PL210861B1 - Pochodna beta-karboliny,kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną beta-karboliny oraz zastosowanie pochodnej beta-karboliny - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy nowej pochodnej beta-karboliny, którą stanowi (R)-1,1-bis-etoksymetylo-3-(4-fenylo-1 H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolina, kompozycji farmaceutycznej zawierającej tę pochodną oraz jej zastosowania.

W literaturze opisane są beta-karboliny, pochodzenia naturalnego, występujące w niektórych roślinach a także w organizmach zwierzęcych. Pełnią one zwykle rolę inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI).

Beta-karbolina, inaczej nor-harman, jest organiczną aminą, alkaloidem, pochodną indolu. Niektóre beta-karboliny, jak pinolina, naturalnie występuje w ludzkim organizmie. Pinolina razem z melatoniną reguluje fazy snu.

Harmalina, zaliczana do grupy psychoaktywnych beta-karbolin, jest głównym alkaloidem beta-karbolinowym ruty stepowej (Peganum Harmala).

Harmalina stanowi środek pobudzający centralny układ nerwowy, jest również odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy A (MAO-A).

W warunkach łagodnego utleniania harmalina jest przekształcana w harminę, która również stanowi psychoaktywną substancję występującą w roślinach. Redukcja harmaliny prowadzi do d-1,2,3,4-tetrahydroharminy.

Harmina, należąca do grupy β-karbolin, jest substancją psychoaktywną występującą w wielu roślinach, m.in. Pegnanum harmala (ruta stepowa) oraz Banisteriopsis caapi. Harmina jest silnym, odwracalnym inhibitorem MAO-A.

Obecnie znane są 64 pochodne β-karboliny, które występują w naturze przynajmniej w ośmiu rodzinach roślin.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna beta-karboliny o wzorze I

w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie akceptowalnej soli.

PL 210 861 B1

Przedmiotem wynalazku jest pochodna beta-karboliny, którą stanowi (R)-1,1-bis-etoksymetylo-3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina o wzorze I, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna beta-karboliny, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do stosowania jako lek. Korzystnie lek stosowany jest do leczenia depresji, lęku i zaburzeń dwubiegunowych (inaczej zaburzeń afektywnych dwubiegunowych).

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję aktywną (R)-1,1 -bis-etoksymetylo-3-(4-fenylo-1 H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-e-karbolina, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej beta-karboliny, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń dwubiegunowych.

Pochodną według wynalazku lub jej sól można otrzymać ze związku o wzorze II

w którym R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a R1 stanowi grupę o następującym wzorze:

Związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III

(II w którym R2 i R3 oznaczają (C2)alkoksylo(C1)alkil, a otrzymane w ten sposób związki o wzorze I odzyskuje się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.

Reakcję można przeprowadzić zgodnie ze znanymi sposobami, np. jak opisano w Przykładzie 1. Obróbkę mieszanin reakcyjnych zgodnych z powyższym sposobem oraz oczyszczanie tak otrzymanych związków można przeprowadzić zgodnie ze znanymi procedurami.

Sole addycyjne z kwasem można wytwarzać z wolnych zasad, a wolne zasady można przekształcić w sole addycyjne z kwasem, znanymi sposobami.

Związki o wzorze II i III są znane lub można je wytwarzać zgodnie ze znanymi procedurami na przykład zgodnie z WO 99/64420 dla związków o wzorze II.

Pochodna według wynalazku o wzorze I i jej akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami, określane tu następnie jako środki według wynalazku, odznaczają się cennymi właściwościami farmakologicznymi podczas badania in vitro z zastosowaniem receptora somatostatyny (czynnika hamującego uwalnianie somatotropiny, SRIF) w hodowlach komórkowych i u zwierząt, dlatego są użyteczne jako farmaceutyki.

W szczególności, środki według wynalazku wykazują duże powinowactwo do receptorów somatostatyny. Szczególniej, są one selektywnymi antagonistami receptorów sst3 somatostatyny, zwanych

PL 210 861 B1 uprzednio receptorami SSTR-3 (patrz Hoyer i in., TiPS, 1995, 16; 86-88), określonych w wiązaniu radioligandowym i w badaniach drugiego przekaźnika [patrz, na przykład, K. Kaupmann i in., FEBS Letts., 1993, 331: 53-59. S. Siehler i in. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 488499], gdzie wykazują one selektywne powinowactwo do receptorów sst3, przy wartościach pKd pomiędzy około 7,5 i 9,0 i działają jako antagoniści przy wartościach pKi około 7,5 do 9,0 (S. Siehler i D. Hoyer, Nanyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999: 360: 510-521).

Środki według wynalazku są więc użyteczne w leczeniu lęku, depresji, fobii społecznej, zaburzeń panicznych, GAD (uogólnionych zaburzeń lękowych), OCD (natręctw myślowych i czynności przymusowych), zaburzeń stresowych pourazowych, zaburzeń somatoformicznych, zaburzeń osobowości, ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej i deficytu uwagi), zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, schizofrenii włącznie z negatywnymi symptomami, chorób neurodegeneracyjnych, takich jak zaburzenia uczenia się, zaburzenia pamięci, otępienie, upośledzenie pamięci związane z wiekiem, otę pienie starcze typu Alzheimera (SDAT), w leczeniu nowotworów i zaburzeń naczyniowych i chorób immunologicznych, co zostało potwierdzone w szeregu standardowych badań wskazanych poniżej:

W próbie poszukiwania społ ecznego, przy dawkach okoł o 0,01 do 10 mg/kg doustnie, środki według wynalazku zwiększają czas kontaktu społecznego u szczurów, podobnie jak klasyczne anksjolityki takie jak benzodiazepiny, np. chlorodiazepoksyd lub antagoniści NK1 (Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C, Regulatory Peptides. 2000; 96, 7-16).

Ponadto, w próbie intruza u myszy [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7] środki według wynalazku zwiększają dochodzenie społeczne i zmniejszają ambiwalencję obronną u leczonej myszy-intruza, przy dawkach około 1 do około 10 mg/kg podskórnie, sugerując profil przeciwmaniakalny podobny do karbamazepiny i litu, profil neuroleptyczny jak przy klozapinie i profil anksjolityczny jak przy diazepamie.

W przypadku wywołanej stresem wysokiej gorą czki i podwyższonego dodatniego wzoru labiryntu u myszy [odpowiednio Lecci i in., Psychopfarmacology 101: 255-261 (1990) i Roders R. J. Behav. Pharmacol. 8: 477-496 (1998), środki według wynalazku odpowiednio zmniejszały wzrost temperatury wewnątrz ciała i wydłużały czas pozostawania na rozstawionych łapach. Środki te są więc wskazane do leczenia zaburzeń lękowych i zaburzeń panicznych.

Jednakże, w przeciwieństwie do benzodiazepin, związki według wynalazku nie upośledzają pamięci, zgodnie z pomiarami badania biernego unikania, wzorca, w którym wykryto upośledzenie powstawania pamięci, np. przy stosowaniu benzodiazepin, antagonistów receptora NMDA glutaminianu lub antagonistów muskarynowych (Venable N; Kelly PH, Psychopharmacology; 1990: 100, 215-21).

Przy dawkach około 0,3 do 3 mg/kg doustnie, środki według wynalazku wzmagają zachowanie poszukiwawcze myszy na otwartej połowie pomostu w połowie ogrodzonego, jest to model przewidywalny dla działania anksjolitycznego (Psychopharmacology, 1986, 89: 31-37). W tym samym modelu pomostu w połowie ogrodzonego, środki według wynalazku, w dawkach podanych powyżej, wzmagają także czuwanie myszy.

Związki są więc wskazane do leczenia depresji, schizofrenii i otępienia, w szczególności otępienia starczego typu Alzheimera (SDAT).

Środki według wynalazku, przy 0,03-3 mg/kg doustnie, wzmagają zdolność uczenia się/zapamiętywania u myszy, zgodnie z badaniem rozpoznawania społecznego, podobnie do oksyracetamu lub bloków GABAB (Thor D.H. i Holloway W.R.J. Comp. Physiol. Psychol. 1982; 96: 1000-1006. Mondadori i in., Behavioural Brain Reseach 1996, 77: 227-229). Ponadto, środki przy 0,03-0,3 mg/kg doustnie znacząco zwiększały wskaźniki rozpoznawania i odróżniania u szczurów w sytuacji niespołecznej, stosując badanie rozpoznawania przedmiotu (ORT, Ennaceur A i Delacour J. Behav Brain Res 1988; 31: 47-59), podobnie jak rivastygmina (Exelone®).

Związki są więc wskazane do leczenia zakłóceń pojmowania i zaburzeń uczenia się oraz zaburzeń pamięci.

Dodatni wpływ na wprowadzenie do pamięci i zapamiętanie, w połączeniu ze składnikami socjotropowymi, wskazywane przez środki według wynalazku, sugerują, że będą one użyteczne w leczeniu ADHD i różnych rodzajów otępienia, włącznie z chorobą Alzheimera.

Ponadto, w podanych dużych dawkach, środki według wynalazku wzmagają zachowanie agresywne (ataki, pogonie, ugryzienia) w badaniu Sytuacji Dopasowanych Par u myszy [Dixon i in., J. Clin. Psychiatry 1994: 55: (9) [Suppl. B] 4-7].

PL 210 861 B1

Jak wspomniano powyżej, dodatkowo, środki te osłabiają zachowania obronne w badaniu myszy-intruza, a więc wykazują profil etofarmakologiczny, bardzo podobny do profilu klozapiny i w pewnym zakresie - do profilu środków przeciwmaniakalnych (lit, karbamazepina, walpronian). Są więc wskazane do leczenia zaburzeń afektywnych włącznie z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, np. psychoz maniakalnodepresyjnych, krańcowych stanów psychotycznych, np. manii, schizofrenii i nagł ych huś tawek nastroju, gdy wymagana jest stabilizacja zachowania. Dodatkowo, zwią zki te są wskazane w stanach lękowych, uogólnionego lęku jak również stresu społecznego i agorafobii, a także takich stanów zachowania, które odznaczają się społecznym wycofaniem, np. objawami negatywnymi [Dixon A.K. Brit. J. Med. Psychol. 71: 417-445; Dixon A.K., Fisch H.U. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 1990: 23; 345-358] i zaburzeniami wywołanymi stresem pourazowym.

Środki według wynalazku wykazują działania podobne do leków przeciwdepresyjnych u szczurów, podobne do dezypraminy lub fluoksetyny, gdy są podawane podchronicznie (10-30 mg/kg, doustnie) w próbie wymuszonego pływania (Porsolt, R.D. i in. Nature. 1977: 266, 730-732), a także wykazują działanie podobne do leków przeciwdepresyjnych u myszy, podobnie do fluoksetyny (Porsolt, R.D. i in. Nature. 1977: 266, 730-732). Wreszcie, te związki podawane raz dziennie przez 14 dni, (0,3-30 mg/kg doustnie), odwracają zarówno charakterystyczną nadmierną reaktywność szczurów z usunię tymi opuszkami, umieszczonych pierwszy raz w nowym i stresującym ś rodowisku, jak i ogólną aktywność, podobnie jak działanie imipraminy i dezypraminy (Song C. i Leonard BE, Hum. Psychoparmacol 1994; 9: 135-146).

Zbiorczo, ten zestaw danych sugeruje silny potencjał przeciwdepresyjny środków według wynalazku. W zestawieniu z wymienionymi powyżej skutkami, środki według wynalazku są wskazane do leczenia jedno- i dwubiegunowych zaburzeń depresyjnych, uogólnionych zaburzeń lękowych, zaburzeń wywołanych stresem pourazowym, fobii i lęków społecznych, ataków paniki, agresji, napięcia przedmiesiączkowego i autyzmu, ADHD (zaburzeń niedoboru uwagi i nadmiernej ruchliwości), schizofrenii, włącznie z negatywnymi objawami, chorób neurozwyrodnieniowych takich jak zaburzenia uczenia się, zaburzenia zapamiętywania, otępień związanych z różnymi zaburzeniami neurologicznymi, upośledzenia pamięci związanego z wiekiem i SDAT.

Środki według wynalazku są też skuteczne w leczeniu różnego rodzaju nowotworów, szczególnie nowotworów zawierających receptor sst3, na co wskazują próby rozrostu grup komórek szeregu różnych raków i doświadczenia wzrostu nowotworów u nagich myszy z nowotworami zależnymi od hormonu [patrz na przykład: G. Weckbecker i in., Cancer Reseach 1994, 54: 6334-6337]. Dlatego związki są wskazane do leczenia, na przykład, raka piersi, prostaty, okrężnicy, trzustki, mózgu i płuc (rak małych komórek płuc) i do zobrazowania in vivo nowotworów zawierających receptor sst3.

Dla wszystkich wymienionych powyżej wskazań, właściwa dawka będzie się oczywiście zmieniać zależnie od, na przykład, zastosowanego związku, żywiciela, sposobu podawania oraz rodzaju i ciężkoś ci leczonego stanu. Jednak, ogólnie, zadowalające wyniki u zwierzą t uzyskuje si ę przy dziennej dawce od około 0,1 do około 10 mg/kg masy ciała zwierzęcia. U większych ssaków, na przykład u ludzi, wskazana dzienna dawka mieści się w zakresie od około 5 do około 200 mg, korzystnie około 10 do około 100 mg związku podawanego dogodnie w podzielonych dawkach aż do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Środki według wynalazku można podawać w postaci wolnej lub w postaci soli akceptowalnych farmaceutycznie. Takie sole można wytwarzać typowym sposobem i wykazują one ten sam rząd działania jak wolne związki.

Zgodnie z powyższym, w dalszym aspekcie obecny wynalazek przedstawia środki według wynalazku do stosowania jako farmaceutyki, szczególniej do leczenia wymienionych powyżej stanów, np. schizofrenii, depresji, lęku i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Obecny wynalazek przedstawia ponadto kompozycję farmaceutyczną obejmującą środek według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym akceptowalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie kompozycje można wytwarzać typowym sposobem. Postacie dawki jednostkowej zawierają, na przykład, od około 0,25 do około 50 mg środka według wynalazku.

Środki według wynalazku można podawać dowolną typową drogą, na przykład pozajelitowo, np. w postaci roztworów do wstrzykiwania lub dojelitowo, korzystnie - doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek.

Środki według wynalazku można alternatywnie podawać np. miejscowo w postaci kremu, żelu lub podobnej lub przez inhalację np. w postaci suchego proszku.

PL 210 861 B1

Przykłady kompozycji zawierających środek według wynalazku obejmują, np. dyspersję ciała stałego, roztwór wodny, np. zawierający środek wspomagający rozpuszczanie, mikroemulsję i zawiesinę środka według wynalazku. Kompozycję można buforować do pH w zakresie np. od 3,5 do 9,5 przy pomocy odpowiedniego buforu.

Środki według wynalazku można podawać bądź oddzielnie bądź też w kombinacji z innymi środkami farmaceutycznymi skutecznymi w leczeniu wspomnianych powyżej stanów.

Dlatego środki według wynalazku można stosować do leczenia objawów depresji, w kombinacji z: związkami tricyklicznymi, inhibitorami MAO, antagonistami receptorów SSRI, SNRI, NK, antagonistami receptora CRF, antagonistami receptora 5-HT7, agonistami/antagonistami/modulatorami receptora mGLu, agonistami/antagonistami receptora GABA-A lub GABA-A/B lub modulatorami, antagonistami receptora wazopresyny, wstrząsami elektrokonwulsyjnymi, pozbawianiem snu lub medycyną zielarską taką jak St. John's Worth.

Środki według wynalazku można też stosować do leczenia objawów lękowych, w kombinacji z: benzodiazepinami włącznie z mitochondrialnymi ligandami benzodiazepinowymi, agonistami receptora 5-HT1A, antagonistami receptora SSRI, SNRI, NK, antagonistami receptora CRF, antagonistami receptora wazopresyny, agonistami/antagonistami/modulatorami receptora mGlu, agonistami/antagonistami lub modulatorami receptora GABA-A lub GABA-A/B.

Środki według wynalazku można dalej stosować do leczenia dowolnych postaci otępienia, włącznie z chorobą Alzheimera (SDAT), w kombinacji z: inhibitorami esterazy acetylocholinowej, takim jak rivastygmina i donepezil, inhibitorami mieszanej esterazy acetylocholinowej/butyrylocholinowej i agonistami alfa7 receptora nikotynowego.

Ponadto środki według wynalazku można stosować w leczeniu objawów psychotycznych, włącznie z pozytywnymi i negatywnymi objawami schizofrenii i objawami typu schizoidalnego, w kombinacji z dowolnym typowym lub nietypowym lekiem antypsychotycznym, takim jak klozapina lub haloperidol i agonistami alfa7 receptora nikotynowego.

Ponadto, środki według wynalazku można stosować w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w kombinacji z dowolnym środkiem przeciwmaniakalnym (np. lit, karbamazepina, walpronian) lub z dowolnym nietypowym lub typowym lekiem antypsychotycznym.

Kompozycję farmaceutyczną do oddzielnego podawania składników kombinacji i do podawania jako trwałej kombinacji, tj. pojedynczą kompozycję galenową obejmującą co najmniej dwa składniki kombinacji według wynalazku, można wytwarzać w sposób znany ze swej istoty i dlatego odpowiedni do podawania dojelitowego, takiego jak doustne lub doodbytnicze i pozajelitowego, ssakom, włącznie z człowiekiem, obejmującą skuteczną leczniczo ilość co najmniej jednego aktywnego farmakologicznie składnika kombinacji, oddzielnie lub w kombinacji z jednym lub wieloma nośnikami akceptowalnymi farmaceutycznie, szczególnie odpowiednimi do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego.

W szczególnoś ci, skuteczną leczniczo ilo ść każ dego ze skł adników kombinacji moż na podawać równocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, a składniki można podawać oddzielnie lub w postaci trwałej kombinacji.

Zgodnie z powyższym, wynalazek przedstawia też kombinację obejmującą skuteczną leczniczo ilość środka według wynalazku i substancję drugiego leku, tę substancję drugiego leku można, na przykład, stosować w poszczególnych wskazaniach opisanych tu uprzednio.

Korzystnymi wskazaniami są: schizofrenia (szczególnie objawy negatywne i upośledzenie pojmowania), depresja, lęk i zaburzenia afektywne, włącznie z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, np. manią.

Środek według wynalazku jest (R)-1,1-bis-etoksymetylo-3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-IH-e-karboliną, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Związek ten wykazuje silne powinowactwo do receptorów sst3 (ludzki receptor: pKd = 8,69; mysi receptor: pKd = 8,30) przy selektywności większej niż 400-krotna w porównaniu z innymi receptorami somatostatyny. W próbie kontaktu społecznego (szczur) zwiększa on dawkę zależnie od długości kontaktów społecznych intruza wobec rezydenta przy 0,01-10 mg/kg doustnie (maksymalna amplituda przy 0,3-3 mg/kg doustnie), podobnie jak pojedyncza dawka chlordiazepoksydu równa 5 mg/kg doustnie. W próbie pasywnego unikania, przy 0,1, 1 lub 10 mg/kg doustnie, w przeciwieństwie do chlordiazepoksydu, przy 20 mg/kg doustnie, nie obserwuje się żadnego upośledzenia zapamiętywania. W próbie społecznego rozpoznania (myszy), przy dawkach pomiędzy 0,03 i 3 mg/kg doustnie, związek powoduje znaczący wzrost społecznego rozpoznawania znajomego partnera, co wskazuje na nasilenie zdolności uczenia

PL 210 861 B1 się/zapamiętywania. W próbie wymuszonego pływania (Porsolt), czas nieruchomości skraca się o 3045% przy podchronicznym podawaniu 12,5-25 mg/kg doustnie.

Zgodnie z powyższym, obecny wynalazek przedstawia też zastosowanie środka według wynalazku jako farmaceutyku, np. do leczenia schizofrenii, depresji, lęku i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Ponadto, obecny wynalazek przedstawia zastosowanie środka według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia dowolnej choroby wymienionej powyżej, np. schizofrenii, depresji, lęku i zaburzeń afektywnych.

W jeszcze dalszym aspekcie, obecny wynalazek przedstawia sposób leczenia dowolnego stanu wymienionego powyżej, np. schizofrenii, depresji, lęku i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjenta wymagają cego takiego leczenia, obejmują cy podawanie takiemu pacjentowi skutecznej leczniczo ilości środka według wynalazku.

W przykł adzie 1 przedstawiono sposób wytwarzania pochodnej beta-karboliny, nie bę d ą cej wynalazkiem, który jest analogiczny do sposobu wytwarzania pochodnej według wynalazku. Temperatury podano w stopniach Celsjusza, niepoprawione.

P r z y k ł a d 1:

(R)-1,1-Dibutylo-3-(4-pirydyn-4-ylo-1-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina

1. Bromowodorek 2-bromo-1-pirydyn-4-yloetanonu

Bromowodorek-2-bromo-1-pirydyn-4-yloetanonu wytwarza się z 1-pirydyn-4-yloetanonu z wydajnością 83%, zgodnie ze znaną procedurą (A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem. 7, 1139 (1970)).

2. Ester tert-butylowy kwasu [(R)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)etylo]karbaminowego

Roztwór Boc-D-tryptofau (7,00 g, 23,0 mmol) i CS2CO3 (7,49 g, 23 mmol) w DMF (85 ml) miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się bromowodorek 2-bromo-1-pirydyn-4-yloetanonu (6,49 g, 23 mmol) i miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, pozostałość zawiesza ponownie w AcOEt, przesącza przez hyflo i odparowuje. Otrzymany olej miesza się z ksylenem (290 ml), dodaje octan amonu (35,46 g, 460 mmol) i ogrzewa mieszaninę przez 2 godz. w 160°C stosując łapacz Dean-Stark. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się AcOEt (100 ml) i przemywa roztwór nasyconym wodnym roztworem K2CO3 i solanką (po 100 ml każdego). Warstwy wodne ekstrahuje się ponownie przy pomocy AcOEt (2 x 100 ml); połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Po oczyszczeniu przy pomocy MPLC (400 g żelu krzemionkowego, AcOEt:MeOH 95:5 do 90:10) otrzymuje się 3,36 g (36%) estru tert-butylowego kwasu [(R)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)etylo]karbaminowego (TLC: żel krzemionkowy, toluen:etanol 5:1, Rf = 0,31).

3. Dichlorowodorek (R)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)etyloaminy

Ester tert-butylowy kwasu [(R)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)etylo]kabaminowego (3,46 g, 8,58 mmol) rozpuszcza się w mieszaninie lodowatego kwasu octowego (99,5%, 25 ml) i stężonego wodnego roztworu HCl (37%, 25 ml) i miesza roztwór w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Powstały osad odsącza się, przemywa acetonem i suszy otrzymując 3,04 g (94%) dichlorowodorku (R)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)etyloaminy (TLC: żel krzemionkowy, toluen:etanol:AcOH 4:4:1, Rf = 0,18).

4. (R)-1,1-Dibutylo-3-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina

Mieszaninę dichlorowodorku powyższej aminy (1,200 g, 3,19 mmol) i 5-nonanon (0,544 g, 0,663 ml,

3,83 mmol) w n-butanolu (20 ml) poddaje się reflukowi w 135°C przez 4,5 godz. Stosując łapacz Dean-Stark, oddestylowuje się 2 ml rozpuszczalnika, następnie dalej miesza w 135°C przez 2 godz. i w 100° przez 15 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i odparowaniu rozpuszczalnika dodaje się AcOEt (50 ml) i przemywa roztwór nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (20 ml), warstwę wodną ekstrahuje się ponownie przy pomocy AcOEt (2 x 50 ml), połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i odparowuje. Po MPLC (80 g żelu krzemionkowego, AcOEt:trietyloamina 95:5) i rekrystalizacji z metanol:woda (80:20) otrzymuje się (R)-1,1-dibutyIo-3-(4-pirydyn-4-ylo-1H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H--e-karboIinę (0,806 g, 59%) w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego (t.t. 200-205°, TLC: żel krzemionkowy, toluen:etanol 5:1, Rf = 0,42, ESI-MS:[M+H]⁺ = 428,2).

Pochodną według wynalazku otrzymaną ze związku o wzorze II oraz ze związku o wzorze III, w których R1 oznacza fenyl, R2 i R3 oznaczają etoksymetyl, a R4 i R5 oznaczają wodór, można otrzymać analogicznie jak w Przykładzie 1. Pochodna ta w postaci zasady ma temperaturę topnienia 92-95°C, a [M+H]⁺ wynosi 431.

Claims (5)

1. Pochodna beta-karboliny, którą stanowi (R)-1,1-bis-etoksymetylo-3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.

2. Pochodna określona w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do stosowania jako lek.

3. Pochodna według zastrz. 2, znamienna tym, że lek stosowany jest do leczenia depresji, lęku i zaburzeń dwubiegunowych.

4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodną beta karboliny, którą stanowi (R)-1,1-bis-etoksymetylo-3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-e-karbolina, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.

5. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i zaburzeń dwubiegunowych.