NO153806B - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-deoksytetracyklin. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for hydrogenering

av den eksocykliske metylengruppen i et 6-metylentetracyklin. Mere spesielt gjelder den hydrogenering av et 6-metylentetracyklin eller et syreaddisjonssalt av nevnte forbindelse, ved å kontakte forbind-elsen og hydrogen med et kompleks av rhodium og tertiære fosfiner,

1 et løsningsmiddel hvori komplekset er løselig.

Reaksjonen mellom 6-demetyl-6-deoksy-6-metylentetracykliner, syreaddisjonssalter derav og flerverdige metallsaltkom-plekser derav og hydrogen i nærvær av en heterogen edemetallkata-lysator for å fremstille de tilsvarende epimere a- og /3-6-deoksy-tetracykliner er beskrevet i U.S. patent 3 200 149. Anvendelsen av en forgiftet edelmetallkatalysator for å oppnå den samme omdann-elsen men med en økning i forholdet mellom a- og 0-6-deoksytetracyklin er omtalt i U.S. patent 3 444 198. U.S. patent 2 984 686 beskriver anvendelse av katalytisk reduksjon ved å anvende hydrogen og en edelmetallkatalysator for å oppnå bare en lla-dehalogengener-ing av lla-halogen-6-demetyl-6-deoksy-6-metylentetracyklin. I tillegg er reduksjon av lla-halogen-6-demetyl-6-deoksy-6-metylentetracykliner, salter og komplekser derav i nærvær av en edelmetallkatalysator ved å anvende hydrazin som hydrogenkilde omtalt i tysk patent 2 131 944. Britisk patent 1 296 340 beskriver anvendelse av Raney-nikkel og Raney-kobolt som katalysatorer for slike reduksjoner. Rhodiumhalogenidkomplekser inneholdende tertiære fosfin- eller arsinligander, fremstilling av dem og anvendelse som homogene hydrogeneringskatalysatorer er beskrevet i U.S. patent 3 639 439, utstedt 1. februar 1972. Løselige komplekser av platinametallgruppen, spesielt av rhodium, som inneholder et halogenid og et tertiært fosfin, arsin, stibin eller amin, deres fremstilling og anvendelsen som hydrogeneringskatalysatorer er også omtalt i britiske patenter 1 138 601 (publisert 1. januar 1969), 1 219 763 (publisert 20.

januar 1971) 1 121 642 (publisert 31. juli 1968) og 1 121 643 (publisert 31. juli 1968) og i U.S. patenter 3 489 786 (13. januar 1970) og 3 459 780 (5. august 1969). Slike katalysatorer er angitt å skaffe en forbedret fremgangsmåte for hydrogenering av umettede organiske forbindelser, spesielt av olefiner, sammenlignet med an- . vendelsen av heterogene katalysatorer.

Norsk patent 138 565 (27. august 1973) beskriver fremstilling av a-6-deoksytetracykliner ved homogen katalytisk hydrogenering ved bruk av tris(trifenylfosfin)klor-rhodium som katalysator. Katalysatoren kan ifølge beskrivelsen dannes på forhånd eller kan fremstilles direkte i reaksjonsmediet ved å oppløse rhodiumtriklorid i mediet i nærvær av mellom en og tre molekviva-lenter trifenylfosfin.

U.S. patent 3 692 864, utgitt 19. september 1972 lærer hydrogenering av umettede organiske molekyler ved anvendelse av homogene metallkomplekser av jerntriadetypen (nikkel, kobolt, jern) med tertiære fosfiner. Typisk for de beskrevne komplekser er klor-tris(trifenylfosfin)kobolt(I).

Mange publikasjoner angir at homogen katalyse er en lov-ende måte å gjennomføre hydrogeneringsreaksjoner på, innbefattet regiospesifikke, selektive og asymmetriske reduksjoner. Knowles et al., Chem. Commun., p 1445 (1968), Horner et al., Angew. Chem., Int. Ed., 1_, 942 (1968) og belgisk patent 766.960, publisert 10. november, 1971 omtaler anvendelse av komplekser av enverdig rhodium med optisk aktive tertiære fosfinligander som homogene katalysatorer for å oppnå asymmetrisk katalytisk hydrogenering. Nyere publikasjoner gir en meget omfattende oversikt over det kjente: Harmon et al., Chem. Rev. 7_3, 21-52 (1973), Knowles et al., Chem. Commun., p 10 (1972), Grubbs et al., J. Am. Chem. Soc, 92, 3062 (1971), Kagan et al., J. Am. Chem. Soc, 94, 6429 (1972) og "Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications", Vol. 70, Advances in Chemistry Series, publisert av the American Chemical Society, Washington, D. C. (1968), "Aspects of Homogeneous Cata-lysis" Vol. I, pp. 5-75 (1970), redigert av R. Ugo og publisert av Carlo Manfredi, Milano, Italia og vol'Pin et al., Russian Chemical Reviews, 38, 273-289 (1969).

Homogen katalytisk hydrogenering av eksocykliske metylen-grupper i metylencykloheksaner (Augustine et al., Ann. N. Y. Sei. 158, 482-91, (1969), i coronopilin (Ruesch et al., Tetrahedron, 25., 807-11, 1969) og i et mellomprodukt i den stereoselektive total-syntese av seychellen (Piers et al., Chem. Communs. 1069-70, 1969) ved bruk av tris(trifenylfosfin)klor-rhodium som katalysator er omtalt.

Osborn et al, J. Chem. Soc. (A), 1711-1732 (1966) beskriver fremstilling av bromid- og jodidanalogene av Wilkinson-katalysatoren ved omsetning av nevnte katalysator med overskudd av litiumbromid eller litiumjodid (s. 1712). Side 1715 i artikkelen angir at bromid- og jodidanalogene reagerer med molekylært hydrogen på reversibel måte i likhet med kloridet [Wilkinson katalysator, RhCl(PPh3)3]. Anvendelse av RhX(PPh3)3 hvor X=C1, Br, I, som katalysator for reduksjon av cykloheksan er beskrevet på side 1722 i artikkelen. Økningen i katalysatorens aktivitet er Cl<

Br<I.

Reaksjonen mellom 6-metylentetracykliner eller syreaddisjonssalter derav og hydrogen i nærvær av løselige koordinerings-komplekser av rhodium med donor-akseptor-ligander som katalysator-

er har nå blitt funnet å forløpe glatt med hydrogenering av den eksocykliske metylengruppen. Foreliggende fremgangsmåte karakteriser-es ved at den finner sted i nærvær av kaliumbromid eller kaliumjodid. Alternativt anvendes et syreaddisjonssalt av 6-metylentetracyklin-et istedenfor 6-metylentetracyklinbasen og tilsatt syre. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har mange fordeler fremfor de kjente reduksjonsmetodene. Det dannes for eksempel lite eller intet av det uønskede anhydrotetracyklin, totalomdannelsen av et 6-metylentetracyklin til et 6-deoksytetracyklin forbedres, det oppnås nesten kvantitativ reduksjon av 6-metylentetracyklinsubstrat, og kataly-satorene gir stereoselektivitet ved reduksjonen, dvs. forholdet mellom den ønskede 6a-epimer og 60-epimer økes (mindre enn 1% 0-epimer dannes).

Fremgangsmåten er nyttig for hydrogenering av 6-metylentetracykliner med følgende formel:

og syreaddisjonssalter derav.

Strukturen for de komplekser som anvendes i hydrogener-ingsfremgangsmåten er ikke med sikkerhet kjent. Efter all sann-synlighet er i virkeligheten en rekke komplekser involvert i fremgangsmåten som katalysatorer eller katalysatorforløpere. Det blir derfor hensiktsmessig å definere kompleksene som halogenholdige rhodiumkomplekser som har blitt erholdt fra et halogenid av metall-et og en tertiær fosfinligand med formelen PR^R£R3 hvor hver av og R2 er fenyl eller 4-klorfenyl, og R^ er R^ eller metyl.

Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløses et 6-metylentetracyklin med ovenstående formel i et passende løsningsmiddel og bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en homogen katalysator, det vil si en katalysator som er løselig i løsningsmidlet, ved passende trykk og temperatur og i nærvær av minst ca. en molekvivalent syre pr. mol 6-metylentetracyklin, inntil den ønskede reaksjon inntrer, dvs. hydrogenering av metylengruppen.

Alternativt anvendes et syreaddisjonssalt av 6-metylen-tetracyklinforbindelsen som reaktant.

Mange forskjellige løsningsmidler kan anvendes i foreliggende fremgangsmåte. Løsningsmidlene eller løsningsmiddeIbland-ingene som velges, kan være slik at de tillater solubilisering av 6-metylentetracyklinsubstratet og katalysatoren ved den temperatur ved hvilken reaksjonen utføres for å oppnå et homogent system. Representative egnede løsningsmidler er følgende og blandinger av dem: etylenglykolmonometyleter, etylenglykolmonoetyleter, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og alkoholer som f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol og butanol.

I tillegg til disse løsningsmiddelsystemer er også blandinger av vann og de vannblandbare løsningsmidler som er omtalt her egnede. Etanol-vann (90-10) er et foretrukket løsningsmiddel når 6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid an-vendes som substrat, siden det gir adekvat løselighet for substrat og katalysator, og tilfredsstillende hastighet og utbytte ved reaksjonen. Ennvidere kan også om ønsket blandinger av de ovennevnte løsningsmidler med løsningsmidler hvori substratet og katalysatoren er lite løselige anvendes. For eksempel kan det anvendes blandinger av benzen og dimetylformamid. Det eneste kriterium er at katalysatoren og substratet er tilstrekkelig løselig i systemet til at reaksjonen vil foregå.

Valget av løsningsmiddel avhenger av flere faktorer i tillegg til løseligheten for substratet og katalysatoren. Faktorer som f.eks. løsningsmidlets stabilitet under reaksjonsbetingelsene, spesielt ved høyere temperaturer, og reaksjonshastigheten er viktige ved valg av løsningsmiddel som vil gi maksimal omdannelse av substratet til det ønskede produkt. Dimetylformamid synes å undergå nedbrytning til karbonmonoksyd og dimetylamin som inaktiverer katalysatoren. Spaltningshastigheten for slike løsningsmidler aksele-rerer med økning av reaksjonstemperaturen. For å oppnå fullstendig omdannelse av substratet til det ønskede produkt må således temperaturer under 100°C og/eller økede mengder katalysator anvendes. Dimetylacetamid er meget stabilere under de reaksjonsbetingelser som anvendes og er et foretrukket løsningsmiddel.

Dimetylsulfoksyd, aceton, acetonitril og heksametylfosfo-triamid kan også anvendes som løsningsmidler. Anvendelse av dem er imidlertid ikke foretrukket siden de er årsak til lavere reaksjonshastigheter enn de ovennevnte løsningsmidler.

Alkoholiske løsningsmidler er generelt de foretrukne løs-ningsmidler siden de gir tilfredsstillende løselighet for substrat og katalysator, tilfredsstillende reaksjonshastigheter og utbytter av ønskede produkter.

Stereoselektiviteten for reaksjonen synes i noen grad å avhenge av løsningsmidlet. Dimetylformamid har blitt observert å gi et noe høyere forhold av a- til /3-epimer enn alkoholiske løs-ningsmidler under bestemte betingelser.

Hvorvidt et gitt løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding er egnet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bestemmes som en første approksimasjon ved å undersøke løseligheten for substratet og katalysatoren deri ved den temperatur reaksjonen skal gjennomføres. Straks det er observert adekvat løselighet vurderes hvorvidt det spesielle løsningsmiddelsystem er egnet ved aktuelt forsøk, fortrinnsvis i liten skala, med stadig undersøkelse av reaksjonsblandingen for å bestemme omdannelsesgraden for substratet, naturen av produktene og reaksjonshastigheten. En egnet fremgangsmåte er tynnskiktskromatografi på silikagelplater bufret til pH 6 ved å anvende løsningsmiddelsystemet tetrahydrofuran-vann (95-5). Platene utvikles med ammoniakk og gjøres synlig under ultrafiolett lys ved 366 mu.

Det er naturligvis ikke nødvendig at 6-metylentetracyklinsubstratet oppløses helt i løsningsmidlet. Det er bare avgjørende at det er tilstrekkelig løselig i løsningsmidlet til at reaksjonen kan foregå, og at det uoppløste substratet tjener som reservoar eller kilde til nytt substrat for å bibeholde en substratkonsentra-sjon i løsningsmidlet. Det foretrekkes imidlertid å anvende et løsningsmiddel hvori substratet og katalysatoren er helt, eller nesten oppløst.

Hydrogentrykket som skal anvendes ved fremgangsmåten er

ikke kritisk men kan variere fra underatmosfærisk trykk til 280 kp/cm 2. Vanligvis favoriseres trykk fra ca. en atmosfære til ca.

14o kp/cm 2. Trykk fra en atmosfære til ca. 50 atmosfærer er foretrukket. Underatmosfæriske hydrogentrykk oppnås hensiktsmessig ved å innføre en inert gass, f.eks. nitrogen, i reaksjonskaret i tillegg til hydrogenet. Et hydrogenpartialtrykk på mindre enn en atmosfære erholdes da lett.

Temperaturen ved fremgangsmåten er ikke kritisk men kan variere innenfor et område fra ca. 20 til ca. 100°C. Det gunstige temperaturområde er fra ca. 40 til ca. 85°C og det foretrukne om-

råde fra ca. 60 til ca. 85°C. Ved lave temperaturer, dvs. under ca. 20°C, er reaksjonshastigheten lav sammenlignet med hastigheten ved det gunstige temperaturområde. Lave temperaturer er derfor ikke ønskelige for arbeid i stor skala etter denne fremgangsmåte. Ved temperaturer over 100°C opptrer inaktivering av katalysatoren, vanligvis med en slik hastighet at det resulterer i ufullstendig hydrogenering av substratet unntatt ved anvendelse av store mengder katalysator. Temperaturområdet for reaksjonen bestemmes derfor ikke bare av økning i reaksjonshastigheten som normalt ventes ved en temperaturøkning, men også av stabiliteten for løsningsmidlet og katalysatoren, og som en direkte følge derav reaksjonens fullsten-dige gjennomføring.

Konsentrasjonen av substratet synes å ha liten virkning på reaksjonen unntatt når det gjelder reaksjonshastigheten selv i løs-ningsmidler hvori 6-metylentetracyklinsubstratet bare er delvis løselig. Det synes ikke å være noen merkbar konsentrasjonsbetinget virkning på stereoselektiviteten for reaksjonen, dvs. på forholdet mellom a- og /3-epimerer som dannes.

Katalysatorkonsentrasjonen er likeledes ikke noen kritisk faktor, men av økonomiske grunner holdes den vanligvis på et nivå

av fra ca. 0,01 molprosent til ca. 10 molprosent etter vekt basert på 6-metylentetracyklinkonsentrasjonen. Bruk av større mengder (f.eks. opp til 100 molprosent) kan godt anvendes i nærværende fremgangsmåte, men er økonomisk ufordelaktig. Små mengder katalysator anvendes vanligvis ikke siden inaktivering av katalysatoren og ufullstendig reaksjon da antagelig blir et alvorlig problem. Mens kata-lysatormengder like med eller større enn mengden substrat ikke vanligvis ansees "katalytisk" i den vanlige bruk av uttrykket, ansees de som slike her siden det i fravær av slikt materiale vil opptre

ingen eller bare liten reaksjon. Det er bare ved hjelp av en "katalysator" at reaksjonen foregår.

Reaksjonsblandingens pH (tilsynelatende pH) er en betyd-ningsfull faktor når det gjelder reaksjonshastigheten og stereoselektiviteten for hydrogeneringen. Det har blitt observert at 6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-5-hydroksytetracyklin når det hydrogeneres i alkoholisk løsning ved å anvende tris(trifenylfosfin)klor-rhodium(I) som katalysator i en mengde av 1 vekt% basert på 10% kon-sentrasjon av substratet ved 75°C og en atmosfære hydrogen, ga fra 20-25% /3-epimer. 6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-5-hydroksytetra-cyklin-hydroklorid ga under liknende betingelser mindre enn 2% P-epimer. Liknende resultater oppnås når hydrogenklorid, tørr eller vandig, (2-50 ekvivalenter) tilsettes til en reaksjonsblanding inneholdende 6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-5-hydroksytetracyklin. Den frie base synes å hydrogeneres langsommere enn hydrokloridet. 6-metylentetracyklinsubstratet anvendes ønskelig som et syreaddisjonssalt, eller alternativt tilsettes en syre til en løsning av baseformen av substratet for å tillate at reaksjonen kan foregå i et surt medium. Para-toluensulfonsyre og mineralsyrer (salt-, hydrobrom-, svovel- og salpetersyre), spesielt saltsyre, represen-terer foretrukne eksempler på syrekomponenten i slike tilfeller. Molforhold mellom syre og 6-metylentetracyklin er fordelaktig fra ca. 1 til ca. 5. Det foretrukne forhold er fra ca. 2 til ca. 3 mol syre pr. mol 6-metylentetracyklin, siden optimal reaksjonshastighet og stereoselektivitet med et minimum av bireaksjoner opptrer ved slike forhold. Mange andre syrer, f.eks. citron-, vin-, malein-, fumar-, benzosyre og syrer som er beskrevet i U.S. patent 3.200.149 og 2.984.686 og er i stand til saltdannelse med 6-metylentetracykliner, kan også anvendes.

Eksempel 1.

6a- deoksy- 5- hydroksytetracyklinhvdroklorid.

Følgende reaktanter plasseres i en hydrogeneringskolbe under en nitrogenatmosfære: 6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-5-hydroksy-tetracyklinhydroklorid (5,00 g, 10,4 mmol), klortris(trifenylfosfin)-rhodium(I) (25 mg, 0,027 mmol), kaliumbromid (12,5 mg) og 50 ml av-gasset etanolvann (9:1). Kolben frigjøres for nitrogen og fylles med hydrogen ved 4,5 kp/cm 2 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C i 15,5 timer og avkjøles så til romtemperatur. Høytrykks væskekromatografi (HPLC) på den ovenfor beskrevne måte indikerte at ca. 2,5% /3-epimer og 97,5% a-epimer var til stede.

Vannfritt hydrogenklorid bobles inn i reaksjonsblandingen, og løsningen omrøres inntil det dannes et bunnfall. Etter henstand i tre timer frafiltreres det faste produkt og tørkes (3,65 g, 75%).

HPLC viste at det inneholdt 81,74% a- og 0,81% /3-epimer

og 5,77% utgangsmateriale.

Ved henstand ble det erholdt en andre høst av produkt

(551 mg) fra filtratet. HPLC viste at det besto av 56,57% a- og 0,52% /3-epimer og 1,73% utgangsmateriale.

Gjentagelse av denne fremgangsmåte men ved bruk av kaliumjodid istedenfor kaliumbromid gir i det vesentlige samme resultat.

Eksempel 2.

Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas men ved anvendelse av høytrykksapparatur, slik at det kan anvendes hydrogenerings-trykk på 126,5, 175,8 og 280 kp/cm<2> med i det vesentlige samme resultater.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-deoksyoksytetracyklin

   med formelen

   og salter derav, ved omsetning av 6-deoksy-6-demetyl-6-metylen-oksytetracyklin med formelen

   eller et salt derav,

   med hydrogen i et inert oppløsningsmiddel ved 20-100°C under et hydrogentrykk på minst en atmosfære i nærvær av et kompleks mellom rhodium og et tertiært fosfin med formelen P^I^F^) , hvor R.j og R2 betyr fenyl eller 4-klorfenyl, og R^ betyr det samme som R^ eller R2 eller en metylgruppe, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av kaliumbromid eller kaliumjodid.