[go: up one dir, main page]

NO159273B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159273B
NO159273B NO822119A NO822119A NO159273B NO 159273 B NO159273 B NO 159273B NO 822119 A NO822119 A NO 822119A NO 822119 A NO822119 A NO 822119A NO 159273 B NO159273 B NO 159273B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
group
dihydro
pyridazinone
phenyl
Prior art date
Application number
NO822119A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822119L (no
NO159273C (no
Inventor
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Joachim Heider
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO822119L publication Critical patent/NO822119L/no
Publication of NO159273B publication Critical patent/NO159273B/no
Publication of NO159273C publication Critical patent/NO159273C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I EP-B-0008391 er beskrevet 5-(5-metyl-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazoler som spesielt har kardio-
toniske virkninger.
Det er nu funnet at nye benzotriazoler med den neden-
stående formel I med lignende biologiske egenskaper, oppviser en overraskende lengre virkningsvarighet.
Denne oppfinnelse angår således fremstilling av nye benzotriazoler med den generelle formel
og deres fysiologisk foriikelige syreaddisjonssalter med uorgan-
iske eller organiske syrer.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig kardiovaskulære virkninger, nemlig kardio-
toniske, blodtrykksenkende og/eller antitrombotiske virkninger.
I den ovenstående generelle formel I betyr et hydrogenatom; en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer;
en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer; en med en fenyl-, pyridyl- eller metylpyridylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, hvor den nevnte fenylkjerne kan være substituert med en aminogruppe, en dimetylaminogruppe, en hydroksygruppe eller en eller to metoksygrupper og/eller ett eller to halogenatomer; en alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer som i endestilling er substituert med en hydroksygruppe eller en dialkylamino-
gruppe med hver 1 til 3 karbonatomer; en eventuelt med et halogenatom substituert fenylgruppe; en lineær eller for-
grenet alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med en fenyl-, metoksyfenyl- eller cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer; eller en med en
metoksygruppe substituert fenylsulfonylgruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser er de med den generelle formel
hvor betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en dimetylaminoetyl-.. cykloheksanoyl-, p-metoksybenzoyl- eller p-metoksybenzylgruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter: a) Omsetning av en forbindelse med den generelle forme 1
hvor R., er som ovenfor angitt, med et uorganisk nitritt.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. med et uorganisk nitritt så som natriumnitritt i vann, vann/metanol eller vann/dioksan og i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre eller iseddik, fortrinnsvis i halv-
konsentrert saltsyre som oppløsningsmiddel.
b) Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor er som ovenfor angitt, eller dens anhydrider, estere, tioestere, amider, imidazolider eller halogenider, med hydrazin.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, iseddik, propionsyre og/eller i et overskudd av hydrazin resp. hydrazin-hydrat ved temperaturer mellom 0 og 200°C, f.eks. ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, og eventuelt i nærvær av en syre som kondensasjonsmiddel så som svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsetningen kan imidlertid også ut-føres uten oppløsningsmiddel.
De således oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan på grunn av sitt optisk aktive karbonatom i 5-stilling i pyridazinon-ringen, separeres i sine optisk aktive antipoder ved racematspaltning. Racematspaltningen foretas hensiktsmessig ved fraksjonert krystallisasjon av de passende salter med optisk aktive syrer så som vinsyre, dibenzoylvinsyre, eplesyre, kamfer-syre eller kamfersulfonsyre, eller ved kromatografi på optisk aktive adsorpsjonsmidler.
Videre-kan de fremstilte forbindelser med den generelle formel I overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her i betraktning f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vin-
syre eller maleinsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II og III kan man fremstille ved metoder som er kjent fra litteraturen. således får man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II ved omsetning av en tilsvarende substituert 3-(nitro-aminobenzoyl)-propionsyreester med hydrazin og påfølgende reduksjon av nitrogruppen.
En forbindelse med den generelle formel II får man
ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
med malonsyreester. Den således oppnådde forbindelse ble derefter forsepet, dekarboksylert og nitrert, og kloratomet erstattes med en passende aminogruppe, og den således oppnådde aminoforbindelse blir eventuelt passende alkylert eller acylert, og nitrogruppen blir redusert og ringsluttet med et nitritt til den ønskede triazol.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer oppviser som nevnt innledningsvis, verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig kardiovaskulære virkninger, nemlig en kardiotonisk, blodtrykksenkende og/eller antitrombotisk virkning.
Som eksempler ble forbindelsene:
A = 5-metyl-6-(1'-p-metoksybenzoylbehzotriazol-5'-yl)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinon,
B = 5-metyl-6-(1<1->cykloheksanoylbenzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
C = 5-metyl-6-(1'-isopropylbenzotriazol-5<1->yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
D = 5-metyl-6-(!'-etylbenzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
E = 5-metyl-6-(l'-p-metoksybenzylbenzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
F = 5-metyl-6- [1'- (2-dimetylaminoetyl)- benzotriazol-5 ' -yl) -
4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, og
G = 5-metyl-6-(l'-metylbenzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:
1. Bestemmelse av trombocytt-aggregasjonen ifølge Born og Cross ( J. Physiol. 170, 397 ( 1964)) : Trombocyttaggregasjonen ble målt i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av reduksjonen av den optiske tetthet efter tilsetning av handels-vanlig kollagen fra firma Sigma, St. Louis/USA, som inneholder 1 mg kollagen-fibriller pr. ml, målt fotometrisk og. registrert. På grunnlag av stigningsvinkelen for tetthets-kurven ble aggregasjonshastigheten (Vmaks) beregnet. Det punkt på kurven hvor den største lysgjennomtrengelighet forekom, tjente til beregning av den optiske tetthet (O.D.). For å oppnå maksimal aggregasjonsutløsning settes ca. 0,01 ml- av kollagenoppløsningen til 1 ml blodplaterikt plasma.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
2. Bestemmelse av blodtrykksenkende og positiv inotrop virkning på narkoti serte katter
Undersøkelsene ble foretatt med katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet av seg selv. Det arterielle blodtrykk ble målt i Aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 23 Dc). For å fastlegge den positive inotrope virkning ble trykket i det venstre hjertekammer målt med et katetertippmanometer (Milliar PC-350 A). På dette grunnlag ble kontraktilitetsparameteren dp/dtma^s bestemt ved hjelp av en såkalt analogdifferensiator.
Prøveforbindelsene ble injisert i en Vena femoralis.
Som oppløsningsmiddel ble anvendt en fysiologisk koksalt-oppløsning eller Polydol 200. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 3 katter, dose 0,1 eller 2,0 mg/kg i.v. Virkningsvarigheten for prøveforbindelsene er minst 45 minutter.
Den følgende tabell inneholder middelverdiene:
Sammenligningsforsøk
Forbindelsene
G = 5-metyl-6-(1'-metylbenzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og
H = 5-metyl-6-(benzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
I = 5-metyl-6-(1'-cyklopropyl-benzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
ble sammenlignet med
J = 1,2-dimetyl-5(6)-(5-metyl-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 10 i EP-A-0.008.391)
og
K = l-cyklopropyl-2-metyl-5(6)-(5-metyi-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 28 i EP-A-0.008.391) med hensyn til sine kardiotoniske virkninger på samme måte som ovenfor.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Virkningsvarigheten for de nye forbindelser forlenges til det 2,5- til 6-dobbelte ved innføring av triazol-resten, sammenlignet med forbindelsene ifølge EP-A-0.008.391. På grunn av denne forlengede virkningsvarighet kan man vente at det er nødvendig med bare to gangers administrering pr. dag av de nye forbindelser sammenlignet med 5 til 6 gangers administrering pr. dag av forbindelsene ifølge EP-A-0.008.391 til hjerte-pasienter. Dette betyr for pasientene en betydelig mindre stoffbelastning og således også en mindre fare for uønskede bivirkninger.
3. Akutt toksisitet
I terapeutiske doser er prøveforbindelsene ugiftige. Således oppviser f.eks. forbindelse B en peroral LD^Q på
>50 mg/kg hos mus.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer egnet til behandling av kronisk hjertesvikt eller angina pectoris og/eller til fore-byggelse av arterielle tromboembolier og arterielle til-stopningslidelser.
For disse formål kan de nye forbindelser, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som tabletter, dragéer, pulvere, suspensjoner, stikkpiller eller ampuller. Enkelt-dosen utgjør her for voksne 1-4 ganger daglig ved intravenøs administrering 10-50 mg, fortrinnsvis 20 til 40 mg, og ved oral administrering 50-150 mg, fortrinnsvis 75-100 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Utgangsmaterialer
Eksempel I
5- mety1- 6-[ 3'- nitro- 4'- benzylamino- fenyl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
10,9 g (40,0 mmol) 3-metyl-4-okso-4-(3'-nitro-4'-klor-fenyl)-smørsyre og 21,4 g (200,0 mmol) benzylamin oppløses i 100 ml etanol og kokes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdampes oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet settes til en blanding av 500 ml isvann og 50 ml konsentrert saltsyre, hvorved et oljeaktig produkt utskilles. Efter fra-skillelse av den vandige fase oppvarmes denne olje uten forutgående rensning i en oppløsning av 20 ml hydrazinhydrat (99%) og 100 ml iseddik i 1 time til 110°C. Derefter innrøres reaksjonsblandingen i 200 ml vann. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørres ved 80°C.
Utbytte: 13,4 g (99% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 187-191°C.
<C>18H18N4°3 (338,37)
Beregnet: C 63,89, H 5,36, N 16,56
Funnet: 64,58 5,48 16,22
Eksempel II
5- metyl- 6-[ 3'- amino- 4'- benzylaminofenyl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
12,5 g (36,9 mmol) 5-metyl-6-[3'-nitro-4'-benzylamino-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon settes til en blanding av 20 ml hydrazinhydrat (99%) og 350 ml etanol, og 10 g Raney-nikkel tilsettes. Efter 24 timers omrøring ved romtemperatur avsuges de faste bestanddeler og oppløses i dimetylformamid, katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes. Den således oppnådde krystallinske rest oppsluttes med etanol, eftervaskes med eter og tørres.
Utbytte: 9,5 g (82,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 186-188°C.
Eksempel III
3- metyl- 4- okso- 4-[ 3'- nitro- 4'-( 4- dimetylaminobutylamino) fenyl]-smørsyre 4 g (14,75 mmol) 3-metyl-4-okso-4-(3'-nitro-4'-klorfenyl)-smørsyre og 5,8 g (50,0 mmol) 4-dimetylaminobutylamin oppvarmes i 50 ml etanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdampes de flyktige bestanddeler i vakuum. Man får en seig olje som omsettes videre uten ytterligere rensning.
Utbytte: 5,18 g (100% av det teoretiske),
Tynnskiktkromatogram: R^ = 0,12 (silikagel, oppløsningsmiddel: metylenklorid/etanol = 19:1).
Eksempel IV
3- metyl- 4- okso- 4-[ 3'- amino- 4'-( 4- dimetylaminobutylamino)- fenyl]-smøresyre
5,18 g (ca. 14,75 mmol) rå 3-metyl-4-okso-4-[3<1->nitro-4<1->(4-dimetylaminobutylamino)-fenyl]smørsyre oppløses i 50 ml metanol og behandles med hydrogen (5 bar) ved romtemperatur i et Parr-apparat efter tilsetning av 1 g Raney-nikkel. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avbrytes reaksjonen,
katalysatoren skilles fra reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes i vakuum. Det således oppnådde reaksjonsprodukt omsettes videre uten rensning.
Utbytte: 4,8 g (ca. 100% av det teoretiske), Tynnskiktkromatogram: Rf = 0,19 (silikagel, oppløsnings-middel: etanol).
Eksempel V
3- metyl- 4- okso- 4-[ 1'-( 4- dimetylaminobutyl) - benzotriazol- 5 ' - yl]- smørsyre
4,8 g (ca. 14,7 mmol) rå 3-metyl-4-okso-4-[3'-amino-4'-(4-dimetylaminobutylamino)-fenyl]smørsyre oppløses i 100 ml 2N saltsyre, og ved 0-5°C tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,38 g (20 mmol) natriumnitritt i 10 ml vann. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet i vakuum. Det således oppnådde råprodukt omsettes videre uten rensning.
Utbytte: 5,3 g råprodukt
Tynnskiktkromatogram: = 0,38 (silikagel, oppløsningsmiddel: etanol).
Eksempel VI
3- metyl- 4- okso- 4- [ 3'- nitro- 4'-( a- metyl- a- fenyl- propionyl-amino)]- smørsyremetylester 6 g (22,5 mmol) 3-metyl-4-okso-4-(31-nitro-4'-aminofenyl) - smørsyremetylester oppvarmes sammen med 9 ml a-metyl-a-fenyl-propionsyreklorid i 50 ml klorbenzen i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdampes oppløsningsmidlet i vakuum, og fra residuet utvinnes reaksjonsproduktet som en gul olje ved kolonnekromatografi (800 g silikagel, metylenklorid).
Utbytte: 9,25 g (100% av det teoretiske),
Tynnskiktkromatogram: R^ = 0,73 (silikagel, oppløsningsmiddel: metylen.klorid/etanol = 19:1).
Eksempel VII
5- metyl- 6-[ 3'- nitro- 4'-( a- metyl- a- fenyl- propionylamino)-fenyl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon 9 g (21,8 mmol) 3-metyl-4-okso-4-[3'-nitro-4'-(a-métyl-a-fenyl-propionylamino)]smørsyremetylester oppvarmes i en oppløsning av 20 ml hydrazinhydrat (99%) i 100 ml iseddik i 1,5 timer til 110°C. Derefter helles blandingen i 200 ml isvann. Det derved dannede reaksjonsprodukt avsuges, tørres og renses ved kolonnekromatografi (500 g silikagel, metylenklorid med 0,5% etanol).
Utbytte: 7,0 g (7 9% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 160-162°C.
C21H22N4°4 <394'4>
Beregnet: C 63,95, H 5,62, N 14,20
Funnet: 64,05 5,65 14,51
Eksempel VIII
5- metyl- 6-[ 3'- amino- 4'-( a- metyl- a- fenylpropionylamino)- fenyl] - 4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
6,78 g (17,2 mmol) 5-metyl-6-[3'-nitro-4'-(a-metyl-a-f enyl-propionylamino) - fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon oppløses i 80 ml dimetylformamid og behandles med hydrogen
(5 bar) i et Parr-apparat ved romtemperatur efter tilsetning av 1 g palladium på kull (10%). Efter fullstendig hydrogen-opptagelse frafiltreres katalysatoren, og filtratet inndampes i vakuum. Det således som oljeaktig residuum oppnådde råprodukt omsettes videre uten rensning.
Utbytte: 6,3 g (ca. 100% av det teoretiske), Tynnskiktkromatogram: = 0,55 (silikagel, oppløsningsmiddel: metylenklorid/etanol = 9:1).
Sluttprodukt
Eksempel 1
5- metyl- 6-( 1'- benzylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon 9 g (29,2 mmol) 5-metyl-6-(3'-amino-4<1->benzylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon oppløses i 200 ml halv-konsentrert saltsyre. Ved 0-5°C tilsettes langsomt dråpevis under omrøring en oppløsning av 4,13 g (60 mmol) natriumnitritt i 40 ml vann. Efter at reaksjonsblandingen er omrørt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur avsuges reaksjonsproduktet og omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 6,5 g (69,6% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 160-162°C.
<C>18<H>17<N>5° <<3>19'4)
Beregnet: C 67,70, H 5,37, N 21,93
Funnet: 67,52 5,45 21,56
Eksempel 2
5- metyl- 6-[ 1'-( 4- dimetylaminobutyl)- benzot riazol- 5'- yl)- 4, 5-dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
5,3 g (ca. 14 mmol) rå 3-metyl-4-okso-4-[1'-(4-dimetylaminobutyl ) -benztriazol-5 ' -yl] smørsyre settes til en oppløsning av 15 ml hydrazinhydrat (99%) i 50 ml, og blandingen oppvarmes i 2 timer til 110°C og helles derefter i 150 ml vann, opp-løsningen gjøres svakt alkalisk med 2N ammoniakk og ekstra-heres flere ganger med metylenklorid. Efter tørring over natriumsulfat inndampes de samlede organiske ekstrakter til tørrhet i vakuum. Det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi (300 g silikagel, metylenklorid +
10% etanol).
Utbytte: 1,4 g (28,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 134-136°C.
<C>1?<H>24N60 (328,43)
Beregnet: C 62,17, H 7,37, N 25,59
Funnet: 61,23 7,3 5 2 5,38
Eksempel 3
5- metyl- 6-( benzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3',4'-diaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 39,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 247-249°C
<C>11<H>11<N>5° <<2>29'2)
Beregnet: C 57,63, H 4,84, N 30,55
Funnet: 57,40 4,90 30,31
Eksempel 4
5- metyl- 6-( 1'- metylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-metylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 2 9,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 223-224°C
<C>12<H>13<N>5° (<2>43'3)
Beregnet: C 59,25, H 5,39, N 28,79
Funnet: 59,13 5,60 29,28
Eksempel 5
5- metyl- 6-( 1'- etylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-etylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Smeltepunkt: 189-192°C
C13H15N5Q (257'3)
Beregnet: C 60,69, H 5,88, N 27,22
Funnet: 60,60 5,86 27,41
Eksempel 6
5- metyl- 6-( 1'- isopropylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3<1->amino-4<1->isopropylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 51,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 185-187°C
<C>14H17N5° (271'3>
Beregnet: C 61,98, H 6,32, N 25,81
Funnet: 62,03 6,26 25,69
Eksempel 7
5-mety l- 6-( l'- cyklopr opylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-Pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-.6-(3'-amino-4- cyklopropylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 39,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 219-221°C.
<C>14<H>15<N>5° (<2>69'3>
Beregnet: C 62,44, H 5,61, H 26,00
Funnet: 62,19 5,61 26,44
Eksempel 8
5- metyl- 6-( 1'- n- heksylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3<1->amino-4'-n-heksylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 38,2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 162-164°C.
<C>17H23<N>5° (<3>13'4)
Beregnet: C 65,15, H 7,40, N 22,35
Funnet: 65,30 7,16 22,48
Eksempel 9
5- mety1- 6-[ 1'-( 2- hydroksyetyl)- benzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro-3 ( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3'-amino-4 '-(2-hydroksyetyl) - ami no fenyl] - 4 , 5-di hy dro- 3 (2H) -pyridazinon. Utbytte: 182-183°C.
Smeltepunkt: 182-183°C.
<C>13<H>15<N>5°2 (<27>3'3)
Beregnet: C 57,13, H 5,53, N 25,63
Funnet: 57,00 5,50 25,60
Eksempel 10
5- metyl- 6-[ 1'-( 2- dimetylaminoetyl)- benzotriazol- 5'- yl)-4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-dimetylaminoetylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 32% av det teoretiske
Smeltepunkt: 146-148°C.
<C>15<H>20N6° (300'37)
Beregnet: C 59,98, H 6,71, N 27,98
Funnet: 60,07 6,70 28,09
Eksempel 11
5- mety1- 6-[ 1'-( 3- di- n-prop ylaminopropyl)- benzotriazol- 5'- yl) 4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyrid azinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3'-amino-4 ' - (.3-di-n-propylaminopropylamino) -fenyl] -4 , 5-dihydro-3 (2H) - pyridazinon.
Utbytte: 11% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 142-144°C
<C>20<H>30N6° <370'51>
Beregnet: C 64,84, H 8,16, N 22,68
Funnet: 65,28 7,96 22,63
Eksempel 12
5- metyl- 6-( 1'- cykloheksylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-cykloheksylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 64% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 212-213°C
<C>17<H>21<N>5° (<3>09'4)
Beregnet: C 65,57, H 6,80, N 22,49
Funnet: 65,12 6,70 22,47
Eksempel 13
5- metyl- 6-( 1'- fenylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4<1->fenylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 38,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 218-219°C
<C>17H15N5° <305'3)
Beregnet: C 66,87, H 4,95, N 22,94
Funnet: 66,51 4,94 22,77
Eksempel 14
5- metyl- 6-( 1'- p- fluorfenylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihvdro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-p-fluorfenylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: > 2 50°C
<C>17H14N5OF <323'34>
Beregnet: C 63,14, H 4,36, N 21,66
Funnet: 63,20 4,51 21,59.
Eksempel 15
5- metyl- 6-( 1'- p- metoksybenzylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro--3 ( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3<1->amino-4'-p-metoksybenzylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 14,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 157-159°C
<C>19H19N5°2 <349'4)
Beregnet: C 65,32, H 5,48, N 20,04
Funnet: 65,40 5,55 20,01
Eksempel 16
5- metyl- 6-( 1'- p- hydro ksybenzylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro-3 ( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-p-hydroksybenzylaminofeny1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 26,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 193-195°C.
<C>18<H>17<N>5<0>2 (<3>35,4)
Beregnet: C 64,47, H 5,11, N 20,88
Funnet: 64,48 5,22 21,16
Eksempel 17
5- metyl- 6-[ 1'-[ 2-( p- metoksyfen yl)- etyl]- benzotriazol- 5'- ylJ-4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-mety1-6-[3'-amino-4'-[2-(p-metoksyfenyl)-etylamino]fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 20,8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 218-220°C.
<C>20<H>21<N>5°2 (<3>63'4)
Beregnet: C 66,10, H 5,82, N 19,27
Funnet: 66,24 5,71 19,27
Eksempel 18
5- mety1- 6-[ 1'-( 3, 4- dimetoks ybenzyl) - benzotriazol- 5'- yl]- 4, 5-dihydro- 3( 2H)- pyrida zinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3<1->amino-4'-(3,4-dimetoksybenzylamino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 52,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 197-200°C.
<C>20<H>21<N>5°3 (<3>79'4)
Beregnet: C 63,31, H 5,58, N 18,40
Funnet: 63,37 5,46 18,29
Eksempel 19
5- mety1- 6-( 1'- p- dimetylaminobenzy1benzotriazol- 5'- yl)- 4, 5-dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-( 3 '-arnino-4'-p-dimetylaminobenzylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 35% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 196-198°C
<C>20<H>22N6° (362,44)
Beregnet: C 66,27, H 6,12, N 23,18
Funnet: 65,52 6,29 23,64.
Eksempel 20
5- metyl- 6- ( 1'- p- metoksyfen. ylsulfonylbenzotriazol- 5 ' - yl) - 4 , 5-dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-mety1-6-(3'-amino-4'-p-metoksyfenylsulfonylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 33% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 170-173°C
<C>18<H>17<N>5°4<S><<>399'44)
Beregnet: C 54,12, H 4,29, N 17,53, S 8,03
Funnet: 54,20 4,38 17,85 8,13
Eksempel 21
5- mety1- 6-[ 1'-( 2- pikolyl)- benzotriazol- 5'- yl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3<1->amino-41 -(2-pikolylamino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 39,7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 95-97°C
<C>17<H>16N6° (320'36)
Beregnet: C 63,74, H 5,03, N 26,24
Funnet: 63,04 5,43 26,93
Eksempel 22
5- metyl- 6-[ 1'-( 3- pikolyl)- benzotriazol- 5'- ylJ- 4, 5- dihydro- 3 ( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5~metyl-6-[3'-amino-41 -(2-pikolylamino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 39,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 202-204°C
<C>17<H>16N6° (320'36)
Beregnet: C 63,74, H 5,03, N 26,24
Funnet: 63,95 5,14 26,39
Eksempel 23
5- mety1- 6-[ 1'-( 6- mety l- 2- pikoly l)- benzotriazol- 5'-yl] -4,5-dihydro- 3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3<1->amino-4'-(6-metyl-2-pikolylamino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt for hydrokloridet: 213-218°C.
<C>18<H>18<N>6° x HC1f370'85'
Beregnet: C 58,30, H 5,16, N 22,66, Cl 9,56
Funnet: 58,37 5,01 23,29 9,71
Eksempel 2 4
5- mety1- 6-[ 1'-( 3, 5- diklor- 4- aminobenzyl)- benzotriazol- 5'- yl]-4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazi non
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3'-amino-41 -(3,4-diklor-4-aminobenzylamino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 10,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 250-252°C
C18H18N6OC12 ^ 01, 27)
Eksempel 2 5
5- mety1-6-[ 1'-( a- metyl- a- fenylpropionyl)- benzotriazol- 5'- y! 3-4, 5- dihydro- 3( 2H)- py ridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-[3-'amino-4-(a-metyl-a-fenyl-propionylamino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 36,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 196-198°C
<C>21H21N5°2 (375'4)
Beregnet: C 67,18, H 5,64, N 18,65
Funnet: 67,00 5,66 18,65
Eksempel 2 6
5- mety1- 6-( 1'- acetylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-acetylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Utbytte: 8,0% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 27
5- metyl- 6-( 1'- n- heksanoylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-mety1-6-(3'-amino-4'-n-heksanoylaminofenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 55,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 147-149°C.
<C>17<H>21<N>5°2 <<3>27'4>-
Beregnet: C 62,37, H 6,47, N 21,39
Funnet: 62,43 6,42 21,38
Eksempel 2 8
5- metyl- 6-( 1'- p- metoksybenzoylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro-3 ( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-metyl-6-(3'-amino-4'-p-metoksybenzoylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 61,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 220-225°C
<C>i<gH>17N503 (363,4)
Beregnet: C 62,80, H 4,72, N 19,27
Funnet: 62,98 4,84 19,37
Eksempel 2 9
5- metyl- 6-( 1'- cykloheksanoylbenzotriazol- 5'- yl)- 4, 5- dihydro-3( 2H)- pyridazinon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-mety1-6-(1'-amino-4'-cykloheksanoylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Utbytte: 76,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 218-221°C.
<C>18<H>21<N>5°2 (<3>39'4)
Beregnet: C 63,70, H 6,24, N 20,63 Funnet: 64,13 6,11 20,45.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater med den generelle formel hvor R1 betyr et hydrogenatom; en alkylgruppe med 1 til 7 karbon atomer; en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer; en med en fenyl-, pyridyl- eller metylpyridylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, hvor den nevnte fenylkjerne kan være substituert med en aminogruppe, en dimetylaminogruppe, en hydroksygruppe eller en eller to metoksygrupper og/eller ett eller to halogenatomer; en alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer som i endestilling er substituert med en hydroksygruppe eller en dialkylaminogruppe med hver 1 til 3 karbonatomer; en eventuelt med et halogenatom substituert fenylgruppe; en lineær eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med en fenyl-, metoksyfenyl- eller cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer; eller en med en metoksygruppe substituert fenylsulfonylgruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor R^ er som innlednincjsvis angitt, omsettes med et uorganisk nitritt, eller b) en karboksylsyre med den generelle formel hvor R^ er som innledningsvis angitt, eller dens anhydrid, ester, tioester, amid, imidazolid eller halogenid, omsettes med hydrazin, og en erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres eventuelt til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-mety1-6-(1'-metylbenzotriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, karakterisert ved at det an-vendes utgangsmaterialer hvor R^ er metyl.
NO822119A 1981-07-25 1982-06-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater. NO159273C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813129447 DE3129447A1 (de) 1981-07-25 1981-07-25 "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822119L NO822119L (no) 1983-01-26
NO159273B true NO159273B (no) 1988-09-05
NO159273C NO159273C (no) 1988-12-14

Family

ID=6137768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822119A NO159273C (no) 1981-07-25 1982-06-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4616018A (no)
EP (1) EP0071102B1 (no)
JP (1) JPS5824582A (no)
KR (1) KR880001476B1 (no)
AR (1) AR230631A1 (no)
AT (1) ATE16184T1 (no)
AU (1) AU554184B2 (no)
CA (1) CA1189076A (no)
CS (1) CS226747B2 (no)
DD (1) DD202564A5 (no)
DE (2) DE3129447A1 (no)
DK (1) DK331282A (no)
ES (2) ES514274A0 (no)
FI (1) FI73994C (no)
GB (1) GB2107703B (no)
GR (1) GR76230B (no)
HU (1) HU188585B (no)
IE (1) IE53664B1 (no)
IL (1) IL66385A (no)
NO (1) NO159273C (no)
NZ (1) NZ201364A (no)
PH (1) PH19512A (no)
PL (1) PL130643B1 (no)
PT (1) PT75313B (no)
SU (1) SU1179927A3 (no)
YU (1) YU42783B (no)
ZA (1) ZA825275B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8320005D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzothiazoline derivatives
DE3511110A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE128135T1 (de) * 1988-07-11 1995-10-15 Akzo Nobel Nv Pyridazinon-derivate.
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1406621A2 (en) * 2001-06-26 2004-04-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
GB201321740D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES8101067A1 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE2845220A1 (de) * 1978-10-17 1980-04-30 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0071102B1 (de) 1985-10-23
IE821781L (en) 1983-01-25
IL66385A (en) 1985-11-29
FI73994C (fi) 1987-12-10
GB2107703B (en) 1985-06-12
US4616018A (en) 1986-10-07
YU159782A (en) 1984-08-31
DD202564A5 (de) 1983-09-21
AR230631A1 (es) 1984-05-31
NO822119L (no) 1983-01-26
PL237601A1 (en) 1983-05-09
ES8308325A1 (es) 1983-08-16
GR76230B (no) 1984-08-04
JPS5824582A (ja) 1983-02-14
PL130643B1 (en) 1984-08-31
ES514274A0 (es) 1983-08-16
HU188585B (en) 1986-04-28
ZA825275B (en) 1984-03-28
ES8400744A1 (es) 1983-11-01
IL66385A0 (en) 1982-11-30
PT75313B (de) 1985-11-29
NO159273C (no) 1988-12-14
NZ201364A (en) 1986-01-24
DK331282A (da) 1983-01-26
KR880001476B1 (ko) 1988-08-13
EP0071102A1 (de) 1983-02-09
ATE16184T1 (de) 1985-11-15
CA1189076A (en) 1985-06-18
DE3129447A1 (de) 1983-02-10
GB2107703A (en) 1983-05-05
PH19512A (en) 1986-05-14
IE53664B1 (en) 1989-01-04
FI822549L (fi) 1983-01-26
PT75313A (de) 1982-08-01
CS226747B2 (en) 1984-04-16
SU1179927A3 (ru) 1985-09-15
AU8637782A (en) 1983-02-03
AU554184B2 (en) 1986-08-14
ES519351A0 (es) 1983-11-01
FI73994B (fi) 1987-08-31
DE3267020D1 (en) 1985-11-28
FI822549A0 (fi) 1982-07-20
YU42783B (en) 1988-12-31
KR840000530A (ko) 1984-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66372C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
SU856380A3 (ru) Способ получени производных пиридина /его варианты/
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
EP0196005B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0733052B1 (de) Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
PT89468B (pt) Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
SU1503681A3 (ru) Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
PL151696B1 (en) Method of obtaining derivatives of quinolone
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
JPH0640994A (ja) 薬理活性のある新規テトラロン類
US3824271A (en) 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
FI80457C (fi) Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
KR980008230A (ko) 쇼크 상태의 치료 및 예방을 위한 테오필린 유도체의 용도, 크산틴 화합물 및 이의 제조방법
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives