
Ikke bare kan de individuelle isomerer brukes som medisiner, men dette er også tilfelle for blandinger. Hvis man får fremstilt en blanding av slike isomerer, så kan den enkelte isomer isoleres på vanlig kjent måte.
Forbindelser med formel (I) er brukbare som medisiner. Det har f.eks. vist seg at de har antibakteriell aktivitet mot visse typer av Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Men hensyn til akutt toksisitet av forbindelser med formel (I) så har det vist seg at den intravenøse LD^^-verdi i mus er på 500 mg/kg,kroppsvekt eller mer.
Forbindelser med formel (I) kan f.eks. brukes for behandling av pattedyr (f.eks. mus, rotter og mennesker) som er infisert med ovennevnte bakterier.
Forbindelser med formel (I) kan brukes som terapeu-tiske midler for bakterieinfeksjoner, f.eks. for behandling av infeksjonssykdommer i respirasjonsorganer, infeksjonssykdommer i urinveiene, lidelser eller sykdommer som utvikler verk, infeksjonssykdommer i nyrene, infeksjonssykdommer i tarm-kanalen samt infeksjonssykdommer i forbindelse med gynekolo-giske undersøkelser så vel som under kirurgiske inngrep.
Den daglige dose vil være fra 20 til 200 mg/kg som forbindelse med formel (I) passende oppdelt i 2-4 doser, idet en enkelt-dose inneholder fra 5 til 100 mg/kg. Forbindelser med formel (I) eller deres fysiologisk akseptable salter kan f.eks. tilføres oralt i form av tabletter, kapsler eller lignende som kan fremstilles på vanlig kjent måte, eller kan tilføres parenteralt f.eks. i form av injiserbare preparater ved at man inkorporerer et sterilt bærestoff fremstilt på vanlig kjent måte.
Forbindelser med formel (I) har g-laktamasehemmende aktivitet, og kan således brukes som B-laktamaseinhibitorer.
Forbindelser med formel (I) kan brukes når man til-fører B-laktamantibiotika, f.eks. for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker eller husdyr.
Når forbindelser med formel (I) brukes alene og opp-arbeides i doseringsformer, så brukes de enten før eller etter tilførsel av B-laktamantibiotika, eller de kan blandes med disse før tilførsel. De kan også bearbeides i doseringsform som blandinger med B-laktamantibiotika.
1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med formel (I) kan fremstilles ved at man f.eks. sulfonerer en forbindelse med formel (II). Denne sulfoneringsreaksjon er en reaksjon for å innføre en sulfogruppe, og kan utføres ved at man bringer en forbindelse med formel (II) i kontakt med svovelsyreanhydrid (svoveltrioksyd) eller et reaktivt derivat av denne forbindelse.
Som reaktive derivater av svovelsyreanhydrid kan man f.eks.' nevne svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovelsyreanhydrid-pyridin, svovelsyreanhydrid-dioksan, svovelsyreanhydrid-trimetylamin og svovelsyreanhydrid-klorsulfonsyre-addukt.
I ovennevnte reaksjon vil svovelsyreanhydridet eller dets reaktive derivat bli tilsatt i mengde på fra 1 til 5
mol, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Reaksjonstemperaturen vil variere fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis fra 10°C til 4 0°C. Et oppløsningsmiddel kan brukes i ovennevnte reaksjon. Anvendbare oppløsnings-midler innbefatter etere så som dioksan, tetrahydrofuran og dietyleter, estere som etylacetat og etylformat, halogenerte hydrokarboner som kloroform og metylenklorid, hydrokarboner så som benzen, tolueh og n-heksan, amider så som dimetylformamid og dimetylacetamid samt andre anvendte organiske oppløsningsmidler, enten alene eller i blanding. Etter reaksjonen kan forbindelsen med formel (I) innvinnes i enhver ønsket renhet ved at reaksjonsblandingen underkastes kjente rensnings/separasjonsmetoder, så som oppløsningsmiddelekstrak-sjon, omkrystallisering og/eller kromatografi. Utgangsforbindelsen med formel (II) kan anvendes i nevnte reaksjon i form av forskjellige salter, estere, silylderivater osv. Silylderivatene kan fremstilles ved at man utfører en silyl-ering med et silyleringsmiddel, og silylforbindelsen kan angis ved følgende generelle formel:
hvor R' og R" henholdsvis står for en laverealkylgruppe eller en laverealkoksygruppe, R"* står for halogen, fenyl, en laverealkoksygruppe eller en laverealkylgruppe, og Y represen-terer en reaktiv gruppe som skal frigjøres fra silylerings-
middelet.
I et silyleringsmiddel av den type som er vist ovenfor med formel (A), så kan den laverealkylgruppe f.eks. være metyl, klormetyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, mens halogenatomet f.eks. kan være klor eller brom, mens den reaktive gruppe som skal frigjøres fra silyl-eringsmiddelet, bortsett fra ovennevnte halogenatomer, kan f.eks. være N-(trimetylsilyl)trifluoracetimidoyloksygruppe, N-(trimetylsilyl)acetimidoyloksygruppe, halogeno, en acyl-aminogruppe så som formylamino, acetylamino, propionylamino, butylylamino eller trifluoracetylamino, en (trialkylsilyl)-aminogruppe så som (trimetylsilyl)amino eller (klormetyldi-metylsilyl)amino, amino, en alkylaminogruppe så som metyl-amino, etylamino eller propylamino, en N,N-dialkylaminogruppe så som N,N-dimetylamino, N-klormetyl-N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, N-metyl-N-etylamino, N-metyl-N-propylamino eller N-ety1-N-propylamino, eller en heterocyklisk gruppe så som imidazolyl.
Spesifikke eksempler på silylforbindeiser av den type som er nevnt ovenfor, er blant annet følgende: N,0-bis(trimetylsilyl ) trif luoracet amid , N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, bis(dimetylisopropylsilyl)acetamid, trimetylsilylacetamid, bis(dimetyl-tert.-butylsilyl)acetamid, N-mety1-N-trimetylsilylacetamid, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, N-trimetylsilyldimetylamin, heksametyldisilazan, 1,3-bis(klormetyl)-1,1,3,3-tetrametyldisilazan, N-trimetylsilylimidazol, trimetylklorsilan, trietylklorsilan, dimetyldiklorsilan, dietoksydiklorsilan, tert.-butyldimetylklorsilan, isopropyldimetylklorsilan, dimetylfenylklorsilan eller klormetyl-dimetylklorsilan.
Når man blant ovennevnte midler bruker tert.-butyldimetylklorsilan eller isopropyldimetylklorsilan så kan de tilsvarende silylderivater isoleres i stabil tilstand. I ovennevnte reaksjon vil silylmiddelet representert ved /I7brukes i mengder på minst en ekvivalent, fortrinnsvis 1-3 ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen médi formel (II). Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis ved 0°^50°C, fortrinnsvis ikke. høyere enn 38°C, og normalt ved romtemperatur, mens reaksjons-tiden er fra et par minutter til 24 timer. Reaksjonen utføres hensiktsmessig f.eks. i etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, benzen, toluen, aceton, metyletylketon, eller acetonitril, eller en blanding av disse, eller i et annet oppløs-ningsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk base så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller et trialkylamin så som trietylamin, tributylamin, tribenzylamin, N-metylmorfolin, eller N-metylpiperidin, eller et organisk tertiært amin så som N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin eller rutidin, eller en organisk base så som 1,5-diazabicyklo^2 ,2 ,2_7oktan eller 1 , 8-diazabicyklo/5 , 4 ,4_7undeken~7 , og når basen er flytende, så kan den også brukes som oppløs-ningsmiddel. Det således fremstilte 1-silylderivat av en forbindelse med formel (II) , hvor R2 er en beskyttet aminogruppe, kan så reageres videre til et 1-silylderivat av en forønsket forbindelse med formel (II) , ved at man eliminerer dten beskyttende gruppe hvoretter forbindelsen underkastes en acylering.
Videre kan 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med følg-ende formel:
fremstilles ved at man f.eks. acylerer en forbindelse med formel (III). Nevnte acylering utføres ved at en forbindelse med formel (III) reageres med et acyleringsmiddel. Det acyleringsmiddel som kan brukes i denne reaksjonen, kan være en
organisk karboksylsyre eller et reaktivt derivat av denne,
som inneholder acylgruppen R^.
Som reaktive derivater av nevnte organiske syre kan
man blant annet bruke syreanhydrider, aktive amider og aktive estere. Eksempler på slike reaktive derivater av organiske syrer er følgende:
1) Syreanhydrider:
Som nevnte syreanhydrider kan man blant annet bruke blandede anhydrider av en hydrohalogensyre (f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre), med et monoalkylkarbonat, med en alifatisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, valeriane-syre, isopentansyre eller trikloreddiksyre) eller med en aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre), samt symmetriske syreanhydrider.
2) Aktiverte amider:
Aktiverte amider innbefatter amider med pyrazol, imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, benzotri-azol etc.
3) Aktiverte estere:
De aktiverte estere innbefatter blant annet slike estere som metyl, etyl, metoksymetyl, propargyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, triklorfenyl, pentaklorfenyl og mesylfenyl-estere såvel som estere av slike syrer som de ovennevnte karboksylsyrer med 1-hydroksy-1H-2-pyridon, N-hydroksy-succinimid, 1-hydroksybenztriazol, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid og N-hydroksyftalamid.
Passende reaktive derivater av organiske syrer velges fra de som er nevnt ovenfor avhengig av den type syre som brukes. Når en fri syre brukes som acyleringsmiddelet utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Eksempler på kondensasjonsmidler er blant annet N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<*->(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid og
N ety1-N'-(3-dimetylaminopropy1)karbodiimid.
Acyleringen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som egnede oppløsningsmidler kan man navne vann, aceton, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid, pyridin og andre vanlige organiske oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonen. Blant disse kan de hydrofile oppløsningsmidler brukes som blandinger med vann.
Acyleringen kan utføres i nærvær av en uorganisk base så som natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, eller i nærvær av en organisk base så som et trialkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperidin, eller et organisk tertiært amin, f.eks. N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin eller lutidin, tetra-n-butylammoniumhydroksyd eller 1jS-diazabicyklo/i^jOjnon-S-en, 1,4-diazabicyklo/2,2,27oktan eller 1,8-diazabicyklo^5,4,4,47-undeken-7. Når basen eller det ovennevnte kondensasjonsmiddel er en væske, så kan den også brukes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen vil vanligvis utføres under avkjøling eller ved romtemperatur.
Når det reaktive derivat ved aminogruppen på utgangs-materialet (formel III) eller et salt av dette eller acyleringsmiddelet inneholder minst et asymmetrisk karbonatom,
så kan de respektive stereoisomere former alene eller blandinger av disse underkastes acyleringen. Når acylerings-produktet er en blanding av de tilsvarende isomerer, så kan de individuelle isomerer isoleres etter behov på vanlig kjent måte, f.eks. ved kolonnekromatografi eller omkrystallisering.
Utgangsforbindelsen med formel (III) som brukes under acyleringsreaksjonen kan også være i form av et salt eller et silylderivat. Eksempler på slike salter er de som er nevnt ovenfor i forbindelse med salter av forbindelser med formel (i), og eksempler på nevnte silylderivater er de som er nevnt ovenfor.
Når utgangsforbindelsen som brukes i nevnte acylerings-reaks jon er i form av et salt, så kan produktet med formel (IV) også være i form av et salt alt etter behov. Når produktet fremstilles i form av et salt, så kan dette omdannes til et annet salt på samme måte som beskrevet ovenfor i forbindelse med formel (I).
Hvis forbindelsen med formel (IV) utvinnes i form av et salt, så kan den videre omdannes til den frie form. For å omdanne saltet til den frie form bruker man samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor for omdannelse av forbindelser med formel (I) til den frie form.
Forbindelser med formel (I) som har beskyttende grupper er verdifulle som mellomprodukter for syntese av brukbare medisinske forbindelser, og kan f.eks. omdannes til ubeskyttede forbindelser ved eliminering av de beskyttende grupper.
Elimineringen av de beskyttende grupper fra azetidinderivater med formel (I) kan utføres ved at man anvender fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved at man bruker en syre, en base, en reduktiv fremgangsmåte, en fremgangsmåte som innbefatter at man bruker hydrazin, en hvor man anvender tiourea eller natrium-N-metylditiokarbamat. Bruken av en syre vil blant annet være avhengig av den beskyttende gruppe som skal fjernes og andre betingelser, og man kan f.eks. bruke uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyreetc., eller en organisk syre så som maursyre, eddiksyre, trifluor-eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc, vider kan man anvende sure ioneutbytningsharpikser. Den fremgangsmåte som innbefatter at man bruker en base vil etter type av beskyttende gruppe og andre betingelser kunne anvende uorganiske baser så som hydroksyder av karbonater av alkali-metailer (f.eks. natrium, kalium etc.) eller av jordalkali-metaller (f.eks. kalsium, magnesium etc.) eller organiske baser så som metallalkoksyder, organiske aminer, kvartenære ammoniumsalter eller basiske ioneutbytningsharpikser.
Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker en syre eller en base og anvender et oppløsningsmiddel, så vil dette vanligvis være et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel.
Den reduktive fremgangsmåte som brukes vil etter type av beskyttende grupper som skal fjernes og andre betingelser, være f.eks. at man bruker et metall (f.eks. tinn, zink etc.) eller en metallforbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat etc.) sammen med en syre så som en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre eller saltsyre), eller at man anvender bruken av en metallkatalysator for katalytisk reduksjon. Katalysatoren som brukes for nevnte katalytiske reduksjon kan f.eks. være en platinakatalysator (f.eks. platinatråd, platinasvamp, svart platina, platinaoksyd, colloidal platina etc), palladiumkatalysatorer, (f.eks. palladiumsvamp, svart palladium, palladiumoksyd, palladium-bariumsulfat, palladium-bariumkarbonat, palladium-karbon, palladium-silisiumdioksydgel, kolloidalt palladium, etc), redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, Urushihara-nikkel, etc.
Den reduksjon som innbefatter at man bruker et metall og en syre vil vanligvis anvende en metallforbindelse (f.eks. av jern eller krom) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre) eller en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre etc). Denne fremgangsmåten eller reaksjonen vil vanligvis gjennomføres i et oppløsningsmiddel. I den katalytiske reduksjonsmetode vil reaksjonen vanligvis utføres i nærvær av en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propylalkohol, iso-propylalkohol etc), etylacetat etc. Den fremgangsmåte som innbefatter at man bruker et metall og en syre vil vanligvis utføres i nærvær av vann, aceton eller lignende, men når syren er flytende, så kan den også brukes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen ville vanligvis utføres i temperaturområdet fra avkjøling til oppvarming.
Når den beskyttende gruppen er et organisk karboksyl-syreresiduum, og det er en substituent så som en fri aminogruppe, hydroksyl, merkapto, karboksyl, sulfo etc, på karbonatomet som ligger nærmest karbonylgruppen i nevnte residuum, så er det fordelaktig på forhånd å utføre en behandling for å bedre effekten av den tilstøtende gruppe på en slik substitu-entgruppe, hvorved karbonylgruppen gjøres mer reaktiv og deretter fjerne den beskyttende gruppe. Som et illustrerende eksempel på dette kan det nevnes at når substituenten på karbonatomet inntil nevnte karbonylgruppe er en fri aminogruppe, så kan denne frie aminogruppen først omdannes til en tioureidogruppe før man utfører deacyleringsreaksjonen.
Den beskyttende gruppen kan således elimineres ved hjelp av
de kjente fremgangsmåter som brukes for avspaltning av peptid-bindinger. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og kan velges med hensyn til den type beskyttende gruppe man har, den fremgangsmåte som brukes etc, skjønt det er vanlig å utføre reaksjonen under avkjøling eller svak oppvarming.
Når R^ er en karboksylholdig gruppe, så er det tilfeller hvor derivatet ved karboksylfunksjonen omdannes til en fri karboksylgruppe under reaksjonen, og slike tilfeller inn-går også i oppfinnelsen.
Den resulterende ubeskyttede forbindelse med formel (I) kan så omdannes til de ønskede salter etter behov.
Utgangsforbindelsene med formel (II) og (III) kan f. eks. fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter.
Utgangsforbindelsen med formel (II) kan lett fremstilles, f.eks. når R^ er en acyloksygruppe, ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i Tetrahedron Letters 1978, 4059 eller japansk patentsøknad nr. 76570/1979); og når R4 er en substituert ditio(-S-S-R5)gruppe, ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Chemical Communication 1971, 845 eller en analog fremgangsmåte; eller når R4 er en annen gruppe enn acyloksy eller substituert ditio, ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Annalen der Chemie 1974, 539 ved hjelp av de følgende alternative synteseveier 1) og 2).
I hver av de ovennevnte formler så er » H^/ R. og X som definert tidligere, og Rg er en beskyttet aminogruppe.
De følgende eksempler, referanseeksempler og prøve-eksempel er gitt for å illustrere oppfinnelsen mer detaljert.
I disse eksempler ble NMR-spektraene målt med Varian HA 100 (100 MHz), EM 390 (90 MHz) og T 60 (60 MHz)-instrumenter, med tetrametylsilan som referansestandard, og 6-verdiene er vist i ppm. I de kjemiske forskyvningsdata betyr s en singlet, br.s. en bred singlet, d en dublett, dd en dobbelt dublett, t en triplett, <j en kvartett, m en multiplett, ABq en AB-mønster-kvartett, J en koblingskonstant, THF tetrahydrofuran, DMF dimetylformamid, DMSO dimetylsulfoksyd, br. er bred og arom er aromatisk.
Under silisiumdioksydgel-kolonnekromatografien brukte man kiselgel 60 (art. 9385, 230-400 Mesh, Merck Co., Tyskland), og som støtte under elueringen brukte man tynnsjiktkromato-grafi. Under sistnevnte brukte man HPTLC kiselgel 60 F254~ plater (art. 5642, Merck Co., Tyskland), og man brukte et utviklende oppløsningsmiddel av samme type som det eluerihgs-middel som ble anvendt under kolonnekromatografien, samt en UV-detektor.
Man oppsamlet de fraksjoner som inneholdt den for-ønskede forbindelse og som viste samme Rf-verdi som hoved-punktet på tynnsjiktkromatografiplaten når man utførte tynn-sjiktkromatografi av den reaksjonsoppløsning som skulle underkastes kolonnekromatografi.
I XAD-II-kolonnekromatografien brukte man vann - 20% etanol som elueringsmiddel. Man oppsamlet de fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse og som viste absorbsjon ved 254 nm i UV-spekteret ved hjelp av en LKB UVICORD 2, og etter lyofilisering fikk man da den ønskede forbindelse.
?££Y§§lSS_€!]np_e_ I
"Bestemmelse av den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for å hemme enzymaktiviteten med 50%".
6-laktamase fremstilt av Enterobacter cloacae PN 1282 ble brukt som et typisk eksempel på cefalosporinase. 8-laktamasen ble inkubert i 0,05 M fosfatbuffer (pH 7) med en passende fortynning av inhibitorpreparatet ved 30°C i 10 minutter. Cefalotin ble så tilsatt i en tilstrekkelig mengde til å gi en sluttkonsentrasjon på 0,1 mM, hvoretter man lot den enzymatiske reaksjonen gå i 10 minutter. Enzymaktiviteten ble så bestemt ved hjelp av den mikro-jodometriske metode (Journal of general Microbiology, vol. 33, side 121 (1963)). Deretter ble den inhibitorkonsentrasjon som var nødvendig for å hemme enzymaktiviteten med 50% uttrykt som I^q. <I>^Q<->verdiene for Enterobacter cloacae er vist i tabell 1.
21,9 g metyl-(3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat ble behandlet med ozon i 400 ml metylenklorid inntil reaksjonsoppløsningen ble blå, hvoretter man tilsatte 10 ml metylsulfid og en liten mengde natriummetoksyd i 350 ml metanol. Reaksjonen gir 10,6 g (3S, 4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin. IR VmakSm~1; 3480' 343°/ 1815 (skulder), 1800, 1770,
1725, 1695, 1522, 1260, 1240
NMR(CDC13, ppm); 2,13 (s, CH3), 4,80 (dd,J=2,8Hz,C3~H),
5,2 0(s,-CH2~), 5,90(d,J=2Hz,C4~H), 6,10(d,J=8Hz, NH), 7,26(bred S, NH),
7,43 (s , arom H)
Referanseeksemgel 2
5 g metyl-(3S,4S)-4-acetoksy-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat ble behandlet på samme måte som beskrevet i referanseeksempei 1, hvorved man fikk 2,1 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm~1; 3325, 1805, 1760, 1745, 1670, 1530, 1230, 1218 maks NMR(CDC13, ppm); 2,17(s, CH3), 4,62(s,-CH2~), 5,03(dd,J=2,
7Hz,C3-H), 6,03(d,J=2Hz,(C4~H), 6,95-7,80
(m,NH,arom H)
1 g metyl-(3R,4R)-4-metyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat ble behandlet i en vandig acetonoppløsning med 1,2 g kaliumpermanganat og 2 ml eddiksyre, noe som ga 0,486 g (3R,4R)-4-metylsulfonyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
IR vKB£cm~1; 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215
ITlcl K S NMR(DMSO-dg, ppm); 3,16(s,CH3), 4,53(s,-CH2~), 5,16(d,J=5Hz, C4~H), 5,71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6,80-7,43(m,arom H), 8,35(d, J=10Hz,NH), 9,51(s,NH)
4,5 g metyl-(3R,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metyl-tio-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat ble behandlet på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3, hvorved man fikk fremstilt 2,3 g (3R,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metylulfonyl-2-oksoazetidin-.
IRVmaksm"1? 3320' 3275' 1765, 1688, 1512, 1292, 1275,1252,
1230
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,96(s,CH3), 5,07(d,J=5Hz,C4~H), 5,17(s,
-CH2~), 5,50(dd,J=5,10Hz,C3-H), 7,42(s,arom H), 7,76(d,J=10 Hz,NH), 9,40(s,NH)
52£§E§2§§£]£semp_el_5
6 g metyl-(3R,4R)-4-metyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat ble behandlet på samme måte som angitt i referanseeksempel 1, hvorved man fikk fremstilt 1,34 g (3R,4R)-4-metylsulfinyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
IR vrn = tcm 3275, 1765, 1665, 1530, 1212
uld KS
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,58(s,CH3), 4,70(s,-CH2~), 4,92(d, J=5Hz,C4-H), 5,75(dd,J=5,10Hz,C3~H), 6,93-7,65(m,arom H), 8,61(d,J=10Hz,NH), 9,28(s,NH)
5§£§E§2§eeksemp_el_6.
3,92 g metyl-(3R,4R)-4-etyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat ble behandlet på samme måte som angitt i referanseeksempel 1, hvorved man fikk fremstilt 1,36 g (3R,4R)-4-etylsulfinyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
KRt* — 1
IR makSm ; 3310' 3"I60, 1760, 1685, 1208
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,23(t,J=8Hz,CH3), 2,70(q,J=8Hz,-CH2~), 4,65(s,-CH2-), 4,75(d,J=5Hz,C4-H), 5,78(dd,J=5,10Hz,C3~H), 6,85-7,63(m,arom H), 9,10(d,J=10Hz,NH), 9,18(s,NH).
En oppløsning av 1,39 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 60 ml 80% alkoholble dråpevis tilsatt 5 ml av en etanolisk oppløsning av 0,441 g natriumetyl-sulfid under isavkjøling. Blandingen ble rørt under isavkjøl-ing i 30 minutter og så ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter etanolen ble avdestillert under redusert trykk og vannlaget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne (n-heksan: etylacetat=2:1), og man fikk fremstilt 0,680 g (3R,4S)-4-etyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin,
IR vnuljolcm"1 ; 3270, 3150, 1752, 1659
maks
NMR(CDC13, ppm); 1,27(t,J=7Hz,CH3), 2,62(q,J=7Hz,-CH2~), 4,46(s,-CH2-), 4,80(d,J=2Hz,C4-H), 4,83(dd,J=2,9Hz, C3~H), 6,70-7,40(m,arom H,NH), 7,68(d,J=9Hz,NH); og
0,64 g (3R,4R)-4-etyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin. IRvKBfcm"1; 3260, 1770, 1725, 1665, 1525
maks
NMR(CDC13, ppm); 1,23(t,J=7Hz, CH3), 2,52(q,J=7Hz,-CH2-), 4,66(s,-CH2-), 5,05(d,J=5Hz,C4-H), 5,75(dd,J=5,10Hz,C3~H), 6,60(bred s, NH), 6,90-7,70(m,arom H, NH)
5§^§E§25^§ksemp_el_8
En oppløsning av 0,224 g (3R,4S)-4-etyltio-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 3 ml metanol ble tilsatt 0,16 ml av en 30%'s vandig hydrogenperoksydoppløsning, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Man tilsatte så 0,1 ml 30% vandig hydrogenperoksyd, og blandingen ble ytterligere rørt i 4 timer og så tilsatt 10 ml vann. Ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under et redusert trykk til 0,20 g (3R,4S)-4-etylsulfinyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
IR vmak<iia~1 3350, 3270, 1765, 1750, 1690
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,22(3H,t,J=8Hz,CH3), 2,75(q,J=8Hz,-CH2"), 4,65(s,-CH2), 4,78(d,J=2Hz,C4-H), 5,15(dd,J=2,10Hz,C3-H), 6,93-7,60(m,arom H), 8,95(s,NH), 9,08(d,J=10Hz,NH)
Referanseeksempel 9
En oppløsning av 0,494 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 14 ml 50% metanol ble tilsatt 0,51 g natriummetylsulfinat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Metanolen ble avdestillert under redusert trykk, noe som ga 222 mg av (3R,4S)-4-metylsulfonyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm-1; 3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,08(s,CH3), 4,60(s,-CHj-), 5,02(d,J=2Hz, C4-H), 5,23(dd,J=2,9Hz, C3~H), 6,95-7,63(m,arom H), 9,05(d, J=9Hz,NH), 9,28(s,NH)
5§£§£§nseeksemp_el_20
1,4 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin ble behandlet med 0,5 g natriummetylsulfinat på samme måte som angitt i referanseeksempel 9. Fremgangsmåten ga 0,75 g av (3R,4S)-3-benzyloksykarboksamido-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin som fargeløse prismer. Smeltepunkt 178-180°
(dekomponering).
IR vKBfcm"1; 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265, 1115 rns Ks * NMR(DMSO-dg, ppm); 3,06(s,CH3), 4,82(dd,J=8,2Hz,C3-H), 5,00(d,J=2Hz,C4-H), 5,16(s,-CH2~), 7,43(s,arom H), 8,33(d, J=8Hz,NH), 9,33(bred s,NH)
5§£§£52§§§ksemp_el_1_l
I 30 ml metanol ble det oppløst 3 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin, fulgt av 2,36 g zinkacetat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, hvoretter det organiske lag ble utskilt etter tilsetning av etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vandig natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet på en silisiumdioksydgelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat-n-heksan=1:1), gir 1,37 g (3S,4S)-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksy-2-oksoazetidin (A) og 0,82 g (3S,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-
metoksy-2-oksoazetidin (B).
A) IR vKBfcm~1; 3370, 3320, 1775, 1758, 1690
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,26(s,CH3), 4,23(dd,J=1,5,9Hz,C3~H), 4,79(d,J=1,5Hz,C4-H), 5,03(s,-CH2~), 7,33(s,arom H), 7,94 (d,J=9Hz,NH), 8,86(s,NH)
TCRt — 1
B) IR v cm ; 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,23(s,CH3), 4,79(dd,J=4,10Hz,C3~H), 4,91 (d,J=4Hz,C4-H), 5,03 (s,-CH2~), 7,33(s,arom H), 7,87(d, J=10Hz,NH), 8,86(s,NH)
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 11, men anvende 1,5 g (3R,4R)-4-metylsulfonyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin og 1,11 g zinkacetat, fikk man fremstilt 0,574 g (3S,4S)-4-metoksy-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin (A) og 0,287 g av (3S,4R)-4-metoksy-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin (B). A) IR vKB£cm~1; " 3280, 3175, 1760, 1663
maks iii
NMR(aceton-dg,ppm); 3,35(s,CH3), 4,51(s,-CH2~), 4,68(dd, J=1,5,9Hz,C3-H), 4,98(d,J=1,5Hz,C4-H),6,83-7,43(m,arom H), 7,80-8,30(m,NH)
B) IR vmak§m_1; 3320' 3200, 1763, 1658
5§£§£§2§§§IS§§?!E§I_1<3>
En oppløsning av 1 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i 30 ml THF ble tilsatt 500 g svart palladium, og blandingen ble rørt i hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til ca. 10 ml.
På den annen side ble 2 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre ( syn-isomer) tilsatt 20 ml metylenklorid, og under isavkjøling tilsatte man 0,87 g trietylamin og 1,5 g fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt i 5 minutter under isavkjøling. Det ble så rørt ved romtemperatur \ time, og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med heksan, 10 ml THF ble tilsatt og uoppløselige stoffer frafiltrert. Under isavkjøling ble filtratet dråpevis tilsatt en blanding av ovennevnte fremstilte oppløsning og 3 ml propylenoksyd. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende etylacetatoppløsning ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=2:1), gir 0,170 g ( anti-isomer) og 0,20 g ( syn-isomer) av (3S,4S)-4-acetoksy-3-( 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin og 0,30 g av en blanding av begge isomerene:
( Syn-isomer)
IR vKBfcm~1; 3270, 1770, 1740, 1720, 1665, 1545
maks
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,17 (s, CH_) , 4,00(s,CH_), 4f40(s,-CH?-) ,
4,90(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5,93 (d,J = 2Hz,C4~H), 7,
9,30
(s,NH), 9,43(d,J=8Hz,NH), 12,87(s,NH),
( Anti-isomer)
IR <V>maks<m>~<1> '* 3250'1770' 1750 (skulder) , 1665, 1540 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,13(s,CH3), 4,07(s,CH3), 4,40 (s,-CH2~) ,
4,90(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5,88(d,J=2Hz,C4~H), 8,
9,30(d,J=9Hz,NH), 9,35(s,NH), 12,77(s,NH)
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 13, men anvende 0,298 g (3R,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metyl-sulfonyl-2-oksoazetidin og 0,638 g av D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyleddiksyre, fikk man fremstilt 0,114 g (3R,4R)-3-^5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboks-amido) -2-fenylacetamido7-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin. IRvKB.rcm~1; 3270, 1778, 1700, 1668, 1500
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 2,27(s,CH3), 3,40 (q,J=7Hz, -CH2~), 3,44-3,66(m,-CH2-), 3,78-4,02(m,-CH2~), 4,94(d,J=5Hz,C4-H), 5,61 (dd,J = 5,9Hz,C3~H), 5,72(d,J = 7Hz,"?H"), 7,25-7,54(m,arom H), 9,08(d,J=9Hz,NH), 9,33(s,NH), 9,85(d, J=7Hz,NH)
5§f §£§2§§§ksemp_el_25
Man brukte fremgangsmåten fra referanseeksempel 13, men anvendte 0,298 g (3R,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metyl-sulfonyl-2-oksoazetidin og 0,555 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre ( syn-isomer), og fikk ialt fremstilt 0,205 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin.
( Syn-isomer)
IRvmaksm_1; 3370' 3270' 1790, 1680, 1540
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,00(s,CH_), 3,93(s,CH ), 4,33(s,-CH2~),
4,93(d,J=5Hz,C4-H), 5,5 7(dd,J=5,9Hz,C3~H),7,53
8,30
(d,J=9Hz,NH), 9,40(s,NH), 12,73(s,NH)
( Anti-isomer)
IR vKBfcm~1; 3380, 3250, 1790, 1680, 1540
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,97(s,CH ), 3,95 (s,CH-), 4,27(s,-CH -),
5,07 (d,J=5Hz,C4-H), 5,75 (dd,J=5,9Hz,C3~H), 7,99
8,67
(d,J=9Hz,NH), 9,40(s,NH), 12,77(s,NH)
En oppløsning av 1,12 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i 30 ml THF ble tilsatt 400 mg svart palladium, og blandingen ble rørt i hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 5 ml under redusert trykk. Videre fremstilte man en oppløs-ning av 0,410 g DMF og 10 ml metylenklorid, og denne ble tilsatt 0,475 g difosgen ved -10°C, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 1,23 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoeddiksyre ( syn-isomer) og 0,530 g trietylamin i 15 ml metylenklorid ble så tilsatt dråpevis ved -60 til -50°C, og blandingen ble rørt ved -40^-30°C i 11 time. Deretter tilsatte man 0,490 g trietylamin ved -60 ^-50°C, hvoretter man tilsatte ovennevnte fremstilte THF-oppløsning. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter oppløsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende etylacetat-oppløsning ble vasket med vann og konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=2:1), gir 1,23 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
IR vKB.rcm~1 ; 3280, 1762, 1670, 1226
maks
NMR(DMSO-d,, ppm); 1,25(d,CH_), 2,13 (s,CH.) , 4,37(s,-CH -) ,
b _r„_ j j i 4,30-4,67 (m, , ), 4,87(d,J=1,8Hz, C,-H), 5,89(d,J=1Hz,C.-H),
9,29(s,NH), 9,32(d,J=8Hz,NH), 13,05(s,NH)
En oppløsning av 0,300 g (3S,4S)-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksy-2-oksoazetidin i 10 ml THF ble tilsatt 150 mg svart palladium, og blandingen ble rørt i en hydrogengass-strøm i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 3 ml under redusert trykk.
På den annen side fremstilte man en oppløsning av 0,383 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyleddiksyre i 5 ml DMF, og denne ble tilsatt 0,215 g N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid, og deretter 0,248 g DCC, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne blanding ble så tilsatt ovennevnte fremstilte konsen-trerte oppløsning, og det hele ble rørt i 17 timer. Uoppløse-lige stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt etylacetat og THF. Blandingen ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og vann og så tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering under redusert trykk gir 0,250 g (3S,4S)-3-/S-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metoksy-2-oksoazetidin.
IR vKBrcm~1 ; 3275, 1 770, 1710, 1670, 1508
maks '
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,08(t,J=7Hz,CH3), 3,23(s,CH3), 3,80(q, J=7Hz,-CH2~), 3,43-3,66(m,-CH2-), 3,80-4,07(m,-CH2-), 4,41 (dd,J=1 ,8Hz,C3-H) , 4,67 (d,J=1Hz,C4-H) , 5 , 42 (d, J=7Hz , -<TH~) , 7,35(s,arom H), 8,98(s,NH), 9,09(d,J=8Hz,NH), 9,78(d,J=7Hz,
NH) .
5® f §£§Qs.§§!Ss.§mE§i_l§
Ved å følge fremgangsmåten fra referanseeksempel 17, men bruke 0,300 g (3S,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksy-2-oksoazetidin og 0,383 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido) -2-f enyleddiksyre , fikk man fremstilt 0,260 g
(3S,4R)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7_4-metoksy-2-oksoazetidin.
IR vKB,rcm"1 ; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,07(t,J=7Hz,CH3), 2,85(s,CH3), 3,38(q, J=7Hz,-CH2-), 3,40-3,67(m,-CH2~), 3,73-4,03(m,-CH2-), 4,80 (d,J=4Hz,C4-H), 5,07(dd,J=4,9Hz,C3~H), 5,58(d,J=7Hz,<-<>?<H>~), 7,33(s,arom H), 8,95(s,NH), 9,07(d,J=9Hz,NH), 9,84(d,J=7Hz,
NH) .
Ved å følge fremgangsmåten fra referanseeksempel 17, men bruke 2,8 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin og 3,2 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido) -2-f enyleddiksyre , fikk man fremstilt 1,0 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido) -2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin.
IR vKBr -1 1785 -I715, 1675, 1 510
maks
NMR(i DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=6Hz,CH3), 2,05(s,CH3), 3,52 (m,-CH_-), 3,90 (m,-CH9-) , 4 , 60 (dd, J = 2 , 8Hz , C-.-H) , 5,48(d, -rn—
J=6Hz, , ), 5,72(d,J=2Hz,C4-H), 7,40 (s,arom H), 9,06(d, J=8Hz,NH), 9,16(bred s,NH), 9,78(d,J=6Hz,NH).
5§f §£§S§§§ksemp_el_20
En oppløsning av 500 mg (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7~2-oksoazetidin ( syn-isomer) i 10 DMF ble tilsatt 0,245 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble vasket tre ganger med etylacetat hvoretter uoppløselige stoffer ble frafiltrert etter tilsetning av etanol. Filtratet ble så konsentrert under redusert trykk. Ved å rense residuet på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:CHC1 :CH3OH=2:2:1), fikk man fremstilt 0 ,270 g (3S,4S)-4-acetoksy-3<*->/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
IR vKB,rcm"1 ; 3280, 1770, 1740, 1720, 1 660, 1 520, 1215, 1035
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,12(s,CH-), 3,70(s,CH-), 4,78(dd,
J=1,8Hz,C3-H), 5,88(d,J=lHz,C4-H),
7,20(s,NH2),
9,30(s,NH), 9,33(d,J=8Hz,NH)
<R>§^?E§G§§§ksemp_el_22
En oppløsning av 0,380 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 1 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,079 g natriumazid i 1 ml vann, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etter tilsetning av etylacetat og en mettet vandig natriumkloridoppløsning ble det organiske lag utskilt og vasket med vandig natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:CHC13: CH3OH=4:4:1), fikk man fremstilt 0,201 g (3S)-4-azido-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin ( syn-isomer, cis- trans-blanding).
ri v- —1
IR v,cm ; 3275, 2100, 1765, 1665, 1540
maks
5§£§Eå2§§§k§e_mEe_i_2_2
Ved å følge fremgangsmåten fra referanseeksempel 21, men bruke 2,2 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamid<g>7-2-oksoazetidin og 0,36 g natriumazid, fikk man fremstilt 1,6 g (3S,4S)-4-azido-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyl-acetamido7-2-oksoazetidin.
IRVmaksm~1; 2100, 1780, 1705, 1670, 1505
R§^§E5S5§§^semp_el_2 3
På lignende måte som i referanseeksempel 7 fikk man fremstilt 0,415 g (3R,4S)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IRvmakSm~<1>? 1765' 1705, 1670, 1510
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=6Hz,CH3) , 2,06 (s,SCH3), 3,32 (q,J=6Hz, -CH2~), 3,64(m,-CH2~), 3,90(m,-CH2~), 4,68(dd, —PH—
J=2,8Hz,C3-H), 5,46(d,J=6Hz, , ), 5,72(d,J=2Hz,C4"H), 7,38(bred s,arom H), 8,72(bred s,NH), 9,18(d,J=8Hz, NH), 9,78 (d,J=6Hz, NH).
R§f§Ea!}se§ksenip_el_24
0,90 g metyl-(3R,4R)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyiacetamido7-4-metyltio-1-(ct-isopropyliden)acetat ble behandlet med ozon i metylklorid, deretter med et reduksjonsmiddel og så med en base metanol. Denne reaksjon gir 0,42 g (3R, 4R)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metylsulfinyl-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm"1; 1775, 1710, 1675, 1510
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=6Hz,CH3),
3,41 (q, J=6Hz,-CH-), 3,56(m,-CH0-), 3,90(m,-CH_-), 4,64(d,J=4Hz, ^ C4-H), 5,46(dd,J=4,8Hz,C3-H), 5,64(d,J=6Hz,
7,4 (bred
s, arom H), 9,06(d,J=8Hz,NH), 9,18(bred s,NH), 9,93(d,J=6Hz,
NH) .
R®f §£a2§eek^emp_el_25
En oppløsning av 2,78 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i 15 ml DMF ble tilsatt 1,11 g trietylamin og 1,66 g t-butyldimetylklorsilan under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Den ble så helt over i isvann og etylacetat, og det organiske lag ble utskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk, ble residuet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:2), hvorved man fikk 2,98 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-1-t-butyldimetylsilyl-2-oksoazetidin.
IR Vmakscm~1; 3330' 2950' 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152,
1045
NMR(CDC13, ppm); 0,23 (s,CH3), 0,97(s,t-Bu), 2,05(s,CH3), 4,40(dd,J=1,8Hz,C3-H), 5,05(s,-CH2~), 5,90(d,J=8Hz,NH), 6,04 (d,J=1Hz,C4~H), 7,23(s,arom H). 15 ml av en THF-oppløsning inneholdende 0,6 2 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-1-t-butyldimetylsilyl-2-oksoazetidin ble tilsatt 0,3 g svart palladium, og blandingen ble rørt i en hydrogengasstrøm i 1 time. Etter tilsetning av ytterligere 0,2 g katalysator ble blandingen igjen rørt $ time, og katalysatoren frafiltrert. Konsentrering under redusert trykk gir 0,387 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-amino-1-t-butyldimetylsilyl-2-oksoazetidin.
IR Vmakscm~1'" 3375' 3325, 2950, 2930, 1750, 1230
NMR(CDC13, ppm); 0,24(s,CH3), 0,26(s,CH3), 0,97(s,t-Bu), 1,82(bred s,NH2), 2,13(s,CH3), 4 ,1 6 (d , J=1 Hz, C3~H) , 5,69(d, J=1Hz,C4-H)
R§£ §EaQ§§§ISS§SE§i_27
En oppløsning av 0,387 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-amino-1-t-butyldimetylsilyl-2-oksoazetidin i 20 ml THF ble tilsatt 0,24 g trietylamin under isavkjøling, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 0,32 g fenylacetylklorid i THF. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time, uoppløselige stoffer frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:2), gir 0,511 g (3S,4S)-4-acetoksy-1-t-butyl-dimetylsilyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin.
IR Vmakscm~1'* 3290' 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252,
1235, 1042
NMR(CDC13, ppm); 0,24(s,CH3), 0,97(s,t-Bu), 2,04(s,CH3), 3,55 (s,-CH2-), 4,36 (dd,J = 1,8Hz,C3-H) , 6 ,06 (d, J=1 Hz , C^-H) , 6,57(bred s, NH), 7,19(s,arom H).
<R>5^§E§G§§§<k>§§?DEii_28
Ved å følge fremgangsmåten fra referanseeksempel 16, men bruke 0,385 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-amino-1-t-butyl-dimetylsilyl-2-oksoazetidin og 0,384 g 2-brom-2-fenyleddiksyre, fikk man fremstilt 0,40 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-(2-brom-2-fenyl-acetamido)-1-t-butyldimetylsilyl-2-oksoazetidin.
IRv^J^cm"<1>; 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515, 1222 NMR(CDC1 , ppm); 0,23, 0,30(hver s, CH ), 1,00(s,t-Bu), 2,13(s,CH3), 4,70(m,C3-H), 5,51(bred s, , ), 6,23, 6,27 (hver d,J=2Hz,C4~H), 7,47(s,arom H).
5§£§E§5§®®ksemp_el_29
Ved å følge fremgangsmåten fra referanseeksempel 17, men bruke 0,84 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benxyloksykarboksamido-2- oksoazetidin og 1,18 g 2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-(benzotiofen-3-yl)eddiksyre, fikk man fremstilt 0,994 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-(benzotiofen-3-y1)acetamidg7-2-oksoazetidin. IRVmaksm~<1>; 3290' 1"785, 1720, 1675, 1520, 1270, 1228 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,07(s,CH3), 3,10-3,53(m,-CH2~), 3,53-3,90(m,-CH2~), 4,63, 4,65(hver dd,J=1,8Hz,C3~H), 5,77, 5,81(hver d,J=1Hz,C4~H), 5,87(d,J=8Hz,-CH-), 7,30-8,15(m, arom H), 7,59(s,-NH-), 8,90-9,20(m,NH),'9,20(s,NH).
®E32ii§®ksemp_el_30
3 g metyl-(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)-acetat ble behandlet på samme måte som angitt i referanseeksempel 1, og man fikk. fremstilt 1,74 g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-3- fenoksyacetamido-2-oksoazetidin.
IR <V>makSm~<1>3320' 1800' 1 770' 1660
NMR(DMSO-dg, ppm); 4,68(s,-CH2~), 5,38(m,C3-H,C4-H), 6,90-8,08(m,arom H), 9,10(d,J=5Hz,NH), 9,17(s,NH).
En oppløsning av 0,446 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(benzotiofen-3-yl)-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-acetamido7-2-oksoazetidin i 4 ml DMF ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 0,085 g natriumazid i 2 ml vann. Blandingen ble rørt i 15 timer ved romtemperatur og ble så tilsatt vann, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert og man fikk 0,321 g (3 S) -4-azido-3-/2-(benzotiofen-3-yl)-2-(2-okso-
imidazolidin-1-yl-karboksamido)acetamido7-2-oksoazetidin.
IR mak§m '* 3270' 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268
Rf;f §E§2seeksemgel_32
En oppløsning av 0,308 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble under isavkjøling tilsatt en oppløs-ning av 0,061 g natriumazid i 2 ml vann. Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, ble så tilsatt vann, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert, noe som ga 0,216 g (3S)-4-azido-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin.
IRvmak§m~1; 3270' 2110, 1768, 1662, 1540, 1275 NMR(DMSO-d,, ppm); 1,25(d,J=6Hz,CH_), 4,17(s,trans -CH -),
—ph 2 4,36(s,cis -CH -) , 4,25-4,50(m, , ), 4,75(dd,J=2,8Hz,trans
C--H), 5,11(d,J=2Hz,trans C.-H), 7,42 (s,trans
9,00(s,cis NH), 9,05(s,trans NH), 9,27(d,J=8Hz,trans
NH), 9,43(d,J=8Hz,cis NH), 12,72(s,trans NH), 12,84(s,cis NH).
R§£ §E§2§§§l£semp_el_33
En oppløsning av 0,532 g (3S,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-fenylacetoksy-2-oksoazetidin i 15 ml THF ble tilsatt 0,35 g svart palladium og deretter rørt i 1 time i en hydro-gengasstrøm. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 7 ml.
På den annen side ble 0,11 ml difosgen tilsatt 0,154 g DMF oppløst i 8 ml metylenklorid ved -10°C. Blandingen ble rørt i 20 minutter ved romtemperatur, og ble så dråpeyis ved -60 ^ -70°C tilsatt 7 ml metylenkloridoppløsning inneholdende 0,46 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoeddiksyre og 0,213 mg trietylamin. Blandingen ble så rørt i 11 time ved -25 -20°C og deretter avkjølt til -70°C, og ble så tilsatt 0,213 g tiretylamin, den THF-oppløsning hvis fremstilling er beskrevet ovenfor samt 2 ml propylenoksyd. Temperaturen på blandingen ble hevet til romtemperatur i løpet av 1 time under røring, hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt THF og uoppløselige stoffer frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og deretter tilsatt etylacetat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, og man fikk 0,236 g (3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenylacetoksy-2-oksoazetidin.
IR Vmakim~1 3260' 1"770, 1735, 1670, 1545, 1 245, 1042 NMR (DMSO-dg , ppm); 3 , 68 (s ,-CH2-) , 3 ,90 (s ,0CH3) , 4,37 (s,-CH2~); 5,45(dd,J=4,9Hz,C,-H), 6,04(d,J=4Hz,C,-H), 7,28(s,arom H),
9,17(s,NH), 9,41(d,J=9Hz,NH).
Rf;f §E§2seeksemgel_3 4
En oppløsning av 0,815 g pivaloyloksymetyl-(3R,4R)-4-acetyltio-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinekarboksamido)-2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyliden)acetat i 60 ml metylenklorid ble tilsatt ozon i 14 minutter ved -70°C og så tilsatt nitrogengass i 50 minutter. Oppløsningen ble vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt og vann og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 100 ml metanol og 2 ml vann. Blandingen ble rørt i 15 timer og oppløsningsmiddelet avdestillert. Residuet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1). Denne fremgangsmåten gir 0,468 g (3R,4R)-4-acetyltio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamidg7-2-oksoazetidin.
IR vmakSm~1? 3275' 1775' 1708' 1670' 1502' 1180
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,08(t,J=7Hz,CH3), 2,07(s,CH3), 3,40(q, J=7Hz,-CH2-), 3,40-3,66(m,-CH2-), 3,80-4,03(m,-CH2~), 5,30-5,50(m,C3-H,C4-H), 5,53(d,J=7Hz,~?<H>"), 7,25-7,56(m,arom H), 8,82(s,NH), 9,29(m,NH), 9,87(d,J=7Hz,NH)
R§£ §£a2§§§ksemp_el_35
En oppløsning av 10 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksyr karboksamido-2-oksoazetidin i 200 ml THF ble tilsatt 2,5 g svart palladium og rørt i 1 time i en hydrogengasstrøm. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 50 ml under redusert trykk. Det ble så tilsatt 50 ml metylenklorid under isavkjøling. Blandingen ble så dråpevis tilsatt en opp-løsning av 10,52 g tritylklorid i 100 ml metylenklorid og så rørt i 3 timer ved romtemperatur. Den ble så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt eter, og de resulterende krystaller frafiltrert til 13,1 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin.
IRVmakim~1; 3320' 1775' 1735, 1230, 1030
NMR(CDC13, ppm); 1,85(s,CH3), 2,90(bred s,NH), 4,27(d,J=1Hz, C3-H), 4,87(d,J=1Hz,C4~H), 6,58(s,NH), 7,27-7,77(m,arom H)
5§£§Eans.S§?S§§5E§i_<3§>
En oppløsning av 0,7 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 10 ml metanol ble tilsatt en oppløs-ning av 0,25 g kaliumtioacetat i 2 ml vann. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved 55.60°C. Metanol ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt etylacetat og vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), hvorved man fikk 0,195 g (3R,4R)-4-acetyltio-3-trityl-amino-2-oksoazetidin.
IRVmak§m_1; 3290' 1775, 1765, 1690, 1665
NMR(CDC13, ppm); 2,30(s,CH3), 3,05(bred s,NH), 4,77(m,C3-H), 5,13(d,J=5Hz,C4-H), 6,57(s,NH), 7,20-7,73(m,arom H)
Videre oppnådde man 0,417 g av den tilsvarende (3R,4S)-isomeren.
IR vKBFcm~1; 3320, 1760, 1685
maks
NMR(CDC13, ppm); 2,15(a,CH3), 3,05(s,NH), 4,23(d,J=2Hz, C3~ H), 4,66(d,J=2Hz,C4-H), 6,77(s,NH), 7,27-7,77(m,arom H).
R§f§£§Dseeksemgel_37
En oppløsning av 0,819 g (3R,4S)-4-acetyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 6 ml aceton ble tilsatt 0,453 g p-toluensulfonsyremonohydrat under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble hensatt i 15 timer, hvoretter aceton ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter, oppløst i 20 ml metylenklorid, hvoretter oppløsningen ble tilsatt 0,174 g pyridin ved -10°C og så rørt i 5 minutter. En oppløs-ning av 0,703 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboks-amido) -2-fenyléddiksyre i 20 ml metylenklorid ble tilsatt 0,24 g trimetylklorsilan og 0,223 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 40 minutter ved romtemperatur og så avkjølt til -25 ^ -20°C. Denne oppløsning ble tilsatt 0,161 DMF og 0,13 ml difosgen hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer og avkjølt til -70°C. Blandingen ble så tilsatt 0,223 g trietylamin og den suspensjon som var fremstilt ovenfor, foruten 2ml propylenoksyd. Temperaturen på blandingen ble hevet til romtemperatur i løpet av 11 time, og blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), hvorved man fikk 0,567 g (3R,4S)-4-acetyltio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin.
IR Vmakcm~<1>' 3275 ' 1775f 1763, 1670, 1500 , 1 180
NMR (DMSO-dg , ppm); 1 , 09 (t, J=7Hz ,CH3) , 2 ,34 (s ,CH3) ,. 3 , 41 (q,J=7Hz,-CH2~), 3,40-3,70(m,-CH2-), 3,80-4,05(m,-CH2"), 4,77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5,10(d,J=2Hz,C4~H), 7,40(s,arom H), 8,93(s,NH), 9,26(d,J=9Hz,NH), 9,84 (d,J=8Hz,NH).
<R>Sf<®>£§2§§§<k>§S<m>E®i_3§
En oppløsning av 0,828 g (3R, 4R)-4-acetyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 5 ml aceton ble under isavkjøling tilsatt 0,45 g p-toluensulfonsyremonohydrat og så ble blandingen rørt i 1 time ved romtemperatur. Aceton ble avdestillert under redusert trykk, og residuet vasket med eter, så oppløst i 20 ml metylenklorid. Oppløsningen ble tilsatt 0,211 g pyridin ved -10°C og så rørt i 5 minutter. En oppløsning av 0,18 g DMF i 5 ml metylenklorid ble tilsatt 0,148 ml difosgen ved
-10°C, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Den ble så avkjølt til -70°C og dråpevis tilsatt 15 ml av
en metylenkloridoppløsning inneholdende 0,627 g 2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,25 g trietylamin. Hele blandingen ble rørt i 1$ time ved temperaturer fra -25 til -20°C, og ble så avkjølt til -70°C. Den således avkjølte blanding ble tilsatt 0,25 g trietylamin, den suspensjon hvis fremstilling er beskrevet ovenfor samt 2 ml propy-
lenoksyd, hvoretter man lot temperaturen stige til romtemperatur i løpet av 1 time under røring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), noe som ga 0,296 g (3R,4R)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin.
IRVmak§m~1; 3240' 1770' 1755, 1655, 1530
NMR(DMSO-d , ppm); 1,87(s,CH_), 3,95 (s,OCH,), 4,38(s,-CH -) ,
5,36(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5,68(d,J=5Hz,C4~H),
8,72
(d,J=8Hz,NH), 8,99(s,NH), 12,87(s,NH).
5<®>ff:E§2§§§]S!l§5!E<®>I_3?.
Ved å anvende 0,805 g (3R,4S)-4-acetyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin, 0,437 g p-toluensulfonsyremonohydrat, 0,19 g pyridin og 0,175 g DMF, 0,144 ml difosgen, 0,61 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre,
0,243 g trietylamin og 2 ml propylenoksyd, og anvende en fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 38, fikk man fremstilt 0,548 g (3R,4S)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin. IR vKBfcm"1; 3260, 1752, 1690, 1662, 1525
maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,40(s,CH3), 3,90(s,CH3), 4,34(s,-CH2~),
4,93(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5,21(d,J=2Hz,C4~H),
8,97
(s,NH), 9,40(d,J=8Hz,NH), 12,93(s,NH).
5® f §E5D§§§k§emgel_40
En oppløsning av 0,48 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyleddiksyre i 10 ml metylenklorid ble tilsatt 0,18 g trimetylklorsilan og 0,17 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og så av-kjølt til -25 til -20°C og så tilsatt 0,12 g DMF og 0,10 ml difosgen. Blandingen ble rørt i 2 timer, avkjølt til -70 C og tilsatt o,17 g trietylamin, en oppløsning av 0,205 g (3R,4R)-3-amino-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin i 3 ml DMA samt 2 ml propylenoksyd. Temperaturen ble hevet til romtemperatur i løpet av 11 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), hvorved man fikk 0,418 g (3R,4R)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1- piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metylsulfonyl-2- oksoazetidin. Dette produkt er identisk med den forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i referanseeksempel 14 når det gjelder IR og NMR-spektra.
<RS>^<S>£a22<§§ksem>ge<l>_42
En oppløsning av 0,122 g DMF i 5 ml metylenklorid ble tilsatt 0,10 ml difosgenved -10°C. Blandingen ble rørt i
30 minutter ved romtemperatur og så avkjølt til -70°Cog dråpevis tilsatt 10 ml av en metylenk.loridoppløsning inneholdende 0,427 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,17 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 2 timer ved temperaturer fra -25 til -20°C, avkjølt til -70°C og tilsatt
0,17 g trietylamin, en oppløsning av 0,229 g (3R,4R)-3-amino-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin i 3 ml DMA samt 2 ml propylenoksyd. Temperaturen på blandingen ble hevet til romtemperatur i løpet av 11 time, hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), hvorved man fikk 0,415 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido/-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin. Denne forbindelse er identisk med forbindelsen ( syn-isomer) hvis fremstilling er beskrevet i referanseeksempel 15 med hensyn til IR og NMR-spektra.
<R>§£§£§Qseeksemp_el_42
En oppløsning av 3 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 30 ml metanol ble tilsatt 1,7 g zinkacetat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Den ble så konsentrert under redusert trykk og tilsatt etylacetat. De resulterende uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan= 1:1),■hvorved man fikk 0,912 g (3S,4R)-4-metoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin.
IR Vmak§m~1; 3270, 3210, 1772, 1725, 1097
NMR(CDC13, ppm); 2,98(s,OCH3), 3,01(d,J=9Hz,NH), 3,88(d, J=4Hz,C4-H), 4,08(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6,60-8,05(m,arom H). Videre fikk man fremstilt (3S,4S)-isomeren.
IRVmakSm~1; 3280, 1760, 1100
NMR(CDC13, ppm); 2,81(s,OCH3), 3,27(s,NH), 3,95(s,C3"H, C4~H), 6,70-8,00(m,arom H)
R§£§£a2§S§lS§§5!E§i_4 3
En oppløsning av 0,7 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin ( syn-isomer) i 4 ml DMF ble under isavkjøling tilsatt 1,3 ml av en 15% vandig oppløsning av natriummetylsulf id, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble så tilsatt etylacetat og vann, det organiske lag ble utskilt og deretter vasket med vann og konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (CHC13:AcOEt:CH3OH= 7:7:1), noe som ga 0,377 g (3R,4S)-4-metyltio-3-/2-(2-metyl-tioacetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-oksoazetidin.
IR vKBJcm"1; 3240, 3190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042
ITlclK S NMR(DMSO-d,, ppm); 2,17(s,SCH,), 3,37(s,-CH -), 3,90 (s,OCH,),
b J z jr J 4,67(d,J=2Hz,C4-H), 4,71(dd,J=2,8Hz,C3~H), 7,36(s,Y )r 8,77 (s,NH), 9,33(d,J=8Hz,NH), 12,56(s,NH).
5§£ ®Ea2s§§ksemgel_44
En oppløsning av 3,0 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 50 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 0,65 g natriumazid i 5 ml vann under isavkjøling og så
rørt i 2 timer ved 40-50°C. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet tilsatt etylacetat, det organiske lag ble utskilt og vasket med vann og konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), noe som ga 1,01 g (3S,4R)-4-azido-3-tritylamino-2-oksoazetidin.
IRvmakim<_1>; 3315' 2102, 1775, 1765, 1255
NMR(CDC13, ppm);' 2 ,82 (d, J=1 0Hz ,NH) , 4 ,07-4 , 40 (m,C3~H) ,C4~H) ,
6,48(s,NH), 6 , 95-7 / 50 (m, arom H) .
Videre fikk man fremstilt 1,52 g av (3S,4S)-isomeren.
TCRt — 1
IR v maksm ; 3315' 2098, 1765, 1245
NMR(CDC13, ppm); 2,93(s,NH), 3,98(s,C3-H,C4~H), 6,92 (s,NH), 7,00-7,57(m,arom H)
En oppløsning av 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 4 ml aceton ble under isavkjøling tilsatt 0,255 g p-toluensulfonsyremonohydrat, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, og krystallene vasket med vann. De ble frafiltrert og ga 0,33 g av tosylsaltet av (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin.
KRt — 1
IR v maksm '* 3125' 2870, 2130, 1788, 1763, 1 200, 1 1 38, 1 125
En oppløsning av 1,3 g (3S,4S)-4-azido-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 15 ml aceton ble tilsatt 0,736 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Blandingen ble behandlet på samme måte som angitt i referanseeksempel 45, hvorved man fikk 0,886 g av tosylsaltet av (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin.
IR v„"£cm ; 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 1122, 1030, 1010
5§f §£a2§®§k§e_mE§I_4_Z
En suspensjon av 0,565 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienyleddiksyre i 20 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 0,189 g trimetylklorsilan og 0,176 g trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, så avkjølt til temperaturer fra
-25 til -20°C. Denne kalde blanding ble tilsatt 0,127 g DMF og 0,104 g difosgen og så rørt i 2 timer ved nevnte temperatur. Man fremstilte så en suspensjon av 0,40 g av tosylsaltet av (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin i 15 ml metylenklorid og tilsatte 0,243 g pyridin og 2 ml propylenoksyd ved temperaturer fra -25 til -20°C. Denne oppløsningen ble så til-
satt den ovenfor nevnte oppløsningen, og det hele ble rørt i 1 time ved 0°C. Metylenkloridet ble avdestillert, og residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat :n-heksan=1 : 1 ) , hvorved man fikk 0,546 g (3S,4S)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido7_2-oksoazetidin.
IR Vmaksm_1' 3270' 2100' 1781, 1708, 1670, 1500 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 3,39(q,J=7Hz,-CH -), 3,46-3,68(m,-CH -), 3,84-4,40(m,-CH -), 4,59(dd,J=2,7Hz,
C3-H) , 5,08 (d,J=2Hz,C4-H) ,
6,94-7,54(m,
arom H), 9,02(s,NH), 9,24(d,J=7Hz,NH), 9,70(d,J=7Hz,NH).
R§£ §EaD§®£lSsemp_el_48
En suspensjon av 0,475 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienyleddiksyre i 15 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 0,173 g trimetylklorsilan og 0,161 g trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og så avkjølt til -25°C. Blandingen ble så tilsatt 0,116 g DMF og 0,095 ml difosgen, og ble så rørt i 2 timer ved samme temperatur og avkjølt til
-70°C. Blandingen ble så tilsatt 0,222 g pyridin, 0,33 g tosylsalt av (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin samt 2 ml propylenoksyd. Temperaturen på blandingen ble hevet til 0°C
i løpet av 1 time, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved denne temperatur. Metylenkloridet ble avdestillert, og residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat :n-heksan=1:1), noe som ga 0,337 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacet-amido7-2-oksoazetidin.
IR Vmaksm"1'" 3270' 21°5' 1778, 1710, 1672, 1502 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 3,30-3,68(m,-CH2~), 3,40 (q,J = 7Hz,-CH_-) , 3 , 77-4 ,05 (m,-CH_-) , 5 , 02-5 , 40 (m,C-,-H,
C -H) ,
6,93, 7,52(m,arom H), 9,03(s,NH),
9,42(d,J=8Hz,NH), 9,80 (d,J=8Hz,NH).
R§f§Ea2!>eeksemp_el_49
En oppløsning av 0,127 g DMF i.5 ml metylenklorid ble tilsatt 0,104 ml difosgen ved -10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og så tilsatt en oppløsning av 15 ml metylenklorid inneholdende 0,483 g 2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,176 g trietylamin ved -70°C. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -25°C, avkjølt til -70°C, tilsatt 0,352 g trietylamin, 0,40 g tosylsalt av (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin og 2 ml propylenoksyd. Temperaturen på blandingen ble hevet til romtemperatur i løpet av 1 time og så isavkjølt 1 time. De utfelte krystallene ble frafiltrert, og man fikk 0,383 g (3S,4S)-4-azido-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7-2-oksoazetidin.
IRVmakim~1; 3265' 2110, 1755, 1678, 1545
NMR(DMSO-d , ppm); 3,90(s,CH ), 4,35(s,-CH -), 4,70 (dd,
J=2,8Hz,C3-H), 5,13(d,J=2Hz,C4-H), 7,45(s,
9,13(s,NH),
9,44(d,J=8Hz,NH).
B^<f>fS^seeksemgel^O
Ved å bruke samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 49 og 0,40 g av tosylsaltet av (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin, fikk man fremstilt 0,375 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm~1; 3260, 2110, 1768, 1670, 1540
maks
NMR(DMSO-d,, ppm); 3,90 (s, CH.), 4,35(s,-CH -), 5,18, 5,40
n J o
(m,C3-H,C4-H),
9,07(s,NH), 9,59 (d,J=8Hz,NH).
R§£ §£§2§§§ksemp_el_51
En oppløsning av 4,24 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 30 ml metanol ble under isavkjøling tilsatt 8,64 ml av en 15% vandig oppløsning av natriummetylsulf id. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, opp-løsningsmiddelet ble avdestillert og residuet oppløst i etylacetat og vasket med vann. Etylacetatet ble avdestillert og residuet renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat: n-heksan=1:1), noe som ga 1,43 g (3R,4S)-4-metyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin (A) og 1,62 g (3R,4R)-metyltio-3-trityl-
amino-2-oksoazetidin (B) .
(A) IR %a£§m~<1> 3275' 1750
NMR(CDC13, ppm); 1,65(s,CH3), 3,00 (bred s,NH)., 4,03-4,20 (m,
C,-H,C.-H), 7,01(s,NH), 6 ,80-7 ,90 (m,arom H) .
KRr —1
(B) IR vmakim ; 3260 ' 1752
NMR(CDC13, ppm); 1,73(s,CH3), 2,98(d,J=8Hz,NH), 4,15(d,
J = 5Hz,C4-H), 4,26 (dd,J = 5,8Hz,C3-H) , 6,83(s,NH), 7,00-7,80(m, arom H).
§£aDs§eksemp_el_52
En oppløsning av 0,9 g (3R,4S)-4-metyltio-3-trity1-amino-2-oksoazetidin i 5 ml aceton ble tilsatt 0,503 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Blandingen ble opparbeidet som angitt i referanseeksempel 45, noe som ga 0,69 g av tosylsaltet av (3R,4S)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm~1; 3100-2900, 1798, 1770, 1755, 1190, 1165, 1120 maks §£a5§eeksem£el_53
En oppløsning av 0,228 g DMF i 5 ml metylenklorid ble ved -10°C tilsatt 0,137 ml difosgen. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, ble så avkjølt til -70°C og tilsatt 15 ml metylenkloridoppløsning inneholdende 0,80 g 2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,316 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -25°C, avkjølt til -70°C og tilsatt 0,632 g trietylamin, 0,69 av tosylsaltet av (3R,4S)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin og 2 ml propylenoksyd. Temperaturen på blandingen ble hevet til 0°C i løpet av 1 time under røring. Den ble så rørt i 2 timer ved samme temperatur, konsentrert, tilsatt THF og uoppløselige stoffer frafiltrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (AcOEt:CHCl3:CH3OH= 3:3:1), noe som ga 0,461 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR maksm '* 3255' 1758' 1670, 1540, 1270, 1040
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,14(s,CH ), 3,90(s,OCH.), 4,35(s,-CH -),
4,57-4,90(m,C3-H,C4-H), 7,40(s,
8,80(s,NH), 9,37(d,
J=9Hz,NH), 12,88 (bred s,NH).
En suspensjon av 0,552 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienyleddiksyre i 15 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 0,20 g trimetylsilyl-klorid og 0,187 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, avkjølt til -25°C og tilsatt 0,135 g DMF og 0,11 ml difosgen og så rørt i 2 timer ved samme temperatur. Den ble så avkjølt til -70°C og tilsatt 0,258 g pyridin, 0,426 g av tosylsaltet av (3R,4S)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin og 2 ml propylenoksyd i nevnte rekke-følge. Temperaturen på blandingen ble hevet til 0°C i løpet av 30 minutter under røring og så rørt i 1 time. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residuet renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne til 0,308 g (3R,4S)-3-/2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido/-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm"1; 3270, 1768, 1710, 1670, 1502, 1182
maks
En oppløsning av 5,0 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-trity1-amino-2-oksoazetidin i 100 ml metanol ble under isavkjøling tilsatt 1,6 ml tiofenol og 15,5 ml 1N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Blandingen ble rørt i 2 0 minutter ved samme temperatur og så i 50 minutter ved romtemperatur. Krystallene ble frafiltrert og man fikk 2,35 g av (3R,4R)-4-fenyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin (A). Filtratet ble konsentrert,
og residuet oppløst i etylacetat, vasket med vann og konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), noe som ga 2,65 g av (3R,4S)-forbindelse (B).
(A) IR vKB£cm"1; 3290, 1755, 1725
maks
NMR(.CDC13, ppm); 3 ,1 0 (d , J=8Hz , NH) , 4 , 48-4 , 83 (mf C3-H,C4-H) , 6,08(s,NH), 7,17-7,65(m,arom H).
(B) IRvKB£cm~1; 3300-3220, 1755
maks
NMR(CDC13, ppm); 2,87(d,J=8Hz,NH), 4,00(dd,J=2,9Hz, C3~H), 4,37(d,J=2Hz,C4-H), 6,52(s,NH), 7,10-7,70(m,arom H).
En oppløsning av 1,5 g (3R,4R)-4-fenyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 20 ml aceton ble tilsatt 0,72 g p-toluensulfonsyremonohydrat under isavkjøling. Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 45, fikk man fremstilt 1,25 g av tosylsaltet av (3R,4R)-3-amino-4-fenyltio-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm~1; 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1175, 1118 maks 5§£É£a2§§Sks_emEe_]._5_Z
En oppløsning av 2,65 g av (3R,4S)-4-fenyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 20 ml aceton ble under isavkjøling tilsatt 1,27 g p-toluensulfonsyremonohydrat og ved å bruke samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 45, fikk man fremstilt 1,9 g av tosylsaltet av (3R,4S)-3-amino-4-fenyltio-2-oksoazetidin.
IR v<KBr>cm~<1>; 3240, 3140, 3050, 2980, 2920, 1807, 1210, 1200,
maks 1168, 1128
R§£®EaI}§§§k§§!I!Ee_i_5_8_
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 49, men anvende 0,19 g DMF, 0,156 ml difosgen, 0,732 g av tosylsaltet av (3R,4S)-3-amino-4-fenyltio-2-oksoazetidin og 2 ml propylenoksyd, fikk man fremstilt 0,649 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-fenyltio-2-oksoazetidin.
IR <Vm>aks<m>~<1;> 3240' 31~0' 3055, 1752, 1652, 1535
NMR(DMS0-d , ppm); 3,90(s,CH-), 4 , 37 (s ,-CH -) , 4 , 6 9 (dd , J = 2 , 8
Hz,C3-H), 4,98(d,J=2Hz,C4-H),
7,30-7,60 (m,arom H) , 9,04(s,NH), 9,38 (d,J=8Hz,NH), 12,84 (s,NH).
R§£§£aDseeksemp_el_59
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, men anvende 0,57 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyleddiksyre, 0,212 g trimetylklorsilan, 0,143 g DMF, 0,193 g difosgen, 0,273 g pyridin, 0,55 g av tosylsaltet av (3R,4S)-3-amino-4-fenyltio-2-oksoazetidin og 2 ml propylenoksyd, fikk man fremstilt 0,696 g (3R,4S)-3-[ 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacet-amido/-4-fenyltio-2-oksoazetidin.
IR <V>maks<m_1;> 3270'1772, 1710, 1670, 1502
R^f §£aD§§§k§e_n}Ee_i_§0_
En oppløsning av 0,976 g D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienyleddiksyre og 0,304 g trietylamin i 20 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 0,625 g pulverisert fosforpentaklorid, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residuet vasket med n-heksan, tilsatt THF og frafiltrert uoppløselige stoffer. Filtratet ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 0,913 g av p-toluensuifonatet av (3R,4R)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin og 0,910 g trietylamin i 15 ml THF. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og så filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), hvorved man fikk 0,960 g (3R,4R)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-pipera-zinkarboksamido) -2-tienylacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin. IR vKBfcm~1; 1760, 1710, 1673,1500,1130
maks '
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=4Hz,CH3), 1,73(s,CH3), 3,53(m, -CH2~), 4,00(m,-CH2~), 4,83(d,J=4Hz,-H), 5,30(dd,J=4,6Hz, C3-H) , 5,93 (d,J=4Hz,~<;H~) , 6,90-7,63 (m, arom H) , 8,90(s,NH), 9,36(d,J=6Hz,NH), 9,83 (d,J=4Hz,NH).
Bf:f ÉlSI^eeksemgel^ 1_
En oppløsning av 0,833 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,304 g trietylamin i 20 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 0,625 g pulverisert fosforpentaklorid, og blandingen ble rørt i 1 time. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residuet ble vasket med n-heksan og tilsatt THF. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 0,913 g av p-toluensulfonatet av (3R,4R)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin og 0,910 g trietylamin i 15 ml THF. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og så filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk,
og residuet vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, og deretter tørket, noe som ga 0,780 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido7-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR vKBr -1 1760 1660, 1545, 1050
NMR(DMSO-d , ppm); 2 , 06 (s,SCH3) / 3 , 90(s,OCH3) , 4 , 36(s,-CH -) ,
4,93(d,J=4Hz,C4-H), 5,4 0(dd,J=4,6Hz,C3~H),
8,84
(bred s,NH), 9,53(d,J=6Hz,NH), 12,90(bred s,NH).
5§£eranseeksempel 62
En oppløsning av 0,608 g av p-toluensulfonatet av (3R,4R)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin og 0,380 g pyridin i 10 ml metylenklorid ble under isavkjøling og røring tilsatt en oppløsning av 0,581 g 3-(2,6-diklorfenyl)-5-mety1-4-isoksa-zolylkarbonylklorid i 5 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, og ble så konsentrert under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset på en silisiumdiokssyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), noe som ga 0,550 g (3R,4R)-3-/3-(2,6-diklorfenyl)-5-mety1-4-isoksazolylkarboks-amido7-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR v maksm ' 1760' 1660' 1595, 1500
NMR(CDC13, ppm); 1,90(s,CH3), 2,83(s,CH3), 4,70(d,J=4Hz, C4-H), 5,50(dd,J=4,8Hz,C5-H), 6,13(d,J=8Hz,NH), 6,50(bred s, NH), 7,40(s,arom H).
§IaI}s§eksemp^l_6 3
En oppløsning av 0,400 g (3R,4R)-4-metylsulfonyl-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble tilsatt 0,590 g tetra-n-butylammoniumfluorid, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Den ble så tilsatt isvann og etylacetat. Etylacetatlaget ble utskilt og vasket med vann og så konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), noe som ga 0,282 g (3R)-4-fluor-3-trimetylamino-2-oksoazetidin.
IRvKB.rcm~1; 1 765, 1480 , 1440, 1300, 750, 695
maks R§f®EaD§eeksemgel_64_
En oppløsning av 3,3 g (3S)-4-fluor-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 10 ml aceton ble tilsatt 1,82 g p-toluensulfonsyremonohydrat , og blandingen ble opparbeidet som angitt i referanseeksempel 45 til 2,67 g p-toluensulfonatet av (3R)-3-amino-4-fluor-2-oksoazetidin.
TCRt* — 1
IR v maksm ; 1790'1170' 1035, 1010
R§f §£a2§§®]S§§IBE§I_6 5
Man anvendte samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 36, men brukte en blanding fremstilt ved å tilsette en oppløsning av 0,965 g av natriumsaltet av 5-merkapto-1-metyltetrazol i 10 ml metanol til en oppløsning av 2,7 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 30 ml metanol, og man fikk framstilt 0,70 g (3R,4R)-4-(1-mety1-1H-tetrazol-4-yl)tio-3-tritylamino-2-oksoazetidin(A) og 1,32 g av (3R,4S)-isomer(B).
(A) IRvmakim"<1>; 3300' 1779' 1728(skulder), 1442, 1340, 1331, 700
NMR(CDC13, ppm); 3,75(s,CH3), 4,93(q,J=4,12HzfC3~H), 5,85(d, J=8Hz,C4~H), 6,59(bred s,NH), 7,0-7,6(m,arom H) (B) IR v^kSm<_1> 3320 ' 1 774 , 1441, 1 367, 1225, 1030, 698 NMR(CDC13, ppm); 3,72(s,CH3), 5,04 (bred s,C3"H), 5,37 (d,
J=2Hz,C4~H), 6,72(bred s,NH), 7,0-7,6(m,arom H)
5§£§£!a2§§f 5SS.§™E§I_§§
En oppløsning av 0,535 g (3R,4R)-4-(1-mety1-1H-tetra-zol-4-yl)tio-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 5 ml aceton ble tilsatt 0,230 g p-toluensulfonsyremonohydrat, og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Den ble så konsentrert og residuet vasket med eter og så oppløst i 15 ml THF.
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 61, behandlet man 0,336 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, hvorved man fikk en oppløsning av det tilsvarende syreklorid i 10 ml THF. Denne oppløsning ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning fremstilt ved å tilsette 0,270 g trietylamin til den ovennevnte oppløsningen i 15 ml THF. Hele reaksjonsblandingen ble tilsatt etylacetat, vasket med vann, hvoretter man avdestillerte oppløsningsmiddelet. Residuet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne (AcOEt: CHC13:CH3OH=3:3:1), hvorved man fikk 0,380 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(1 - metyl-1H-tetrazol-4-yl)tio-2-oksoazetidin.
KRt* — 1
IR maksm ; 3220' 1"790 ' 1 679, 1540, 1 365 , 1 332 , 1 045 NMR(DMSO-d,, ppm); 3,72(s,CH), 3,37(s,CH ), 4,35(s,-CH -),
5,73(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6,38(d,J=4Hz,C.-H),
9,20(bred s,NH), 9,50(d,J=8Hz,NH), 12,84(bred s,NH).
5f:£§£a2seeksemp_el_67
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 66, ble en oppløsning av 1,12 g (3R,4S)-4-(1-metyl-1H-tetrazol-4-yl)tio-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 5 ml aceton, 0,491 g p-toluensulfonsyremonohydrat og 0,788 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre reagert, hvorved man fikk 0,650 g(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(1-metyl-1H-tetrazol-4-yi)tio-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm"1; 3250, 1787, 1670, 1540, 1365, 1038, 820 maks NMR(DMSO-d , ppm); 3,88(s,CH ), 3,92(s,CH,), 4,36(s,-CH -),
5 ,38(dd,J=2,8Hz,C3~H) , 6,22(d,J=2Hz,C4~H) ,
9,40
(s,NH), 9,51(d,J=8Hz,NH), 12,84(bred s,NH).
§Ea2§®Él£semp_el_68
En suspensjon av 1,13 g 2-(1-karboksyisopropoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre i 15 ml metylenklorid ble tilsatt 0,454 g dicykloheksylkarbodiimid (i det etter-følgende betegnet DCC), og etter at blandingen var rørt ved romtemperatur i 20 minutter ble uoppløselige stoffer frafiltrert. I 10 ml metylenklorid suspenderte man videre 0,598 g p-toluensulfonatet av (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-azetidinon, og under isavkjøling tilsatte man 0,159 g pyridin og så 10 ml DMF. Den resulterende oppløsning ble tilsatt ovennevnte filtrat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble så konsentrert, og residuet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (AcOEt:CHC13:CH3OH=3:1:1), hvorved man fikk 0,63 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-karboksymetyliminoksY7-2-metylpropionamido7-2-azetidinon. IR vKB.rcm~1 ; 3400^3200, 21 05, 1768, 1600, 1520
maks
NMR (DMSO-d , ppm); 1,36(s,CH-), 1,41(s,CH), 4,49(dd,J=2,8
Hz,C3-H), 4,96(d,J=2Hz,C4~H),
7,14^7,55(m,arom
H) , 8,94(s,NH), 9,88(d,J=8Hz,NH).
SE3.*}?.®® IS^eiBE®I_§9
En blanding av 0,615 g 2-/T-(2-trimetylsilyietoksy-karbonyl)isopropoksyimino7~2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-eddiksyre, 0,180 g N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid og 0,210 g DCC i 6 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 0,305 g p-toluensulfonatet av (3R,4R)-3-amino-4-metyltio-2-azetidinon og deretter en oppløsning av 0,105 g trietylamin i 10 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt i 4 timer. Den ble så konsentrert, og residuet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (AcOEt:CHCl3:n-heksan=2:2:1), hvorved man fikk 0,40 g (3R,4R)-3-/2-/T-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)isopropoksy-imino7-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamidg7_4-metyltio-2-azetidinon.
IR vKB.rcnf1 ; 1760, 1670, 1520
maks
NMR (DMSO-d^, ppm): 0,03(s,CH3), 0,9(t,J=8Hz,-CH2"), 1,5 (s,CH3), 2,10(s,CH3), 4,90(d,J=4Hz,C4~H), 5,40(dd,J=4,8Hz, C3-H), 7,0^7,6(m,arom H).
I) En oppløsning av 1,93 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 100 ml metanol ble tilsatt en oppløs-ning av 0,64 g metyltioglykolatnatriumsalt under røring og isavkjøling. Etter 1 time ble oppløsningsmiddelet avdestillert, og residuet oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, hvoretter oppløsningsmiddelet ble avdestillert og residuet ble renset ved hjelp av en silisiumdioksyd-gelkolonne (metylenklorid:etylacetat=11:1), noe som ga 1,38 g (3R,4R)-4-metoksykarbonylmetyltio-3-tritylamino-2-oksoazetidin (A) og 0,92 g av den tilsvarende (3R,4S)-isomer (B) KRt — 1
(A) IR v^Jcm ; 3310 , 1 760, 1730 , 1 487, 1 445, 1240, 1 1 52, 700
NMR (DMSO-dg, ppm): 2,86, 3,08(ABq,J=15Hz,-CH2~), 3,61(s, CH3), 2,98(d,J=9Hz,NH), 4,42(dd,J=6,9Hz,C3"H), 4,43(d,J=6Hz, C4-H), 6,67(s,NH), 6,8^7,5(m,arom H)
(B) IR %åksm ' 1760' 1730, 1275, 1150, 697
NMR (DMSO-dg, ppm): 2,93(bred s,-CH2~), 3,57(s,CH3), 3,9^4,2
(m,C3-H,C4-H), 6,55(bred s,NH), 6,8^7,5(m,arom H).
2) 0,59 g av (3R,4R)-tritylderivatet fremstilt som beskrevet ovenfor, ble oppløst i 3 ml aceton og oppløsningen ble tilsatt 0,251 g av p-toluensulfonsyremonohydrat og det hele ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, og man fikk (3R,4R)-3-amino-4-metoksy-karbonylmetyltio-2-oksoazetidin.
En oppløsning av dette produkt i en blanding av 20 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran ble under røring og isavkjøling tilsatt 0,388 g natriumhydrogenkarbonat. Mens pH på reaksjonsblandingen ble holdt i området fra 7-8 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat, tilsatte man 0,571 g 2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid.
Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og så ekstrahert med etylacetat. Oppløsnings-middelet ble avdestillert, og residuet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat-kloroform-metanol=4:4:1), noe som ga 0,50 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonylmetyltio-2-oksoazetidin.
IR maksm <-1>; 3252' 1762' 1745, 1663, 1540, 1160, 1052
NMR (DMSO-dg, ppm): 3,46(s,-CH2~), 3,68(s,CH3), 3,89(s,CH3), 4,37(s,ClCH2~), 5,09(d,J=4Hz,C4-H), 5,40(dd,J=4,8Hz,C3~H), 7,48 (s,^11) , 8,80(bred s,NH), 9,50 (d,J=8Hz,NH) , 12,86(bred s,NH).
Ref eranseeksempe 1_ 71_
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonylmetyltio-2-oksoazetidin.
IR VmakSm_1'* 3252 ' 1 763 ' 1735, 1660, 1540, 1 278, 1 160
NMR (DMSO-dg, ppm): 3,56(s,-CH2~), 3,68(s,CH3), 3,91(s,CH3), 4,36(s,C1CH2-), 4,75(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4,82(d,J=2Hz,C4"H), 7,41 (s/y11) , 8,81 (s,NH), 9,36 (d,J=8Hz,NH) , 12,38(bred s,NH).
5s£ e.E a.2§§§l$semp_el_72
1) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-n-butyltio-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm"1; 3255, 1758, 1660, 1540
maks
NMR (DMSO-dg, ppm); 0,88(m,CH3), 1,46(m,-CH2~) , 2,56 (t, J=7Hz,-CH2~), 3,89(s,CH3), 4,34(s,-CH2~), 4,98(d,J=5Hz,C4"H), 5,38 (dd,J=5,9Hz,C3-H) , 7 , 49 (s ,YH) / 8,81 (s,NH), 9 , 47 (d, J = 9Hz ,
NH) .
2) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt en tilsvarende (3R,4S)-isomer.
IR vKBfcm~1; 3265, 1762, 1660, 1540
maks
NMR (DMSO-dg, ppm): 0,89(t,J=7Hz,CH3), 1,48(m,-CH2~), 2,65 (t,J=7Hz,-CH2~), 3,91(s,CH3), 4,37(s,-CH2~), 4,68(dd,J=2,9Hz, C3~H) , 4 ,68 (d, J = 2Hz,C4-H) , 7,40(s,Y<H>)' 8,81 (s,NH), 9,34(d, J=9Hz,NH).
?§f§E§2s.§§lSs.§!2E§I_73
1) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-isopropyl tio-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm"1; 3250, 1760, 1660, 1540, 1050
maKS /-rrT_ NMR (DMSO-d,, ppm): 1 ,20, 1 ,25 (hver d, J=6Hz ,CH-) , 3,06(m, ),
3,88(s,CH3), 4,35(s,ClCH,-), 5,06(d,J=5Hz,C3~H), 5,41 (dd, J=5,9Hz,C4-H), 7,46(s,^)/ 8,74(bred s,NH), 9,36(d,J=9Hz,
NH), 12,86 (bred s,NH).
2) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt den tilsvarende(3R,4S)-isomeren.
VDy- _ 1
IR v cm ; 3275, 1760, 1689, 1660, 1580, 1542, 1365, 1322,
maks
1045
NMR (DMSO-d6, ppm); 1,28(d,J=7Hz,CH3), 3,15(m, , ), 3,90 (s,CH3), 4,37(s,C1CH2-), 4,68(dd,J=2,8Hz,C3~H), 4,74(d,J=2Hz, C4-H) , 7,39 (s ,V|/'H) , 8,83(s,NH), 9 , 35 (d , J = 8Hz ,NH) , 12,88(bred s,NH).
R§£§E<a>DSeeksemgel_74_
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-/ /Tn-propyltio)tiokarbonyl7tio7~2-oksoazetidin.
IR Vmaksm_1; 3250' 1770' 1662, 1540, 1263, 1043
NMR (DMSO-d6, ppm): 1,97(t,J=7Hz,CH3), 1,70(m,-CH2~), 3,39 (t,J=7Hz,-CH2-), 3,90(s,CH3), 4,36(s,C1CH2"), 5,05(dd,J=2,8 Hz,C3-H), 5 ,73 (d, J=2Hz,C4-H) , 7,40(s,Y<H>)> 12,8 (bred s,NH). 1) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-cyklo-heksyltio-2-oksoazetidin.
IR Vmakim_1 1765' 1665, 1545, 1050
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,0^2,0(m,-CH2-), 3,90(s,CH3), 4,36 (s, C1CH2-), 5,10(d,J=4Hz,C4-H), 5,40(dd,J=4,8Hz,C3~H), 7,48 (s,Y<H>)/ 8,76 (bred s,NH), 9 ,42 (d, J=8Hz,NH) . 2) Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 70, fikk man fremstilt den tilsvarende (3R,4S)-isomeren.
IR Vm^kSm<_1>1760' 1660, 1540, 1040 NMR (DMSO-dg, ppm): 1,0^2,1 (m,-CH2~) , 3,90(s,CH3), 4,36 (s, C1CH2-), 4,66(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4,74(d,J=2Hz,C4~H), 7,38(s,
/ 8,80(s,NH), 9,36(d,J=8Hz,NH).
5 e.f e.E a2 s. e.§]£ s. e. mE e.I_Z§
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 1, fikk man fremstilt 3-benzyloksykarboksamido-4-etoksy-3-metoksy-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm~1; 3275, 1780, 1690, 1495, 1120
maks
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,15(t,J=7Hz,CH3), 3,48(s,CH3), 3,62 (q,J=7Hz,-CH -), 4 ,91 (s,C4-H) , 5 ,1 4 (s ,-Cf^-) , 5,88(s,NH), 7,30(s,NH), 7,30(s,arom H).
En oppløsning av 1,4 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-tritylamino-2-oksoazetidin i 30 ml metanol ble under røring og isavkjøling tilsatt en oppløsning av 0,51 g N-acetylcyste-aminnatriumsalt i 30 ml metanol. Etter 30 minutter ble opp-løsningsmiddelet avdestillert, og residuet oppløst i etylacetat .
Nevnte oppløsning ble vasket med vann, hvoretter opp-løsningsmiddelet ble avdestillert, noe som ga 1,6 g av 4-(2-acetamidoetyl)tio-3-tritylamino-2-oksoazetidin, som ble oppløst i 10 ml aceton.
Acetonoppløsningen ble tilsatt 0,682 g p-toluen-sulfon-syremonohydrat , og oppløsningen ble rørt i 45 minutter.
Acetonet ble avdestillert, og residuet frafiltrert, vasket med eter, noe som ga 3-amino-4-(2-acetamidoetyl)tio-2-oksoazetidin-p-toluensulfonat. Dette produkt ble oppløst i en blanding av 20 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran, og så tilsatte man 0,90 4 g natriumhydrogenkarbonat. Mens pH på reaksjonsblandingen ble holdt i området fra 7 til 8 ved hjelp av natriumhydrogenkarbonat, tilsatte man 1,432 g 2-(2-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylkloridhydro-klorid.
Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og så ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med vann ble ekstraktet destillert for å fjerne oppløsningsmiddelet. Residuet ble tilsatt eter, og det resulterende faste produkt frafiltrert, noe som ga 1,5 g (3R)-4-/72-acetamidoetyl)tio7~ 3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin.
KRt — 1 IR maksm ; 3370' 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, 1270, 1040 NMR (DMSO-d,, ppm): 1,82, 1,84(s,CH3), 2,68(m,-CH2"), 3,89, 3,91(hver s,CH3), 4,40(s,C1CH2-), 4,74(d,J=2Hz,C4~H), 5,02 (d,J=5Hz,C4~H), 4,67(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5,37(dd,J=5,8Hz,C3~H), 7,40, 7,48.
5§f S£a.Dseek^emp_el_78
En suspensjon av 0,8 g D-2-tienyl-2-ureidoeddiksyre i 12 ml acetonitril ble under isavkjøling tilsatt 0,952 g tionylklorid, og blandingen ble rørt i 10 minutter og deretter fordampet til tørrhet, og krystallene ble frafiltrert.
En suspensjon av 0,598 g (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin-p-toluensulfonat i 20 ml metylenklorid ble tilsatt 0,64 g pyridin og 2 ml propylenoksyd, hvoretter man tilsatte de ovennevnte krystaller foruten 10 ml dimetylformamid ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved 0°C og så konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (etylacetat:n-heksan=2:1), noe som ga 0,55 g (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-tieny1-2-ureidoacetamido)-2-oksoazetidin.
KRt — 1
IR v cm ; 3260, 2110, 1770, 1650, 1535
maks
NMR (DMSO-d,, ppm): 5,10-5,40(m, C-,-H, C,-H), 5 , 69 (d, J = 8Hz ,
-CH- b
), 5,73(s,NH2), 6,76(d,J=8Hz,NH), 6,90-7,60(m,arom H), 8,99(s,NH), 9,25(d,J=8Hz,NH).
5§£^£aD§§§ks_emE§I_Z9_
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt (3R,4S)-3-/D-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido7-4-fenyltio-2-oksoazetidin.
IR Vmak§m_1; 3255' 1775, 1695, 1665, 1505, 1480, 1268
NMR (DMSO-dg, ppm): 3,19^3,43(m,-CH2~) , 3,62^3,84(m,-CH2~), 4,56(dd,J=2,9Hz, C3~H), 4,83 (d,J=2Hz,C4~H), 5,39(d,J=8Hz,
—PH — 7 ), 7,33(s,arom H), 7,36(s,arom H), 7,55(s,NH), 8,95 (s,NH), 9,03(d,J=8Hz,NH), 9,19(d,J=9Hz,NH).
R§<£!:IaQ>§§§kse^£el_80
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt (3S ,4S)-4-azido-3-/5-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin.
IRVmak§m~1; 3300%3240' 2090, 1772, 1705, 1660, 1505, 1255 NMR (DMSO-db ,, ppm): 3,10^3,40(m,-CH 2.. -), 3,60^3,88(m,-CH Z.-), 4,64(dd,J=2,8Hz,C^-H), 5,02(d,J=2Hz,C.-H), 5,42(d,J=8Hz,
—PH — 7 ), 7,36(s,arom H), 7,54(s,NH), 8,98(s,NH), 9,00^9,20 (m,NH) .
0,405 g metyl(3S-trans)-3-metoksy-4-metyltio-3-p-nitrobenzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-1-(a-isopropyli-den) acetat ble behandlet med 0,283 g kaliumpermanganat i en oppløsning av 7,5 ml pyridin og 0,5 ml vann, noe som ga 0,096 g (3S-trans)-3-metoksy-4-metyltio-3-p-nitrobenzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin.
NMR (CDC13, ppm): 2,10(s,CH3), 3,51(s,CH3), 4,72 (s,C4~H) , 5,29(s,-CH2~), 6,22(s,NH), 6,98(s,NH), 7,55, 8,17(hverd, J=9Hz,arom H).
SSGSSflSS^E<®>!-<82>
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 16, fikk man fremstilt (3S-trans)-3-/5-2-(4-cykloheksyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7_3-metoksy-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR Vmak§m~13270' 2925 , 1770, 1705, 1670 , 1500, 1170
NMR (CDCl3, ppm): 1,94(s,CH3), 3,39(s,CH3), 4,68(s,C4~H), 5,57(d,J=7Hz,~(7H~) , 3,3^4,1 (m,-CH2-) , 6,95(s,NH), 7,2^7,6 (m,aromH), 7,50(s,NH), 9,84(d,J=7Hz,NH).
Referanseeksemgel_83
Ved å bruke fremgangsmåten fra referanseeksempel 54, fikk man fremstilt (3S,4S)-4-azido-3-/D-2-/3-metyl-3-(metyl-karbamoy1)-1-ureido7~2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin.
IR Vmaksm~1; 3275' 2100, 1770, 1675, 1495
NMR (DMSO-d,, ppm): 2 , 67 (d , J=4Hz , CH-,) , 3,08(s,CH-), 4,55 -fH-(m,C3-H), 5,00, 5,02{hver d,J=2Hz,C4~H), 5,37(d,J=7Hz, , ), 7,36(s,arom H), 8,98(s,NH), 9,07(d,J=8Hz,NH), 9,87, 9,92 (hver d,J=7Hz,NH).
§£aD§§§lss§mEel_84
1) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt (3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksybutanamido7-2-oksoazetidin.
IRVmaksm~1: 3270' 21°2' 1772, 1703, 1665, 1510, 1175
NMR (DMSO-dg- ppm): 1,11(t,J=7Hz,CH3), 1,25(d,J=6Hz,CH3), 3,42(q,J=7Hz,-CH2-), 3,58(m,-CH2~), 3,94(m,-CH2~), 4,67 (dd,J=4,8Hz, _(TH~) , 5,14 (m,C3~H) , 5 , 30 (d , J = 4Hz ,C4~H) , 5,36 (m,"^<H>~), 8,18(s,CHO), 9,04(s,NH), 9,14(d,J=8Hz,NH), 9,39 (d,J=8Hz,NH). 2) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt den tilsvarende (3S,4S)-isomeren. IR vmakim~1; 3275' 2110, 1782', 1715, 1670, 1 515, 1 1 80 NMR (DMSO-dg, ppm): 1,11(t,J=7Hz,CH3), 1,23(d,J=6Hz,CH3), 3, 30^ 3,70(m,-CH„-), 3,42(q,J=7Hz,-CH -), 3 , 88M , 08 (m,-CH -) , —CH—
4,50^4,67(m,C3-H, , ), 5,02(d,J=1Hz,C4~H), 5,26^5,52(m, _<rH~) , 8,19(s,CHO), 8,99(s,NH), 9,02 (d,J = 8Hz,NH) , 9,39(d, J=8Hz,NH).
R§£§£§2§§fks_§mpe_I_§5_
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt 3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fluor-2-oksoazetidin.
IR Vmaksm~1 '* 1780 ' 1670, 1540, 1 300, 1040
§EaD§®!!lSsem£el_8 6
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3R,4R)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-klormetylacet-amido7-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR Vmaksm '* 1750' 1 710, 1670, 1 510 , 1 180
5§<f>§EaQseek^emp_el_87
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt (3R,4R)-4-t-butyl-tio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksybutanamido7_2-oksoazetidin.
IRVmak§m~1; 3270' 1765, 1710, 1672, 1512, 1188
NMR (DMSO-dg, ppm): 0,87(m,CH3), 1,09(t,J=7Hz,CH3), 1,25(d, J=7Hz,CH3), 1,77(m,-CH2-), 2,48(t,J=8Hz,-CH2-), 3,42(q, J=7Hz,-CH9-), 3,60(m,-CH„-), 3,95(m,-CH -), 4,74(dd,J=5,9Hz,
—PH — —PH— 7 ), 4,92(d,J=5Hz,C4-H), 5,26(m,C3"H, , ), 8,18(s,CHO), 8,84(s,NH), 9,10(d,J=9Hz,NH), 9,45(d,J=9Hz,NH).
Ref eranseeksemp_el_88
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 54, fikk man fremstilt (3S,4R)-4-azido-3-[ p- 2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido )-3-(S)-formyloksybutanamido7_2-oksoazetidin.
IRV<ma>k§m~<1>; 3260' 2105, 1775, 1722, 1705, 1665, 1518, 1265 NMR (DMSO-dc, ppm); 3,10^3,50(m,-CH_-), 3,60^3,90(m,-CH0~),
-PH-
5,19(m,C3-H,C4-H), 5,57(d,J=8Hz, , ), 7,37(m,arom H),7,55 (s,NH), 9,00(s,NH), 9,15(d,J=8Hz,NH), 9,31(d,J=8Hz,NH).
5§É§I<a>25eeksemgel_89
1) 0,407 g (3R,4R)-4-metylsulfonyl-3-tritylamino-2-oksoazetidin ble oppløst i 10 ml acetonitril, og oppløsningen ble under isavkjøling tilsatt 0,244 g N-acetyl-cysteamin-sølvsalt og 0,75 g natriumjodid og deretter kraftig rørt i 5 timer. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og oppløsningsmiddelet avdestillert. Residuet ble igjen renset på en silisiumdioksydgelkolonne (AcOEt:CHCl3:CH3OH= 8:8:1), noe som ga 0,297 g 4-(2-acetylamidoetyl)tio-3-tritylamino-2-oksoazetidin. IRvKBfcm"1; 3250, 1750, 1670, 1615, 1485, 1260 maks 2) 0,076 g av trityl-derivatet fremstilt som beskrevet ovenfor, ble oppløst i 20 ml aceton og oppløsningen ble under isavkjøling tilsatt 0,46 g av p-toluensulfonsyremonohydrat, deretter rørt i 40 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble så konsentrert, og residuet tilsatt eter, noe som gjorde at man fikk utfelt fast 3-amino-4-(2-acetamido-etyl)tio-2-oksoazetidin. Dette produkt ble under røring ved -70°C tilsatt en suspensjon av 0,95 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid og 1,0 g trietylamin i 20 mi metylenklorid hvorpå man tilsatte 2 ml propylenoksyd og gradvis hevet temperaturen opp tii romtemperatur i løpet av 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og uoppløselige stoffer frafiltrert. Filtratet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne (AcOEt:CHC13:CH3OH=8:8:1), noe som ga 0,814 g 4-(E-2-acetamidovinyl)tio-3-/2-(2-kloracetamido)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin.
IR Vmakcm~1; 3420' 3250' 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045 1) 3,0 g (3S,4S)-3-karbobenzoksamido-4-acetoksy-2-oksoazetidin ble oppløst i 25 ml acetonitril, og oppløsningen ble tilsatt 2,34 g zinkacetat og 3,4 g etylglykolat, hvorpå blandingen ble rørt i 7 timer ved 65-70°C.
Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, og residuet opp-løst i etylacetat og deretter vasket med vann og konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat :n-heksan=1 : 1 ) , noe som ga 0,372 g (3S,4R)-3-karbo-benzoksamido-4-etoksykarbonylmetoksy-2-oksoazetidin (A) og 0,604 g av den tilsvarende (3S,4S)-isomeren (B). (A) IR vKBrcm~1; 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, maks 12g0 (B) IR vKBV1; 3310, 1790, 1772, 1 736 , 1690, 1525, 1240, maks 1112
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,10(t,J=7Hz,CH3), 4,15(q,J=7Hz,-CH2~), 4,20(s,-CH2~), 4,31(dd,J=1,8Hz,C3-H), 5,02(d,J=1Hz,C4"H), 5,05(s,-CH2~), 7,36(s,arom H), 7,96(d,J=8Hz,NH), 8,80(s,NH).
En oppløsning av 0,482 g av (3S,4S)-isomeren (B) fremstilt som beskrevet ovenfor, ble i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt 0,40 g svart palladium, og blandingen ble rørt i 30 minutter i hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 3 ml. En suspensjon av 0,574 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydro-klorid og 0,456 g trietylamin i 20 ml metylenklorid ble under røring ved -70°C tilsatt ovennevnte tetrahydrofuran-oppløsning, og man tilsatte 2 ml propylenoksyd og hevet temperaturen gradvis til romtemperatur i løpet av 1 time.
Blandingen ble konsentrert, og residuet tilsatt tetra-hydrof uran og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid.
Tetrahydrofuranlaget ble utskilt og tørket over vann-fritt magnesiumsulfat.
Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, og residuet tilsatt eter.
Den ovennevnte fremgangsmåte gir 0,601 g (3S,4S)-3-[ 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(etoksykarbonyl)metoksy-2-oksoazetidin.
IR uKBfcm"1; 3260, 1762, 1660, 1542
maks ii''
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,08(t,J=7Hz,CH3), 3,66(q,J=7Hz, -CH2"), 3,91(s,CH3), 4,36(s,-CH2-), 4,52(dd,J=1,8Hz,C3~H), 4,91(d, J=1Hz,C4-H) , 7,39 (s,YH) / 8,95(s,NH), 9,23 (d,J=8Hz ,NH) , 12,84(bred s,NH). 2) Den samme fremgangsmåte som under 1) ovenfor, gir den tilsvarende (3S,4R)-isomeren.
IRvKB.rcm"1; 3260, 1760, 1665, 1555
maks
R§f §£§2§§§k§§SB§i_2I
En oppløsning av 0,612 g (3S-trans)-3-metoksy-4-metyltio-3-p-nitrobenzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i 20 ml metanol ble tilsatt 0,9 g 10% palladium-på-karbon (50% våtvekt), og blandingen ble rørt i 50 minutter ved romtemperatur i en strøm av hydrogen.
Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet tilsatt 0,9 g 10% palladium-på-karbon og rørt i 50 minutter i en strøm av hydrogen.
Katalysatoren ble igjen frafiltrert, og filtratet konsentrert og oppløst i 30 ml metylenklorid.
En oppløsning av 1,5 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 30 ml metylenklorid inneholdende 1,7 g pyridin ble under røring og -30°C tilsatt ovennevnte metylenkloridoppløsning og deretter 0,5 ml fosforoksyklorid.
Etter 30 minutter ble oppløsningsmiddelet avdestillert, og residuet oppløst i etylacetat og vasket med vann. Oppløs-ningsmiddelet ble avdestillert, og residuet renset på en
silisiumdioksydgelkolonne (CHCl3:AcOEt=1:5), noe som ga 0,384 g (3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido/-3-metoksy-4-metyltio-2-oksoazetidin.
IR vKB.rcm~1 ; 3230, 1765, 1670, 1535
maks
NMR (DMSO-d^, ppm): 2,20(s,CH3), 3,63(s,CH3), 4,05(s,CH3), 4,37 (s,ClCH2-) , 4,88 (s,C4-H) , 7,75(s,Y<H>)-
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3S,4R)-4-azido-3-/2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazinkarboksamido)-4-pentynamido7-2-oksoazetidin.
IR Vmak§m~1; 3260' 2105, 1756, 1705, 1665, 1500
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,10(t,J=7Hz,CH3), 2,71(m,-CH2~), 2,84 (m,HC<=>), 3,40(q,J=7Hz,-CH2-), 3,56(m,-CH2-), 3,92(m,-CH2~), 5,10, 5,16(hver dd,J=4,8Hz,C3~H), 5,30, 5,32(hver d,J=4Hz, C4~H), 9,06(m,NH), 9,41(d,J=8Hz,NH).
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 77, fikk man fremstilt 4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazinkarboksamido)-2-fenylacet-amido7-2-oksoazetidin. (En blanding av cis- og trans-forbindelser).
IRVmak§m~1; 3280' 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, 1180, 1012 NMR (DMSO-d^, ppm): 1,78, 1,80(hver s,CH3), 4,55(dd,J=2,8Hz, C3-H), 4,64(d,J=2Hz,C4~H), 4,86(d,J=5Hz,C4~H), 5,28(m,C-j-H), 5,47, 5,63 (hver d,J=8Hz,_<TH~) , 9,27, 9,31 (hver d, J = 8Hz ,NH) , 9,78, 9,82(hver d,J=8Hz,NH).
Ved å bruke den fremgangsmåten som er angitt i referanseeksempel 70, fikk man fremstilt (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-oksoazetidin.
IR vKBfcm"1; 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048 maks NMR (DMSO-d,, ppm): 3,91(s,CH-), 5,20-5,40(m,C0-H,C„-H),
tt b J J 4 7,40(s,Y )/ 8,50(s,CHO), 9,02(s,NH), 9,54(d,J=8Hz,NH).
3§£ £E52§S§]S§emp_el_95
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 77, fikk man fremstilt 4-(2-acetamidoetyl)-tio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-/~/2-okso-3-(tiofen-3-aldoimino)-imidazolidin-1-yl7karboksamidg7acetamidg7_2-oksoazetidin.
IR vKB.rcm~1 ; 3290 , 1760, 1720 , 1670, 1520, 1390, 1264, 1220
maks
NMR (DMSO-d,, ppm): 1,83(s,CH-), 4,37(s,ClCH«-), 5,49(d,
-ph- 6
J=8Hz, 7 ), 7,02(bred s,NH), 7,83 7,85(hver s, J ), 7,71 (bred s,NH), 9,0^9,3(bred m,NH).
5§£§£§2§É§IS§<®>5!E§i_2<6>_
En oppløsning av 1,8 g 3-amino-4-(2-acetamidoetyl)-tio-2-oksoazetidin-p-toluensulfonat, 1,5 g trietylamin og 10 ml metylenklorid ble avkjølt ved hjelp av isvann, og deretter tilsatt en oppløsning av det tilsvarende syreklorid i 10 ml metylenklorid, idet nevnte syreklorid var fremstilt fra 2,2 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino/eddiksyre, 1,02 g fosforylpentaklorid og 35 ml metylenklorid ved hjelp av en fremgangsmåte som i seg selv er kjent.
Blandingen ble rørt i 30 minutter, konsentrert under redusert trykk og residuet renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne (AcOEt:CH3OH=9:1), noe som ga 0,83 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino?-acetamido7-2-oksoazetidin.
IR mak§m 1760' 1660 , 1545, 860, 840
NMR (CDC13, ppm): 1,00(t,J=8Hz,-CH2~), 1,60(s,CH3), 1,63 (s,CH3), 1,95(s,C0CH3), 2,76(m,-CH2~), 3,60(m,-CH2~), 4,20 (t,J=8Hz,-CH2-), 4,26(s,-CH2-), 5,03(d,J=4Hz,C4H), 5,60 (dd,J = 4,8Hz,C3-H) , 7 ,03 (bred s ,NH) , 7,46 ( s,' Y' U), 7,80 (bred s,NH), 8,45(d,J=8Hz, NH).
0,915 g (3R,4R)-3-amino-4-metyltio-2-oksoazetidin-p-toluensulfonat ble tilsatt 3 ml pyridin, hvoretter blandingen ble rørt i 10 minutter ved 25°C og så fordampet til tørrhet under redusert trykk.
En blanding av 1,85 g 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino7eddiksyre, 0,54 g N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid, 0,62 g DCC og 15 ml metylenklorid ble rørt i 1 time ved 25°C.
Denne blandingen ble tilsatt ovennevnte fremstilte faste aminoderivat, og blandingen ble rørt i 2 timer under koking med tilbakeløp.
Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet renset på en silisiumdioksydgelkolonne (AcOEt:n-heksan=1:1), noe som ga 0,66 g (3R,4R)-4-metyltio-3-/2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksy-imino7-2-oksoazetidin.
IRVmakim~1; 1775' 1735, 1680, 1620, 1520
NMR (CDC13, ppm): 0,03(s,CH3), 0,83 (t,J=8Hz,-CH2~), 1,63 (s,CH3), 1,70(s,CH3), 2,10(s,SCH3), 4,20(t,J=8Hz,-CH2~), 4,96(d,J=4Hz,C4-H), 5,66(dd,J=4,8Hz,C3~H), 6,60(bred s,NH), 6,83 (s,<YH>) ' 6,90(bred s,NH), 7,30(s,arom H) , 8 ,06 (d, J=8Hz,
NH) .
5§<f>§E<a>2!i§§!£semp_el_98
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 77, fikk man fremstilt 3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(2-formamidoetyl)-tio-2-oksoazetidin (en blanding av cis- og trans-forbindelser).
IRvmaksm~1; 3260' 1"758 ' 1660, 1540, 1039
NMR (DMSO-dg , ppm): 3 ,75 (t, J=7 ,5Hz,-CHj-) , 3,89, -3,90
(hver s,CH3), 4,37(s,C1CH2-), 4,70(dd,J=2,8Hz,C3~H), 4,74 (d,J=2Hz,C4~H), 5,04(d,J=5Hz,C4-H), 5,40(dd,J=5,8Hz,C3~H), 8,00, 8,10(hver d,J=6Hz,NH), 8,79, 8,81(hver bred s,NH), 7,38, 9,46(hver d,J=8Hz,NH).
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 89, fikk man fremstilt (3R,4R)-4-(Z-2-acetamidovinyl)tio-3-/2-(2-kloracetamido)-2-metoksyiminoacet-amido7~2-oksoazetidin.
IR v^fcm"1 ; 3260, 1770, 1666, 1 542
maks
NMR (DMSO-dc, ppm): 1,98(s,CH_), 3,88 (s,CH,), 4 , 36 (s ,-CH,-),
5,09(d,J=4Hz,C4-H), 5,28 (d,J = 8Hz,
i, 5,41 (dd,J=4,8Hz,C3-H), 6,89 (dd,J=8,10Hz,:
), 7,44(s,YH), 8,85(s,NH), 9,31 (d.
J=10Hz,NH), 9,44(d,J=8Hz,NH).
5§£ §£a2§§§ksemp_el_1_00
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 77, fikk man fremstilt 3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(2-p-nitrobenzyl-oksykarbonyletyl)tio-2-oksoazetidin (en blanding av cis- og trans-forbindelser).
IR vKBf"cm~1 ; 3255, 2945, 1761 , 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, maks
1053, 820
NMR (DMSO-dg, ppm): 2,6^2,9(m,-CH2~), 3 , 1^3,4(m,-CH2~), 3,88, 3,90 (hver s,CH3), 4,37(s,C1CH2"), 4,71 (dd,J=2,8Hz,C3~H), 4,73(d,J=2Hz,C4-H), 5,03(d,J=5Hz,C4~H), 5,18(s,-CH2), 5,40 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 7,40, 7,48(hver s,* YU), 7,59, 8,21(hver d, J=8Hz, arom H), 8,77, 8,79 (hver bred s,NH).
5§f e.£ a.2§ e. e.l£§ e. mE e.i_19.I
.Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i referanseeksempel 77, fikk man fremstilt (3R,4R)-4-(2-acetamido-etyl ) tio-3-/2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-sodiotetrazol-5-yl)metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin.
IR vKBf"cm"1 ; 1755, 1660, 1545, 1 290, 1010
maks f / f r
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,85(s,CH3), 2,86(m,-CH2~), 3,24(m,
-CH2~), 4,98(d,J=5Hz,C4-H), 5,30(s,-CH2~), 5,37(dd,J=5,8Hz, C3-H), 7,42(s,Y'<H>)f 8,32 (t,J=6Hz,NH), 8,52(s,CHO), 8,75(s, NH), 10,00 (d,J=8Hz,NH) . En isavkjølt oppløsning av 1,8 g (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oksoazetidin-p-toluensulfonat, 5 ml metylenklorid, 20 ml propylenoksyd og 0,48 g pyridin ble tilsatt 1,2 g 2-trimetylsilyletoksykarbonylklorid. Blandingen ble rørt i 30 minutter og konsentrert under redusert trykk.
Konsentratet ble tilsatt etylacetat og uoppløselige stoffer frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og renset på en silisiumdioksydgelkolonne (etylacetat:n-heksan=1:1), noe som ga 1,085 g av (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimetylsilyletoksykarboksamido)-2-oksoazetidin.
IR v cm ; 3300, 2100, 1780, 1750, 1700, 1530,
maks
5§£ ®£a2§§§lS§§5!E§i_lP.3
0,845 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-tritylaminotiazol-4-
yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino?-acetamido7-2-oksoazetidin ble fremstilt fra 0,598 g (3S,4R)-3-amino-3-azido-2-oksoazetidin-tosylat (fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 45) på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 97.
IR VmakSm~1; 3350' 3280, 2112, 1780, 1730, 1675, 1520
NMR (CDC13, ppm): 0,03(s,CH3), 0,97(t,J=9Hz,-CH2~), 1,95 (s,CH3), 1,97(s,CH3), 4,21(t,J=9Hz,-CH2-), 5,33(d,J=4Hz, C4-H) , 5,56 (dd,J=4,8Hz,C3-H) , 6,75(s,Y<H>)f6,83(s,NH), 6,93 (s,NH), 7,31(s,arom H), 8,15(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_ 1_
En oppløsning av 0,45 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 4 ml DMF ble tilsatt 0,515 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble utført i 5 døgn. Deretter ble 20 ml dietyleter tilsatt, og den utskilte olje ble vasket med 10 ml dietyleter, oppløst i vann, behandlet med Dowex 50W-Na-harpiks (Dow Chemical Co.), og renset på en kolonne av XAD-II-harpiks (Rohm og Haas Co.). Den ovennevnte fremgangsmåte gir 0,462 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat. IRVmakim~1; 3550'3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255, 1058 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,05(s,CH3), 4,54 (s,-CH2~), 4,76(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6,21 (d,J=2Hz,C4-H), 6,90-7,44 (m,arom H), 9,04 (d,J=9Hz,NH).
Eksem<pe>l_2
En oppløsning av 0,586 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin (en blanding av syn- og anti-isomerer) i 5 ml DMF ble tilsatt 0,402 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble utført i 7 døgn. Den samme fremgangsmåte som i eksempel 1, gir 0,22 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( anti-isomer).
IR Vmaksm ; 3450' 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245,
1038
NMR (DMSO-dg, ppm); 2,04 (s, CH3), 4,00 (s, CH.,), 4,34 (s, -CH2-), 4,74(dd, J=2,9Hz,C3~H), 6,23(d,J=2Hz,C4~H), 7,93 (s,^1<1>)' 9,25 (d,J=9Hz,NH) , 12,77(s,NH).
Fremgangsmåten gir videre 0,188 g av syn-isomeren.
IR v ^gm ; 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240,
1040
NMR (dg-DMSO, ppm); 2,06(s,CH3), 3,87(s,CH3), 4,33 (s, -CH2~), 4,77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6,10(d,J=2Hz,C4~H), 7,34 (s,Y<H>)/ 9,45 (d,J = 9Hz,NH) , 12,87(s,NH).
Eksemp_el_3
En oppløsning av 0,101 g av ovennevnte natrium-(3S, 4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido7_2-oksoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer) i 4 ml vann ble tilsatt 28,4 mg natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling og røring, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet renset på en kolonne av XAD-II. Den ovennevnte fremgangsmåte gir 55,4 mg natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
IRVmaksm~1; 3420, 1785, 1770, 1735, 1665, 1620, 1282, 1245,
1045
NMR (DMSO-d,, ppm); 2,05(s,CH-) , 3,15(s,CH_), 4,71(dd, J=2,8Hz,C3-H) , 6,07(d,J=2Hz,C4-H) , 6,71 (s, V ), 7,13 (s,
-NH,,), 9,35 (d,J = 8Hz,NH) .
<Eksemp>_<el>_<4>
En oppløsning av 0,101 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( anti-isomer) i 4 ml vann ble tilsatt 29 mg natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling og røring, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 rime. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet renset på en kolonne av XAD-II (Rohm og Haas Co.). Ovennevnte fremgangsmåte gir 48 mg natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( anti-isomer).
KBr — 1 IR vmakgm ; 3460, 3350, 1780, 1750, 1730, 1665, 1610, 1280,
1240, 1040
NMR (DMSO-dg, ppm); 2,04(s,CH3), 3,94(s,CH3), 4,73(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6,23(d,J=2Hz,C4-H), 7,02(s,-NH2), 7,32(s,
'<yH>) 9,18 (d,J=9Hz,NH) .
Eksemp_el_5
En oppløsning av 0,18 g (3R,4R)-4-metylsulfony1-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt 0,19 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompieks, og reaksjonen ble gjennomført i løpet av 11 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,13 g natrium-(3R,4R)-4-metyl-sulfonyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaks<m_1;> 3370'1785, 1685, 1290, 1250, 1058
NMR (DMSO-dg, ppm); 3,16(s,CH3), 4 , 5 3 (s ,-CH,, -) , 5,16 (d, J=5Hz,C4~H), 5,71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6,80-7,43(m,arom H), 8,35(d,J=10Hz,NH).
Eksemp_el_6
En oppløsning av 0,2 g (3S,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksy-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt 0,255 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført på 4 døgn. Deretter tilsatte man 30 ml dietyleter, og den utskilte olje ble vasket med dietyleter hvorved man fikk utfelt krystaller som ble frafiltrert og vasket med etylalkohol. Ovennevnte fremgangsmåte gir 0,2 26 g pyri-dinium-(3S,4R)-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksy-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR <Vm>aks<m>~<1;> 3180' 1770, 1690, 1250, 1060
NMR (DMSO-d,, ppm); 3 , 4 4 (s , CH-,) , 4 , 79 (dd, J=5 , 9Hz ,C_-H) , 5,02
6 3 +N^ 3
(s,-CH^-), 5,05(d,J = 5Hz,C.-H) , 5,20(bred s, H ), 7,33(s,
arom H), 7,90(d,J=9Hz,NH), 8,03(t,J=7Hz,
, 8,57 (t,J = 7Hz, 8,57(t,J=7Hz, -H) , 8,90 (d,J = 7Hz,
) .
Eksempel_7
En oppløsning av 0,201 g (3S)-4-azido-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin ( syn-isomer, cis- trans-blanding) i 3 ml DMF ble tilsatt 0,16 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført i 30 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,023 g natrium-(3S)-4-azido-3-(/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer, cis- trans-blanding).
IR Vmakim~1 ; 3420' 3275 (skulder) , 21 10, 1775, 1 670, 1275.,
1050
NMR (DMSO-dg, ppm); 3,88(s,CH3), 4,13(s,-CH2~), 4,53(dd, J=2,8Hz,trans C3~H), 5,19(d,J=2Hz,trans C^-H), 5,19(dd, J=4,8Hz,cis C3~H) , 5,42 (d,J = 4Hz,cis C4~H) , 7 , 40 (s ,cisyH) t 7,43 (s,transY'H) , 9 , 45 (d , J = 8Hz ,cis NH) , 9 , 48 (d , J = 8Hz , trans NH), 12,70(s,NH).
Eksemp_el_8
En oppløsning av 0,233 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin (blanding av syn- og anti-isomerer) i 3 ml DMF ble tilsatt 0,18 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført på 22 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,023 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
IRvmakSm"<1>? 3450-3400, 1785, 1685, 1672, 1280, 1260, 1052 NMR (DMSO-d,,, ppm); 3,84(s,CH_), 4 ,33 (s ,-CH--) , 5,15(d, J=5Hz,C4-H), 5,71(dd,J=5,9Hz,C3-H), 7,53(s,J ), 9,45(d, J=9Hz,NH), 12,88(s,NH).
Ytterligere rensing ved kolonnekromatografi gir
0,023 g av anti-isomeren.
IR Vmaksm~1; 3450-3400> 1785, 1675, 1285, 1260, 1052,
NMR (DMSO-d,., ppm); 3,98(s,CH,), 4,33(s,-CH_-), 5,20(d,
b J 2 „ J=6Hz,C4-H), 5,78 (dd,J=6,10Hz,C'3-H) , 7,83(s,y ), 8,35(d, J=10Hz,NH), 12,77(s,NH).
Eksemgel_9
En oppløsning av 0,201 g (3R,4S)-4-etyltio-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 3ml DMF ble tilsatt 0,226 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført på 5 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,084 g natrium-(3R,4S)-4-etyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRvmak§m"1; 3425' 1765' 1670, 1240, 1050 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,18(t,J=7Hz,CH3), 2,62-2,90(m,-CH2~), 4,55(s,-CH2-), 4,70(dd,J=3,9Hz,C3-H), 4,94 (d,J=3Hz,C4~H), 6,88-7,44(m,arom H), 9,04(d,J=9Hz,NH).
Eksemgel_1_0
En oppløsning av 0,128 g (3R,4R)-4-etyltio-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt 0,145 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført i 4 døgn. Man tilsatte så 30 ml dietyleter, og den utskilte olje ble vasket med dietyleter, noe som ga krystaller. En oppløsning av dette pyridiniumsaltet i 20 ml vann ble tilsatt Dowex 50W-Na-harpiks, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet lyofilisert. Den ovennevnte fremgangsmåte gir 0,115 g natrium-(3R,4R)-4-etyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKB.rgm"1 ; 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058
maks NMR(dg-DMSO, ppm); 1,16 (t,J = 7Hz,CH3) , 2,73(q,J = 7Hz,-CH2~), 4,57(s,-CH2-), 5,12-5,38(m,C3-H,C4-H), 6,88-7,46(m,arom H), 8,83(d,J=9Hz,NH).
Eksemp_el_<11>_
En oppløsning av 0,30 g (3R,4R)-4-metylsulfinyl-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin i 4 ml DMF ble tilsatt 0,338 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført på 3 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 6 mg natrium-(3S,4R)-4-metyl-sulfiny1-3-fenoksyacet-amido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
KRt — 1
IR mak§m ? 3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200, 1055,
1020
Eksemp_el_1_2
En oppløsning av 0,220 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7_2-oksoazetidin ( syn-isomer) i 4 ml DMF ble tilsatt 0,430 g svovelsyreanhydrid-pyridin, og reaksjonen ble gjennomført på 10 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,089 g ( syn-isomer) og 36,2 mg ( anti-isomer) av dinatrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-sulfonataminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
Syn-isomer
IR Vmaksm_1; 3450' 3230, 1782, 1665, 1512, 1232, 1045 NMR(DMSO-d , ppm); 2,08(s,CH3), 3,87(s,CH ), 4,75 (dd,J =
2,8Hz,C3-H), 6 ,09 (d,J=2Hz,C4-H) , 6,97(s,
9,46 (d,
J=8Hz,NH), 10,00(bred s,NH). "
Anti-isomer
IR Vmakim~1; 3450' 3260, 1778, 1660, 1512, 1228, 1040
NMR (DMSO-d,, ppm); 2,05(s,CH,), 3,99 (s,CH,)H, 4,73(dd, J=2,8Hz,C3-H), 6,23(d,J=2Hz,C4-H), 7,58(s,y ), 9,40(d, J=8Hz,NH), 9,70(bred s,NH).
Ytterligere rensing ved kolonnekromatografi gir 34,1 mg av natrium- (3S ,4S) -4-acetoksy-3-/_2- (2-sulfonataminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin( syn-isomer). IR Vmakim"1; 3400' 3250' 1775, 1660, 1522, 1230, 1040 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,09(s,CH3), 3,88(s,CH3), 4,70(dd, J=2,8Hz,C3-H) , 5,80 (d,J=2Hz,C4~H) , 6,97(s,<yH>), 9,17(s,NH), 9,28(d,J=8Hz,NH), 9,96(bred s,NH).
Eksemp_el_1_3
En oppløsning av 0,432 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazoI-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 4 ml DMF ble tilsatt 0,318 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført i løpet av 10 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,306 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR maks™ '" 3420 ' 3270, 1780, 1 760, 1668, 1 540, 1280-1 230,
1042
NMR(DMSO-d r, ppm); 1 ,22(d,J = 6Hz,CH-) , 2,06(s,CH-), 4,10-4,50(m, , ), 4,36(s,-CH2-) , 4 , 77 (dd,J = 2,8Hz,C3~H) , 6,13 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,34 (1H,s,yH) , 9,33 (d,J=8Hz ,NH) , 12,80(bred s,NH).
Eksemp_el_1_4
En oppløsning av 0,250 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl) -2-isopropoksyirninoacet-amido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 4 ml vann ble tilsatt 73 mg natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet renset på en kolonne av XAD-II. Ovennevnte fremgangsmåte gir 0,153 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2-isopropoksy-iminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBf"cm~1 ; 3420-3325, 1 785, 1665, 161 5, 1 51 5, 1 280, 1 240 , maks
1068, 1040
NMR(DMSO-d^, ppm); 1,20 (d,J=6Hz, CH_), 2,06 (s,CH-), 4,28 -PH-(heptet,J=6Hz, , ), 4,73(dd,J=2,8Hz,C3~H), 6,12(d,J=2Hz, C4-H) , 6 ,67 (s,YH) ' 7,14(s,NH2), 9,21 (d, J = 8Hz ,NH) .
Eksemp_el_1_5
En oppløsning av 0,50 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenyl-acetamido7-2-oksoazetidin i 1 ml DMF ble tilsatt 0,32 g svovelsyreanhydrid-pyridin, og reaksjonen ble gjennomført i løpet av 6 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,19 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin-1- sulfonat.
KR?" — 1
IR maks™ 1780' 1 705, 1670, 1510, 1280, 1240, 1 180,
1060, 1040
NMR/D20 ( ytre standard, PPn}7; 1 ,20 (t,J=7Hz,CH3) , 2,20 (s,CH3), 3,50(q,J=7Hz,-CH2~), 3,68(m,-CH2-), 3,98(m,-CH2~), 4,80 (d,J = 2Hz,C3-H) , 5 ,50 (s , _<7H~) , 6 , 30 (d, J=2Hz ,C4~H) , 7,50 (s,arom H).
Eksemp_el_ 1_6
En oppløsning av 0,415 g (3R,4S)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metyltio-2- oksoazetidin i 1,5 ml DMF ble tilsatt 0,32 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført på 6 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,065 g natrium(3R,4S)-3-/5-2-(4-ety1-2,3-diokso-1-piperazinkarboks-amido) -2-fenylacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmak§m ; 1760' 1700' 1665, 1505, 1240, 1045
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=6Hz,CH3), 2,02(s,SCH3), 3,62 (m,-CH2-), 3,90(m,-CH2~), 4,80(dd,J=2,8Hz,Cj-H), 5,42(d, J=6Hz,~?<H>~), 5,80(d,J=2Hz,C4-H), 7,40(s,arom H), 9,18(d,J= 8Hz,NH), 9,70(d,J=6Hz,NH).
Eksemp_el_1_7
En oppløsning av 0,44 g (3S , 4S)-4-azido-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin i 1,5 ml DMF ble tilsatt 0,4 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført i løpet av 5 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,060 g natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmakim~1' 2110' 1780' 1710, 1680, 1515, 1260, 1050 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=6Hz,CH3), 3,56(m,-CH2~), 3,90 (m,-CH9-), 4,44 (dd,J = 2,8Hz,C--H), 5,10(d,J = 2Hz,C.-H), 5,44 — CR—
(d,J=6Hz, , ), 7,38(s,arom H), 9,28(d,J=8Hz,NH), 9,76(d, J=6Hz,NH).
Eksemgel<_>1_8
En oppløsning av 0,50 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,55 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 3,75 ml DMF ved -70°C, og reaksjonsblandingen ble rørt under is-avkjøling i 10 timer. Etter tilsetning av 0,285 g pyridin gir samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, 0,481 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRvmak§m~<1>; 3380' 1 782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070, 1045 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,05(s,CH3), 4,45 (dd,J=1,9Hz,C3~H) , 5,07 (s,-CH2-), 6,13(d,J=1Hz,C4~H), 7,40(s,arom H), 8,21(d,J=9Hz,
NH) .
Eksemp_el_1_9
En oppløsning av 0,214 g (3S,4S)-4-acetoksy-1-t-butyldimetylsilyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,175 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,19 ml DMF ved -70°C, og reaksjonen ble gjennom-ført ved temperaturer fra -5°C til 5°C i løpet av 2 døgn. Etter tilsetning av 0,091 g pyridin ble blandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,163 g natrium(3S,4S)-4-acetoksy-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
■IR vKB.rcnf1 ; 3450-3370, 1785, 1760, 1662, 1528, 1280, 1240, maks
1068, 1043
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,03(s,CH3), 3 ,46(s,-CH2~) , 4,63(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6,10 (d,J=2Hz,C4-H) , 7 ,30 (s,arom H), 8,96(d, J=9Hz,NH).
Eksempel_20
En oppløsning av 0,156 g (3S,4S)-4-acetoksy-1-t-butyldimetylsilyl-3- (2-brom-2-f enylacetamido) -2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,105 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,71 ml DMF ved -70°C, og blandingen ble rørt ved -5°C til 5°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,055 g pyridin ga samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, 0,06 g natrium(3S,4S)-4-acetoksy-3-(2-brom-2-fenylacetamido)-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmaksm~1? 3425' 3275' 1785, 1672, 1520, 1280, 1235, 1070,
1042
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,03(s,CH-), 4,65, 4,68(hver dd,J=1,8Hz,
b -rH- 3
C3-H), 5,60(s, 7 )/ 6,08, 6,13(hver d, J=1Hz,C4~H), 7,26-7,70(m,arom H), 9,37(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_22
En oppløsning av 0,10 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 5 ml vann ble tilsatt 0,016 g eddiksyre og 0,05 g svart palladium, og blandingen ble rørt i hydrogengass i 40 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet lyofilisert. Denne fremgangsmåten gir 0,060 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-amino-2-oksoazetidin-1-sulfonatmonoacetat.
IRvKBfcm~1; 3450, 3270, 1778, 1740, 1670, 1638, 1238, 1042 maks NMR(DMSO-dg, ppm); 2,03(s,CH3), 3,81(d,J=1Hz,C3~H), 5,82 (d,J=1Hz,C4~H).
Eksemp_el_22
En oppløsning av 0,70 g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-y1)-ditio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt 0,8 g svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og reaksjonen ble gjennomført i løpet av 4 døgn. Samme fremgangsmåte som i eksempel 1 gir 0,61 g natrium-(3R,4R)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaki<m>"<1> 1768' 1670, 1520, 1 280, 1240, 1052
Eksempel_23
En oppløsning av 0,446 g (3S,4S)-4-acetoksy-3-</2-(benzotiofen-3-yl) -2- (2-oksoimidazolidin-1 -yl-karboksamido)_7-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløs-ning av 0,306 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,09 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,159 g pyridin ble blandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,141 g dinatrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(benzotiofen-3-yl)-2-(2-okso-3-sulfoimida-zolidin-1 -yl-karboksamido]_7-2-oksoazetidin-1 -sulfonat.
IR vmak§m_1; 3275' 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1220,
1041
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,04(s,CH_), 3,62(m,-CH„-), 4,66, 4,70
-CH-
(hver dd,J=2,8Hz,C3-H), 5,84, 5,86(hver d, J=8Hz, ), 6,03, 6,15(hver d, J=2Hz,C4"H), 7,30-8,10(m,arom H), 8,82, 8,91 (hver d, J=8Hz,NH), 9,27, 9,30 (hver d, J=8Hz,NH).
Videre fikk man fremstilt 0,162 g natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-/2-(benzotiofen-3-yl)-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)_7-2-oksoazetidin-1 -sulfonat.
IRvKBfcm~1; 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250, maks
1045
Eksemp_el_24
En oppløsning av 0,30 g (3S)-4-azido-3-/2-(benzotiofen-3- yl) - 2- (2-ok so imidazol id in-1 -y 1-kar boks amido )_/-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,322 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,19 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 3 døgn. Etter tilsetning av 0,167 g pyridin og opparbeiding som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,0732 g dinatrium-(3S)-4-azido-3-/2-(benzotiofen-3-yl)-2-(2-okso-3-sulfoimidazolidin-1-yl-karboksamido)_7-2-oksoazetidin-1 -sulfonat.
IRvKBfcm"1; 3500-3400, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658, 1520, maks 1260-1225, 1050
Ytterligere fikk man fremstilt 0,056 g natrium-(3S)-4- azido-3-/2-(benzotiofen-3-yl)-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-kar boks amido)_/- 2-oksoazetidin-1 - sulfonat.
IR v<KBr>cm<_1>; 3275, 2102, 1770, 1710, 1660, 1520, 1255, 1048
maxis
Eksemgel_25
En oppløsning av 0,349 g (3S)-4-azido-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,322 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,2 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,17 g pyridin og opparbeiding som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,254 g natrium-(3S)-4-azido-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido/- 2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBfcm~1; 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, maks
1275, 1050
NMR(DMSO-d,, ppm); 1,25(d,J=6Hz,CH.), 4,16(trans), 4,36 (cis), (hver s,-CH2~), 4,30-4,50(m, 7 ), 4,61(dd,J=2,8Hz, trans C3~H), 5,21 (d,J=2Hz,trans C^- U), 5,23(dd,J=4,8Hz,cis C3-H) , 5,48(d,J=4Hz,cis C4~H), 7,41 (cis), 7,44(trans),(hver s,x|f'H)' 9/34(trans), 9,38(cis), (hver d, J=8Hz,NH) , 1 2,72 (cis), 12,86 (trans) , (hver s,NH).
Eksemp_el_26
En oppløsning av 0,22 g (3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenylacetoksy-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,24 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,96 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 17 døgn. Etter tilsetning av 0,109 g pyridin og bearbeiding som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,186 g natrium-(3S,4R)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidg/-4-fenylacetoksy-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmakim"1? 3400' 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, 1250,
1042
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,67(ABq,J=5,9Hz,-CH2~), 3,87(s,CH3), 4,36(s,-CH2~), 5,42(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6,37(D,J=4Hz,C^-H), 7,25 (s,arom H) , 7 , 30 (s ,V'H) / 9,42 (d,J=9Hz ,NH) , 12,86(s,NH).
Eksemp_el_27
En oppløsning av 0,10 g natrium-(3S,4R)-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenyl-acetoksy-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 7 ml vann ble under is-avkjøling tilsatt 27 mg natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1i time. Uoppløste ble frafiltrert, og filtratet renset på en XAD-II-kolonne, noe som ga 0,044 g natrium-(3S,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-fenylacetoksy-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmak§m_1? 3420' 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, 1248,
1048
NMR(DMSO-d,, ppm); 3,87(ABq, J=11,14Hz,-CH -), 3.92(s,CH,),
b z r, j 5,38(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6,34(d,J=4Hz,C4~H), 6,58(s,y ), 7,15 (s,NH), 7,25(s,arom H), 9,32(d,J=9Hz,NH).
Eksemp_el_28
En oppløsning av 0,294 g (3R,4R)-4-acetyltio-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt ved -70°C en oppløsning av 0,459 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 3,12 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,24 g pyridin og 20 ml eter, og det oljeaktige bunnfall ble vasket to ganger med eter og deretter tilsatt etanol. De resulterende krystaller av pyridiniumsaltet ble frafiltrert. De ble så suspendert i vann og behandlet med en Dowex 50W-Na-harpiks (Dow & Chemicals). Filtratet ble lyofilisert. Denne fremgangsmåten gir 0,326 g natrium-(3R,4R)-4-acetyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmak§m_1; 3390' 1770, 1690, 1522, 1240, 1052 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,27(s,CH3), 4,54(s,-CH2~), 5,28(dd, J=5,9Hz,C3-H), 5,70(d,J=5Hz,C4~H), 6,85-7,47(m,arom H), 8,90(d,J=9Hz,NH).
Eksemp_el_29
En oppløsning av 0,267 g (3R,4R)-4-acetyltio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido/- 2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,26 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,81 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 138 mg pyridin og opparbeiding som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,302 g natrium-(3R,4R)-4-acetyltio-3-/ p- 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacet-amido/-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR maksm '" 3390' 3280' 1768, 1708, 1670, 1505, 1275, 1250,
1182, 1045
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 1,96(s,CH ), 3,25-3,70(m,-CH -), 3,38(q,J=7Hz,-CH -), 3,82-4,00(m,-CH -), 5,33 —PH —
(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5,43(d,J=7Hz, , ), 5,49(d,J=5Hz,C4~H), 7,38(s,arom H), 9,20(d,J=8Hz,NH), 9,78 (d,J=7Hz,NH).
Eksemp_el_30
En oppløsning av 0,30 g (3R,4S)-4-acetyltio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido/- 2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,248 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,69 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 129 mg pyridin og opparbeiding som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,305 g natrium(3R,4S)-4-acetyltio-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacet-amido7~2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaks<m>~<1>'<*> 3460'3280, 1772, 1 708, 1 675, 1 508, 1278, 1 255,
1180, 1048
NMR(DMSO-d,b , ppm); 1 ,09(t,J = 7Hz,CHo _) , 2,31 (s,CHj.) , 3,39(q, J=7Hz,-CH2~), 3,42-3,70(m,-CH2-), 3,80-4,02(m,-CH2"), 4,78 (dd,J=3,8Hz,C3-H), 5,23(d,J=3Hz, C4~H), 5,43(d,J=7Hz,"?<H>"), 7,38(s,arom H), 9,38(d,J=8Hz,NH), 9,75(d,J=7Hz,NH).
<Eksemp>_<el>_<3>2
En oppløsning av 0,25 g (3R,4R)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido?-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,227 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,56 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 3 døgn. Etter tilsetning av 0,12 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,208 g natrium(3R,4R)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRvmak<gm>~<1;> 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260, 1045 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,86(s,CH3), 3,93(s,CH3>, 4,38(s,-CH2~), 5,34(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 5,87 (d,J = 5Hz,C4~H), 7,70(s,Y"H), 8,65(d,J=8Hz,NH), 12,94(bred s, NH).
Eksemgel_32
En oppløsning av 0,10 g natrium(3R,4R)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7_ 2-oksoazetidin-1-sulfonat i 5 ml vann ble under isavkjøling tilsatt 0,030 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 16 mg natrium(3R,4R)-4-acetyltio-3-/2-(2-aminoacetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/- 2- oksoazetidin-1-sulfonat.
IR maksm ; 3400 ' 1770, 1668, 1522, 1270, 1245, 1050
Eksemp_el_33
En oppløsning av 0,30 g (3R,4S)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7~2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,273 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,86 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,142 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,22 g natrium-(3R,4S)-4-acetyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmaks<m>~<1;> 3480'3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045 NMR(DMSO-d,, ppm); 2,37(s,CH_), 3,89(s,CH,), 4,36(s,-CH„-), 4,95(dd,J=2,8Hz,C3~H), 5,33 (d,J = 2Hz,C4~H) , 7,44(s,Y )' 9,54(d,J=8Hz,NH), 12,86(bred s,NH).
Eksemp_el_34
En oppløsning av 0,11 g natrium-(3R,4S)-4-acetyltio-3- /2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 5 ml vann ble under isavkjøling tilsatt 0,036 g natriummonometylditiokarbamar, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,032 g natrium-(3R,4S)-4-acetyltio-3-
[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR maki™ ; 3410' 3315, 1768, 1665, 1515, 1270, 1245,
1045
NMR(DMSO-d , ppm); 2,36(s,CH_), 3,84(s,CH,), 4,90(dd,J=2,8 Hz,C3~H), 5,33(d,J=2Hz,C4-H), 6,79(s,Y ), 7,16(s,NH), 9,42 (d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_35
En oppløsning av 0,25 g (3R,4R)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metyl-sulfonyl-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,202 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,38 ml DMF, og reaksjonen ble gjennomført ved 0°C i løpet av 9 døgn. Etter tilsetning av 0,158 g pyridin og opparbeiding som i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,194 g natrium-(3R,4R)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2- fenylacetamido7_4-metylsulfonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat. IR Vmaks<m>~<1>3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280,
1252, 1050
NMR (DMSO-dg, ppm); 1 ,1 0 (t, J=7Hz,CH3) , 2,95(s,CH3), 3,40 (q,J=7Hz,-CH2-), 3,50-3,72 (m,-CH2-) , 3,80-4,02 (m,-CH2~) , 5,08 (d,J = 5Hz,C.-H) , 5 ,67 (dd, J=5 , 9Hz ,C-.-H) , 5 ,75 (d, J=7Hz, —CH—
, ), 7,22-7,50(m,arom H), 9,06(d,J=9Hz,NH), 9,74(d,J=7Hz,
NH) .
Eksemp_el_36
En oppløsning av 0,15 g natrium(3R,4R)-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-y1)-2-metoksyiminoacetamido)y ~4-metyl-sulfonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 5 ml vann ble under is-avkjøling tilsatt 0,044 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 70 minutter. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,078 g natrium-(3R,4R)-3- /2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamidoJ_7-4-metyl-sulfonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaks<m_1>'<*> 3400'3325, 1782, 1670, 1612, 1520, 1278, 1250,
1050
NMR(DMSO-d,/ ppm); 3,16(s,CH_), 3,82(s,CH_), 5 ,1 6(d,J=5Hz, C4-H), 5f7D 0(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6,98(s,I JT ), 7,13(bred s,NH2), 9,34(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_37
En oppløsning av 0,341 g (3R,4S)-4-metyltio-3-/2-(2-metyltioacetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,400 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,7 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0. 206 g pyridin og bearbeiding som i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,246 g natrium(3R,4S)-4-metyltio-3-/2-(2-metyl-tioacetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR VmakSm_1; 3425'3250, 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,17(s,CH3), 2,22(s,CH3), 3,38 (s,-CH2"), 3,90(s,OCH3), 4,62(d,J=3Hz,C4"H), 4,87(d,J=3Hz,C3"H), 7,38 (s,Y<H>).
Eksemp_el_38
En oppløsning av 0,30 g (3S,4S)-4-azido-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido7-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløs-ning av 0,307 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,18 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,164 g pyridin og bearbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,272 g natrium-(3S,4R)-4-azido-2-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienyl-acetamidg7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmakim~1; 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, 1275,
1242, 1185, 1045
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 3,40(q,J=7Hz,-CH2~), 3,52-3,68(m,-CH9-), 3,86-4,04(m,-CH--), 4,47(dd,J=2,8Hz,C,-—PH — H), 5,12(d,J=2Hz,C4-H), 5,72(d,J=8Hz, , ), 6,96-7,54(m, arom H), 9,35(d,J=8Hz,NH), 9,70(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_3 9
En oppløsning av 0,25 g (3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido7~ 2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,263 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,99 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 3 døgn. Etter tilsetning av 0,137 g pyridin og bearbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,224 g natrium-(3S,4S)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido/- 2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmaksm"1; 3480'3275' 2115, 1775, 1710, 1670, 1502, 1280-1245, 1185, 1048
NMR (DMSO-d^ , ppm); 1 , 0 9 (t, J = 7Hz , CH3 ) , 3 , 4 2 (q , J = 7Hz , - CE^) , 3,50-3,70(m,-CH2-), 3,86-4,04(m,-CH -), 5,15(dd,J=5,8Hz,C3"H), 5,44 (d,J=5Hz,C4~H) , 5 , 85 (d , J = 8Hz , ~C ) , 6 , 94-7 , 50 (m, arom H) , 9,3 3(d,J=8Hz,NH) , 9,7 4 (d,J = 8Hz,NH) .
Eksemp_el_40
En oppløsning av 0,40 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-y1)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metyltio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,468 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,75 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,243 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1,
fikk man fremstilt 0,206 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKB.rem~1 ; 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260, 1042 maks NMR(DMSO-dg, ppm); 2,22(s,CH3), 3,90(s,OCH3), 4,34(s,-CH2~), 4,71 (dd,J = 2,8Hz,C3-H) , 4 , 79 (d, J=2Hz ,C4~H) , 7,40(s,Y<H>)/ 9,48 (d,J=8Hz,NH), 12,88(s,NH).
Eksemgel_41_
En oppløsning av 0,15 g av det ovennevnte natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 4 ml vann ble under isavkjøling tilsatt 0,044 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,05 7 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido/-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
Tf Rr — 1
IR Vmaks<m> 3410' 3320' 1765, 1 665, 1528, 1 250, 1050 NMR(DMSO-d,, ppm); 2 , 20(s,CH-) , 3,85(s,CH_), 4,48(dd, J=2,8Hz,C3-H), 4,74(d,J=2Hz,C4~H), 6,70(s,y ), 7,18(bred S,NH2), 9,36(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_42
En oppløsning av 0,25 g (3R,4S)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido/-4-metyl-tio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en opp-løsning av 0,260 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,98 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 3 døgn. Etter tilsetning av 0,136 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,157 g natrium-(3R,4S)-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienyl-acetamido/-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaks<m>~<1;> 3275'1765, 1705, 1670, 1502, 1275, 1238,
1188, 1045
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=7Hz,CH3), 2,15(s,CH3>, 3,40 (q,J=7Hz,-CH2-), 3,48-3,70(m,-CH2-), 3,82-4,04(m,-CH2~), 4,54-4,73 (m,C3-H,C4-H) , 5 , 71 (d, J = 7Hz , "i*11") , 6,96-7,54(m, arom H), 9,40(d,J=9Hz,NH), 9,72(d,J=7Hz,NH).
Eksemp_e<l>_<43>
En oppløsning av 0,30 g (3S,4S)-4-azido-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble tilsatt ved -70°C en oppløsning av 0,355 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,33 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,185 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,269 g natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-1 - sulfonat.
IRVmak§m~1; 3490' 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260,
1048
NMR(DMSO-d,, ppm); 3,91(s,CH-), 4,36 (s,-CH--) , 4,57(dd, J=2,8Hz,C3-H) , 5,22 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,46(s,j| ), 9,46(d, J=8Hz,NH), 12,83(bred s,NH).
Eksemp_el_44
En oppløsning av 0,30 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,356 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,33 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Etter tilsetning av 0,185 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,259 g natrium(3S,4S)-4-azido-2-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmak§m~1; 3480' 3250, 2120, 1780, 1675, 1542, 1280,
1050
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,90(s,CH3), 4,36(s,-CH2«), 5,22(dd, J=4,8Hz,C3-H) , 5,45 (d,J=4Hz,C4-H) , 7,43(s,Y<H>)' 9'49 <d' J=8Hz,NH).
Eksemp_el_45
En oppløsning av 0,454 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenyltio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,459 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,72 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 3 døgn. Etter tilsetning av 0,238 g pyridin og bearbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,355 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmakSm~1; 3460'3260, 1765, 1662, 1538, 1265, 1042
Eksemp_el_46
En oppløsning av 0,15 g av ovennevnte natrium-(3R,4S)-3- /2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/- 4- fenyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 4 ml vann ble under isavkjøling tilsatt 0,039 mg natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt i 11 time ved romtemperatur. Fremgangsmåten fra eksempel 3 gir 0,064 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR v TC Rfr em — 1; 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270, maks
1245, 1045
Eksemp_el_47
En oppløsning av 0,440 g (3R,4R)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido7-4-metyl-tio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en opp-løsning av 0,460 g svovelsyreanhydrid-DMF i 3 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 48 timer. Etter tilsetning av 0,5 ml pyridin og opparbeiding som i eksempel 1 fikk man fremstilt 0,154 g natrium-(3R,4R)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmaki<m>~<1?> 1760' 1705, 1670, 1500, 1240, 1145 NMR(DMSO-d,, ppm); 1,10 (t,J = 4Hz,CH-) , 1,93(s,SCH.), 3,55 (m,-CH2-), 3,90(m,-CH2-), 5,00 (d,J = 4Hz,C4~H), 5,26(dd,J = 6,4 Hz,C3-H), 5,90 (d,J=4Hz,_<rH~) , 6 , 90-7 ,53 (m,arom H) , 9,36(d, J=6Hz,NH), 9,83 (d,J=4Hz,NH).
Eksemp_el_48
En oppløsning av 0,470 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,550 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks, og blandingen ble rørt ved 0°C i 48 timer. Etter tilsetning av 0,5 ml pyridin og bearbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,365 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
KRt — 1
IR %aksm ; 1765' 1670, 1540, 1260, 1045
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,30(s,CH,), 4,01(s,CH,), 4,46(s,-CH -) ,
6 3 3 2 5,26 (d,J=4Hz,C4-H) , 5 , 50 (d, J=4Hz, C3~H) , 7,65 (s, fl )•
Eksemp_el_49
En oppløsning av 0,250 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 8 ml vann ble under isavkjøling tilsatt 0,0 78 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 11 time. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,052 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR VmakSm_1' 1760' 1665' 1615, 1525, 1260, 1045 NMR(DMSO-d, og D.O, ppm); 2,30(s,CH-), 3,96(s,-CH -), 5,23
b 2 i „ 2 (d,J=4Hz,C4-H) , 5 ,43 (d,J = 4Hz,C3-H) , 7,03(s,]f ).
Eksemp_el_50
En oppløsning av 0,500 g (3R,4R)-3-/3-(2,6-diklor-fenyl) -5-metyl-4-isoksazolylkarboksamido/-4-metyltio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,643 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,4 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 18 timer. Etter tilsetning av 0,5 ml pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,270 g natrium-(3R,4R)-3-/3-(2,6-diklorfenyl)-5-metyl-4-isoksazolylkarboksamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
KRr* — 1
IR maks™ ; 1760' 1660, 1595, 1500, 1250
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,16(s,CH_), 2,75(s,CH_), 5,02(d,J=4Hz,
D Jo
C4~H), 5,30(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7,56(s,arom H), 8,74(d,J=8Hz,
NH) .
Eksemp_el_51_
En oppløsning av 0,558 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio-2-oksoazetidin i 5 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,268 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,0 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 3 døgn. Etter tilsetning av 0,08 7 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,443 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-{1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmaksm"1; 1795' 1676, 1540, 1285, 1043
NMR(DMSO-d,, ppm); 3,87(s,CH_), 3,93(s,CH_), 4,37(s,-CH.-), 5,42(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6,30(d,J=2Hz,C4~H), 7,42(s,T )/ 9,65(d,J=8Hz,NH).
Eksem<p>_<el_>52
En oppløsning av 0,300 g av ovennevnte natrium-(3R, 4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido7-4-(1-metyl-1H-tetrazo1-5-yl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 4 ml vann og 4 ml av en buffer (pH 6,56) ble under isavkjøling tilsatt 0,0689 g av natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,106 g av natrium(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-metoksyimino-acetamido7~4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmak§m~<1>? 3320' 1786, 1661, 1608, 1520, 1270, 1045 NMR(DMSO-d,, ppm); 3,83(s,CH_), 5,34 (dd,J = 2,8Hz,C,-H) , 6,31(d,J=2Hz,C4-H), 6,74(s, J ), 7,16(bred s,NH2), 9,52 (d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_53
En oppløsning av 3,40 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,268 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,27 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 7 døgn. Etter tilsetning av 0,176 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1 fikk man fremstilt 0,318 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(1 -
metyl-1H-tetrazol-5yl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
K Rr — 1
IR v^jjcm ; 1778, 1660, 1540, 1300, 1048
NMR(DMSO-d,, ppm); 3,69(s,CH_), 3,88 (s,CH,), 4,35(s,-CH„-), 5,69(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6,48(d,J=4Hz,C4~H), 7,23(8,^)» 9,58(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_54
En oppløsning av 0,260 g av det ovennevnte natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7~4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 20 ml 50% metanol ble under isavkjøling tilsatt 0,0597 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,093 g natrium(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
KRt — 1
IR vmakcm ; 3420' 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053 NMR(DMSO-d,, ppm); 3,68(3H,CH,), 3,87(3H,CH,), 5,68(dd, J = 4,8Hz,C3-H) , 6,42(s,Y ), 6 , 46 (d, J=4Hz ,C4~H) , 7 ,1 2 (bred s,NH), 9,48(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_55
En oppløsning av 0,367 g (3S,4R)-4-acetoksy-2-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-tienylacet-amido7~2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,147 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,5 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 7 døgn. Etter tilsetning av 0,195 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,162 g natrium-(3S,4R)-4-acetoksy-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido)-2-tienylacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmak§m~1; 3280' 1780, 1750, 1710, 1668, 1502, 1280,
1230, 1182, 1042
NMR(DMSO-d,, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH-), 1,71(s,CH_), 3,39 -CH-(q,J=7Hz,-CH2-), 5,28(dd,J=4,9Hz,C3-H), 5,80(d,J=8Hz, , ), 6,18(d,J=4Hz,C4-H), 9,28(d,J=9Hz,NH), 9,72(d,J=4Hz,C4~H).
Eksemp_el_56
En oppløsning av 0,206 g (3S,4R)-4-acetoksy-3-tienylacetamido-2-oksoazetidin i 2ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,147 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,4 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 4 døgn. Etter tilsetning av 0,182 g pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,135 g natrium-(3S,4R)-4-acetoksy-3-tienylacetamido-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaksm~1; 3450' 3350, 1770, 1740, 1668, 1530, 1290,
1240, 1050
NMR (DMSO-dg , ppm); 1,96(s,CH3), 3 , 69 (s, -CI^-) , 5,22 (dd, J=4,9Hz,C3-H), 6,21(d,J=4Hz,C4~H), 6,82-7,02(m,arom H), 7,23-7,44(m,arom H), 8,88(d,J=9Hz,NH).
Eksemp_el_57
En oppløsning av 0,404 g (3S,4R)-4-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,147 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 3,1 ml,DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 7 døgn. Etter tilsetning av 0,237 g pyridin og opparbeiding som i eksempel 1, fikk man fremstilt 0,373 g natrium(3S,4R)-4-acetoksy-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-i-sulfonat.
IR vKB.rcm~1; 3270, 1785, 1760, 1675, 1521 , 1285, 1240, maks
1050
NMR(DMSO-dg, ppm); 2,02(s,CH3), 3,89(s,CH3), 4 , 36 (s ,-CH^) , 5,37 (dd,J=4,9Hz,C3-H) , 6 ,29 (d, J=4Hz ,C4~H) , 7,30(s,Y<H>), 9,37(d,J=9Hz,NH), 12,8(bred s,NH).
Eksemp_el_58
En oppløsning av 0,187 g av det ovennevnte natrium-(3S,4R)-acetoksy-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 6 ml av en buffer-oppløsning (pH 6,86) ble under isavkjøling tilsatt 0,048 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 gir 0,078 g natrium-(3R,4R)-4-acetoksy-3-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-1-sulfonat .
IRVmak§m_1; 3420' 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280,
1240, 1042
NMR(DMSO-d,, ppm); 2,01 (s,CH,), 3 , 84 (s,CH_) , 5,34 (dd,J = 4,9 Hz,C3-H), 6,26(d,J = 4Hz,C4-H), 6,58(s, > ' 7,15(bred s,NH), 9,29(d,J=9Hz,NH).
Eksemp_el_59
En oppløsning av 0,61 g av acetat av natrium-(3S,4R)-4-acetoksy-3-amino-2-oksoazetidin-1-sulfonat fremstilt som beskrevet i eksempel 21, i 20 ml av en blanding av vann og THF(1:1), ble under isavkjøling tilsatt 0,61 g fenylacetylklorid mens pH i blandingen ble holdt på 7,0-7,5 ved hjelp av natriumhydrogenkarbonat. Røring ble fortsatt i 11 time ved samme temperatur. THF ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble renset på en XAD-II (Rohm og Haas Co.)-kolonne, noe som ga 0,42 g av natrium-(3S,4S)-4-acetoksy-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin. IR-spektrumet og NMR-data for denne forbindelse er i overensstemmelse med det man fant for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 19.
Eksemp_el_60
1) En oppløsning av 0,625 g (3S,4R)-4-azido-3T/2-/M2-tritylaminotiazol-4-yl)karboksymetyliminoksyy-2-metyl-propionamido7_2-azetidinon i 4 ml DMF ble tilsatt en opp-løsning av 0,459 g av et svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,8 ml DMF, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,238 g pyridin, og blandingen ble vasket med eter. Residuet ble oppløst i 50% etanol og under isav-kjøling tilsatte man 0,504 g natriumhydrogenkarbonat hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter. Etanolen ble avdestillert, og residuet renset på en XAD-II-kolonne, noe som ga 0,181 g dinatrium-(3S,4R)-4-azido-3-/2-/72-trityl-aminotiazol-4-yl)karboksylatometyliminoksyy-2-metylpropion-amido7-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRVmak§m_1; 3390' 2105, 1770, 1615, 1520, 1270, 1245, 1045 NMR(DMSO-d,, ppm); 1,58(s,CH_), 1,65(s,CH_), 4,46(d,J=2Hz, C3-H), 5,43(d,J=2Hz,C4-H), 6,63(s,Y ), 7,00-7,50(m,arom H). 2) En oppløsning av 0,156 g av dinatrium-(3S,4R)-4-azido-3-/2-/72.tritylaminotiazol-4-yl)karboksylatometyliminoksyy-2-metylpropionamido7-2-azetidinon-1-sulfonat i 15 ml 50% metanol ble tilsatt 0,84 ml N-HC1 under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2k time. Under is-avkjøling tilsatte man 0,070 g natriumhydrogenkarbonat, og etter blanding i 20 minutter ble metanolen avdestillert. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, mens filtratet ble renset på en XAD-II-kolonne, noe som ga 0,067 g dinatrium-(3S,4R)-3-/2-/72-aminotiazol-4-yl)-karboksylatometylimin-oksy_7"2-metylpropionamido7-4-azido-2-azetidinon-1 -sulfonat. IR vKBfcm~1; 3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270, 1240, 1048 maks NMR(DMSO-d^, ppm); 1,67(s,CH3), 4,70(d,J=2Hz,C3~H), 5,80 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,09 ( s^ fH) .
Eksemp_el_61_
1) En oppløsning av 0,40 g (3R,4R)-3-/2-/T-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) -1-metyletoksyimino7-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)acetamido7-4-metyltio-2-azetidinon i 2 ml DMF
ble tilsatt 0,80 g tetra-n-butylammoniumfluorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Nevnte DMF ble avdestillert, og residuet oppløst i etylacetat og vasket med vann. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, noe som ga 0,400 g tetra-n-butylammoniumsalt av (3R,4R)-3-/2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido7-4-metyltio-2-azetidinon. Dette produkt ble opp-løst i 2 ml DMF og ved -70°C tilsatte man en oppløsning av 0,511 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2 ml DMF, hvoretter blandingen ble rørt i 2 døgn ved 0°C. Etter tilsetning av 0,5 ml pyridin og opparbeiding som angitt i eksempel
1, fikk man fremstilt 0/150 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(1 - karboksy-1-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido/-4-metyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR vKB7*cm"1 ; 1760, 1 660, 1610, 1525, 1250
maks tiiii 2) En oppløsning av 0,188 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(1 - karboksy-1-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido7_4-metyltio-2-azetidinon-1-sulfonat i 15 ml 50% metanol ble tilsatt 1,0 ml N-HC1 under isavkjøling-, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved hjelp av samme fremgangsmåte som under avsnitt 2) i eksempel 60, fikk man fremstilt 0,31 g dinatrium-(3R,4R)-3-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(1-karboksylato-1-metyletoksyimino)-4-metyl-tio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR <Vm>aks<m> 1760'1675, 1600, 1250, 1050
Eksemp_el_62
En oppløsning av 0,40 g (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-ureido-2-tienylacetamido)-2-oksoazetidin 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,594 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,2 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,307 g pyridin og så renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,131 g natrium-(3S,4S)-4-azido-3-(D-2-ureido-2-tienylacetamido)-2-oksoazetidin-1-sulfonat (A) og 0,198 g dinatrium-(3S,4S)-4-azido-3-/D-2-(3-sulfonatureido)-2-tienylacetamido7~2-oksoazetidin-1-sulfonat (B).
(A) IR vKB.rcm"1 ; 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240, 1050 maks
NMR(DMSO-d,, ppm); 5,25(d,J=5Hz,C,-H), 5,54(d,J=5Hz,C„-H), 5,76(s, , ) 7,03-7,67(m,arom H).
(B) IR vKB7"cm~1; 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242, 1050 maks
NMR(DMSO-d , ppm); 5,26(d,J=5Hz,C,-H), 5,56(d,J=5Hz,C.-H), — PH—
5,76(s, , ), 7,05-7,63(m,arom H).
Eksemp_el_63
1) En oppløsning av 0,485 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksy-karbonylmetyltio-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,495 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,85 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn og så tilsatt 0,256 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,430 g natrium-(3R,4S)-3- /2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4- metoksykarbonylmetyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
Tf Rt — 1
IR v maksm '" 2330' 1 763, 1742, 1665, 1540, 1 273, 1 040 NMR(DMSO-dg, ppm); 3,67(s,CH3), 3,74(ABq, J=16Hz, S-CH2~), 3,93(s,CH3), 4,37(s,C£CH2-), 4,74 (dd, J=2,8Hz,C3~H), 5,01 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,40(s,<>>Y'<H>)f 9 , 49 (d , J=8Hz ,NH) . 2) En oppløsning av 0,273 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksy-karbonylmetyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat i 6 ml av en bufferoppløsning (pH 6,86) ble tilsatt 67,8 mg natriummono-mety lditiokarbamat under isavkjøling. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen renset som beskrevet i eksempel 3, noe som ga 0,120 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR <Vm>akS<m>~<1;> 3420' 332°' 1763, 1722, 1661, 1610, 1520,
1275, 1043
NMR (DMSO-dg , ppm); 3,66(s,CH3), 3,72 (ABq, J=1 6Hz , S-CH^-) , 3,86(s,CH3), 4,67(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4,98(d,J=2Hz,C4~H), 6,70 (s, ' 7,16(bred s, NH2) , 9,36 (d,J=8Hz,NH) .
Eksemp_el_64
En oppløsning av 0,74 g 4-(E-2-acetamidovinyl)tio-3-/2-(2-kloracetamido)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 4 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,734 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,88 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn og så tilsatt 0,38 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,157 g natrium-(3R,4R)-4-(E-2-acetamidovinyl)tio-3-/2-(2-kloracet-amido) -2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat. I<RVm>aks<m>~<1;> 1766'1670, 1620, 1542, 1265, 1045
Eksemgel_65
En oppløsning av 0,138 g (3S-cis)-3-benzyloksykarboksamido-4-etoksy-3-metoksy-2-azetidinon i 1,5 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,230 g svovelsyreanhydrid-DMF -kompleks i 0,86 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 0°C i 4 døgn, tilsatt 0,12 ml pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,088 g natrium-(3S-cis)-3-benzyloksykarboksamido-4-etoksy-3-metoksy-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR v fem ; 3390, 1775, 1715, 1490, 1250, 1050
maks NMR(DMSO-dg, ppm); 1,03(t,J=7Hz,CH3), 3,34(s,CH3), 4,91 (s,C4~H), 5,07(ABq,-CH2~), 7,37(s,arom H), 8,12(s,NH).
Eksemp_el_66
En oppløsning av 0,161 g (3S.trans)-3-metoksy-4-metyl-tio-3-p-nitrobenzyloksykarboksamido-2-azetidinon i 1,5 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,230 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,86 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 0°C i 4 døgn, tilsatt 0,12 ml pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 0,138 g natrium-(3S-trans)-3-metoksy-4-metyltio-3-p-nitrobenzyloksykarboksamido-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRVmakim~<1>; 1770' 1720' 1515, 1350, 1280, 1250, 1050 NMR(DMSO-dg, ppm); 2,17(s,CH3), 3,41(s,CH3>, 4,77(s,C4"H), 5,22 (s,-CH"2-) , 7,66 og 8,23(hver d, J = 8Hz, arom H) , 8,48 (s,NH).
Eksemp_el_67
1) En oppløsning av 0,405 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-y1)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-metyltio-2-azetidinon i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,416 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,55 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,427 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt 0,120 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksy-karbonylmetyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRv<KB>.<r>cm"<1>; 3460, 3260, 1778, 1 729, 1 660, 1 540, 1270,
maks
1040
NMR(DMSO-dg, ppm); 3,61, 3,84 (ABq, J=15Hz, -CH2~), 3,64
(s, CH3), 3,88(s, CH3), 4,35(s, C£CH2~), 5,36(d,J=5Hz,C4~H), 5,37 (dd,J = 5,8Hz,C3-H) , 7 , 49 ( s^ fE) , 9 , 53 (d, J = 8Hz ,NH) . 2) En suspensjon av 0,315 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksy-karbonylmetyltio-2-azetidinon-1-sulfonat i 10 ml 50% metanol ble tilsatt 0,074 g natriummonometylditiokarbamat under is-avkjøling. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur ble blandingen renset som beskrevet i eksempel 3, noe som ga 87 mg natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-metoksykarbonylmetyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR Vmak§m~1? 3420' 3310/ 1767, 1728, 1665, 1612, 1525,
1270, 1048
NMR(DMSO-dfa ,, ppm): 3,60, 3,84(ABq, J=15Hz, -SCH- 2.-), 3,65 (s,CH3), 3,84(s,CH3), 5,28(d,J=5Hz,C4-H), 5,88(dd,J=5,8Hz, C3-H) , 6,85(s,"Y<H>), 7,13 (br.s,NHz) , 9,42 (d,J = 8Hz ,NH) .
Eksemp_el_68
1) En oppløsning av 0,40 g (3R,4S)-3-/5-2-(2-okso-imidazolidin-1-yl-karboksamido-2-fenylacetamido7_4-fenyltio-2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,28 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,04 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,144 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,243 g natrium-(3R,4S)-3-/5-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido7-4-fenyltio-2-azetidinon-1-sulfonat. IR Vmaksm~<1> ; 3280 ' 1 765, 1 71 5, 1665, 1 528, 1 262, 1050 NMR(DMSO-d,, ppm); 3,24-3,46(m,-CH„-), 3,64-3,90(m,-CH -), —CH— 4,54(d,J=2Hz,C3-H), 4,86(d,J=2Hz,C4-H), 5,36(s, , ), 7,36 (s,arom H), 7,37(s,arom H). 2) I tillegg fikk man også fremstilt 0,119 g dinatrium-(3R, 4S)-3-/5-2-(2-okso-3-sulfonatimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido7~4-fenyltio-2-azetidinon-1-sulfonat. IR maks™ '" 3450, 3305, 1765 , 1715, 1668, 1525, 1255, 1050 NMR(DMSO-dg, ppm); 3,20-3,44(m,-CH2~), 3,54-3,84(m, -CH2~), 4,45(dd,J=2,9Hz, C--H), 4,83(d,J = 2Hz,C .-H), 5,36(d,J = 8Hz, —CH—
), 7,20-7,60(m,arom H), 7,36(s, arom H) , 9,02 (d,J=8Hz, NH), 9,31(d,J=9Hz,NH).
Eksemp_el_69
1) En oppløsning av 0,40 g (3S,4S)-4-azido-3-/5-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido/-2-azetidinon i 4 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,337 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,26 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,175 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt 0,186 g natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/5-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat.
TCRy — 1
IR maks™ ; 3290' 2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270,
1050
NMR(DMSO-d,b , ppm); 3,16-3,48(m,-CH z -), 3,58-3,86(m,-CH_z-), 4,41(dd,J=2,8Hz,C,-H), 5,09(d,J=2Hz,C.-H), 5,39(d,J=7Hz,
—CH— 7 ), 7,36(s,arom H), 7,55(s,NH), 9,02(d,J=7Hz,NH), 9,21 (d,J=7Hz,NH). 2) I tillegg fikk man også fremstilt 0,111 t dinatrium-(3S,4R)-4-azido-3-/5-2-(2-okso-3-sulfoimidazolidin-1-yl-karboksamido) -2-fenylacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat. IR maks™ ; 3460' 3300, 2120, 1765, 1708, 1663, 1522, 1255, 1052 NMR(DMSO-d,b , ppm); 3,20-3,44(m,-CH 2 -), 3,57-3,80(m,-CH 2..-), 4,42(dd,J=2,8Hz,C_-H), 5,11(d,J=2Hz,C -H), 5,39(d,J=7Hz, —CH— 7 ), 7,36(s,arom H), 9,02(d,J=7Hz,NH), 9,21(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_70
En oppløsning av 0,16 g (3S-trans)-3-/5-2-(4-cykloheksyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7~ 3-metoksy-4-metyltio-2-azetidinon i 1,5 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,142 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,53 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,075 ml pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,115 g natrium-(3S-trans)-3-/D-2-(4-cykloheksyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido7-3-metoksy-4-metyltio-2-azetidinon-1-sulfonat. IR Vmak§m~<1>'* 3275' 2925, 1770, 1705, 1665, 1 500, 1250, 1050 NMR(DMSO-d,, ppm); 1,92(s, CH_), 3,26 (s, CH_), 4,73 (s, C4-H), 5,60(d,J=7Hz, 7 ), 7,2-7,6(m, arom H), 9,22(s,NH), 9,78 (d,J=7Hz,NH).
Eksemp_el_71_
En oppløsning av 0,35 g (3S,4S)-4-azido-3-/D-2-/3-metyl-3-(metylkarbamoyl)-1-ureido/-2-fenylacetamido7_2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,429 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,6 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,222 g pyridin, renset som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt 0,22 g natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/D-2-/3-metyl-3-(metylkarbamoyl)-1-ureido7~2-fenylacetamido7"2-azetidinon-1-sulfonat.
TCRy — 1
IR mak§m ' 3380' 2120, 1778, 1678, 1676, 1502, 1250,
1050
NMR(DMSO-db ,, ppm); 2,67(d,J=4Hz,CH j _), 3,09(s,CH å_), 4,42, 4,46(hver dd,J=2,8Hz,C--H), 5,09, 5,13(hver d,J=2Hz,C.-H), —PH —
5,35(d,J=8Hz, , ), 7,36(s,arom H), 9,17(d,J=8Hz,NH), 9,89 (d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_72
1) En oppløsning av 0,36 g (3R,4R)-4-n-butyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon i 4 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,381 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,43 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,198 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 6, hvorved man fikk fremstilt 0,445 g pyridinium-(3R,4R)-4-n-butyltio-3-
[ 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2- azetidinon-1-sulfonat.
IRVmak§m~1; 3250' 1775, 1660, 1550-1530, 1270, 1245, 1208,
1036
NMR(DMSO dr,ppm); 0,86 (m,CH-), 1.43(m, -CH.-), 2,76 (t,
D 3 l
J=7Hz, -CH2-), 3,86(s, CHg), 4,32(s, -CH2~), 5,13 (d, J=6Hz, C4-H), 5,34 (dd, J=6,9Hz, C^-H), 7,50(s,Y'<H>), 7,97-9,00(m, arom H), 9,48(d,J=9Hz, NH). 2) En blanding av 0,33 g pyridinium-(3R,4R)-4-n-butyltio-3- /2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido7'-2- azetidinon-1-sulfonat, 10 ml Dowex 50W-harpiks (Na<+->form) og 15 ml 50% etanol ble rørt i 30 minutter. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet lyofilisert til 0,215 g natrium-(3R,4R)-4-n-butyltio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-y1)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR vKB.rcm~1 ; 3270 , 1 792 , 1 656 , 1 550-1 525 , 1 248 , 1 050 , 1 036
maks
NMR (DMSO-d^, ppm); 0,87(m, CH3), 1,45(m, -CH2"), 2,76(t, J=7Hz, -CH2~), 3,88(s, CH3), 4,34 (s, -CH2"), 5,16(d, J=6Hz, C4-H) , 5,35(dd, J=6,9Hz, C3"H) , 7,51 (s, ^ fE) , 9 , 51 (d , J=9Hz , NH) , 12,93 (bred s, NH).
3) En oppløsning av 0,17 g natrium-(3R,4R)-4-n-butyltio-3- /2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat i 16 ml 50% etanol ble tilsatt 0,053 g natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling. Etter
røring i 50 minutter ved romtemperatur ble etanolen avdestillert i vakuum. Residuet ble renset på en kolonne av XAD-II, noe som ga 0,064 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-n-butyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRVmaks<m_1;> 3415, 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250,
1048
NMR (DMSO-dg, ppm); 0,88(t,J=7Hz,CH3), 1,46(m,-CH2~), 2,76 (t,J=7Hz,-CH2-); 3,84(s,CH3), 5,14(d,J=6Hz,C4~H), 5,32(dd, J = 6,8Hz,C3-H) , 6,90(s,Y<H>)/ 7,15(s,NH2), 9,37 (d,J=8Hz ,NH) .
Eksemp.el_73
1) En oppløsning av 0,40 g (3R, 4S)-4-n-butyltio-3-/_2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,424 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,59 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,219 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 0,231 g natrium-(3R,4S)-4-n-butyltio-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat.
Tf Br — 1
IR maksm ; 3260' 1765, 1668, 1542, 1260, 1040
NMR (DMSO-d^ , ppm); 0,88(m,CH3), 1 ,48 (m, -CH.,-) , 2,77 (m,
-CH2), 3,87(s,CH3), 4,36(s,CH3), 4,66(dd,J=3,8Hz,C3~H), 4,80 (d, J=3Hz,C4~H), 7,38(s,Y<H>)/ 9 , 45 (d, J=8Hz ,NH) , 12,88(s,NH). 2) En oppløsning av 0,18 g natrium-(3R,4S)-n-butyltio-3- /2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/- 2-azetidinon-1-sulfonat i 15 ml 30% etanol ble tilsatt 0,052 g natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling. Blandingen ble så hensatt ved 0°C i 2 døgn. Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen resnet som beskrevet i eksempel 72, avsnitt 3), noe som ga 0,056 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4- n-butyltio-2-azetidinon-1-sulfonat. IR Vmakim<_1>;3400'3320, 1765, 1662, 1530, 1270, 1250, 1 048 NMR(DMSO-dg, ppm); 0,89(m,CH3), 1,24-1,76(m,-CH2~), 2,68(m, -CH2~), 3,85(s,CH3), 4,62(dd,J=3,8Hz,C3~H), 4,81(d,J=3Hz, C4-H) , 6,66(s,Y<H>)' 7,16(s,NH2), 9 ,32 (d,J=8Hz ,NH) .
<Ek>sem<p>_<el>_<74>
En oppløsning av 0,420 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido7~4-1/7n-propyltio)-tiokarbonyl7tio-2-azetidinon i 5 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,39 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,72 ml DMF. Blandingen ble rørt ved 5°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,237 g pyridin og renset som beskrevet i eksempel 1, noe som ga 0,085 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamidg7*-4-/7n-propyltio)tiokarbonyl7tio-2-azetidinon-1-sulfonat (A) og
0,119 g av den tilsvarende (3R,4R)-isomeren (B).
(A) IR vKB5cm~1; 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039 maks
NMR(DMSO-dg, ppm); 0,97(t,J=7Hz,CH3), 1,68(m,-CH2-), 3,36 (t,J=7Hz,-CH2~), 3,93(s,CH3), 4,37(s,C1CH2-), 4,96(dd,J=2,9 Hz,C3-H), 5,88 (d,J=2Hz,C4-H) , 7 ,34 (s / 9,58(bred s,NH).
(B) IR vmakim<-1>? 3500' 3260, 1773, 1668, 1540, 1270, 1045 NMR(DMSO-dg, ppm); 0,96(t,J=7Hz,CH3), 1 , 68 (m,-CH^) , 3,36
(t,J=7Hz,-CH2~), 3,86(s,CH3), 4,35(s,C1CH2-), 5,58(dd, J=5,9Hz,C3-H) , 6,16 (d,J=5Hz,C4-H) , 7,18(s,Y<H>), 9,38(d,J= 9Hz,NH) .
Eksemp_el_75
En suspensjon av 0,128 g natrium-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-/7n-propyltio )-tiokarbonyl7tio-2-azetidinon-1-sulfonat og 0,028 g natrium-monomety lditiokarbamat i 3 ml 30% metanol ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset som angitt i eksempel 3, noe som ga 0,023 g natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-/(n-propyltio)-tiokarbonyl7tio-2-azetidinon-1-sulfonat (A) og 0,050 g av den tilsvarende (3R,4R)-isomeren (B).
(A) IR vKBfcm"1; 3310, 1775, 1661, 1613, 1520, 1272, 1250, maks
1048
NMR(DMSO-d,, ppm); 0,97(t,J=7Hz,CH^), 1,68(m,-CH,-), 3,34 (t,J=7Hz -CH ")f 3,86(s,CH3), 4,90ldd,J=2,9Hz,C3~H), 5,87 (d^ J=2Hzic4-H) , 6,60(s,Y<H>)' 7 ,1 8 (bred s,NH), 9 , 48 (d, J = 9Hz ,
NH) .
(B) IRvmfk§m~1; 3310' 1"774' 1661 , 1612, 1520, 1272, 1250, NMR(DMSO-dg,ppm); 0,97(t,J=7Hz,CH3), 1,68(m,-CH2"), 3,34(t,
J=7Hz,-CH2-), 3,80(s,CH3), 5,52(dd,J=5,9Hz,C3~H), 6,13(d, J=5Hz,C4-H), 6,48(s,Y<H>)f 7 ,1 8 (bred s,NH2), 9 ,28 (d, J=9Hz,NH).
Eksemp_el_76
1) En oppløsning av 0,40 g (3S,4S)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksy-butanamido7~2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,432 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i
1,61 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 4°C i 2 døgn, tilsatt 0,224 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,282 g natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksybutanamido7~ 2-azetidinon-1-sulfonat.
IR v^cm'1 ; 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1 665, 1515, 1 270, maks
1248, 1180, 1045
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,11(t,J=7Hz,CH3), 1,23(d,J=6Hz,CH3), 3,43(q,J=7Hz,-CH2~), 3,40-3,80(m,-CH2~), 3,86-4,04(m,-CH2~), 4,46 (dd,J=2,8Hz,C--H) , 4 , 55 (dd, J=4 , 8Hz ,-(TH") , 5 ,11 (d , J = 2Hz , —PTT —
C3-H), 5,40(m, 7 )/ 8,19(s,CHO), 9,10(d,J=8Hz,NH), 9,36(d, J=8Hz,NH). 2) En oppløsning av 0,10 g natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/ p- 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksybutanamido7-2-azetidinon-1-sulfonat i 3 ml vann ble tilsatt 0,57 ml 1N-saltsyre under isavkjøling og så rørt i 30 minutter. Den ble så tilsatt 0,048 g natriumbikarbonat og så renset på en kolonne av XAD-II, noe som ga 0,036 g av natrium-(3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-hydroksybutanamido7-2-azetidinon-1-sulfonat. ,
IR vKBFcm~1; 3430-3300, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518, 1275,
ITlclK S
1250, 1048
NMR(DMSO-dg, ppm); 1 ,08 (d,J=6Hz,CH3) , 1 ,10(t,J=7Hz,CH3) , 3,42(q,J=7Hz,-CH2-), 3,56(m,-CH2"), 3,94(m,-CH2~), 4,00-4,24 (m,-<7H~) , 4,42 (dd,J=2,8Hz,C3-H) , 5 ,1 5 (d, J=2Hz ,C4~H) , 5,18(s,OH), 8,75(d,J=8Hz,NH), 9,28(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_<el_>77
1) En oppløsning av 1,25 g 4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon i 10 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 1,25 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 4,66 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 4°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,643 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,300 g av natrium.(3R,4S)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-
azetidinon-1-sulfonat (A) og 0,367 g av den tilsvarende (R,4R)-isomeren (B). (A) IR vmaki<m>~<1;> 3250'1767' 1660, 1540, 1260, 1038 NMR(DMSO-d,, ppm); 1,85(s,CH,), 2,86, 3,28(hverm, -CH-), b J z 3,90(s,CH3), 4,37 (s,ClCH2~) , 4,68(dd,J=2,8Hz,C3~H) , 4,86 (d, J=2Hz,C.-H) , 7,41 (s,YH)/ 9 , 46 (d, J = 8Hz ,NH) . (B) IR v^cm"1 ; 3275, 1763, 1658, 1 540, 1 270, 1050, 1 038 NMR(DMSO-db ,, ppm); 1,81(s,CHJ ,), 2 ,86, 3 ,24 (hverm, -CHz-) ,
3,88(s,CH3), 4,36(s,ClCH2~), 5,18(d,J=5Hz,C4~H), 5,36(dd, J=5,8Hz,C3~H) , 7,51 (s,YH)' 9,50 (d,J = 8Hz,NH) .
2) En oppløsning av 0,200 g natrium-(3R,4R)-4-(2-acet-amidoetyl) tio-3-/2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat (B) i 5 ml vann ble tilsatt 0,046 g natriummonometylditiokarbamat under is-avkjøling. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen renset som angitt i eksempel 3, noe som ga 0,081 g av natrium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-azetidinon-1-sulfonat. IR vKBfcm~1; 3320, 1762, 1658, 1522, 1270, 1048
maks i i i i i i NMR(DMSO-d^, ppm); 1,80(s,CH3), 2,82, 3,21(hver m, -CH2~), 3,84(s,CH3), 5 ,1 7 (d, J = 5Hz,C4-H) , 5 , 33 (dd, J = 5 , 8Hz , C^-H) , 6,89 (s,^11) , 7,18 (bred s,NH2) , 7,88(m,NH), 9 , 40 (d, J = 8Hz ,NH).
Eksemp_el_78
En blanding av 0,212 g natrium-(3R,4S)-4-(2-acetamido-etyl) tio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7~2-azetidinon-1-sulfonat og 0,049 g natriummono-mety lditiokarbamat ble behandlet som beskrevet i eksempel 77, avsnitt 2), hvorved man fikk fremstilt 0,037 g natrium-(3R,4S)-4-/T2-acetamidoetyl)tio7~3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat. IRvmaksm~<1>; 3310' 1763, 1656, 1528, 1270, 1248, 1043 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,80(s,CH3), 2,86, 3,23(hver m, -CH2~), 3,87(s,CH3), 4,82(d,J=2Hz,C4~H), 4,64(dd,J=2,8Hz,C3"H), 6,78(s,Y<H>>' 9,40 (d,J = 8Hz,NH) .
Eksemgel_79
1) En oppløsning av 0,552 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-cykloheksyltio-2-azetidinon i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,55 g svoveisyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,1 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved 0°C i 30 minutter, tilsatt 0,5 ml pyridin og renset som angitt i eksempel 6, noe som ga 0,657 g pyridinium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-cykloheksyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
KRt* — 1
IR maksm ; 1780' 1770, 1660, 1525, 1250, 1040
NMR (DMSO-d^ , ppm); 3 , 88 (s , OCH3) , 4 , 36 (s ,-CH2~) , 7,52 (s,"YH)' 9,44(dd,J=8Hz,NH). 2) En blanding av 0,45 g av pyridiniumderivatet fra eksempel 79, avsnitt 1) og 0,104 g natriummonometylditiokarbamat ble suspendert i 50% etanol og rørt i 30 minutter ved.romtemperatur, og så behandlet som beskrevet i eksempel 3, noe som ga 0,113 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-cykloheksyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR vKBf~cm"1 ; 1765 , 1 660, 1620, 1 525, 1 250, 1 045
maks NMR(DMSO-d,, ppm); 3,84(s,OCH_), 4,24(d,J=5Hz,C -H), 5,30 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 6,92 (s,l ), 9,32(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_80
1) Behandling av (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-cykloheksyltio-2-azetidinon på samme måte som angitt i eksempel 79 avsnitt 1), gir pyridinium-(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-cykloheksyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRVmaksm~1? 1765, 1670, 1540, 1265, 1045
NMR(DMSO-d,, ppm); 3,90(s,OCH-), 4,36(s,-CH -), 4,64(dd, J = 2,8Hz,C3-H) , 4,90 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,36 (s^H), 9,45(d, J=8Hz,NH).
2) Behandling av pyridiniumsaltet fremstilt som angitt i eksempel 80 avsnitt 1), på samme måte som beskrevet i eksempel 79 avsnitt 2), gir natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-cykloheksyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR vKB5cm"1; 1765, 1660, 1520, 1250, 1040
maks iiii
NMR (DMSO-d, , ppm); 3 , 95 (s ,OCH,) , 4,89(d,J=2Hz,C/l-H) , 7,45
TJ D J 4
(s,Y )# 9,50(d,J=8Hz,NH).
En oppløsning av 0,54 g 3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fluor-2-azetidinon i 2 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,70 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,6 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,5 ml pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,233 g natrium-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fluor-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRvmak§m_1; 1780' 1675' 1540, 1270, 1040
Eksemp_el_82
En oppløsning av 0,1 g (3R,4R)-3-/D-2-(4-etyl72,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-klormetylacetamido7_4-metyltio-2-oksoazetidin i 1 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,11 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,4 2 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 3 døgn, tilsatt 0,3 ml pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,038 g natrium-(3R,4R)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-klormetylacetamido7-4-metyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR Vmak§m~<1> ; 1765' 1"720 ' 1 680, 1520, 1280, 1250, 1050
Eksemp_el_83
En oppløsning av 0,35 g (3R,4R)-4-t-butyltio-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyl-oksybutanamido7~2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,346 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,27 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 2 døgn, tilsatt 0,18 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,27 g natrium-(3R,4R)-4-t-butyltio-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyl-oksybutanamido7~2-azetidinon-1-sulfonat.
KRy _i — IR maksm ; 3475' 3280, 1760, 1712, 1675, 1520, 1275, 1250 NMR(DMSO-dg, ppm); 0,88(m,CH3, 1,11(t,J=7Hz,CH3), 1,20-1,66 (m,CH3,-CH2-), 2,74(t,J=7Hz,-CH2~), 3,42(q,J=7Hz,-CH2-), 3,60 (m,-CH -) , 3,94(m,-CH -), 4 , 67 (dd, J=4 , 8Hz ,-<TH~) , 5,06--PH-
5,40(m,C3-H,C4-H, , ), 8,16(s,CHO), 9,11(d,J=8Hz,NH), 9,37 (d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_84
En oppløsning av 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(2-oksoimidazolidin-1-yl)-karboksamido)-2-fenylacetamido7-2-azetidinon i 4 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,55 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,1 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 2 døgn, tilsatt 0,29 g pyridin og resnet som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,12 g dinatrium-(3S,4S)-4-azido-3-/5-2-(2-okso-3-sulfonatimidazol-idin-1 -yl-karboksamido) -2-fenylacetamido7~2-azetidinon-1-sulfonat.
IRVmaks<m>"<1;> 3470' 3300, 1770, 1660, 1520, 1245, 1050. NMR(DMSO-d,, ppm); 3,30(m,-CH_-), 3,70(m,-CH0-), 5,12(dd,
b z * -ru-J=5,8Hz,C3-H), 5,35(d,J=5Hz,C4-H), 5,54(d,J=8Hz, ± ), 7,20-7,60(m,arom H), 9,07(d,J=8Hz,NH), 9,24 (d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_85
1) En oppløsning av 0,45 g (3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-i-propyltio-2-azetidinon i 5 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,48 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,82 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 2 døgn, tilsatt 0,25 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt 0,45 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-i-propyltio-2-azetidinon-1-sulfonat. IR vKBrcm~1; 3260, 2950, 1768, 1668, 1542, 1250, 1048 maks NMR(DMSO-db ,, ppm); 1,19, 1,16(hver d,J=6Hz,CHj_), 3,3(m,
3,88(s,CH_), 4,35(S,C1CH -), 5 ,24(d,J = 5Hz,C -H),
5,39(dd,J=5,9Hz,C3-H), 7,48(s,^ )' 9,43(d,J=9Hz,NH).
2) En oppløsning av 0,275 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-i-propyltio-2-azetidinon-1-sulfonat og 0,068 g natriummono-mety lditiokarbamat i 5 ml 40% metanol ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og renset som angitt i eksempel 3, noe som ga 0,077 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-i-propyltio-2-azetidinon-1-sulfonat .
IRv<KBr>cm~<1>; 3310, 1 761 , 1663, 1618, 1525, 1240, 1 045
maks
NMR(DMSO-d,, ppm); 1,20, 1,26(hver d,J=6Hz,CH_), 3,3(m,
3,84(s,CH ), 5,22(d,J=5Hz,C.-H), 5,36(dd,J=5,9Hz,
C3-H) , 6,88(3^7)' 7,15(bred s, NH.,), 9 , 33 (d , J = 9Hz , NH) .
Eksemp_el_86
En oppløsning av 0,26 g (3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido/4-i-propyltio-2-azetidinon i 2 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,28 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,1 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 2 døgn, tilsatt 0,145 g pyridin og renset som angitt i eksempel 6, noe som ga 82 mg pyridinium-(3R,4S)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-i-propyltio-2-azetidinon-1-sulfonat. En oppløsning av dette produktet i 10 ml 50% metanol ble tilsatt natriumhydrogenkarbonat for å justere pH på oppløs-ningen til pH 7. Blandingen ble tilsatt 0,08 g natriummonometylditiokarbamat, og deretter, rørt i 11 time ved romtemperatur og renset som angitt i eksempel 3, noe som ga natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7-4-i-propyltio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR vKB5cm~1; 3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045 maKs NMR(DMSO-dg, ppm); 1,20, 1,28(hver d,J=6Hz,CH3), 3,84(s, CH3)', 4,60 (dd,J=2,9Hz,C3-H) , 4 ,89 (d, J = 2Hz ,C4"H) , 6,67(s,yH),
7,16(bred s,NH2), 9,34(d,J=9Hz,NH).
Eksemgel_87
1) En oppløsning av 0,40 g (3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido7-4- (etoksykarbonyl) - metoksy-2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,41 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,53 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 2 døgn, tilsatt 0,212 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,35 g natrium-(3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamid<g>7-4-(etoksykarbonyl)metoksy-2-azetidinon-1-sulfonat.
IRvKBfcm~1; 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540, 1262, 1042 maks . NMR(DMSO-d^, ppm); 1,20(t,J=7Hz,CH3), 3,87(s,CH3), 4,15(q, J=7Hz,-CH2-), 4,33(s,-CH2~), 4,45(ABq,J=24,39Hz,-CH2~), 5,18 (dd,J = 5,9Hz,C3-H) , 5,38 (d,J=5Hz,C4-H) , 7 , 63 (s Y**) » 9,43(d, J=9Hz,NH), 12,80(bred s,NH). 2) En oppløsning av 0,20 g av det ovennevnte sulfonat-derivat i 7 ml ble under isavkjøling tilsatt 0,052 g natriummonometylditiokarbamat, og blandingen ble rørt i 50 minutter ved romtemperatur. Rensing på en XAD-II-kolonne under isav-kjøling gir 0,053 g natrium-(3S.4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(etoksykarbonyl)metoksy-2-azetidinon-1-sulfonat. IR Vmaksm"1? 3400' 3320, 1772, 1735, 1665, 1522, 1270, 1238, 1128, 1045 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,22(t,J=7Hz,CH3>, 3,82(s,CH3), 4,14(q, J=7Hz,-CH -), 4,48(s,-CH2~), 5,15(dd,J=5,8Hz,C3~H), 5,36 (d,J=5Hz,C4-H) , 6,97 (s,
7,10(s,NH2), 9,29(d,J=8Hz,NH).
Eksemgel_88
1) En oppløsning av 0,40 g (3S,4R)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksy-butanamido7~2-azetidinon i 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,433 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,62 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,224 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,202 g natrium-(3S,4S)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-formyloksybutanamido/- 2-azetidinon-1-sulfonat.
KR r — 1
IR maki111 ; 3450' 1770/ 1708, 1670, 1515, 1275, 1 185, 1048 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10 (t,J=7Hz,CH3), 1,24(d,J=6Hz,CH3), 3,41 (q,J=7Hz,-CH -), 3,56(m,-CH -), 3,93(m,-CH -), 4,64(dd,J=3,9
Hz,
5,08(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5,37(m,
, 5,43(d,J=5Hz,
C4-H), 8,17(s,CHO), 9,10 (d,J=8Hz,NH), 9,36(d,J=9Hz,NH).
2) En oppløsning av 0,15 g av sulfonat-derivatet fremstilt som beskrevet under avsnitt 1) ovenfor, i 3 ml vann ble tilsatt 0,86 ml N-HC1 under isavkjøling. Blandingen ble rørt i 11 time ved romtemperatur og tilsatt 0,072 g natriumhydrogenkarbonat .
Rensing på en XAD-II-kolonne gir 84 mg natrium-(3S,4S)-4-azido-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)- hydroksybutanamido7~2-azetidinon-1-sulfonat.
IR <Vm>aks<m>~<1>3440' 3300, 1772 , 1705, 1 670, 1510 , 1270, 1 1 92 NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=7Hz,CH3), 1,14(d,J=6Hz,CH3), 3,42(q,J=7Hz,-CH2-), 3,56(m,-CH2~), 3,92(m,-CH2~), 4,07(m, ~?<H>~), 5,13(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5,40(d,J=5Hz,C4~H), 8,78(d,J= 8Hz,NH), 9,24(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_89
Ved å anvende 0,40 g (3S,4S)- 3-/ 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(etoksykarbonyl)-metoksy-2-azetidinon i samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 88, fikk man fremstilt 0,07 g natrium-(3S,4S)-3-12- (2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(etoksykarbonyl)metoksy-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR Vmakim~1; 3420' 1772 ' 1738 r 1668, 1640, 1270, 1230, 1035 NMR(DMSO-dg, ppm); 1 ,21 (t,J=7Hz,CH3) , 3,90(s,CH3), 4,13(q, J=7Hz,-CH2-), 4,36(s,-CH2-), 4,49(s,-CH2~), 4,66(dd,J=2,8Hz, C3-H) , 5,23 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,42(s,Y<H>)' 9,38 (d,J=8Hz,NH) .
Eksemp_el_90
1) En oppløsning av 0,262 g (3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-metoksy-4-metyltio-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløs-ning av 0,287 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,07 ml
DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn, tilsatt 0,15 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,254 g natrium-(3S,4R)-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido7_3-metoksy-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat .
IR vKB.rcm"1 ; 3230, 1770, 1675, 1 540, 1260, 1045
maks 2) En oppløsning av 0,158 g av sulfonat-derivatet hvis fremstilling er beskrevet ovenfor, i 2 ml vann ble under is-avkjøling tilsatt 43 mg natriummonometylditiokarbamat, og deretter rørt i 1 time ved romtemperatur og renset som angitt i eksempel 3, hvorved man fikk fremstilt 78 mg natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7-3-metoksy-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmak§m~1'* 1773' 1670, 1620, 1525, 1250, 1050
Eksemp_el_91_
En oppløsning av 0,40 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-4-pentynamido7-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,47 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,76 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn.
Den ble så tilsatt 0,244 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,297 g natrium-(3S,4S)-4-azido-3-/2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-4-pentynamido7_2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmak§m~1; 3470' 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 1048
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=7Hz,CH3), 2,70(m,-CH2-), 2,84 (m,HC=), 3,41(q,J=7Hz,-CH2-), 3,57(m,-CH2~), 3,92(m,-CH2~), 4,53(m,-CH-), 5,09, 5,13(hver dd,J=5,8Hz,C3~H), 5,44, 5,47 (hver dd,J=5Hz,C4~H), 8,99, 9,02(hver d,J=8Hz,NH), 9,42(d, J=8Hz,NH).
Eksemgel_92
En oppløsning av 1,0 g'4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-2-fenylacet-amido7_2-oksoazetidin i 5 ml DMF ble ved -70°C tilsatt en oppløsning av 0,90 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 3,4 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn.
Den ble så tilsatt 0,470 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,402 g natrium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoetyltio)-3-/5-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazin-karboksamido) -2-fenylacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat (A) og 0,132 g av den tilsvarende (3R,4S)-isomeren (B).
(A) IR vJnaksm '* 3280' 1768, 1 712 , -1670, 1505, 1272, 1243, 1042
NMR(DMSO-dg); 1,08(t,J=7Hz,CH3), 1,78(s,CH3), 3,40(q,J=7Hz, -CH -), 5,05(d,J=5Hz,C.-H), 5,26(dd,J=5,8Hz,C--H), 5,58(d, —CH—
J=8Hz, 7 ), 9,27(d,J=8Hz,NH), 9,79(d,J=8Hz,NH) (ppm).
VDv- _ 1
(B) IR %aksm ; 3290' 1765, 1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 1,78(s,CH3), 3,40(q, J=7Hz,-CH -), 4,57(dd,J=3,8Hz,C--H), 4,70(d,J=3Hz,C.-H), —CH —
5,43(d,J=8Hz, 7n ), 9,32(d,J=8Hz,NH), 9,77(d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_93
1) En oppløsning av 0,60 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-form-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7"2-oksoazetidin i 4 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,814 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 3.04 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn.
Den ble så tilsatt 0,422 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,571 g natrium-(3S,4S)-4-azido-3-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
VDv. _ 1
IR maksm ; 3480' 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280,
1242, 1053
NMR(DMSO-dg,ppm); 3,90(s,CH3), 5,21(dd,J=2,8Hz,C3~H), 5,45 (d, J=5Hz,C4-H) , 7,42 (s,YH) / 8,50(s,CHO), 9,50 (d , J=8Hz ,NH) , 12,55 (s,NH). 2) 0,25 g av det ovennevnte sulfonat-derivat tilsatt 1,7 ml N-HCl og 2 ml metanol hvorpå blandingen ble rørt i 2\ time ved romtemperatur.
Den ble så tilsatt 0,144 g natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling, hvorved man fikk utfelt krystaller som ble frafiltrert, og dette ga 0,074 g (3S, 4S) -4-azido-3-/_2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonsyre.
I<RVm>aks<m>~<1;> 3395'2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055 NMR(DMSO-d,,ppm); 3,95(s,CH-), 5,18(dd,J=5,8Hz,C--H), 5,51 (d,J=5Hz,C4-H) , 7,01 ( s^ f ), 9 ,62 (d, J=8Hz ,NH) .
Eksemgel_94
1) En oppløsning av 0,774 g 4-(2-acetamidoetyl)tio-3-[ 2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-/ /2-okso-3-(tiofen-3-aldoimino)imidazolidin-1-yl7karboksamido7acetamido7-2-oksoazetidin i 7 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,54 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2,03 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 2 døgn.
Den ble så tilsatt 0,280 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1, noe som ga 0,107 g natrium-4-(2-acetamidoetyl)-tio-3-/2- (2-kloracetamidotiazol-4-yl) -2-(_ /2-okso-3- (tiofen-3-aldoimino)imidazolidin-1-yl7karboksamido7acetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer).
IR Vmaksm ; 3300' l761f 1722, 1670, 1523, 1268, 1228,
1045
NMR(DMSO-d,, ppm); 1,80(s,CH ), 4,34(s,C1CH,-), 5,10(dd,
J=5,8Hz,C.-H), 5,51, 5,64(hver d,J=8Hz,
, 7,19, 7,25 (hver s,"^ ), 7,4-7,65 (m,arom H), 7,85, 7,89 (hver s, =CH-), 8,92, 9,02 (hver d,J=8Hz,NH). 2) En oppløsning av 80 mg av ovennevnte sulfonat-derivat i 4 ml vann ble tilsatt 14 mg natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling og rørt i 31 time ved romtemperatur, og deretter ble blandingen renset som angitt i eksempel 3, hvorved man fikk fremstilt 24,3 mg natrium-4-(2-acetamido-etyl) tio-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-/~/2-okso-3-(tiofen-3-aldoimino)imidazolidin-1-yl7karboksamido7acetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer).
KRf — 1
IR maksm ; 3300' 1760, 1720, 1660, 1510, 1268, 1225,
1 043
NMR(DMSO-d b ,ppm); 1,79, 1,81(hver s,CHJ ,), 3,83(bred s,-CH 2.-), 4,62(dd,J=2,8Hz,C -H), 4,83(d,J=2Hz,C4~H), 5,12(dd,J=5,8Hz,
C..-H) , 5,30 (d,J=5Hz,C -H) , 5,40, 5 , 43 (hver d , J=8Hz , 6 ,54 , 6 ,62 (hver s)p) , 7 , 4-7 ,65 (m,arom H) , 7,86, 7 ,89(hver s,=CH-), 8,84, 8,88(hver d,J=8Hz,NH).
Eksemp_el_95
1) En oppløsning av 0,43 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)-tio-3-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-/T-mety1-1 -(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) etoksyimino7-acetamido7-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,55 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2 ml DMF. Blandingen ble så hensatt ved 0°C i 3 døgn.
Den ble så tilsatt 0,5 g pyridin, konsentrert under redusert trykk, hvorpå residuet ble oppløst i 4 ml metanol som så ble tilsatt 0,6 g tetra-n-butylammoniumfluorid og så konsentrert. Residuet ble renset på en silisiumdioksyd-gelkolonne, hvorved man fikk 0,6 3 g tetra-n-butylammonium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksy-imino7acetamido7~2-oksoazetidin-1-sulfonat. 2) En oppløsning av 0,62 g av ovennevnte kloracetylderi-vat i 2 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,096 g natrium-monomety lditiokarbamat i 0,3 ml vann, og blandingen ble rørt i 15 minutter ved 25°C.
Blandingen ble så tilsatt 0,6 g tetra-n-butylammoniumfluorid, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved 25°C.
Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk,
og residuet oppløst i 20 ml etylacetat og ekstrahert med 5 x 5 ml vann.
Det samlede ekstrakt ble tilsatt 8 ml Dowex 50W H+-type ioneutbytningsharpiks, og blandingen ble rørt i 15
minutter.
Den ble så filtrert, og filtratet renset på en XAD-II-kolonne, noe som ga 0,044 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)-acetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonsyre.
IR Vmaksm~1 '* 1 765 ' 1 630' 1540 , 1 260 , 1 040
NMR(DMSO-d^, ppm); 1,50(s,CH3), 1,80(s,COCH3), 2,84 (t,J=6Hz, -SCH2-), 3,22(m,-CH2~), 5,21(d,J=4Hz,C4-H), 5,34(dd,J=4,8Hz, C3-H) , 7,10(s,Y<H>)/ 7,80-8 ,00 (m,NH) , 9,38 (d,J = 8Hz ,NH) .
Eksemp_el_96
1) En oppløsning av 0,58 g (3R,4R)-4-metyltio-3-/2-(2-trimetylaminotiazol-4-yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl )etoksyimino7acetamido7-2-oksoazetidin i 2 ml DMF ble tilsatt 0,6 g tetra-n-butylammoniumfluorid, hvorpå blandingen ble rørt i 30 minutter og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 2 ml DMF og så tilsatt 0,55 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 2 ml DMF ved -70°C, og så hensatt ved 0°C i 2 døgn.
Blandingen ble tilsatt 0,5 g pyridin og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 50% metanol og så tilsatt 30 ml Dowex 50W H+<->type ioneutbytningsharpiks og så rørt i 30 minutter.
Blandingen ble filtrert, og filtratet tilsatt natriumhydrogenkarbonat til en pH på 6,5.
Rensing på en XAD-II-kolonne gir 0,24 g dinatrium-(3R,4R)-4-metyltio-3-/2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1 - karboksylat-1-metyletoksyimino)acetamido7~2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKB.rcm"1 ; 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1 050
maks NMR(DMSO-dg, ppm); 1,38(s,CH3), 1,45(s,CH3), 2,14 (s,SCH3) , 5,03 (d,J=4Hz,C4-H) , 5 , 30 (dd, J=4 , 8Hz ,C3"H) , 6,70(s,Y<H>)/ 7,20-7,45(m,arom H), 8,70(bred s,NH), 11,04(d,J=8Hz,NH). 2) En oppløsning av 0,19 g av ovennevnte sulfonat-derivat i 3 ml 50% metanol ble tilsatt 0,5 ml 1N-HC1, og blandingen ble rørt i 3 timer ved 25°C.
Fordampning under redusert trykk av metanolen utskiller trifenylkarbinol som ble frafiltrert. Filtratet ble renset på en XAD-II-kolonne, og man fikk 0,09 g (3R,4R)-4-metyltio-3- /2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)-acetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonsyre.
IR Vmakim_1? 1760'1630' 1540, 1260, 1040
NMR(D20, ytre standard, ppm); 1,64(s,CH3), 2,35(s,SCH3), 5,50 (d,J=5Hz,C4-H) , 5 , 60 (d , J=5Hz ,C3~H) , 7,30(s,YH).
Eksemp_el_97
1) En oppløsning av 0,710 g 3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4- yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(2-formamidoetyl)tio-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,77 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 3 ml DMF. Blandingen ble så hensatt ved 4°C i 2 døgn.
Den ble tilsatt 0,40 g pyridin og renset som angitt
i eksempel 1, noe som ga 0,332 g natrium-3-/2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4- (2-formamido-etyl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer).
IR vKBfcm~1; 3450, 3250, 1761, 1660, 1535, 1250, 1042 maks NMR(DMSO-dg, ppm); 2,8-3,1(m,-CH2-), 3,5-3,8(m,-CH2-), 3,90 (s,CH3), 4,38(s,C1CH2-), 4,75(dd,J=2,8Hz,C3-H trans), 5,02 (d,J=2Hz,C4-H trans), 5,34(dd,J=5,8Hz,C3~H cis) , 7,42, 7,52 (hver s,Y<H>)' 9,46 (d , J=8Hz ,NH) , 8,74(s,CHO). 2) En oppløsning av 0,273 g av ovennevnte sulfonat-derivat og 0,06 4 g natriummonometylditiokarbamat i 2 ml vann ble rørt i 1 time ved romtemperatur og så renset som angitt i eksempel 3, noe som ga 0,110 g natrium-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4- (2-formamidoetyl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer).
IR vKB.rgm"1 ; 3430, 3310, 1766, 1660, 1522 , 1240, 1052 maks NMR(DMSO-dg, ppm); 2,7-3,0(m,-Cf^-), 3,86(s,CH3), 5,00(d, J=2Hz,C4-H trans), 5,24(d,J=2Hz,C3~H trans), 5,25(d,J=5Hz, q-H cis), 5,28(dd,J=5,8Hz,C3~H cis), 6,78, 6,96 (hver sY<*1>), 8,69, 8,70(hver s,CHO), 9,38 (d,J=8Hz,NH).
Eksemgel_98
En oppløsning av 0,30 g (3R,4R)-4-(Z-2-acetamidovinyl)-tio-3-/2-(2-kloracetamido)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 0,299 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,17 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn.
Den ble så tilsatt 0,154 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1 til 0,071 g natrium-(3R,4R)-4-(Z-2-acetamidovinyl)tio-3-/2-(2-kloracetamido)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKB.rcm"1 ; 3470, 3280, 1768, 1660, 1 620, 1545, 1260, 1050 maks NMR(DMSO-d,, ppm); 1,98(s,CH-), 3,88(s,CH-), 4,36(s,-CH -),
5,11 (d,J=5Hz,C4-H), 5,32 (d,J=8Hz,
5,36(dd,J=5,8Hz,
C3-H) , 6,97 (dd,J=8,10Hz, =<Jj) , 7,48(s,"y ), 9 , 42 (d, J=8Hz , NH) , 9,49 (d,J=10Hz,NH) .
Eksemp_el_99
1) En oppløsning av 1,4 g 3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-/2-(p-nitrobenzyloksykarboks-amidoetyl)tio7-2-oksoazetidin i 10 ml DMF ble ved -20°C tilsatt en oppløsning av 1,37 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 4,13 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 4°C i 2 døgn.
Den ble så tilsatt 0,76 g pyridin og renset som angitt i eksempel 1 til 1,1 g natrium-3-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-/2-(p-nitrobenzyloksy-karboksamidoetyl7tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer).
IR vKB.rcm"1 ; 3250, 1 792, 1762, 1700, 1685, 1656, 1510, 1344, maks
1250, 1038 2) 0,688 g av det ovennevnte sulfonat-derivat og 0,142 g natriummonometylditiokarbamat ble oppløst i en blanding av 4,5 ml DMF og 0,3 ml H20, og blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur.
Oppløsningsmiddelet ble avdestillert, og residuet renset på samme måte som angitt i eksempel 3 til 0,32 4 g natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido7-4-/2-(p-nitrobenzyloksykarboksamido)etyl7tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaksm_1; 3320' 1765, 1708, 1670, 1608, 1517, 1347, 1250,
1048
NMR(DMSO-dg,ppm); 2,7-3,0(m,-CH2~), 3,1-3,5(m,-CH2~), 3,84 (s,CH3), 5,18(s,-CH2~), 5,24 (d,J=5Hz,C4~H), 5,30 (dd,J=5,8Hz, C3-H) , 6 ,89 (s ryH) ' 7'60/ 8,20 (hver d,J=9Hz,arom H) , 9,39 (d,J=8Hz,NH).
3) 0,257 g av det ovennevnte sulfonat-derivat ble oppløst i en blanding av 6 ml THF og 4 ml av en buffer-oppløsning
(pH 7) som ble tilsatt 0,250 g 10% palladium-på-karbon, hvoretter det hele ble rørt i 30 minutter i en strøm av hydrogen.
De faste stoffer ble frafiltrert, og filtratet fordampet for å fjerne THF og residuet renset på en XAD-II-kolonne. Man fikk fremstilt 0,10 g (3R,4R)-3-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(2-aminoetyl)tio-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR Vmaksm<_1>; 3310, 3200, 1769, 1660, 1610, 1525, 1240, 1040 NMR(DMSO-dg,ppm); 2,8-3,3(m,-CH2~), 3,85(s,CH3), 5,23(d, J=5Hz,C4-H), 5,32 (dd,J=5,8Hz,C3-H) , 6,86(3,^**)' 7,13(bred s,NH2), 7,76(bred s,NH2), 9,40(d,J=8Hz,NH).
Eksem£el_1_00
En oppløsning av 0,144 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)-tio-3-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-natriumtetrazol-5-yl)-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin i 1,5 ml DMF ble ved
-20°C tilsatt en oppløsning av 0,285 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 0,86 ml DMF. Blandingen ble hensatt ved 0°C
i 3 døgn.
Den ble så tilsatt 0,12 ml pyridin og renset som angitt i eksempel 1 til 0,120 g natrium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)-tio-3-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tetrazol-5-y1)metoksy-iminoacetamido7_2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IRVmak§m~<1>? 1765' 1655, 1545, 1270, 1050
NMR(DMSO-dg, ppm); 1,83(s,CH3), 5,18(d,J=5Hz,C4~H), 5,30 (s,-CH2-), 5,36 (dd,J=5,8Hz,C3-H) , 7,46(s,y<H>), 8,1-8,35(m,
NH), 8,52(s,CHO), 9,98(d,J=8Hz,NH).
Eksemgel_1_01_
1) En oppløsning av 1,085 g (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimetylsilyletoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i 3 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 1,225 g SO-j-DMF-kompleks i 4,8 ml DMF under røring ved -70°C, og blandingen ble hensatt ved 0°C i 60 timer.
Etter tilsetning av 0,632 g pyridin ble oppløsnings-middelet avdestillert under redusert trykk, og residuet opp-løst i en oppløsning av 2,220 g tetra-n-butylammoniumklorid i 10 ml diklormetan.
Den resulterende blandinge ble kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel (eluering med etylacetat: kloroform:metanol (4:4:1)), noe som ga 2,300 g tetra-n-butyl-ammonium-(3S,4R)-4-azido-3-(2-trimetylsilyletoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBfcm~1; 2110, 1780, 1720, 1670, 1250
maks
NMR(CDCl3,ppm); 0,03(s,si(CH3)3), 0,90(t,J=6Hz,CH3), 2,10-2,80(m,-CH2 -), 3,00-3,30(m,-CH 2 -), 4,20(t,J=8Hz,-CH2O-), 4,90(d,J=4Hz,C4~H), 5,20(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6,20(d,J=8Hz,NH). 2) En blanding av 1,185 g tetra-n-butylammonium-(3S,4R)-4-azido-3-(2-trimetylsilyletoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-1-sulfonat, 0,500 g 10% palladium-på-karbon, 0,500 g eddik-syreanhydrid og 10 ml etylacetat ble rørt i 2 timer i en strøm av hydrogen ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel (eluering med etylacetat:kloroform:metanol (4:4:1)), noe som ga 0,432 g tetra-n-butylammonium-(3S,4S)-4-acetamido-3-(2-trimetylsilyletoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBrcm~1; 1780, 1720, 1670, 1530, 1250
maks
NMR(i CDCl3,ppm); 0,03(s,Si(CH3)3>, 0,90(t,J=6Hz,CH3), 2,00 (s,COCH3), 2,10-2,80(m,-CH2-), 3,00-3,30(m,-CH2-), 4,20(t, J=8Hz,-CH20-), 4,70(m,C4-H), 5,10(m,C3~H), 6,00(d,J=8Hz,NH), 6,80(d,J=8Hz).
Eksem<g>el<_>1<_>02
En oppløsning av 0,80 g (3S,4R)-4-azido-3-/2-(2-tri-tylaminotiazol-4-yl)-2-/T-metyl-1-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) etoksyimino7acetamido/-2-oksoazetidin i 4 ml DMF
ble tilsatt 0,505 g svovelsyreanhydrid-DMF-kompleks i 1,98
ml DMF ved -20°C, hvorpå blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,26 g pyridin og dietyleter og så opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Denne fremgangsmåten gir 0,673 g natrium-(3S,4S)-4-azido-3-/2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl) -2-/T-metyl-1 - (2-trimetylsilyletoksykarbonyl)-etoksyimino7-acetamido7-2-oksoazetidin-1-sulfonat.
IR vKB.rcm~1 ; 3380, 21 15, 1778, 1728, 1676 , 1512, 1282 , 1245, maks
1 050
NMR(DMSO-d^,ppm); 0,05(s,CH3), 0,95(t,J=8Hz,-CH2~), 4,13(t, J=8Hz,-CH2~), 5,14(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5,44(d,J=5Hz,C4~H), 6,70 (s,Y<H>)' 7,15-7,53(m, arom H) , 8,73(s,NH), 9,08 (d,J=8Hz ,NH) .
Eksemgel_1_03
(3R,4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido7_2-oksoazetidin-1-sulfonsyre ble plassert i en steril 12 ml's ampulle i en mengde på 250 mg. Ampullen ble så lukket under vakuum.
(50 mm Hg).
Eksemp_el_1_04
(3R,4R)-4-metyltio-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1 - karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido7~2-oksoazetidin-1-sulfonsyre (500 mg) ble plassert i en ampulle på 17 ml, hvoretter ampullen ble lukket.
Eksemp_el_1_05
250 g cefotiam og 250 g (3R,4R)-4-metyltio-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamidoT-2-oksoazetidin-1-sulfonsyre ble blandet under aseptiske betingelser, og blandingen ble plassert i sterile 12 ml's ampuller i en mengde på 250 mg pr. ampulle. Ampullene ble
så lukket under vakuum (50 mm Hg).
Eksemp_el_1_06
250 mg natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat ble plassert i en steril 12 ml's ampulle.
Eksemp_el_1_07
500 mg natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenyltio-2-oksoazetidin-1-sulfonat ble plassert i en 17 ml's ampulle som så ble lukket.
MIC ( minimal inhiberende konsentrasjon) ( mcg/ ml)- verdier
for forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
1. Testforbindelser
Forbindelser med formel I
(1) Natrium (3R, 4R)-3-[D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido)-2-fenylacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 16). (2) Natrium (3R, 4R)-4-azido-3-[D-2-(4-etyl-2,3-diokso-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 17). (3) Natrium (3S, 4R)-4-azido-2-[D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido]-2-oksoazetidin-1- sulfonat (forbindelse i eksempel 38). (4) Natrium (3S, 4S)-4-azido-D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 39). (5) Natrium (3R, 4S)-3-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2- metoksyiminoacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-l-
sulfonat (forbindelse i eksempel 40).
(6) Natrium (3R, 4S)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 41). (7) Natrium (3R, 4S)-3-[D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido)-2-tienylacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-1- sulfonat (forbindelse i eksempel 42). (8) Natrium (3S, 4S)-4-azido-2-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2- metoksyiminoacetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 44). (9) Natrium (3R, 4R)-3-[D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido)-2-tienylacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 47). (10) Natrium (3R, 4R)-3-[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-1- sulfonat (forbindelse i eksempel 48). (11) Natrium (3R, 4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-1-
sulfonat (forbindelse i eksempel 49).
(12) Natrium (3R, 4S)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-metoksykarbonylmetyltio-2- oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 63-2)). (13) Natrium (3R, 4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-metoksykarbonylmetyltio-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 67-2)). (14) Natrium (3S, 4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oksoimidazolidin-1- ylkarboksamido)-2-fenylacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 69-1)). (15) Dinatrium (3S, 4R)-4-azido-3-[D-2-(2-okso-3-sulfoimidazolidin-l-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido]-2- azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 69-2)) . (16) Natrium (3R, 4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-n-butyltio-2-azetidinon-1-sulfonat (forbindelse i eksempel 72-3)). (17) Natrium (3R, 4S)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-n-butyltio-2-azetidinon-l-
sulfonat (forbindelse i eksempel 73-2)).
(18) Natrium (3S, 4R)-4-azido-3-[D-2(2-etyl-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido)-3-(S)-hydroksybutanamido]-2-azetidinon-
1- sulfonat (forbindelse i eksempel 76-2)).
(19) Natrium (3R, 4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-2- azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 77-2)). (20) Natrium (3R, 4S)-4-[(2-acetamidoetyl)tio]-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 78)). (21) Dinatrium (3S, 4S)-4-azido-3-[D-2-(2-okso-3-sulfonatimidazolin-l-yl-karboksamido)-2-fenylacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 84). (22) Natrium (3R, 4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-isopropyltio-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 85-2)) . (23) Natrium (3S, 4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-4-(etoksykarbonyl)metoksy-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 87-2)). (24) Natrium (3S, 4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-3-(S)-hydroksybutanamido]-2-azetidinon-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 88-2)). (25) Natrium (3S, 4S)-4-azido-3-[2-(4-etyl-2,3-diokso-piperazinkarboksamido)-4-pentynamido]-2-oksoazetidin-1- sulfonat (forbindelse i eksempel 91). (26) Natrium (3R, 4R)-4-(2-acetamidoetyltio)-3-[D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido]-2- oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 92). (27) Natrium (3S, 4S)-4-(2-acetamidoetyltio)-3-[D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 92). (28) (3S, 4S)-4-azido-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre (forbindelse i eksempel 93-2)). (29) Natrium-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[[2-okso-3-(tiofen-3-aldoimino)imidazolidin-l-yl]-karboksamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer) (forbindelse i eksempel 94-2)). (30) (3R, 4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre (forbindelse i eksempel 95-2)). (31) (3R, 4R)-4-metyltio-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre (forbindelse i eksempel 96-2)) . (32) Natrium-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido] -4-(2-formamidetyl)tio-2-oksoazetidin-l-sulfonat (en blanding av cis- og trans-isomerer) (forbindelse i eksempel 97-2)). (33) Natrium (3R, 4R)-4-(2-acetamidoetyl)tio-3-[2-(2-formamidtiazol-4-yl)-2-(tetrazol-5-yl)metoksyiminoacetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonat (forbindelse i eksempel 100).
2. Målemetode
Det ble benyttet en agarfortynningsmetode som måle-
metode for testforbindelsenes MIC-verdier. Således ble 1,0 ml hver av en fortynnet vandig oppløsning av de respektive testforbindelsene helt i en petriskål.
(De fortynnede vandige oppløsningene var fremstilt ved frekvensmessig fortynning). Deretter ble 9,0 ml tryptikase Soy agar helt i petriskålen og blanding ble foretatt. På denne blandede agarplaten ble det ut-strøket en suspensjon av de respektive test-mikroorganismene (ca. 10 gkolonidannende enheter/ml). Kulturen ble deretter inkubert natten over ved 37°C, og det ble foretatt bestemmelse av den minimale konsentrasjon av testforbindelsen som fullstendig kan inhibere veksten av test.mikroorganismen i form av MIC-verdier (minimal inhiberende konsentrasjon).
3. Test- mikroorganismer
(1) Escherichia coli 0-111
(2) K. pneumoniae DT
4 . Testresultater

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oxoazetidinderivater med formelen: hvor X er hydrogen eller metoksy; R^ er (I) amino, (II) acylert amino hvor en acylgruppe er (A) en gruppe med formelen: hvor Rg er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe omfattende fra 1 til 2 nitrogenatomer og eventuelt omfattende et enkelt oksygenatom, som kan være substituert med (a) 2 alkyl eller (b) fenyl som kan være substituert med halogen, (B) en gruppe med formelen: hvor R7 er (i) en gruppe med formel Rg-CO- hvor Rg er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe omfattende 2-4 nitrogenatomer, som kan være substituert med (a) C^_12 alkyl, (b) oxo, (c) 3-tiofenaldoimino, eller (d) sulfo, eller (ii) en gruppe med formelen: hvor Rg<1> og Rg" uavhengig er (a) hydrogen, (b) C^_3 alkyl, (c) C1_3 alkylkarbamoyl, eller (d) sulfo, R9 er (i) ^1-3 alkyl. som kan være substituert med hydroksyl, formyloksy eller halogen, (ii) fenyl, (iii) en 5-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et svovel-, nitrogen- eller oksygenatom som kan være substituert med amino, (iv) 2-propynyl, eller (v) benzotienyl, (C) en gruppe med formelen: hvor R^^ er (i) tiazol-4-yl som kan være substituert med (a) amino eller (b) C2-4 acylam;i-no som kan være substituert med halogen, eller (ii) 2-(sulfoamino, formylamino, metyltioacetamido eller tritylamino)amino-tiazol-4-yl; R-^ er (a) laverealkyl eller (b) med formel ~R14R15 llvor Ri4 er Ci-3 alkylen, og R^,. er karboksyl, en ester av karboksyl eller en 5-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende 3-4 nitrogenatomer, (D) en gruppe med formelen: hvor R^^ er halogen, (E) en gruppe med formelen: hvor Rlg er (a) fenyl, (b) fenoksy, eller (c) en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et svovelatom eller 1-4 nitrogenatomer, (III) benzyloksykarboksamido, p-nitrobenzyloksykarboksamido eller 2-trimetylsilyletoksykarboksamido; (IV) 2- [ (2-tri:tylamino eller amino) tiazol-4-yl)-karboksylmetyliminoksy]-2-metylproipionamido; R4 er (a) azido (b) halogen (c) amino som kan være acylert hvor acyldelen er C^_4alkylkarbonyl, (d) en gruppe med formelen: hvor R,, er (A) ci-io hydrokarbon som kan være substituert med (1) alkoksykarbonyl, eller (2) amino som kan være acylert hvor acyldelen er formyl eller acetyl, (B) en karbonylgruppe substituert med C^_^g hydrokarbon som kan være substituert med fenyl, (C) tetrazolyl som kan være substituert med 1-3 alkyl, eller (D) benzotiazolyl; og n er 0, 1 eller 2, eller (e) n-propyltio-tiokarbonyltio, i en stereoisomer form eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, karakterisert ved at man (a) sulfonerer en forbindelse med formelen: hvor har samme betydning som R^ eller er en aminogruppe beskyttet med en beskyttende gruppe som benyttet på området 3-laktam- og peptidsyntese; X og har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller silylderivat derav, og, om nødvendig, fjerner den beskyttende gruppen når R2 er en beskyttet aminogruppe som definert for R2, eller (b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R1 er en acylert aminogruppe, og X og R4 har de ovenfor angitte betydninger, acylerer en forbindelse med formelen: hvor X og R4 har de ovenfor angitte betydninger, et salt eller silylderivat derav, og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav- eller til optisk aktive stereoisomerer derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-azetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller optisk aktiv stereoisomer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituert utgangsmateriale.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(1-karboksy-1-metyletoksy)imino]acetamido]-4-metyltio-2-oksoazetidin-
1- sulfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller optisk aktiv stereoisomer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-acetamidoetyl)tio-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetamido]-2- oksoazetidin-l-sulfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller optisk aktiv stereoisomer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-azido-3-[2-(2-aminotiazol]-4-yl)-2-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetamido]-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller optisk aktiv stereoisomer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
NO814113A 1980-12-05 1981-12-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oksoazetidinderivater NO160297C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000296 WO1982001872A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 Azetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (fr) 1981-04-30 1981-04-30 Derives d'azetidine et procede de preparation
PCT/JP1981/000192 WO1983000690A1 (en) 1981-08-25 1981-08-25 Azetidine derivatives and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO814113L NO814113L (no) 1982-06-07
NO160297B true NO160297B (no) 1988-12-27
NO160297C NO160297C (no) 1989-04-05

Family

ID=27303167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814113A NO160297C (no) 1980-12-05 1981-12-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oksoazetidinderivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4822790A (no)
EP (1) EP0053815B1 (no)
JP (1) JPS57131759A (no)
KR (1) KR880001564B1 (no)
AT (3) ATE13178T1 (no)
AU (1) AU551463B2 (no)
CH (1) CH656122A5 (no)
DE (2) DE3148020A1 (no)
DK (1) DK534381A (no)
ES (2) ES8301915A1 (no)
FI (1) FI79528C (no)
FR (1) FR2495612A1 (no)
GB (1) GB2091723B (no)
HU (1) HU189545B (no)
IE (1) IE53451B1 (no)
IL (1) IL64314A (no)
IT (1) IT1146726B (no)
LU (1) LU83820A1 (no)
MX (1) MX7096E (no)
NL (1) NL8105468A (no)
NO (1) NO160297C (no)
NZ (1) NZ199168A (no)
PT (1) PT74087B (no)
SE (1) SE8107273L (no)
SU (2) SU1662348A3 (no)
WO (1) WO1982002042A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU557649B2 (en) * 1981-03-30 1987-01-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4734496A (en) * 1981-05-29 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
ATE24726T1 (de) * 1981-10-05 1987-01-15 Squibb & Sons Inc 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren.
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS59101485A (ja) * 1982-11-29 1984-06-12 Otsuka Chem Co Ltd アセチジノン誘導体
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
AU600094B2 (en) * 1987-02-27 1990-08-02 Upjohn Company, The Antibiotic 2- azetidinones have pyrid -4- one 2-yl- carbonylamino-1-imidazolid-2-one-3-yl sulfonylaminocarbonyl groups at N-1
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
JP2001503738A (ja) * 1996-09-23 2001-03-21 シンファー ラボラトリーズ，インコーポレーティッド システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な３，４―ジ置換アゼチジン―２―オン誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
AU557649B2 (en) * 1981-03-30 1987-01-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO160297C (no) 1989-04-05
FR2495612A1 (fr) 1982-06-11
ES513420A0 (es) 1983-04-01
DE3170437D1 (en) 1985-06-13
ES507716A0 (es) 1982-12-16
FI79528B (fi) 1989-09-29
FI79528C (fi) 1990-01-10
IT1146726B (it) 1986-11-19
ATA520781A (de) 1985-07-15
IE812859L (en) 1982-06-05
EP0053815B1 (en) 1985-05-08
ES8305325A1 (es) 1983-04-01
ES8301915A1 (es) 1982-12-16
SE8107273L (sv) 1982-06-06
AT380471B (de) 1986-05-26
GB2091723A (en) 1982-08-04
DE3148020A1 (de) 1982-10-21
ATE13178T1 (de) 1985-05-15
HU189545B (en) 1986-07-28
US4822790A (en) 1989-04-18
AT379800B (de) 1986-02-25
AU7831381A (en) 1982-06-10
NL8105468A (nl) 1982-07-01
IT8168585A0 (it) 1981-12-04
KR880001564B1 (ko) 1988-08-22
SU1531852A3 (ru) 1989-12-23
EP0053815A1 (en) 1982-06-16
AU551463B2 (en) 1986-05-01
PT74087B (en) 1983-05-23
CH656122A5 (de) 1986-06-13
MX7096E (es) 1987-06-19
LU83820A1 (fr) 1982-05-07
ATA170384A (de) 1985-10-15
FI813851L (fi) 1982-06-06
KR830007549A (ko) 1983-10-21
FR2495612B1 (no) 1984-06-01
GB2091723B (en) 1985-06-12
DK534381A (da) 1982-06-06
PT74087A (en) 1982-01-01
IL64314A0 (en) 1982-02-28
NO814113L (no) 1982-06-07
IE53451B1 (en) 1988-11-23
IL64314A (en) 1988-06-30
WO1982002042A1 (en) 1982-06-24
SU1662348A3 (ru) 1991-07-07
JPS57131759A (en) 1982-08-14
NZ199168A (en) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160297B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-oksoazetidinderivater
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
EP0021678B1 (en) 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
EP0053816A1 (en) 1-Sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
EP0265185A2 (en) Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725591A (en) β-lactamase inhibitory composition
US4684724A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
CA1299171C (en) Tricyclic cepham compounds, their production and use
JP2851429B2 (ja) セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体
US4416817A (en) 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4851422A (en) Antibiotic 2-(3-oxo-2-isoxazolidinyl)-5-oxo-2-tetrahydrofuran-carboxylates
US4771045A (en) 2-oxozetidinone derivatives, their production and use
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production
JPH02273682A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0053387A1 (en) Method of preparing 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and intermediates therefor
WO1987000527A1 (en) Antibacterial compounds, their use, and process for their preparation
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
JPH0425264B2 (no)
JPH09110876A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩