NO159854B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159854B NO159854B NO842014A NO842014A NO159854B NO 159854 B NO159854 B NO 159854B NO 842014 A NO842014 A NO 842014A NO 842014 A NO842014 A NO 842014A NO 159854 B NO159854 B NO 159854B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylic acid
- propyl
- hydrogen
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 14
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMDUABMKBUKKPG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-propan-2-yloxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 VMDUABMKBUKKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- HDBATOSXTHFAEL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-pentazole Chemical compound N1NN=NN1 HDBATOSXTHFAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBYZPJSCGSIMK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-5-propan-2-yloxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C(C(O)=O)NC(C(=O)OCC)C2C XLBYZPJSCGSIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- SASVBFCJIISOAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=C2C(C(C)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 SASVBFCJIISOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMHUVXGPIVJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-5-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 VPMHUVXGPIVJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRRNLBBQKQXJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propan-2-yloxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 MBRRNLBBQKQXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Testing Of Short-Circuits, Discontinuities, Leakage, Or Incorrect Line Connections (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av
nye B-karbolin-3-karboksylsyrederivater, hvilke forbindelser er nyttige i psykofarmasøytiske preparater idet de er benzodiazepinantagonister.
I EP-patent nr. 30.2 54 omtales forbindelser med den generelle formel
K
hvori
X betyr oksygen, svovel eller NR^ hvor R betyr hydrogen
eller en lavere alkyl- eller cykloalkylgruppe;
R"<*> betyr (a), en alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksygruppe
som hver eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer (F, Cl, Br, I), f.eks. 1-3 halogenatomer, hydroksy-grupper, CF,-grupper eller alkoksygrupper eller med en amino-, 11 12 dialkylamino- eller alkoksykarbonylgruppe; eller (b) NR R , 11 12
hvor R og R er like eller forskjellige og hver betegner (i) hydrogen, (ii) hydroksy, (iii) alkyl, (iv) aryl, (v)
aralkyl eller (vi) cykloalkyl, hvor de siste fire (iii-vi) eventuelt er substituert med en hydroksy-, karboksamid-, alkoksykarbonyl-, karboksy- eller monosakkaridgruppe eller en heterocyklisk gruppe eller (vii) amino eventuelt substi-
tuert med alkyl, aryl, aralkyl eller cykloalkyl; eller hvor R 11 og R 12 sammen med det naboplasserte nitrogenatom danner
en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt
11 12
kan være substituert under forutsetning av R og R ikke begge kan være en hydroksygruppe eller hvor X og R sammen betegner et enkelt nitrogenatom;
R<4> betyr hydrogen, en alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl-, fenyl-
eller en alkoksyfenylgruppe inneholdende opp til 10 karbonatomer;
RA betegner F, Cl, Br, I, N02, NR<13>R<14>, NHCOR<13>, CN, COOR13,
OR<13>, SCH3 eller S02NR<11>R<12>, hvor R<13>>'og R<14>,hver betegner
et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende opp til 6 karbonatomer og eventuelt substituert med en hydroksygruppe
11 12
eller et halogenatom (F, Cl, Br, J) og hvor R og R har ovennevnte betydning, og hvor det kan være 1-4 identiske eller forskjellige R ;
R 9 betegner hydrogen eller en alkyl- eller alkoksykarbonylgruppe hvor de to sistnevnte hver inneholder opp til 8 karbonatomer ;
imidlertid forutsatt:
11 12
at R og R ikke begge kan betegnes et hydrogenatom nar
4 A 9
X betegner et oksygenatom, og R , R og R hver betegner
et hydrogenatom,
11 12
at en av substituentene R og R ikke kan betegne et hydrogenatom når den annen substituent betegner en aminogruppe,
4 A 9
og nar X betegner et oksygenatom, og R <4> , R A og R <9>hver betegner et hydrogenatom, og
4 A 9
at R , R og R ikke hver kan betegnes et hydrogenatom,
når X betegner et oksygenatom og R3 betegner OCH^.
Forbindelsene med den ovenfor nevnte generelle formel, omtales som å være istand til å fortrenge fluinitrazepam fra benzodiazepinreseptorer og i motsetning til benzodiazepin, klordiazepoksy og diazepam og hemme aggresjon uten å bevirke nedsatt motorisk koordinasjon, hvilket betyr at forbindelser med en ovennevnte generelle formel er egnet til bruk som ikke-sedative antikonvulsjonsmidler, antiaggresjonsmidler og angstdempende midler eller til beskyttelse mot stress.
De kan derfor anvendes til behandling av følgende indika-sjoner : Angst og anspenthet med eller uten depresjoner, uro og for-styrrelser som stammer fra stresspåvirkninger eller for meget stimulering, såvel som patologisk aggresivitet.
Det har nu overraskende vist seg at en liten gruppe av forbindelser som tilhører ovennevnte klasse, men som ikke er spesifikt omtalt i ovennevnte publikasjon, er sterke benzodiazepin-antagonister målt ved deres mangel på benzo-diazepinlignende farmakologiske virkninger på tross av deres høye affinitet overfor benzodiazepinreseptorer samt deres evne til å undertrykke benzodiazepiners virkning. Disse egenskaper gjør forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget nyttige til f.eks. å styre og motvirke de farmakologiske virkninger som stammer fra behandling med benzodiazepiner og andre forbindelser som virker gjennom deres affinitet overfor benzidiazepinreseptorene.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er p-karbolin-3-karboksylsyrederivater med den generelle formel
hvori
R^" betegner metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, og R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, forutsatt at R 1 ikke betyr metyl, når R 2betyr hydrogen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at et indolderivat med den generelle formel
hvori
R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl og
R<3> betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, forutsatt at R 3 ikke betyr metyl, når R 2 betyr hydrogen, cykliseres med glyoksylsyre eller formaldehyd, hvoretter det således dannede 1,2,3,4-tetrahydrokarbolinderivat dehydro-generes, og hvis R <3>betyr hydrogen foreteres hydroksygruppen ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel R<1>X, hvor R1 betyr metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl,
og X betyr et halogenatom.
Det er kjent (Squires, R. P. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977), 734) at spesifike steder i sentralnerve-systemet hos hvirveldyr har en spesifik stor affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kalles benzodiazepinreseptorer.
De farmakologiske egenskaper av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt undersøkt ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket flunitrazepam fra slike benzodiazepinreseptorer samt deres evne til å antago-nisere pentazolinduserte kramper.
Fortrengningsaktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt bestemt ved å bestemme IC,, Q-verdien og EDj-q verdien.
Fortrengningsaktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt bestemt ved å bestemme ICjQ-verdien og ED,.^-verdien.
IC,-^-verdien representerer den konsentrasjon hvorved det foregår en fortrengning av 50% av den spesifike binding av H-flunitrazepam (1,0 nM, 0 C) i prøver omfattende et samlet volum på 0,5 5 ml av en suspensjon av hjernemembran f.eks. fra rotter.
Fortrengningsprøven utføres på følgende måte:
0,50 ml av en suspensjon av ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KH.PO., pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) inkuberes i 40-60 minutter ved 0°C sammen med <3>H-diazepam (spesifik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller <3>H-flunitrazepam (spesifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Etter inkubering filtreres suspensjonen gjennom "Whatman GF/C" glassfiberfiltere, filterresten vaskes to ganger med kald bufferoppløsning og radioaktiviteten måles ved scintillasjonstelling.
Forsøket gjentas, idet det forut for tilsetningen av det radioaktivt merkede benzodiazepin tilsettes en gitt mengde eller overskudd av den forbindelse hvis fortrengningsevne ønskes bestemt. På basis av de oppnådde måleresultater kan IC,.Q-verdien beregnes.
EDj.Q-verdien representerer den dose (mg/kg) av et prøvestoff hvor den spesifike binding av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50% av kontroll-verdien. Et slikt in vivo forsøk utføres på følgende måte: Grupper av mus injiseres med prøvestoffet ved forskjellige doser og vanligvis subkutant. 15 minutter senere gis <3>H-flunitrazepam intravenøst til musene, og etter ytterligere 20 minutter avlives musene, og deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranene måles ved scintillasjonstelling. EDj. Q-verdien bestemmes ut fra dosis-responskurver.
Antagonisme av pentazolinduserte kramper er blitt undersøkt.
Undersøkelsen ble utført overensstemmende med kjente forsøks-modeller innen farmakologi som f.eks. beskrevet i R.A.Turner, Screening Methods oin Pharmacology, Academic Press, N.Y.
og London 1965, især side 164 ff eller Woodbury, P.M., Perry, I.K. og Schmidt, R.P. Antiepileptic Drugs, Raven Press,
N.Y. 1972.
Hemming av motorisk koordinasjon i mus ble også undersøkt 30 minutter eller subkutan inngivelse overensstemmende med en metode beskrevet i litteraturen (Buus Lassen et al., Acta Pharmacol. et Toxical., 1971, 39, 1-16).
Forsøksresultater oppnådd ved å prøve noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremgår av følgende tabell 1. Det fremgår av resultatene ovenfor at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget effektivt fortrenger <3>H-flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorene, skjønt de overholdet ikke motvirker pentazol-induserte kramper og ikke har ataxia-egenskaper, hvilket betyr at de f.eks. ikke har benzodiazepiners normale antikonvulsive angstdempende og berolig-ende virkninger, hvorfor de er antagonister overfor disse benzodiazepiner. (A.S.Lippa, P.A.Nash og E.N.Greenblatt i "Antiolytics", S. Fielding og H. Lal, Futura Publishing Co., INc, New York 1979 ).
Antagonismevirkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vises ytterligere ved undersøkelse av virkningen av en av disse forbindelser, nemlig 5-isopropoksy-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester overfor benzodiazepinvirkning i de to in vivo prøver i ovennevnte tabell, nemlig pentazol-induserte kramper og ataxia.
Antagonisme av benzodiazepinvirkning på pentazol-induserte krampeanfall i NMRI mus ( 20- 25 g). 5 mg/kg diazepam, administrert intraperitonealt 30 minutter før pentazol, hemmet fullstendig de krampeanfall som ble indusert med en supramaksimal dose pentazol (150 mg/kg inngitt subkutant).
De foreliggende forbindelsers evne til å motvirke virkningene av benzodiazepin på pentazol-induserte krampeanfall er blitt undersøkt ved å bestemme ED,. Q-verdien . ED,. Q-verdien angir den konsentrasjonen av prøveforbindelsen hvorved kloniske krampeanfall ble observert i 50% av dyrene behandlet med 5 ml/kg diazepam 30 minutter før inngivelse av pentazol og prøveforbindelsen 15 minutter før inngivelse av pentazol. Forsøket ble utført på følgende måte: Minst 4 grupper mus (10 mus i hver gruppe) ble injisert intraperitonealt med 5 mg/kg diazepam. 15 minutter deretter ble hver gruppe av mus injisert intraperitonealt med forskjellige doser av prøveforbindelsen og etter ytterligere 15 minutter mottok musene 150 mg/kg pentazol, inngitt subkutant. Kloniske krampeanfall i løpet av de nærmeste 30 minutter ble notert. Ut fra de oppnådde resultater ble det beregnet ED,. Q-verdien.
1 dette forsøk var ED,-Q-verdien for 5-isopropoksy-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester 0,7 mg/kg.
Antagonisme av benzodiazepinvirkning i manglende motorisk koordinasjon.
NMRI mus (20-25 g) ble anbragt på en horisontal trestang (diameter 4,3 cm), som ble rotert med en hastighet på 6 min , 8 cm over bordet. En intraperitoneal injeksjon av 2 mg/kg lorazepam 30 minutter før prøven induserte ataxia i alle dyr, definert som over 3 fall fra staven i løpet av 2 minutter. De foreliggende forbindelsers evne til å motvirke virkningen av benzodiazepin i motorisk koordinasjon er blitt bestemt ved å bestemme ED^Q-verdien. ED,. Q-verdien representerer den konsentrasjon hvorved ataxia ble observert i 50% av dyrene behandlet med prøveforbindelsen 15 minutter etter en intraperitoneal injeksjon av 2 mg/kg lorazepam. Prøven ble utført på følgende måte: Minst 3 grupper mus (8 mus i hver gruppe) ble injisert intraperitonealt med 2 mg/kg lorazepam. 15 minutter senere ble hver gruppe av mus injisert med forskjellige doser av prøve-forbindelsene, og etter ytterligere 15 minutter ble prøven utført for ataxia. Ut fra de oppnådde resultater ble det beregnet ED^^-verdien.
Ved denne prøve var ED,.Q-verdien for 5-isopropoksy-4-metyl-D-karbolin-3-karboksylsyreetylester 1,0 mg/kg.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal beskrives nærmere
ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
5- isopropoksy- 4- metyl- B- karbolin- 3- karboksylsyreetylester.
A. 5-isopropoksy-3-etoksykarbonyl-4-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-B- karbolin- l- karboksylsyre
Til en omrørt oppløsning av 27,57 g 2-amino-3(4-isopropoksy-indol-3-yl)butansyreetylester i 70 ml etylacetat ble tilsatt 9,99 g glyoksylsyrehydrat oppløst i 70 ml vann. Blandingens pH-verdi ble innstilt til 4 (10% K2C03~oppløsning) og blandingen ytterligere omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer. Den gule utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket
med etylacetat og tørket.
Den organiske fase fra filtratet ble oppsamlet, tørket deretter (Na2S04) og inndampet.
Det oppnådde råmateriale, 28,6 g (smp. 126-130°C spaltning) ble anvendt uten ytterligere rensing.
B. 5- isopropoksy- 4- metyl- B- karbolin- 3- karboksylsyreetylester.
20,3 g 5-isopropoksy-3-etoksykarbonyl-4-metyl-l,2,3,4-tetra-hydro-B-karbolin-l-karboksylsyre ble tilbakeløpskokt i 450
ml xylen i 3,5 timer. Blandingen ble inndampet for dannelse av en gul olje som ble oppløst i 250 ml DMSO. Til oppløs-ningen ble det satt 3,6 g svovel, og blandingen omrørt ved 140°C i en periode på 1,5 time.
Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten renset på SiC>2 med heksan-aceton 1+1.
Utbyttet var 8,47 g 5-isopropoksy-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester (smp. 170-172°C).
På samme måte ble det fremstilt følgende forbindelser fra forskjellige tryptofanderivater.
4- etyl-5-metoksy-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 166-167°C.
5- isopropoksy-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 209°C.
Eksempel 2.
5- isopropoksy- 4- metyl- B- karbolin- 3- karboksylsyreetylester.
0,5 g 5-hydroksy-4-metyl-8-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble tilbakeløpskokt i 50 ml etanol med 0,25 g 2-brompropan og 0,5 g K2C03 i 4 timer under N2-atmosfære. Blandingen ble filtrert og inndampet. Den oppnådde rest ble renset på Si02 med diklormetan-etanol 1000 + 25.
Utbyttet var 0,243 g 5-isopropoksy-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester (smp. 170-172°C).
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktiveB-karbolin-3-karboksylsyrederivater med den generelle
formel
nvori R^" betyr metyl, etyl, n-propyl, eller isopropyl, og R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl,
forutsatt at R 1 ikke betyr metyl, nåo r R 2 betegner hydrogen, karakterisert ved at et indolderivat med den generelle formel
hvori H
R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, og R<3> betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, 3 2
forutsatt at R ikke betyr metyl, nar R betyr hydrogen, cykliseres med glyoksylsyre eller formaldehyd, hvoretter det således oppnådde 1,2,3,4-tetrahydrokarbolinderivat de-hydrogeneres, og hvis R 3 betegner hydrogen foreteres hydrok-sylgruppen ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel R^ X, hvori R1 betegner metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, og X betyr et halogenatom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK240283A DK149270C (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842014L NO842014L (no) | 1984-11-28 |
| NO159854B true NO159854B (no) | 1988-11-07 |
| NO159854C NO159854C (no) | 1989-02-15 |
Family
ID=8112124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842014A NO159854C (no) | 1983-05-27 | 1984-05-21 | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748179A (no) |
| EP (1) | EP0128415B1 (no) |
| JP (1) | JPH089614B2 (no) |
| AT (1) | ATE36853T1 (no) |
| AU (1) | AU567163B2 (no) |
| CA (1) | CA1256877A (no) |
| DE (1) | DE3473759D1 (no) |
| DK (1) | DK149270C (no) |
| ES (1) | ES8505682A1 (no) |
| FI (1) | FI79108C (no) |
| GR (1) | GR81580B (no) |
| HU (1) | HU189904B (no) |
| IL (1) | IL71887A (no) |
| NO (1) | NO159854C (no) |
| ZA (1) | ZA844003B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| US5193732A (en) * | 1991-10-04 | 1993-03-16 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for making simultaneous electrical connections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1084257A (no) * | 1963-11-06 | |||
| JPS5643283A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Schering Ag | Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS6023627B2 (ja) * | 1980-06-09 | 1985-06-08 | 和親 和田 | 柱状物用昇降器具 |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
-
1983
- 1983-05-27 DK DK240283A patent/DK149270C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 NO NO842014A patent/NO159854C/no unknown
- 1984-05-22 IL IL71887A patent/IL71887A/xx unknown
- 1984-05-22 AT AT84105849T patent/ATE36853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 AU AU28470/84A patent/AU567163B2/en not_active Ceased
- 1984-05-22 DE DE8484105849T patent/DE3473759D1/de not_active Expired
- 1984-05-22 EP EP84105849A patent/EP0128415B1/en not_active Expired
- 1984-05-25 CA CA000455218A patent/CA1256877A/en not_active Expired
- 1984-05-25 HU HU842037A patent/HU189904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 ZA ZA844003A patent/ZA844003B/xx unknown
- 1984-05-25 ES ES532836A patent/ES8505682A1/es not_active Expired
- 1984-05-25 FI FI842112A patent/FI79108C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 GR GR74830A patent/GR81580B/el unknown
- 1984-05-28 JP JP59106707A patent/JPH089614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-20 US US06/746,811 patent/US4748179A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0128415B1 (en) | 1988-08-31 |
| DK149270B (da) | 1986-04-14 |
| GR81580B (no) | 1984-12-11 |
| FI842112A0 (fi) | 1984-05-25 |
| HU189904B (en) | 1986-08-28 |
| FI842112A (fi) | 1984-11-28 |
| EP0128415A2 (en) | 1984-12-19 |
| ATE36853T1 (de) | 1988-09-15 |
| DK240283A (da) | 1984-11-28 |
| AU2847084A (en) | 1984-11-29 |
| ZA844003B (en) | 1985-01-30 |
| IL71887A (en) | 1987-10-30 |
| EP0128415A3 (en) | 1985-12-18 |
| HUT34483A (en) | 1985-03-28 |
| AU567163B2 (en) | 1987-11-12 |
| NO159854C (no) | 1989-02-15 |
| JPS6041676A (ja) | 1985-03-05 |
| CA1256877A (en) | 1989-07-04 |
| ES532836A0 (es) | 1985-06-16 |
| DK149270C (da) | 1986-08-25 |
| JPH089614B2 (ja) | 1996-01-31 |
| DK240283D0 (da) | 1983-05-27 |
| DE3473759D1 (en) | 1988-10-06 |
| FI79108C (fi) | 1989-11-10 |
| NO842014L (no) | 1984-11-28 |
| US4748179A (en) | 1988-05-31 |
| FI79108B (fi) | 1989-07-31 |
| IL71887A0 (en) | 1984-09-30 |
| ES8505682A1 (es) | 1985-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
| Ferlin et al. | Mannich bases of 3H-pyrrolo [3, 2-f] quinoline having vasorelaxing activity | |
| AU3406397A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| NZ264596A (en) | Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI90548C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO159854B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. | |
| EP3679044A1 (en) | Compounds with a benzo[a]carbazole structure and use thereof | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| PL210861B1 (pl) | Pochodna beta-karboliny,kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną beta-karboliny oraz zastosowanie pochodnej beta-karboliny | |
| NO165545B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye oksadiazolimidazo-benzodiazepinderivater. | |
| AU679938B2 (en) | 3-oxo-pyrido(1-2-A)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1-2-A)benzimidazole-5-carboxyl derivatives in treating central nervous system disorders | |
| Trapani et al. | Synthesis and benzodiazepine receptor binding of some 4H-pyrimido [2, 1-b] benzothiazol-4-ones | |
| CA2305342A1 (en) | Novel heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| Wulff et al. | Marine alkaloids. Part 4. A formamide, flustrabromine, from the marine bryozoan Flustra foliacea | |
| MXPA06003373A (es) | Derivados de hexa- y octahidro-pirido[1,2-a]pirazina con actividad antagonistica de neurocinina-1. | |
| Ischler et al. | Synthesis of some rifamycin derivatives as inhibitors of an RNA-instructed DNA polymerase function | |
| US5198437A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides | |
| AU621074B2 (en) | New substituted derivatives of 20,21-dinoreburnamenine, process for preparing them and the new intermediate products so obtained, their application as drugs and the pharmaceutical compositions containing them | |
| Janciene et al. | Dihydroquinazolino [3, 2‐a][1, 5] benzodiazepines: Synthesis and Computational Study of Reductive N‐Heterocyclization of N‐(2‐Nitrobenzoyl)‐1, 5‐benzodiazepin‐2‐ones | |
| US5521200A (en) | 2-oxo-pyrrolo[1,2-A]benzimidazole-3-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| DK149271B (da) | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater | |
| Buu-Hoï et al. | 139. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XXXIX. A new synthesis of γ-carbolines and of 2, 10-diaza-anthracenes | |
| CA1300146C (en) | 12b-substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo¬2,3-a|- quinolizine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Klásek et al. | Reaction of 3-phenyl-3-aminoquinoline-2, 4-diones with isothiocyanates. Facile access to novel spiro-linked 2-thioxoimidazolidine-oxindoles and imidazoline-2-thiones | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny |