[go: up one dir, main page]

NO151040B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner Download PDF

Info

Publication number
NO151040B
NO151040B NO763533A NO763533A NO151040B NO 151040 B NO151040 B NO 151040B NO 763533 A NO763533 A NO 763533A NO 763533 A NO763533 A NO 763533A NO 151040 B NO151040 B NO 151040B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
carbon atoms
general formula
mol
Prior art date
Application number
NO763533A
Other languages
English (en)
Other versions
NO151040C (no
NO763533L (no
Inventor
Kjell Undheim
Soeren Gustav Moe Laland
Mikkel Josef Gacek
Reidar Oftebro
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO763533L publication Critical patent/NO763533L/no
Publication of NO151040B publication Critical patent/NO151040B/no
Publication of NO151040C publication Critical patent/NO151040C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk
aktive 5-halogenpyrimid-2-oner som er nyttige til bekjempelse av ondartede tumorer og leukemier.
Cellevekst og -deling i ondartede tumorer og leukemier
følger vanligvis det samme forløp som veksten i normale celler.
Denne vekstcyklus kan oppdeles i en rekke individuelle faser,
hvorav én er metafasen.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er
egnet til å hemme metafasen i veksten av ondartede tumorer og leukemier.
Ved kjemoterapi av ondartede tumorer og leukemier, har
en metode til å forhindre metastatisk vekst og stanse den raske formering av ondartede celler, vært å stanse veksten fullstendig ved å hindre eller forhindre utviklingen av cellen i metafasen.
Midler som er egnet for denne type terapi, er betegnet som metafase-inhibitorer, og de kan anvendes enten alene eller, mer vanlig, sammen med andre anti-cancer-midler. Eftersom metafase-inhibitorer har den virkning at de holder tumor-cellene i den mitotiske fase og i mange tilfeller bringer dem til synkron vekst,
er tumorceller som er behandlet med en metafase-inhibitor, mer mottagelig for angrep av disse kjemoterapeutiske midler, særlig bleomycin og Ara-C.
En slik inhibitor som vi nylig har utviklet, er 5-fluorpyrimid-2-on (Biochem. Pharm. 21, 2451-2456).
Denne forbindelse ble uventet funnet å ha en metafasevekst-hemmende virkning ved undersøkelser for å finne frem til en for-klaring på hvorfor forbindelsen selv ikke hemmet DNA-syntese, mens dens desoksyribosyl-derivat gjorde dette. Det er nu funnet at forbindelsen ikke inkorporeres i DNA og RNA. Forbindelsens 5-kloranalog er også beskrevet.
Vi har nu fremstilt en rekke forskjellige pyrimid-2-on-derivater som er av interesse som metafase-inhibitorer.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel
hvor X betyr et fluor-, klor- eller bromatom,
R betyr hydrogen eller en alkyl- eller alkyltio-gruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkynyltiogruppe med 2-4 karbonatomer, og R<3 >betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-4 karbonatomer, hvilke grupper kan bære én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, okso-, hydroksy-, fenyl og C1-4 alkoksygrupper, med det forbehold at R<3> er forskjellig fra en metyl- eller etylgruppe når X betyr et bromatom og betyr et hydroqenatom, oq salter derav.
Tidligere har de viktigste metafase-inhibitorer som er foreslått for behandling av cancer, vært alkaloidene vincristin og vinblastin. Disse forbindelser er imidlertid giftige, og anvendelse av dem har derfor vist seg å være farlig. De synes å fremkalle en skadelig virkning på nervecellene og på protein-transporten.
I motsetning til dette er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, markert ugiftige, og i denne henseende er de generelt bedre enn de usubstituerte utgangsforbindelser hvor R<1 >og R3 begge er hydrogen. Selv om vi her ikke skal begrense oss av teoretiske betraktninger, antar vi at de usubstituerte 5-halogen-pyrimid-2-oner oksyderes i leveren til de tilsvarende 5-halogen-uraciler som er klart toksiske, selv om de kan være gunstige anti-cancer-midler når de administreres riktig. Slik giftighet skyldes delvis at 5-halogen-uracilet inkorporeres i DNA, og vi antar at når det gjelder forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hemmes både oksydasjonen til uraciler og inkorporeringen av sistnevnte i DNA, på grunn av substitusjonen. Det skal imidlertid legges merke til at vi har undersøkt mange mulige substituerte 5-halogen-pyrimidiner som har vist seg å være inaktive som metafase-inhibitorer, slik at arten og stillingen av de mulige substituenter er avgjort av betydning.
R 3 betyr hensiktsmessig en metylgruppe, som hensiktsmessig kan bære en fenyl- eller en ^ 2- 5 f°restret karboksylgruppe, eller betyr en C^^-alkylgruppe eller en propargylgruppe som kan bære et kloratom i endestilling.
Foretrukne forestrede karboksylgrupper er etoksykarbonyl-grupper.
Særlig foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i omtrentlig rekkefølge efter antimitotisk virkning, er:
1. l-propargyl-5-brompyrimid-2-on
2. l-propargyl-5-klorpyrimid-2-on
3. 1- (3-klorallyl)-5-brompyrimid-2-on
4. l-propargyl-5-fluorpyrimid-2-on
5. 1-(3-klorallyl)-5-klorpyrimid-2-on
6. l-propargyl-4-propargyltio-5-fluorpyrimid-2-on
7. l-allyl-5-klorpyrimid-2-on
8. l-allyl-5-brompyrimid-2-on
9. l-benzyl-5-fluorpyrimid-2-on
10. 1-(2-kloretyl)-5-brompyrimid-2-on
11. 1-(2-kloretyl)-5-klorpyrimid-2-on
12. l-propargyl-4-metyltio-5-fluorpyrimid-2-on
13. Etylester av l-karboksymetyl-5-klorpyrimid-2-on
14. Etylester av l-karboksymetyl-5-fluorpyrimid-2-on
15. l-allyl-5-fluorpyrimid-2-on
16. 1,4-dimetyl-5-brompyrimid-2-on
17. 1-(2-hydroksyetyl)-5-klorpyrimid-2-on
18. 1-(2-hydroksyetyl)-5-fluorpyrimid-2-on
19. 1-(2-hydroksy-3-klorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
20. 1-(2-hydroksy-3-klorpropyl)-5-klorpyrimid-2-on
21. l-propyl-5-fluorpyrimid-2-on
22. 1- (2-hydroksyetyl)-5-brompyrimid-2-on
23. 1-(2,3-dihydroksypropyl)-5-klorpyrimid-2-on
24. l-karboksymetyl-5-fluorpyrimid-2-on
Salter av forbindelser med formel I kan omfatte salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller ammoniumsalter (innbefattet substituert ammonium). Forbindelsene med formel I som bærer hydroksyl- eller amino-grupper, har generelt en øket vannoppløselighet, og sistnevnte danner selvsagt syreaddisjonssalter med f.eks. mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre. Imidlertid foretrekkes generelt de ikke-ioniske forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel I er strukturelt forholdsvis
enkle og kan fremstilles ved en rekke forskjellige fremgangsmåter. Omsetninger for å fremstille det seks-leddete pyrimidin-ring-
system fra urinstoff og komponenter inneholdende 3 karbonatomer,
er velkjent innen teknikken.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte
for fremstilling av en forbindelse med formel I som beskrevet i det følgende:
a) En forbindelse med den generelle formel II
hvor R 1 og R 3 er som ovenfor angitt, omsettes enten med
et elektrofilt halogeneringsmiddel, f.eks. molekylart halogen,
f.eks. klor eller brom, eller et perfluoralkylhypofluoritt, eller med et N-halogenimid eller -amid, f.eks. av en mono- eller di-karboksylsyre med 2-6 karbonatomer, f.eks. N-brom-succinimid eller N-klor-acetamid, for å innføre et fluor-, klor- eller bromatom i 5-stilling. Slike direkte kjernehalogenerings-reaksjoner utføres fortrinnsvis ved omtrentlig romtemperatur i et egnet oppløsningsmiddel. Vann er et egnet oppfløsningsmiddel for den direkte halogenerings-reaksjon med molekylart halogen, og et polart, ikke-vandig opp-løsningsmiddel, f.eks. eddiksyre/eddiksyreanhydrid, er egnet for N-halogenimid-reaksjonen. Det foretrekkes at når R er forskjellig fra et hydrogenatom, anvendes et N-halogenimid-reagens, og det fore-
trukne reagens er N-bromsuccinimid.
b) En forbindelse med formel I hvor R 3 er et hydrogenatom, eller et salt derav, omsettes med et alkyleringsmiddel som tjener
til å innføre gruppen R 3• Dette middel kan f.eks. være en forbindelse med formelen R 3 . Y, hvor R 3 er som ovenfor angitt, og Y er et halogenatom eller et reaktivt esterderivat, eventuelt, men fortrinnsvis, ved en alkalisk pH i fravær av vann. Avhengig av hvorvidt et salt av pyrimid-2-onet anvendes, kan tilstedeværelsen av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som kaliumhydroksyd, være fordelaktig som et syrebindende middel. Y er et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod, eller et reaktivt esterderivat, f.eks. et hydrokarbon-sulfonyloksyderivat så som et mesylat, brosylat eller tosylat.
Alternativt kan alkyleringsmidlet være en umettet alifatisk forbindelse hvor den innettede alifatiske gruppe reagerer med ring-nitrogenet. Et slikt reagens kan være et olefin eller acetylen som kan bære substituenter. Når slike substituenter er utskiftbare, f.eks. halogenatomer, vil den stilling som reagerer med nitrogenet, være avhengig av reaktiviteten hos den umettede binding. Generelt foretrekkes at den umettede binding aktiveres, f.eks. ved hjelp av karbonylgruppe i nabostilling, som f.eks. i metyletynylketon.
c) Et tion med den generelle formel (III)
hvor X er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med en
forbindelse AlkY hvor Alk er en C^_^ alkylgruppe eller en C2- 4 alkynylgruppe, og Y er som definert i (b) ovenfor, fortrinnsvis ved en alkalisk pH. Alk- er fortrinnsvis en alkylgruppe, eventuelt substituert med en karboksyl- eller substituert karboksylgruppe, og Y er fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jod-atom. Den alkaliske pH kan oppnås enten ved å anvende et alkali-metallsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsalt, av forbindelsen med
formel I som anvendes som utgangsmateriale, eller ved å utføre omsetningen i nærvær av base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natrium- eller kaliumhydroksyd. Når det ønskes å innføre en tioal-
kylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe, er det funnet hensiktsmessig å anvende en forbindelse AlkY som bærer en forestret karboksylgruppe, for å fremstille et esterderivat, fulgt av en vanlig avestringsreaksjon, f.eks. basisk hydrolyse, og hvor en base
anvendes ved reaksjonen, vil en karboksylgruppe vanligvis dannes in situ.
d) En forbindelse med den generelle formel (X)
hvor X og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, eller et acetal- eller ketalderivat derav, omsettes med et reagens eller reagenser som tjener til å erstatte oksogruppene eller acetal- eller ketalgruppene i en forbindelse med formel X med 3 3 en urinstoffgruppe -NR -CO-NH-, hvor R har den ovenfor angitte betydning. Ved en variasjon omsettes forbindelsen med formel X med et urinstoffderivat med formelen
(hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning).
Reaksjonsproduktet kan omfatte en av eller begge isomerene men når R1 er hydrogen, er forbindelse Ia i virkeligheten en forbindelse med formel I.
Omsetning av forbindelsene med formel X og XI kan foretas under sure betingelser, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol. Omsetningen skjer ved romtemperatur når R"^ er hydrogen, dvs. ved anvendelse av halogen-malondialdehyd.
Urinstoffreagenset med formel XI kan erstattes med et cyanamid med formelen R<3>NH-C=N som reagerer for å danne et mellom-produkt med formelen
som lett kan ringsluttes i nærvær av vann for å gi et produkt med formel I. Når R<3> betyr en alkylgruppe substituert med én eller to hydroksylgrupper, kan hydroksylgruppen erstattes med ett eller to halogenatomer ved behandling med halogeneringsmiddel som tjener til å erstatte hydroksyl med halogen, f.eks. et fosforhalogenid eller -oksyhalogenid, så som PBr3, P0C13 eller PC13, eller andre sure ikke-metallhalogenider så som tionylklorid.
En eller flere av forbindelsene med den generelle
formel I eller salter eller estere derav, kan sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff innarbeides i farmasøytiske preparater.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Mange utgangsforbindelser er fremstilt tidligere, og henvisninger er tatt med hvor dette passer.
Eksempel 1
l- metyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
En blanding av kaliumsaltet av 5-fluorpyrimid-2-on (fremstilt som beskrevet i Undheim, K. og Gacek, M. Acta, Chem.
Scand. 23 (1969) 294 eller Budesinsky, Z., Prikyl, J. og Svatek,
E. Coll. Czech. Chem. Commun. 30 (1965) 3895) (0,01 mol) og
metyljodid (0,013 mol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet under redusert trykk (1 mm Hg), og residuet ble utgnidd med kloroform (4 x 50 ml). Kloroformoppløsningen inneholdende det ønskede produkt ble vasket med vandig IN NaOH (3 ml) og med vann (3 ml). Den tørrede (MgS04) kloroformoppløsning ble derefter inndampet, og det faste residuum ble omkrystallisert fra benzen,
utbytte 40%, sm.p. = 177-178°C
(Beregnet for C5H5FN20: C 46,88, H 3,93
Funnet: C 47,21, H 3,95).
Eksempel 2
1- metyl- 5- klorpyrimid- 2- on
l-metyl-5-klorpyrimid-2-on ble fremstilt som ovenfor
fra kaliumsaltet av 5-klorpyrimid-2-on (fremstilt som beskrevet i Crosby, G.D. og Berthold, V.R. J. Org. Chem. 2j> (1960) 1916)
i et utbytte på 50%, sm.p. 210°C (aceton).
(Beregnet for C5H5C1N20: C 41,54, H 3,48
Funnet: C 41,61, H 3,65).
Eksempel 3
l- propyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
l-propyl-5-fluorpyrimid-2-on ble fremstilt som ovenfor
fra kaliumsaltet av 5-fluorpyrimid-2-on og n-propyljodid i 20% utbytte efter 48 timer, sm.p. 93°C (ligroin).
(Beregnet for C^FN^: C 53,86, H 5,81 Funnet: C 54,04, H 5,82.
Eksempel 4
1-( 2- hydroksyetyl)- 5- fluorpyrimid- 2- on
5-fluorpyrimid-2-on (0,008 mol) ble oppløst i en oppløsning av kaliumhydroksyd (0,008 mol) i absolutt etanol
(100 ml) ved 80°C og etylenbromhydrin (0,008 mol) ble gradvis tilsatt under omrøring. Alkyleringen var ufullstendig da pH-verdien var blitt nøytral. Reaksjonen ble fulgt videre ved kromatografi, og ekvivalente mengder kaliumhydroksyd og etylenbromhydrin ble tilsatt inntil alt pyrimidin var alkylert. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet før residuet ble utgnidd med eter og ekstrahert med varm aceton. Inndampning av acetonoppløsningen efterlot tittelforbindelsen i et utbytte på 50%, sm.p. 134-136°C efter omkrystallisering fra etanol.
Beregnet for Cgf^FN^: C 45,58, H 4,46
Funnet: C 45,83, H 4,42.
Eksempel 5
1- ( 2- hydroksyetyl)- 5- klorpyrimid- 2- on
ble fremstilt som ovenfor fra 5-klorpyrimid-2-on i et utbytte på 60%, sm.p. 170-171°C (isopropanol).
(Beregnet for C^CIN^: C 41,27, H 4,04
Funnet: C 41,33, H 4,10
Eksempel 6
1-( 2- hydroksyetyl)- 5- brompyrimid- 2- on
1-(2-hydroksyetyl)-5-brompyrimid-2-on ble fremstilt fra 5-brompyrimid-2-on som beskrevet ovenfor. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert da alkyleringsreaksjonen var fullstendig. Det faste bunnfall som ble dannet i det kalde filtrat, ble oppsamlet og ekstrahert med kokende etanol (2 x 25 ml), og etanolekstraktene ble samlet og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble derefter ekstrahert med kokende isopropanol fra hvilken den ble krystallisert ved avkjøling, utbytte 71%, sm.p. 177-179°C.
(Beregnet for CgH7BrN202: C 32,90, H 3,22
Funnet: C 33,12, H 3,38).
Eksempel 7
l-( 2, 3- dihvdroksypropyl)- 5- klorpyrimld-2-on
En oppløsning fremstilt fra 5-klorpyrimid-2-on
(0,02 mol), kaliumhydroksyd (0,02 mol) og 3-klor-l,2-propandiol (0,02 mol) i absolutt etanol (160 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil pH-verdien var nøytral. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert før konsentrering til et lite volum ved redusert trykk. Det sirupaktige bunnfall ble delvis krystallisert ved henstand i kulde. Det oljeaktige materiale ble fjernet fra det krystallinske materiale ved sugning på et filter, og det krystallinske materiale ble omkrystallisert fra acetonitril, utbytte 32%, sm.p. 136-138°C.
(Beregnet for C^HgClN^: C 41,09, H 4,43
Funnet: C 41,15, H 4,55).
Eksempel 8
1- ( 2- kloretyl)- 5- klorpyrimid- 2- on
1-(2-hydroksyetyl)-5-klorpyrimid-2-on (0,001 mol) og fosforoksyklorid (5 ml) ble oppvarmet sammen ved 80°C i 60 minutter før oppløsningen ble inndampet ved redusert trykk. Residuet ble utgnidd med kloroform før oppløsning i vann (4 ml) og nøytralisering med natriumbikarbonat. Kloroformekstraksjon og inndampning efterlot et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat,
utbytte 52%, sm.p. 167-168°C.
(Beregnet for CgHgCl^O: C 37,34, H 3,13
Funnet: C 37,20, H 3,20).
Eksempel 9
1-( 2- kloretyl)- 5- brompyrimid- 2- on
1-(2-hydroksyetyl)-5-brompyrimid-2-on (0,012 mol) ble satt til iskoldt fosforoksyklorid (60 ml), og blandingen ble omrørt i 15 minutter i kaldt miljø, hvorefter den ble langsomt oppvarmet til 80°C (oljebad) og holdt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet ved
redusert trykk. Residuet ble utgnidd med kloroform (20 ml) før oppløsning i vann (20 ml). Den vandige oppløsning ble derefter nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert med kloroform (4 x 50 ml).
Inndampning av de samlede og tørrede (MgS04) kloroformekstrakter efterlot tittelforbindelsen i utbytte på 65%, sm.p. 185-186°C (etylacetat).
(Beregnet for CgHgBrClI^O: C 30,34, H 2,54
Funnet: C 30,58, H 2,62).
Eksempel 10
1( 2- hydroksy- 3- klorpropyl)- 5- brompyrimid- 2- on
En blanding av 5-brompyrimid-2-on (0,018 mol), l-klor-2,3-epoksypropan (0,018 mol) og kaliumkarbonat (40 mg) i dimetylformamid (80 ml) ble oppvarmet med omrøring ved 80°C i 20 timer. Den kalde reaksjonsblanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet ved redusert trykk (1 mm Hg). Residuet ble ekstrahert med kloroform, og kloroformoppløsningen ble vasket med vandig IN NaOH (3 ml), med vann (5 ml) og tørret (MgSO^). Oppløsningen ble derefter filtrert gjennom en kolonne av nøytral A1g°3 (Woelm, aktivitet III), utbytte 33%,
sm.p. 162-164 C (aceton).
(Beregnet for C^HgBrClN^: C 31,43, H 3,01
Funnet: C 31,61, H 3,13).
Eksempel 11
1-( 2- hydroksy- 3- klorpropyl)- 5- klorpyrimid- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-klorpyrimid-2-on i utbytte på 20%, sm.p. 159-162°C (aceton).
(Beregnet for C7HgCl2N202: C 37,69, H 3,61
Funnet: C 38,00, H 3,51).
Eksempel 12
l- allyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
Natriumsaltet av 5-fluorpyrimid-2-on (0,01 mol) ble oppløst i metanol (100 ml), og allylbromid (0,015 mol) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur, og reaksjonen fikk fortsette inntil nøytral pH-verdi var nådd. Reaksjonsblandingen ble derefter konsentrert ved redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform (100 ml). Kloroformoppløsningen ble vasket med vann (2x5 ml) og tørret før inndampning. Utbytte 48%, sm.p. 88-90°C efter omkrystallisering fra aceton.
(Beregnet for C7H7FN20: C 54,56, H 4,58
Funnet: C 55,10, H 4,80).
Eksempel 13
l- allyl- 5- klorpyrimid- 2- on
ble fremstilt fra 5-klorpyrimid-2-on som ovenfor i et utbytte på 64%, sm.p. 130-131°C (aceton)
(Beregnet for C7H7C1N20: C 49,28, H 4,13
Funnet: C 49,22, H 4,13).
Eksempel 14
l- allyl- 5- brompyrimid- 2- on
ble fremstilt fra 5-brompyrimid-?.-on som ovenfor i et utbytte på 40%, sm.p. 142-143°C (aceton)
(Beregnet for C^BrlS^O: C 39,10, H 3,28
Funnet: C 39,28, H 3,43).
Eksempel 15
l- propargyl- 5- klorpyrimid- 2- on
En blanding av kaliumsaltet av 5-klorpyrimid-2-on (0,009 mol) og propargylbromid (0,013 mol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsnings-midlet ble derefter fjernet ved redusert trykk (1 mm Hg), og residuet ble ekstrahert med kloroform (150 ml). Kloroform-oppløsningen ble ført gjennom en kolonne av Al^ O^ (Woelm, 30 g, aktivitet III). Inndampning av kloroform-eluatene efterlot et fast stoff som ble utgnidd med litt eter før omkrystallisering fra EtOAc, utbytte 56%, sm.p. 130°C.
(Beregnet for C?H5C1N20: C 49,87, H 2,99
Funnet: C 50,11, H 2,95).
Eksempel 16
l- propargyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-fluorpyrimid-2-on i
30% utbytte, sm.p. 107-108°C (benzen/ligroin).
(Beregnet for C?H5FN20: C 55,28, H 3,31
Funnet: C 55,55, H 3,58).
Eksempel 17
l- propargyl- 5- brompyrimld- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-brompyrimid-2-on i
60% utbytte, sm.p. 139-141°C (etylacetat).
(Beregnet for C7H5BrN'20: C 39,47, H 2,36
Funnet: C 39,64, H 2,47).
Eksempel 18
l- benzyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
Benzylklorid (0,01 mol) ble satt til en omrørt blanding av kaliumsaltet av 5-fluorpyrimid-2-on (0,007 mol) i dimetylformamid (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil kromatografi viste at omsetningen var fullstendig. Oppløsnings-midlet ble derefter avdampet ved redusert trykk (1 mm Hg), og residuet ble ekstrahert med kloroform (100 ml). Kloroform-oppløsningen ble vasket med vandig 2N NaOH (2x3 ml) og med vann (3 ml) før tørring (MgSO^) og inndampning, utbytte 50%, sm.p. 163°C (etylacetat).
(Beregnet for C^HgFN^O: CJ54,70, H 4,44
Funnet: C 64,69, H 4,49).
Eksempel 19
l- benzyl- 5- klorpyrimid- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-klorpyrimid-2-on i
53% utbytte, sm.p. 197°C (etylacetat).
(Beregnet for Ci;LHgClN20: C 59,89, H 4,11
Funnet: C 60,20, H 4,20).
Eksempel 20
l- karboksymetyl- 5- klorpyrimid- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimid-2-on (0,015 mol),
vandig 0,78M KOH (45 ml) og kloreddiksyre (0,018 mol) ble oppvarmet under tilbakeløpskjølirig inntil pH-verdien var sunket til under 8. Oppløsningen ble derefter konsentrert til et lite volum ved redusert trykk. Tilsetning av IN HC1 (15 ml) bevirket at produktet krystalliserte, utbytte 47%, sm.p. 186-188°C (aceton).
(Beregnet for CgH^lN^: C 38, 23, H 2,67
Funnet: C 38,35, H 2,69).
Eksempel 21
l- karboksymetyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-fluorpyrimid-2-on i 67%
utbytte, sm.p. 200-202°C (spaltn.) (aceton/metanol).
(Beregnet for CgH^FN^: C 41,87, H 2,93
Funnet: C 41,80, H 3,10).
Eksempel 22
l- karboksymetyl- 5- brompyrimid- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-brompyrimid-2-on i
50% utbytte, sm.p. 183-185°C (aceton).
(Beregnet for Cgl^BrN^: C 30,93, H 2,16
Funnet: C 30,85, H 2,08).
Eksempel 23
l- etoksykarbonylmetyl- 5- klorpyrimid- 2- on
5-klorpyrimid-2-on (0,02 mol) ble satt til en omrørt
oppløsning av KOH (0,02 mol) i etanol (100 ml), fulgt av til-
setning av etylbromacetat (0,023 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet ved redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform (150 ml). Kloroform- j ekstrakten ble efter filtrering vasket med vandig 0,5N NaOH
(2 x 3 ml) og vann (3 ml). Inndampning av den tørrede (MgS04)
oppløsning efterlot produktet som ble omkrystallisert fra aceton,
utbytte 39%, sm.p. 175-177°C.
(Beregnet for CgHgClN^: C 44,36, H 4,19
Funnet: C 44,65, H 4,17).
Eksempel 24
l- etoksykarbonylmetyl- 5- fluorpyrimid- 2- on
Fremstilt som ovenfor fra 5-fluorpyrimid-2-on i 31%
utbytte, sm.p. 121°C (etylacetat).
(Beregnet for CgHgFN^: C 48,02, H 4,53
Funnet: C 47,90, H 4,70).
E ksempel 25
1,4- dimetyl- 5- klorpyrimid- 2- on
En oppløsning av natriumsaltet av 4-metyl-5-klorpyrimid-2-on (0,005 mol) og metyljodid (0,0055 mol) i absolutt etanol (70 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil ca. nøytral pH. Ytterligere 0,005 mol kaliumhydroksyd og metyljodid ble tilsatt, og oppvarmningen ble fortsatt til ca. nøytral pH. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det gjenværende materiale ble ekstrahert
flere ganger med kloroform, og kloroformekstraktene ble inndampet, og det faste residuum ble omkrystallisert fra isopropanol,
utbytte 35%, sm.p. 132-134°C.
(Beregnet for CgH^lt^O: C 45,44, H 4,45
Funnet: C 45,51, H 4,51).
E ksempel 26
1, 4- dimetyl- 5- brompyrimid- 2- on
Brom (0,012 mol) ble satt til en vandig oppløsning (100 ml)
av 1,4-dimetylpyrimid-2-on (0,008 mol), og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer før frysetørring. Det gjenværende materiale ble utgnidd med aceton og omkrystallisert fra vann, utbytte 40%, sm.p. 170°C (spaltn.).
(Beregnet for C6H7BrN20 HBr: C 24,4, H 2,8
Funnet: C 25,5, H 2,9).
E ksempel 2 7
1- mety1-4-metyl tio- 5- fluorpyrimid- 2- on
Metyljodid (0,017 mol) ble satt til kaliumsaltet av 4-metyltio-5-fluorpyrimid-2-on (0,012 mol) i dimetylformamid (50 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer før inndampning ved redusert trykk (1 mm Hg). Residuet ble ekstrahert med kloroform, og oppløsningen ble vasket med vandig 2N NaOH, med vann og ble tørret (MgSO.) før inndampning. Prodouktet ble omkrystallisert fra EtOAc/ligroin, utbytte 76%, sm.p. 154 C (Beregnet for C^FI^OS: C 41,37, H 4,05
Funnet: C 41,48, H 4 ,10) .
Eksempel 2 8
l- karboksymetyl- 4- metyltio- 5- fluorpyrimid- 2- on
4-metyltio-5-fluorpyrimid-2-on (0,01 mol) ble satt til 2M kaliumhydroksydoppløsning (10 ml) og ble oppløst. Kloreddiksyre (0,01 mol) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 60 minutter, og pH-verdien var da nær nøytral. Noe bunnfall ble fjernet ved filtrering fra den kalde reaksjonsblanding, og filtratet ble bragt til pH 2 med HC1. Det utfelte produkt ble omkrystallisert fra vandig metanol, utbytte 36%, sm.p. 244-245°C.
(Beregnet for C7H7FN203S: C 38,53, H 3,23
Funnet: C 38,68, H 3,58).
Eksempel 29
l- karboksymetyl- 4- metyltio- 5- brompyrimid- 2- on
Fremstilt fra 4-metyltio-5-brom-pyrimid-2-on som ovenfor i 77% utbytte, sm.p. 238°C (spaltn.) efter omkrystallisering fra vandig metanol.
(Beregnet for C7H7BrN203S: C 30,12, H 2,53
Funnet: C 30,10, H 2,70).
Eksempel 30
1-( 2- hydroksyetyl)- 4- metyltio- 5- fluorpyrimid- 2- on
Etylenbromhydrin (0,023 mol) ble satt til en oppløsning av kaliumsaltet av 4-metyltio-5-fluorpyrimid-2-on (0,015 mol) i dimetylformamid (65 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 4 timer før inndampning ved redusert trykk
(1 mm Hg). Residuet ble ekstrahert med kloroform, oppløsningen ble vasket med vandig 2N NaOH, med vann og ble tørret (MgSO^) før inndampning. Det faste residuum ble omkrystallisert fra aceton, utbytte 77%, sm.p. 161-162°c.
(Beregnet for C^HgFN^S: C 41,17, H 4,44
Funnet: C 41,36, H 4,62).
Eksempel 31
l- propargyl- 4- propargyltio- 5- fluorpyrimid- 2- on
Propargylbromid (0,025 mol) ble satt til dikaliumsaltet
av 4-tio-5-fluoruracil (0,01 mol) i dimetylformamid (40 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer før inndampning ved redusert trykk (1 mm Hg). Residuet ble ekstrahert med kloroform, oppløsningen ble vasket med vandig 2N NaOH, med vann og ble tørret (MgSO^) før inndampning. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etylacetat, utbytte 59%, sm.p. 135°C.
(Beregnet for C1QH7FN2OS: C 54,03, H 3,17
Funnet: C 53,86, H 3,15).
Eksempel 32
l- metyl- 5- klorpyrimid- 2- on
En blanding av 2-klor-l,1,3,3-tetrametoksypropan
(0,05 mol), N-metylurinstoff (0,04 mol) i ION HC1 (10 ml) i etanol (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i ,4 dager. Reaksjonsblandingen ble derefter.inndampet, residuet ble oppløst i vann (100 ml), og oppløsningens pH-verdi ble regulert til 8 ved hjelp av Na-jCO^. Blandingen ble derefter ekstrahert med kloroform (4 x 30 ml), og de tørrede (Na2S04) ekstrakter ble inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra aceton, utbytte 20%. De
fysikalske data for produktet var identiske med de man fikk for forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2.
Eksempel 33
1-( 3- klorallyl)- 5- klorpyrimid- 2- on
En blanding av kaliumsaltet av 5-klorpyrimid-2-on
(0,01 mol) og 1,3-diklorpropan (0,02 mol) i dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet (1 mm Hg), og residuet ble oppløst i kloroform (80 ml). Denne oppløsning ble vasket med IN NaOH (2 ml) og vann før
tørring og inndampning, utbytte 60%, sm.p. 102-104°C (benzen/ligroin).
(Beregnet for C^HgClN 0: C 41,01, H 2,95
Funnet: C 41,83, H 3,02).
E ksempel 34
1- ( 3- klorallyl)- 5- brompyrimid- 2- on j
Fremstilt som ovenfor fra 5-brom-yrimid-2-on i 45%
utbytte, sm.p. 114-116°C (benzen).
(Beregnet for C_H,BrClN„0: C 33,70, H 2,42
/ b i.
Funnet: C 33,56, H 2,62).
Eksempel 35
1-( 3- butenyl)- 5- brompyrimid- 2- on
En blanding av kaliumsaltet av 5-brompyrimid-2-on
(0,01 mol) og 4-brom-l-buten (0,015 mol) ble oppvarmet i metanol
(60 ml) ved 70°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter
inndampet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Denne oppløsning ble vasket med IN NaOH (5 ml), med vann (5 ml) og tørret (MgS04) før inndampning, utbytte 50%, sm.p. 127-128°C
(aceton).
(Beregnet for CgHgBrN20: C 41,94, H 3,96
Funnet: C 42,06, H 3,94).
Eksempel 36
l- propargyl- 4- metyltio- 5- fluorpyrimid- 2- on
Kaliumsaltet av 4-metyltio-5-fluorpyrimid-2-on
(0,005 mol) og propargylbromid (0,06 mol) ble omrørt sammen i dimetylformamid (20 ml) i 40 timer ved romtemperatur. Blandingen ble derefter filtrert, filtratet ble inndampet ved redusert trykk (1 mm Hg), og residuet ble ekstrahert med kloroform (60 ml). Kloroformoppløsningen ble vasket med IN NaOH, med vann, og tørret
(MgS04) før inndampning, utbytte 71%, sm.p. 101-102°C (etylacetat)
(Beregnet for C8H?SN20: C 48,48, H 3,56
Funnet: C 48,50, H 3,62).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive 5-halogenpyrimid-2-oner med den generelle formel (I)
    hvor X betyr et fluor-, klor- eller bromatom,
    R betyr hydrogen eller en alkyl- eller alkyltio-gruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkynyltiogruppe med 2-4 karbonatomer, og R<3 >betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-4 karbonatomer, hvilke grupper kan bære én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, okso-, hydroksy-,
    fenyl og C^_^ alkoksygrupper, med det forbehold at R 3 er forskjellig fra en metyl- eller etylgruppe når X betyr et bromatom og R betyr et hydrogenatom, og salter derav,
    karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel (II) 1 3
    hvor R og R er som ovenfor angitt, omsettes med et
    elektrofilt halogeneringsmiddel eller et N-halogenimid eller -amid, hvorved et fluor-, klor- eller bromatom innføres i
    5-stilling, eller b) en forbindelse med den generelle formel I hvor R 3 er hydrogen, eller et salt derav, omsettes med et alkyleringsmiddel som tjener til å innføre gruppen R<3> som definert i ingressen, eller c) et tion med den generelle formel (III)
    eller et salt derav hvor X er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel Alk.Y, hvor Alk er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkynylgruppe med 2-4 karbonatomer, og Y er et halogenatom eller et reaktivt esterderivat, eller d) en forbindelse med den generelle formel (X)
    hvor X og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, eller et acetal- eller ketalderivat derav, omsettes med et reagens eller reagenser som tjener til å erstatte oksogruppene eller acetal- eller ketalgruppene i en forbindelse med formel X med 3 3
    en urinstoffgruppe -NR -CO-NH-, hvor R har den ovenfor angitte betydning
    og når R 3 betyr en alkylgruppe substituert med. én eller to hydroksylgrupper, omdannes denne eventuelt til en alkylgruppe substituert med ett eller to halogenatomer.
NO763533A 1975-10-16 1976-10-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner NO151040C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB42509/75A GB1561290A (en) 1975-10-16 1975-10-16 Pyrimid - 2 - ones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO763533L NO763533L (no) 1977-04-19
NO151040B true NO151040B (no) 1984-10-22
NO151040C NO151040C (no) 1985-01-30

Family

ID=10424751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763533A NO151040C (no) 1975-10-16 1976-10-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4395406A (no)
JP (1) JPS5253869A (no)
BE (1) BE847234A (no)
CA (1) CA1086736A (no)
CH (3) CH634308A5 (no)
DE (1) DE2646676A1 (no)
DK (1) DK144525C (no)
FR (1) FR2327765A1 (no)
GB (1) GB1561290A (no)
IE (1) IE44431B1 (no)
LU (1) LU75994A1 (no)
NL (1) NL7611415A (no)
NO (1) NO151040C (no)
SE (1) SE439305B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
ES8205399A1 (es) * 1980-01-07 1982-06-01 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de 5-halo-pirimidin-2- onas
NZ195992A (en) * 1980-01-10 1983-11-30 Nyegaard & Co As 5-halopyrimidines;their 2-sulphides and s-oxides;pharmaceutical compositions
CA1160226A (en) * 1980-07-15 1984-01-10 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
CA1159830A (en) * 1980-07-15 1984-01-03 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
EP0053893B1 (en) * 1980-12-09 1985-03-20 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
US4562182A (en) * 1980-12-23 1985-12-31 Beecham Group P.L.C. Compounds containing beta-lactams
JPS57136575A (en) * 1981-01-09 1982-08-23 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidine-2-one compound
DK404982A (da) * 1981-09-11 1983-03-12 Nyegaard & Co As Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrimid-2-oner eller salte deraf
US4782142A (en) * 1982-01-05 1988-11-01 The Research Foundation Of State University Of New York Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use
DK83783A (da) * 1982-02-24 1983-08-25 Nyegaard & Co As Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrimidin-2-oner
CA1275410C (en) * 1986-03-14 1990-10-23 Karnail S. Atwal 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo) -3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters
GB8706176D0 (en) * 1987-03-16 1987-04-23 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5252576A (en) * 1988-07-18 1993-10-12 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient
GB9026114D0 (en) * 1990-11-30 1991-01-16 Norsk Hydro As New compounds
WO1997014709A1 (en) * 1995-10-13 1997-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligomers
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317532A (en) * 1964-11-19 1967-05-02 Hoffmann La Roche Derivatives of pyrimidine
DE2032559A1 (de) * 1970-06-27 1972-01-13 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin N-Substituierte Amide und Lactame
US3833586A (en) * 1971-03-25 1974-09-03 Morton Norwich Products Inc 1-(substituted benzyl)-2-(1h)pyrimidones and 1-(substituted benzyl)tetrahydro-2-(1h)pyrimidones
DE2440677A1 (de) * 1974-08-24 1976-03-04 Bayer Ag Pyrimidinylthionophosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
DE2450951A1 (de) * 1974-10-26 1976-05-06 Bayer Ag Pyrimidinyl(thiono)(thiol)phosphor (phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
US4003900A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 Morton-Norwich Products, Inc. 1-Benzyl-5-chloro-2-(1H)-pyrimidone

Also Published As

Publication number Publication date
CA1086736A (en) 1980-09-30
FR2327765B1 (no) 1981-11-20
CH634308A5 (de) 1983-01-31
NL7611415A (nl) 1977-04-19
FR2327765A1 (fr) 1977-05-13
GB1561290A (en) 1980-02-20
DK462376A (da) 1977-04-17
NO151040C (no) 1985-01-30
BE847234A (fr) 1977-04-13
DE2646676C2 (no) 1987-06-19
DK144525C (da) 1982-10-18
DE2646676A1 (de) 1977-04-28
SE439305B (sv) 1985-06-10
IE44431L (en) 1977-04-16
NO763533L (no) 1977-04-19
JPS5253869A (en) 1977-04-30
CH634310A5 (de) 1983-01-31
IE44431B1 (en) 1981-12-02
CH634309A5 (de) 1983-01-31
LU75994A1 (no) 1977-05-11
DK144525B (da) 1982-03-22
SE7611493L (sv) 1977-04-17
US4395406A (en) 1983-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO151040B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner
US5917042A (en) Process for the preparation of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine
US3758476A (en) 2-(thienyl-3&#39;-amino)-1,3-diazacycloalkenes
CA1257271A (en) 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
CS244661B2 (en) Production method of aryloxypropanol amides
BR112016018581B1 (pt) Processo para a fabricação de derivados de sulfamida pirimidina
Chojnacki et al. Biological properties and structural study of new aminoalkyl derivatives of benzimidazole and benzotriazole, dual inhibitors of CK2 and PIM1 kinases
DK148745B (da) Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5&#39;-deoxy-5-fluorcytidin eller 5&#39;-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf
NO150884B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater
EP0536853B1 (en) Process for the preparation of N1,N4-diethylspermine
NO151137B (no) Rengjoeringsredskap for stoevsuging
CA2795408C (en) Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
NO762661L (no)
US8895747B2 (en) Method and substances for preparation of N-substituted pyridinium compounds
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
JPS634544B2 (no)
NO811667L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoler
NO115944B (no)
US2989537A (en) Pyrazolo [2, 3-alpha] imidazolidines
NO784350L (no) Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
CZ20001159A3 (cs) Způsob přípravy substituovaného alkylaminu a jeho soli
EP3004065A1 (en) Method for producing pyridazine compound
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
NO761537L (no)