[go: up one dir, main page]

NO159930B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159930B
NO159930B NO841542A NO841542A NO159930B NO 159930 B NO159930 B NO 159930B NO 841542 A NO841542 A NO 841542A NO 841542 A NO841542 A NO 841542A NO 159930 B NO159930 B NO 159930B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indeno
pyridazin
tetrahydro
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
NO841542A
Other languages
English (en)
Other versions
NO841542L (no
NO159930C (no
Inventor
Ila Sircar
James Arthur Bristol
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO841542L publication Critical patent/NO841542L/no
Publication of NO159930B publication Critical patent/NO159930B/no
Publication of NO159930C publication Critical patent/NO159930C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Halogen-indeno-pyridazinoner, særlig 7-fluor-3H-indeno-T1,2-c]pyridazin-3-on, er angitt å ha antiinflammatorisk
virkning i II Farmaco, Ed. Sei. 37_ (2): 133-40 (1981).
Den foreliggende oppfinnelse\gjelder en fremgangsmåte
for å fremstille substituerte-3H-indenof1,2-c]pyridazin-3-
oner som er nyttige som kardiotoniske og antihypertensive midler.
I norsk patentsøknad 82.3128 beskrives fenyl-substituerte pyridazinoner hvor fenylgruppen er fritt bevegelig, dvs. drei-
bar. I indeno-pyridazinonene fremstilt ifølge oppfinnelsen er imidlertid den tilsvarende fenylgruppe låst fast i en plan,
stiv struktur.
Det er velkjent innen den medisinske kjemi at formen og ladningsfordelingen hos et molekyl er det som i størst grad påvirker dets farmakologiske egenskaper. Det er helt urimelig å anta at en forandring av den kjemiske struktur fra et molekyl hvor de enkelte deler kan dreie seg fritt til en struktur hvor molekylet er låst fast i en stiv, plan konfigurasjon, ikke skulle påvirke de farmakologiske egenskaper.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremstillingen av
nye substituert-3H-indenoCl,2-c]pyridazin-3-oner som er nyttige som kardiotoniske og antihypertensive midler og som har struktur-formel (I):
der representerer en dobbelt- eller enkeltbinding mellom to karbonatomer; og A er en hvilken som helst av gruppene fra a til c: der Rj og R' uavhengig er hydrogen eller C^- C^ alkyl; CH20H, eller når de er bundet til 4- og 5-stillingen på imidazol-ringen, kan tas sammen slik at de betyr en i) butylengruppe, eller ii) butadienylengruppe; b. A = c. A = i ) der R4 er CH2, 0, S eller NR5 der R5 er <C>i_4-alkyl eller pyridyl; eller ii)
der en av R7 og Rg er hydrogen og den andre er C^_4-alkyl, amino-C^_4~alkyl eller hydroksy, og de farmasøytisk godtagbare salter av d isse.
Forbindelsene med formel I kan eksistere 1 tautomere former, for eksempel som 3-(2H)-pyridazinoner og/eller 3-pyridazinoler med formel IA, illustrert som følgende.
Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er
de følgende forbindelser: 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(lH-imidazol-1-yl)-3H-indenofl,2-c]pyridazin-3-on og 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on.
Et kardiotonisk preparat for å øke hjertesammentrekningen og/eller et antihypertensivt preparat for å senke blodtrykket, kan inneholde en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk godtagbart bærestoff.
For å øke hjertesammentrekningen og/eller senke blodtrykket hos en pasient .som trenger behandling, administreres, oralt eller parenteralt i fast eller flytende doseringsform, til denne pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk godtagbart,. salt av denne sammen med et farmasøytisk bærestoff.
Fremgangsmåten for å fremstille indenofl,2-c]pyridazin-3-onene med formel I, omfatter omsetning mellom en passende substituert 2,3-dihydrogen-5-(substituert)-l-okso-lH-2-eddiksyre med formel
og Ni^NI^ slik at det dannes en forbindelse med formel I, der ■ representerer en enkeltbinding og, om ønsket, dehydro-genere det nevnte produkt til en forbindelse med formel I, der ■ representerer en dobbeltbinding. Kjente dehydrogenerings-fremgangsmåter kan brukes, såsom brominering-dehydrogen-bromin-ering, edelmetall-katalysert dehydrogenering såsom palladium-katalysert dehydrogenering, eller oksydasjons-reduksjons-prosesser hvor det brukes MnC^ eller m-nitrobenzensulfonsyre som reagens i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet av W.v. Curran og A. Ross, J. Med. Chem., 17, 273 (1974). Utgangsmaterialet med formel V kan fremstilles ved å erstat-te fluoratomet i forbindelsen med formel
med en forbindelse som tilsvarer gruppen A som definert ovenfor i (a) til (c).
Forbindelsen med formel VI er kjent og er beskrevet i II Farmaco, Ed. Sei. 37(2):133-40 (1981).
Forbindelsene med formel (I) er nyttige både i form av fri base og i form av syreaddisjonssalt. FRemstillingen av begge typer er innen omfanget av denne oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er en mer praktisk form å bruke, og i praksis er bruken av salt-formen lik bruken av base-formen. Nar det gjaldt å bruke oppfinnelsen, ble det funnet hensiktsmessig å danne sulfat-fosfat- eller metansulfonat-saltene. Imidlertid, andre passende farmasøytisk godtagbare salter, er en som er avledet fra mineral-syrer såsom saltsyre og sulfaminsyre og organiske syrer såsom etansulfonsyre, bensensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, som gir hydrokloridet, sulfamatet, etansulfonatet, bensensulfo-natet, p-toluensulfonatet og lignende, respektivt. Forbindelsene med formel I kan også danne salter med eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, glykolsyre, maleinsyre og fumarsyre.
Syreaddisjonssaltene av de nevnte basiske forbindelser, fremstilles enten ved å løse opp den fri base i vandig eller vandig alkoholisk oppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler som inneholder den rette syre, og isolere saltet ved inndamping av oppløsningen, eller ved å omsette den fri base og syre i et organisk oppløsningsmiddel, i dette tilfelle skilles saltet ut direkte eller kan fremkomme ved konsentrering av oppløsningen.
Nytten av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, som kardiotoniske midler, vises ved deres effekt i standard farmakologiske test-prosedyrer, for eksempel ved å forårsake en signifikant økning i myokardial sammentrek-ning i den pentobarbital-bedøvede hund, med lave eller minimale forandringer i hjertefrekvensens og blodtrykk. Fremgangsmåten for denne testen er beskrevet i de følgende avsnitt.
Test for in vivo myokardial intropisk aktivitet i bedøvet hund
Denne undersøkelse består i å bestemme virkningen av økende intravenøse doser av forbindelsen på myokardial sammentrekning (dP/dt maks av blodtrykket i venstre hjertekammer), hjertefre-kvens og blodtrykk i aorta på en pentobarbital-bedøvet hund.
Fremgangsmåter
Voksne hunder av blandingsrase av begge kjønn bedøves med pentobarbital, 35 mg/kg, IV, o,g holdes videre bedøvet med en
kontinuerlig tilførsel av pentobarbital, 13 , 5 mg/kg/time. Luft-røret intuberes, men dyrene får puste normalt. En kanyle settes inn i lårvenen for administrering av preparater som skal under-søkes. En Millar kateterspiss-trykkoverfører eller et væskefylt kateter settes inn i den oppstigende aorta via lårarterien for å måle blodtrykket i aorta. En Miller kateterspiss-trykkover-fører settes inn i det venstre hjertekammer gjennom den venstre halspulsåre for måling av blodtrykket i venstre hjertekammer. Nåleelektroder plasseres subkutant for registrering av et bly II elektrokardiogram (ECG).
Elodtrykkene i venstre hjertekammer og i aorta registreres på en strimmel-diagram-skriver. Hjertefrekvensen, ved å bruke et biotakometer som utløses fra R-bølgen i ECG, og den første deriverte av blodtrykket i venstre hjertekammer (dP/dt) målt med en differensiator-forsterker koblet til den tilsvarende trykk-forsterker, registreres også. Det brukes et tidsrom på minst 30 minutter for å oppnå kontrolldata før administreringen av test-forbindelsen.
Avhengig av oppløseligheten, løses forbindelsene opp i 0,9% saltoppløsning eller i fortynnet HC1 eller NaOH (0,1 eller 1,ON) og fortynnes til volum med normal saltoppløsning. Etanol eller dimetylacetamid kan brukes som oppløsningsmidler hvis det er mulig å gjøre tilstrekkelige fortynninger. Passende bærestoff-kontroller administreres når det er nødvendig.
Hver dose av test-forbindelsen administreres i et volum på 0,1 ml/kg i løpet av et tidsrom på ett minutt.
Når de skal testes med den ovenfor beskrevne Bedøvet-hund-metode (Anesthetized Dog Procedure), forårsaker forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel 2,4,4a,5-tetrahydre -7-(1H-imidazol-1-yl)-3H-indeno 1,2-c - pyridazin-3-on, administrert intravenøst ved omkring 0,01 til 0,31 mg/kg, doserelatert signifikant økning i hjertesammentrekningen med bare lave eller minimale forandringer i hjertefrekvensen og en moderat reduksjon i blodtrykket. Følgelig er forbindelsene fremstilt Ifølge den foreliggende oppfinnelse også nyttige som antihypertensive midler.
Sammenligningsforsøk
Testresultater på anestetisert hund av 2,4,4a,5-tetrahydro-(7-substituert)-3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-oner fremstilt ifølge oppfinnelsen og to forbindelser kjent fra norsk patentsøknad 82.3128
De følgende eksempeler vil illustrere oppfinnelsen videre.
EKSEMPEL 1
2, 3- dihydro- 5-( lH- imidazol- l- yl)- l- okso- lH- inden- 2- eddiksyre
En blanding av 3,3 g 5-fluor-2,3-dihydrogen-1-okso-1H-inden-2-eddiksyre ^fremstilt ved å følge fremgangsmåten til G. Cignarella, M. Loriga, G.A. Pinna, M.A. Pirisi, P. Schaitti og D. Selva, Il Farmaco, Ed. Sei. 37(2). 133-40 (1981Q r 2,2 g vannfritt K^ CO^, 1,65 g imidazol og 0,15 g CuO i 15 ml pyridin varmes opp til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratat fortynnes med vann og oppløsningens pH justeres til 5. Det faste stoff filtreres fra, vaskes med vann og omkrys-talliseres fra etanol med utbytte 2,6 g av produktet 2,3-dihydro-gen-5-(1H-imidazol-1-yl)-1-okso-1H-inden-2-eddiksyre med smp. 224-226° dekomp.
2,4,4a,5-tetrahydro-7-(lH-imidazol-l-yl)-3H-indeno Tl,2-c]-py r ida z in- 3- on
En oppløsning av 1,48 g 2,3-dihydro-5-(lH-imidazol-l-yl)-1-okso-1H-inden-2-eddiksyre og 0,38 g 85% hydrazinhydrat i 15 ml etanol varmes opp med tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsblandingen filtreres, residuet vaskes med etanol og renses ved omkrystalli-<ering fra etanol og gir 0,7 g av produktet, 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(1H-imidazol-1 -yl)-3H-indenojj ,2-c_ pyridazin-3-on, smp. 263-264° dekomp.
Analyse beregnet for C14H12<N>4<0:> C 66, 65; H 4,69; N 22,21; Funnet : C 66,40; H 4,93; N 22,25.
EKSEMPEL 2
2,4,4a,5-tetrah ydro- 7-( 1- piperidinyl)- 3H- indeno fl, 2- cJ-pyridazin- 3- on ( 2a)
En blanding av 2 g 5-fluor-2,3-dihydro -1-okso-1H-indeno-2-eddiksyre, 2,65 g K^ CO^ og 50 ml piperidin varmes med tilbake-løp i 20 timer. Suspensjonen filtreres deretter over celite, og celiten vaskes med metanol (50 ml). De samlede filtrater dampes inn under redusert trykk og gir en olje. Denne urene oljen behandles med vandig saltsyre (50 ml) og ekstraheres med etyl-acetat (50 ml). Det vandige lag skilles fra, filtreres og bringes til pH 7 med ammoniumhydroksyd. Denne blandingen ekstraheres deretter med 100 ml CHCl3/iPrOH (3:2). Det organiske laget skilles fra, vaskes med saltvannsoppløsning (100 ml) tørkes (Na2S04) og dampes inn med utbytte 1,4 g Olje. Denne løses opp i 25 ml etanol, 0,4 g hydrazinhydrat tilsettes og blandingen varmes med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres og gir 0,7 g med smp. 282-284°C.
Analyse beregnet for C1gHi<gN>30: C 71,35; H 7,11; N 15,60; Funnet : C 71,38; H 6,90; N 15,56
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 2, ble de følgende forbindelser fremstilt: (2b) 2,4,4a,5-tetrahydro~7-(3-hydroksy-l-piperidinyl)-3H-indeno j_1 , 2-c_ pyridazin-3-on , smp. 246-248°;
(2c) 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(l,4-dioksa-8-ezaspiro 4,5 dek-8-yl)-3H-indeno [i , 2-cj pyridazin-3-on , smp. 252-254°C.
EKSEMPEL 3
2, 5- dihydro- 7-( lH- imidazol- l- yl)- 3H- indenofl, 2 - c ] pyridazin-3- on
En oppløsning av brom (0,6 g) i eddiksyre (7 ml) tilsettes dråpevis til en rørt oppløsning av 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(1H-imidazol-l-yl)-3H-indeno f1,2-c]-pyridazin-3-on (fremstilt ifølge eksempel 1) (0,8 g) i eddiksyre (25 ml) ved 95-100°C. Reaksjonsblandingen varmes deretter opp ved 110-115°C i seks timer. Etter avkjøling filtreres det faste stoff fra, vaskes med eter og lufttørkes. Dette suspenderes i 20 ml vann, pH i oppløsningen justeres til 10. Det faste stoff filtreres fra, vaskes med vann og renses ved kromatografering over silikagel og det gir 0,23 g av produktet med smp. 304-307°C (dekomp.).
Forbindelsen i eksempel 4-13 ble fremstilt ved å bruke fremstillingsmetoden i eksempel 1, ved å omsette 5-fluor-2,3-dihydro-l-okso-lH-inden-2-eddiksyre med det i hvert tilfelle passende aminsubstrat. Med unntak av eksempel 9, ble aminsubstrat-forbindelsene innhentet fra kommersielle kilder. Aminsubstratet i eksempel 9, tetrahydrogenbenzamidazol, ble fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i H. Schubert og H. Fritsche J. Prakt. Chemie, 4:207 (1958).
EKSEMPEL 4
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 2- mety1- 1H- imidazol- 1- yl)- 3H- indeno-l 1, 2- cJpyridazin- 3- on, smp. 261-264°C (dekomp.).
EKSEMPEL 5
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 2- etyl- 4- metyl- lH- imidazol- l- yl)- 3H-indenoCl, 2- c_ pyridazin- 3- on, smp. 239-241°C.
EKSEMPEL 6
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 4- mety1- 1H- imidazol- 1- yl)- 3H- indeno-Ll , 2- cjpyridazin- 3- on, smp. 252-253°C (dekomp.).
EKSEMPEL 7
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 4- hydroksymetyl- lH- imidazol- l- yl)- 3H-indeno( l, 2- c] pyridazin- 3- on, smp. 274-277°C (dekomp.).
EKSEMPEL 8
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 4- fenyl- lH- imidazol- l- yl)- 3H- indeno-[ 1, 2- c] pyridazin- 3- on, smp.. 301-302°C (dekomp.).
EKSEMPEL 9
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 4, 5, 6, 7- tetrahydrogen- lH- benzimidazol)-1- yl)- 3H- indeno[ l, 2- c] pyridazin- 3- on, smp. 275-277°C.
EKSEMPEL 10
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( lH- benzimidazol- l- yl)- 3H- indenoCl, 2-c3-pyridazin- 3- on, smp. 272-274°C.
EKSEMPEL 11
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 3H- indenof1, 2- c]-pyridazin- 3- on, smp. 302-304°C.
EKSEMPEL 12
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 4- tiomorfolinyl- 3H- indeno[ 1 , 2 - c ]-pyridazin- 3- on, smp. 265-268°C.
EKSEMPEL 13
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7- [ 4-( 2- pyridyl)- 1- piperazinyl] - 3H-indenofl, 2- c] pyridazin- 3- on, smp. 286-288°C.
Forbindelsene i eksemplene 14-17 ble fremstilt ved å
bruke fremstillingsmetoden i eksempel 2, ved å omsette 5-fluor-2,3-dihydro-l-okso-inden-2-eddiksyre med det passende aminsubstrat i hvert tilfelle. Aminsubstrat-forbindelsene i hvert eksempel ble innhentet fra kommersielle kilder.
EKSEMPEL 14
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 1- morfolinyl)- 3H- indenof1, 2- c] pyrida-zin- 3- on, smp. 256-258°C.
EKSEMPEL 15
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7 [( 3- aminopropyl) amino]- 3H- indeno[ l, 2- c]-pyridazin- 3- on monohydroqenklorid, smp. 288-290°C.
EKSEMPEL 16
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 3H- indenoCl, 2- c] pyridazin- 3- on, smp. 244-246°C.
EKSEMPEL 17
2, 4, 4a, 5- tetrahydro- 7- ( butylamino) - 3H- indeno[" l, 2- c] pyridazin-3- on, smp. 230-234°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for å fremstille en terapeutisk aktiv forbindelse med formel der representerer en dobbelt- eller enkeltbinding mellom to karbonatomer; og A er en hvilken som helst av gruppene fra a til c: a. A = der R-_ og R' uavhengig er hydrogen eller C_-C_, alkyl; CH_OH, eller når de er bundet til 4- og 5-stillingen på imidazol-ringen, kan tas sammen slik at de betyr en i) butylengruppe, eller ii) butadienylengruppe; b. A = c. A = i) der R4 er CH2, 0, S eller NR5 der R5 er C__4~alkyl eller pyridyl; eller ii) der en av R7 og Rg er hydrogen og den andre er C^_4~alkyl, amino- C__4~alkyl eller hydroksy, og de farmasøytisk godtagbare salter av disse, karakterisert ved omsetning mellom en forbindelse med formel og NH2NH2, og om ønsket en overføring av den resulterende forbindelse der er en enkeltbinding til en tilsvarende forbindelse der er en dobbeltbinding, ved dehydrogenering, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelsen til et farma-søytisk akseptabelt salt derav ved kjente metoder.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(lH-imidazol-l-yl)-3H-indeno-[1,2-c]pyridazin-3-on og de farmasøytisk godtagbare syre-addisjonssalter av denne, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2,4,4a,5-tetrahydro-7-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3H-indeno-[1,2-c]pyridazin-3-on og de farmasøytisk godtagbare syre-addisj onssal ter av denne, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO841542A 1983-04-22 1984-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. NO159930C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48778083A 1983-04-22 1983-04-22
US06/575,412 US4602019A (en) 1983-04-22 1984-02-02 Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841542L NO841542L (no) 1984-10-23
NO159930B true NO159930B (no) 1988-11-14
NO159930C NO159930C (no) 1989-02-22

Family

ID=27049130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841542A NO159930C (no) 1983-04-22 1984-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4602019A (no)
EP (1) EP0124314A3 (no)
KR (1) KR880002274B1 (no)
AU (1) AU566154B2 (no)
DK (1) DK197684A (no)
ES (1) ES531736A0 (no)
FI (1) FI841505A (no)
GR (1) GR79906B (no)
HU (1) HU193924B (no)
IL (1) IL71481A (no)
NO (1) NO159930C (no)
NZ (1) NZ207914A (no)
PH (1) PH21573A (no)
PT (1) PT78435B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB8329784D0 (en) * 1983-11-08 1983-12-14 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
GB2164643B (en) * 1984-07-27 1988-11-02 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH06763B2 (ja) * 1984-08-28 1994-01-05 吉富製薬株式会社 ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体
AU578496B2 (en) * 1984-11-01 1988-10-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Tricyclic heterocyclic compounds
CA1251448A (en) * 1985-03-27 1989-03-21 William J. Coates Pyridazinone derivatives
GB2177689B (en) * 1985-07-09 1989-07-19 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4861773A (en) * 1986-04-28 1989-08-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic compounds
GB8610369D0 (en) * 1986-04-28 1986-06-04 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
GB8724962D0 (en) * 1987-10-24 1987-11-25 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
DE3867086D1 (de) * 1987-03-02 1992-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Benzothiepino(5,4-c)pyridazin-verbindungen und ihre pharmazeutischen wirkungen.
EP0351435B1 (en) * 1987-11-02 1993-08-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused pyridazine compounds and their medicinal uses
JP2717687B2 (ja) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
KR920007437B1 (ko) * 1988-09-21 1992-09-01 요시토미 세이야쿠 가부시기가이샤 티에노시클로 헵타 피리다진 화합물과 그것의 의약용도
US5380718A (en) * 1990-05-15 1995-01-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal fused tetrahydropyridazines
GB9213215D0 (en) * 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464988A (en) * 1968-01-11 1969-09-02 Bristol Myers Co 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines
US4355164A (en) * 1981-05-18 1982-10-19 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridothienopyridazine anti-allergy compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34467A (en) 1985-03-28
ES8507540A1 (es) 1985-09-01
DK197684D0 (da) 1984-04-17
KR840008354A (ko) 1984-12-14
EP0124314A2 (en) 1984-11-07
FI841505A0 (fi) 1984-04-13
FI841505A (fi) 1984-10-23
PH21573A (en) 1987-12-11
DK197684A (da) 1984-10-23
US4602019A (en) 1986-07-22
NZ207914A (en) 1986-08-08
KR880002274B1 (ko) 1988-10-21
EP0124314A3 (en) 1985-09-18
IL71481A0 (en) 1984-07-31
AU566154B2 (en) 1987-10-08
PT78435A (en) 1984-05-01
IL71481A (en) 1987-03-31
NO841542L (no) 1984-10-23
GR79906B (no) 1984-10-31
NO159930C (no) 1989-02-22
HU193924B (en) 1987-12-28
ES531736A0 (es) 1985-09-01
PT78435B (en) 1986-08-22
AU2649684A (en) 1984-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
US4728653A (en) 6-heteroaryl quinolone inotropic agents
KR100708783B1 (ko) Ｎｏｓ 억제제로서의 ｎ-헤테로시클릭 유도체
RU2284323C9 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
CZ329297A3 (cs) Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
EP0430709A2 (en) Benzthiophen derivatives
DE69413019T2 (de) Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen
EP0196005B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DK156660B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US5128343A (en) Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity
DE69329072T2 (de) Selektive aromatase inhibitoren
NO168033B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater.
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
NO842028L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
US5607957A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
HU217126B (hu) Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
NO833016L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet
US4503061A (en) Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents
NO301162B1 (no) Imidazolylpyridinderivater