[go: up one dir, main page]

NO150882B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO150882B
NO150882B NO764395A NO764395A NO150882B NO 150882 B NO150882 B NO 150882B NO 764395 A NO764395 A NO 764395A NO 764395 A NO764395 A NO 764395A NO 150882 B NO150882 B NO 150882B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
mol
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO764395A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150882C (no
NO764395L (no
Inventor
Piero Melloni
Nicola Mongelli
Francesco Lauria
Raffaele Tommasini
Alessandro Rossi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO764395L publication Critical patent/NO764395L/no
Publication of NO150882B publication Critical patent/NO150882B/no
Publication of NO150882C publication Critical patent/NO150882C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med virkning på sentralnervesystemet bg med formel (I)
hvor er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl, R2 er hydrogen eller fenylj «r hydrogen, karbamoyl, propangyl eller C^-C4~alkyl, substituert med karbamoyl eller dialkylamino., R 4 er hydrogen, klor, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy såvel som farmasøytisk fordragelige salter derav.
Alkyl- og alkoksygruppene kan enten være forgrenede eller rettkjedede grupper.
De farmasøytisk fordragelige saltene av forbindelsene med formel (I) er enten sådanne med uorganiske syrer som saltsyre og svovelsyre, eller med organiske syrer som sitron-* vin-, malein-, mandel-, fumar- og metansulfonsyre, eller med uorganiske baser som natrium, kalium, kalsium og alu-miniumhydroksyder, eller med organiske baser som organiske aminer, f.eks. lysin, trietylemin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, N,N<1->dibenzyletylendiamin, dihydro-abietylamin, N-etylpiperidin og lignende. ;Forbindelsene fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte hvor man cykliserer en forbindelse med formel (IV) ;2 ;hvori R^, R2 r R3 og R^ er som ovenfor angitt, ;ved omsetning med urea eller karbonyldiimidazol og/eller, om ønsket omsetter en forbindelse med formel (X) ;;hvori R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, ;eller et salt derav, med en forbindelse med formel (XI) ;;hvori R3 er som ovenfor angitt, unntatt hydrogen og W er halogen eller resten av en aktiv ester av en alkohol til en forbindelse med formel (I) hvor R^ er som foran angitt unntatt hydrogen ;og om ønsket danner saltet av en forbindelse med formel (I) og om ønsket, fremstiller en fri forbindelse med formel (I) fra et salt og om ønsket, oppløser en blanding av stereoisomere i de enkelte isomere. ;Når cykliseringen av forbindelsen med formel (IV) utføres ved omsetning med karbonyldiimidazol, utføres den fortrinnsvis i organiske løsningsmidler som toluen, benzen, xylen, ved temperaturer som ligger mellom ca.. 50°C og 100°C. Alkylhalogenformatet er fortrinnsvis etyl-klorformat. ;Cykliseringen av forbindelsen med formel (IV) kan også gjennomføres ved sammensmelting av forbindelsen med formel (II) enten med den støkiometriske mengde urea, hvilket gir forbindelser med formel (I) hvori R^ er hydrogen, ut fra forbindelser med formel (IV), hvori R^ er hydrogen, eller med et overskudd av de samme reagenser, forbindelser med formel (I), hvori R^ er karbamoyl ved å starte fra forbindelser med formel (IV), hvori R^ er hydrogen. ;I alle de andre tilfeller er betydningen av R3 i forbindelsene med formel (I) som erholdes ved cykliseringen ved både å bruke et overskudd og en støkiometrisk mengde av urea alltid den som allerede foreligger i forbindelsen med formel (IV) som anvendes som utgangsmateriale. ;Når W i forbindelsen med formel (XI) er et halogenatom, er det fortrinnsvis klor, brom eller jod; når W er resten av en aktiv ester av en alkohol, er den fortrinnsvis resten -0-<S0>2<->R16, hvori R16 er en alkyl, f.eks. C^-Cg alkyl, eller en arylgruppe; når Rlg er alkyl, er den fortrinnsvis metyl, mens når R^ er aryl, er den fortrinnsvis fenyl, fortrinnsvis substituert med en alkylgruppe, særlig en metylgruppe i para-stillingen, dvs. en tosylgruppe. ;Forbindelsen med formel (X) omsettes fortrinnsvis med forbindelsen med formel (XI) i form av et salt, særlig et alkalisalt, som fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (X), med et alkali-hydrid, f.eks. natriumhydrid, eller med litiumdietylamin eller diisopropylamid eller direkte med et alkalimetall, ;og reaksjonen med forbindelsen med formel (XI) uføres fortrinnsvis enten i vannfrie aprotiske løsningsmidler som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd, eller i andre løsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, dioksan eller tetrahydrofuran ved temperaturer som ligger fra ca. 50°C til 150°C. ;Når -utgangsmaterialene i de ovenfor beskrevne reaksjoner såvel som reaksjonene som skal beskrives i det følgende, inneholder en eller flere grupper som kan interferere i reaksjonen, er disse gruppene beskyttet om nødvendig på en konvensjonell måte. ;Også saltdannelsen av forbindelsen med formel (I) såvel som overforingen -av et salt i en fri forbindelse og opplosningen av -en blanding av stereoisomere kan utfores ved konvensjonelle metoder som er kjente for fagmannen. Således kan racemiske forbindelser opploses i de optiske antipoder, jf .eks. ved å opplose f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, blandinger av diastereoisomere salter og, om onsket, frigjore de optiske antipoder fra saltene. ;Forbindelsen med formel (IV), hvori R_ og R^ er som ovenfor angitt, R er hydrogen, R^ er som ovenfor angitt forutsatt at når en av R og R^ er hydrogen, er den andre forskjellig fra eventuelt substituert fenyl, kan fremstilles f.eks. ved hydrolyse av en forbindelse med formel (XII) ;;hvori ;R^, R2, R^ og R^ er som heri ovenfor angitt og R^^ er hydrogen eller trihalogenalky 1 eller-COR^ og R^ tilsammén danner et cyklisk imid med en av de folgende formler.- ;;I forbindelsen med formel (XII) samt i de nedenfor nevnte forbindelser, er når R^ er trihalogenalky 1 den fortrinnsvis trifluormetyl. ;Hydrolysen av forbindelsen med formel (XII) kan utfores enten ved å anvende en syre, f.eks. en konsentrert hydrohalogensyre i et vandig medium. ;Når restene -COR^ og R^ i forbindelsen med formel (XII) tilsammén danner et cyklisk imid med en av de ovenstående formler, gir hydrolysen av forbindelsen med formel (XII) en forbindelse med formel (IV), hvori er hydrogen. ;Forbindelsen med formel (XII), hvori R^ er hydrogen, kan oppnås ved reduksjon og simultan cyklisering av en forbindelse med formel (XIII) ;;hvori ;R.p R^, R. og R^7 er som ovenfor angitt. ;Forbindelsen med formel (XIII) kan igjen fremstilles ved en metode som er analog til den beskrevne i Synthesis, 9, 660 ;(1974) eller ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) ;hvori ;og R^ er som ovenfor angitt og X er som angitt ovenfor ;med en forbindelse med formel (XV) ;;hvori ;R.j -3g R-^7 er som ovenfor angitt, ;vad å anvende en metode analog med den beskrevet i J.Med.Chem., 19, 632 (1976). ;Reduksjonen med samtidig cyklisering av en forbindelse med formel (XIII) utføres fortrinnsvis katalytisk ved bruk av ;Pd/C, f.eks. 10% Pd/C, ved en temperatur fra rundt 30°C til 80°C, ved et trykk som ligger mellom ca. 3 og 4 atmosfærer i et organisk løsningsmiddel som lavere alifatiske alkoholer eller eddiksyre. ;Forbindelsene med formel (IV) hvor R^, R2, R-j og R^ har alle de ovenfor antydede betydninger kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XVI) ;;hvor ;Rl' R2°g R4 har alle de ovenror angitte betydninger, ;og således erholde en forbindelse med formel (IV), hvori ;Rl' R2 og R4 har alle ^e ovenfor angitte betydninger ;■og R^ er hydrogen, fulgt av alkylering med en forbindelse med formel (XI), under de ovenfor beskrevne reaksjonsbetingelser. ;Reduksjonen av forbindelsen med formel (XVI) kan f.eks. utføres ved å bruke Ni/Raney i et løsningsmiddel som f.eks. lavere alifatisk alkohol. ;Alkyleringen av forbindelsen med formel (IV), hvori R^ er hydrogen, kan f.eks. utfores i et vannfritt aprotisk løsnings-middel som dimetylformamid, dimetylacetamid og dimetylsulfoksyd eller i andre løsningsmidler, som benzen, toluen, dioksan og tetrahydrofuran, ved temperaturer som ligger fra ca. 50°C til 150°C, i nærvær av en akseptor for hydrohalogensyrer, som f.eks. et alkalikarbonat eller -bikarbonat. ;Forbindelsen med formel (XVI) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVII) ;hvori ;R, R1? R2 og er som ovenfor angitt, ;med HCN, fulgt f.eks. av fremgangsmåten som ér beskrevet i J.Org.Chem., 24, 1905 (1959). ;Forbindelsen med formel (IV), hvori R^, R2, R^ og R^ har alle de ovenfor nevnte betydninger, kan også fremstilles ved å starte fra en forbindelse med formel (IV), hvori ;R, R^, R2 og R er som ovenfor angitt, og R^ er hydrogen ved samtidig acylering av begge aminogruppene, og således erholde en forbindelse med formel (XVIII) ;;hvori ;Ri' R2°g R4 er SOm ovenf°r angitt, ;og ved etterfølgende alkylering av forbindelsen med formel (XVIII) med en forbindelse med formel (XI), fulgt av hydrolyse av den således erholdte forbindelse for å fjerne acylgruppene. ;Alkyleringen av forbindelsen med formel (XVIII) kan utfores ved de vanlige metoder innen organisk kjemi, f.eks. som ovenfor angitt enten i vannfrie aprotiske løsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd eller i andre løsningsmidler som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran ved temperaturer fra ca. 50°C til 150°C i nærvær av de vanlige akseptorer for sterke syrer. ;Både acyleringen og den etterfølgende hydrolyse utfores også ved kjente metoder, f.eks. de som angis i det folgende. ;Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (XIX) ;;hvori ;R.p R2, R^, R^, , R-^4 °g x er som ovenfor angitt, og R, 7 er hydrogen eller trihalogenalky 1. ;Hydrolysen utfores under milde reaksjonsbetingelser, f.eks. med hydrohalogensyrer i vandige alkoholiske losninger eller når R^ er trihalogenalky 1, spesielt trifluormety 1, ved reduksjon med NaBH^. ;Forbindelsen med formel (XIX) kan igjen fremstilles ved ;•acylering av en forbindelse med formel (XII) hvori R, R^, R^ R3'R4 er SOm 0Venror angitt, og R^^ er hydrogen eller trihalogenalky1, med en syre med formelen ;;hvori Rj^ og x er som ovenfor angitt og ;eller et reaktivt derivat derav. ;Forbindelsen med formel (XII), hvori R^} R^, R3 og R4 har alle de ovenfor angitte betydninger og R^ er hydrogen eller trihalogenalky1, kan fremstilles ved å begynne med en forbindelse med formel (IV) ved acylering med en forbindelse med formel R^-COOH eller et reaktivt derivat derav som f.eks. et syrehalogenid, et blandet anhydrid eller en reaktiv ester derav. ;Begge acyleringsreaksjonene kan utfores i et organisk løsnings-middel som kloroform, etyleter, tetrahydrofuran, aceton eller i aprotiske dipolare løsningsmidler i nærvær av en akseptor for hydrohalogensyrer som for eksempel et alkali- eller jord-alkalikarbonat eller -bikarbonat, eller en organisk base som trietylamin eller N,N-dimetylanilin eller når R,^ ar hydrogen, med maursyre i etyl- eller metylformat. ;Det reaktive derivatet av syren med formel ;kan være et halogenid, et blandet anhydrid eller en reaktiv ester. Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved acylering av forbindelsen med formel (IV) med en syre med formelen ;hvori R^ og x er som ovenfor ;angitt, eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et halogenid, ;et anhydrid, et blandet anhydrid eller en reaktiv ester. ;Acyleringen kan gjennomfores som vanlig i et organisk løsnings-middel som kloroform, metylenklorid, etyleter, tetrahydrofuran eller aceton i nærvær av de vanlige akseptorer for hydrohalogensyrer under roring og passe på å tilsette langsomt ved lav temperatur, f.eks. -50°C, det reaktive derivat av syren til en losning som inneholder et overskudd av forbindelsen med formel ;(IV). ;Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (XX) ;;hvori ;R-p R2, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og R-^ rj er hydrogen eller trihalogenalky 1 eller restene - COR^ og R^, tilsammén danner et imid med en av de heri ovenstående angitte formler. ;Hydrolysen kan f.eks. utfores med 37% saltsyre ved tilbake-lopstemperatur i en vandig - alkoholisk losning i 14-16 timer, eller med NaBH^ når R,- er trihalogenalky 1, særlig trifluormetyl. ;Forbindelsen med formel (XX) kan igjen fremstilles ut fra en forbindelse med formel (XII) ved alkylering med en forbindelse med formel R^-CH-COOR^ hvori R-j^, R-^ °<3 x er som ovenfor ;X ;angitt, og ved påfolgeride mild alkalisk hydrolyse av den erholdte forbindelse. Alkyleringen kan utfores i apritiske dipolare løsningsmidler i nærvær av de vanlige akseptorer for hydrohalogensyrer og den milde hydrolyse kan for eksempel utfores med natrium eller kalium-hydroksyd i en alkoholisk losning ved romtemperatur i ca. 12-24 timer. ;Forbindelsen med formel (VIII) kan fremstilles ved basisk hydrolyse av en forbindelse med formel (XXI) ;;hvor i ;R^, R2, R^, R4, <R>14<?><R>15 og Y er som ovenfor angitt, ;og R^ er trihalogenalky 1 eller restene -COR^ og R^ tilsammén danner et imid med en av de heri forut ;angitte formler. ;Hydrolysen utfores fortrinnsvis med borsyre ifolge metoden som er beskrevet i Ann.Chem. (1973), 87 eller med trifluoreddiksyre i kloroform. ;Forbindelsen med formel (XXI) kan igjen fremstilles ved alkylering av en tilsvarende forbindelse med formel (XII) med et a-halogen-keton eller med et a-halogen-aldehyd i form av et beskyttet derivat derav som f.eks. et acetal eller et ketal, fortrinnsvis i et aprotisk dipolart losningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, og i nærvær av de vanlige akseptorer for hydrohalogensyrer. ;Beskyttelsesgruppene kan så fjernes ved reaksjonens slutt ved kjente metoder, f.eks. ved sur hydrolyse, f.eks. med HC1 i en vandige eller alkoholisk/vandig losning. ;Forbindelsen med formel (XI) kan fremstilles ifolge de vanlige metoder innen organisk kjemi. ;Forbindelsene med formel (I) og saltene derav er aktive på sentralnervesystemet, særlig som antidepressive midler. Den antidepressive aktivitet ble målt på mus på basis av forhindring av reserpin-indusert biepharospasm og hypothermia. Reserpin ble administrert endoperitonealt med en dosering på 2,5 mg/kg, og de provede forbindelser ble administrert oralt 30 minutter for administreringen av reserpin. Stadfestelse av biepharospasm [målt i poeng ifolge teknikken som er beskrevet av Rubin B. et al. i J.Pharmacol., 120, 125 (1957)] og måling av kroppstempera-tur (ved hjelp av et rektalt termoelement) ble tatt en time og respektive fire timer etter administreringen av reserpin. ;Forbindelsene med formel (I) og saltene derav administreres fortrinnsvis oralt, skjont de også kan administreres på andre konvensjonelle måter, f.eks. ved injeksjon eller ad rektal vei. ;Doseringen som er egnet for oral administrering hos voksne mennesker av forbindelsene, for eksempel 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-imidazo[5,1-c][1,4] benzoksazin-l-on og 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-8-klor-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on er fortrinnsvis 20-50 mg pr. dose 2-4 ganger om dagen. ;EKSEMPEL 1 ;En losning av 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (3,5 g; 1,85.10 mol) i dimetylformamid (70 ml) ble tilsatt 50% NaH (0.89 g; 1,85.IO<-2> mol). Losningen ble rort i 1 time ved romtemperatur, så ble kloracetamid (1.75g, 1.85.10 mol) opplost i dimetylformamid (20 ml) tilsatt. Blandingen ble rort 20 timer ved romtemperatur, så helt i vann og ekstrahert med CHCl3. Ved inndampning til torrhet erholdtes 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-imidazo[5,1-c][1,4] benzoksazin-l-on (2,8 g; smp. 230-231°C). ;Analogt ble folgende forbindelser fremstilt: 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-metyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on, smp. 135-136°C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2'-karbamoyletyl)-imidazo[5,1-c][1,4] benzoksazin-l-on; smp. 162-164°C, ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(1'-karbamoyletyl)-imidazo[5,1-c][1,4] benzoksazin-l-on; smp. 203-205°C, ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2'-dimetylaminoetyl)-imidazo[5,1-c] ;[1,4]benzoksazin-l-on, smp. 180-182 C (hydroklorid); ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(3'-dimetylaminopropyl)-imidazo [5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 54-57°C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-propargyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on , smp. 113-115°C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-8-klor-imidazo[5,1-c] ;[1,4]benzoksazin-l-on, smp. 214-216 C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-8-metyl-imidazo [5,1-c]l1,4]benzoksazin-l-on, smp. 235-237°C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-8-metoksy-imidazo [5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on; smp. 179-181°C, ;EKSEMPEL 2 ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-imidazo[5,1-ci[1,4lbenzoksazin (4 g; ;_2 ;2.1.10 mol) i vanhfritt dimetylformamid (80 ml), ble tilsatt NaH (0.05 g); og etter 30 minutter ved romtemperatur ble ;_2 ;etylakrylat (1,05 g; 2,1.10 mol) tilsatt. Blandingen ble holdt 2 timer ved romtemperatur og ytterligere 2 timer ved 50°C, så helt i vann, ekstrahert med etylacetat, inndampet til torrhet og resten ble hydrolysert i metanolisk 2N KOH (lOO ml) ved romtemperatur i 12 timer. Etter inndamping til torrhet ble resten tatt opp i vann, den erholdte losning ble surgjort med 8% HC1 og ekstrahert med CHCl^; etter torking over Na2S04, ble S0Cl2 (5 ml) tilsatt og blandingen rort over natten ved romtemperatur. Kloroformen ble avdampet, resten tatt opp to ganger med toluen og inndampet to ganger til torrhet, så tatt opp igjen med en etanolisk ammoniakklosning; blandingen fikk stå i 12 timer og etter inndamping til torrhet, krystallisasjon fra 95% etanol, erholdtes 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2'-karbamoyletyl)-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (2.3 g) ,, smp. 162-164°C. ;EKSEMPEL 3 ;En blanding av 2H-3,4-dihydro-3-aminouety1[1,4]benzoksazin (22.4 g; 1.36.IO<-1> mol) og urea (9,74 g; 1,62.IO<-1> mol) ble oppvarmet for sammensmelting i 2 timer og 30 minutter ved 160°C i et oljebad, så avkjolt og det faste produkt knust i vann. Ved filtrering og krystallisasjon fra etylacetat erholdtes 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (15,5 g; utbytte = 60%; smp. 168-170°C). ;Analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-8-klor-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 201-203°C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-8-mstyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 190-193°C; ;1H ' 2 ' 3 ' 3a ' 4-tetrahydro-o8-metoksy-imidazo[5,l-c][l,4]benzoksazin-l-on; smp. 140-142 C. ;EKSEMPEL _ _4 ;En losning av 2H-3,4-dihydro-3-aminometyl[1,4]benzoksazin ;(3,28 g; 2.10 — 2mol) lost i vannfritt tetrahydrofuran,ble ;tilsatt karbonyldiimidazol (3,25 g; 2.10- mol) under en nitrogenstrom og rort en uke ved romtemperatur. Etter inndampning til torrhet ble resten knust flere ganger i vann og ga således etter omkrystallisasjon fra etylacetat 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-imidazo[ 5,1-c] [1,4] benzoksazin-l-on (3g,- smp. 168-170°C) . ;Analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-8-klor-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 201-203°C; ;1H, 2,3 ,3a,4-tetrahydro-8-metyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 190-193°C; ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-8-metoksy-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 140-142°C. ;Fremstilling av utgangsmaterialet ;En blanding av 2H-3,4-dihydro-3-succinimidometyl-[1,4]-benzoksazin (5g; 2.10~<2> mol) og 37% HC1 (50 ml) ble holdt 8 timer ved tilbakeløp, så avkjølt, ravsyren ble frafil- ;trert, løsningen inndampet til tørrhet og den faste resten ble nøytralisert med 20% natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform og ga således etter tørking over Na2SO^ og inndampning til tørrhet 2H-3,4-dihydro-3-aminometyl-[1,4]-benzoksazin (3,1 g; smp. 83-86°C). ;Analogt ble de følgende forbindelser fremstilt: 2H-3,4-dihydro-3-aminometyl-6-klor-[1,4]benzoksazin, smp. 50-52°C; ;2H-3,4-dihydro-3-aminometyl-6-metyl-[1,4]benzoksazin, smp. 90-95°C. ;EKSEMPEL 5 ;En blanding av 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[N-(3'-dimetylamino-propyl)-aminometyl]-6-klor-[1,4]benzoksazin (36 g; 1.10 ^ ;mol) og urea (7,2 g; 1,2.10 ^ mol) ble oppvarmet for sammensmelting ved 200°C i 3 timer i et oljebad, så avkjølt og knust i vann. Etter filtrering fikk man et fast stoff, smp. 38-50°C. Det faste stoffet ble oppløst i etanol (300 ml); ;7% etanolisk HC1 ble tilsatt og etter inndamping til tørr-het og krystallisasjon fra dimetylacetamid/vann erholdtes 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(3'-dimetylaminopropyl)-4-fenyl-8-klor-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on/hydroklorid (28,5 g), smp. 195-215°C. ;Fremstilling av utgangsmaterialet ;En blanding av 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[N-(3'-dimetylamino-propyl) -N-trifluoracetyl)-aminometyl]-6-klor-[1,4]benzoksazin (3 gj 5,8.IO<-3> mol) i metanolisk KOH (100 ml) ble holdt under nitrogenatmosfære i 8 timer ved romtemperatur. Losningen ble inndampet til torrhet, resten ekstrahert med etyleterj etter torking over Na2S0^, inndampning til torrhet og krystallisasjon fra isopropylalkohol erholdtes 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[N-(3<1->dimetylaminopropyl)-aminometyl]-6-klor-[1,4]benzoksazin. ;En losning av 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-trifluor-acetylamino-metyl-6-klor-[1,4]benzoksazin (3,71 g; 1.10 mol) i vannfritt dimetylacetamid (50 ml), ble tilsatt langsomt 50% NaH (0.58 g; ;_2 ;1.10 mol) under roring ved romtemperatur. Etter roring i 30 minutter ble l-klor-3-dimetylaminopropan (1.5 g) tilsatt ved romtemperatur; blandingen ble varmet ved 60°C i 6 timer, så helt i vann og ekstrahert med etyleter. Etter vasking med vann, inndampning til torrhet ble en olje tilbake som ble opplost i etylacetat. Ved behandling med metanolisk HC1 feltes 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[N-trifluoracetyl)-N-(3'-dimetyl-aminopropyl) -aminometyl]-6-klor-[1,4]benzoksazin-hydroklorid (3.2 g). ;EKSEMPEL 6 ;En blanding av 2H-3, 4-dihydro-3-amiriometyi-[ 1, 4]benzoksazin (1,64 g; 1.10 -2 mol) og urea (1,8 g; 3.10 —2 mol) ble oppvarmet for sammensmelting i 2 timer ved 160°C, så kjolt og fra det erholdte faste stoffet som knuses i vann erholdtes etter filtrering og krystallisasjon fra etylacetat 1,2,3,3a,4-tetra-hydro-2-karbamoyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (1,65 g; smp. 243-246°C). ;EKSEMPEL 7 ;Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 3 og starte fra 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-aminometyl-[1,4]benzoksazin (24 g; ;1.10<-1> mol) og urea (7,2 g; 1.2.IO<-1> mol) erholdtes 1H,2,3,-3a,4-tetrahydro-4-fenyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l- ;on (17,6 g) smp. 99-102°C, (krystallisasjon fra isopropylalkohol). ;Analogt ble følgende forbindelse fremstilt: 1H,2,3,3a-4-tetrahydro-4-metyl-4-fenyl-imidazo[5,1-c]-[1,4]benzoksazin-l-on, smp. 118-120°C. ;Fremstilling av utgangsmateriale ;En losning av 1-fenyl-l-(o-nitrofenoksy)-acetylklorid ;(10 g; 3,43.10 mol) ble opplost i vannfritt toluen (50 ml) ;så ble 5% Pd/BaS04 (1.5 g) tilsatt og losningen kokt ved tilbakelop i 6 timer mens en strom av hydrogen ble blåst inn i losningen inntil HCl-utviklingen hadde opphort. Katalysatoren ble fjernet, toluenet avdestillert under redusert trykk og ga således 2H-2-fenyl-[1,4]benzoksazin (5,5 g) ved krystallisasjon fra isopropylalkohol. ;En blanding av 1-fenyl-l-(o-nitrofenoksy)-eddiksyre (30 g: ;_1 ;1,09.10 mol), ble tilsatt S0C12 (200 ml). og blandingen kokt ved tilbakelop i 30 minutter. Etter inndampning til torrhet ble losningen to ganger tatt opp i toluen, avfarget og inndampet til torrhet. Ved å rive det resulterende faste stoffet med petroleter erholdtes 1-fenyl~l-(o-nitrofenoksy)-acetyl-klorid (28.0 g), smp. 61-63°C. ;En losning av etyl 1-fenyl-l-(o-nitrofenoksy)-acetat (452 g; 1.5 mol) i eddiksyre (1.5 1) og vann (600 ml) ble kokt ved tilbakelop i 60 timer. Etter inndampning til torrhet ble losningen tatt opp to ganger i toluen og hver gang inndampet til torrhet. Resten ble opplost i etyleter og ekstrahert med 5% NaHCO^. Det basiske ekstraktet ble straks surgjort med 23% HC1, ekstrahert igjen med etyleter, gjentatt vasket med vann, så torket over NaS04, avfarget og inndampet til torrhet. Den resulterende oljeaktige resten storknet ved kraftig risting med vann, og etter filtrering og vask med vann, ble det torre faste stoffet revet i pentan og ga således 1-fenyl-l-(o-nitro-fenoksy)-eddiksyre (275 g; smp. 94-97°C. ;En losning av natrium o-nitrofenat (322 g; 2 mol) i vannfritt dimetylacetamid ble tilsatt etyl 1-klor-l-fenyl-acetat (398 g; 2 mol) dråpevis under en nitrogenstrom. Blandingen ble varmet ved 70°C i 45 minutter og etyl-l-klor-l-fenyl-acetat ble så tilsatt (39.8 g), og temperaturen holdt ved 70°C i 45 minutter; den resulterende losningen ble avkjolt, helt i vann og is og ekstrahert med etyleter. Ved avdampning av eteren erholdtes en olje som storknet ved behandling med pentan og ga ety1-1-fenyl-l-(o-nitrofenoksy)-acetat, (324 g; smp. 59-61°C). ;En losning av etyl 1-fenyl-l-(o-nitrofenoksy)-acetat (20 g; ;-2 -1 ;0.6.10 mol) og metyljodid (31 ml; 5.10 mol) ble opplost i dimetylformamid (40 ml) under en nitrogenstrom. Til denne losningen sattes NaH (19.2 g) porsjonsvis ved -10°C. Etter tilsetningen fikk blandingen varmes til romtemperatur og ble holdt ved denne temperatur i 2 timer og så etter inndampning til torrhet under vakuum, fortynning med vann og ekstraksjon med etyleter, ble eterlosningen vasket grundig med vann, ;torket over Na2S04 og inndampet til torrhet. Ved rivning i pentan storknet den gjenværende oljen og ga etyl 1-fenyl-l-(o-nitrofenoksy)-propionat (17.3 g). ;EKSEMPEL 8 ;Ved å starte fra 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-3a-fenyl-imidazo [5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (2,66 g; 1.10" —2 mol) og arbeide som beskrevet i eksempel 1 erholdes 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-3a-fenyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (2,1 g; smp. 207-209°C) ved krystallisasjon fra 99% EtOH. ;Analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2'-karbamoyletyl)-3a-fenyl-imidazo [5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on, smp. 184-185°C; 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-métyl-3a-fenyl-imidazo[5,1-c] - ;[1,4]benzoksazin-l-on, smp. 141-143°C. ;EKSEMPEL 9 ;En blanding av 2H-3,4-dihydro-3-aminomety1-3-fenyl-[1,4]benzoksazin (2 g) og urea (0.72 g) ble oppvarmet til sammensmelting under en nitrogenstrom i 3 timer ved 140°c, så ved 180°C i ytterligere 2 timer. Etter rivning i vann, filtrering og krystallisasjon fra toluen erholdtes 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-3a-fenyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (1,5 g; smp. 258-260°C). ;Fremstilling av utgangsmaterialet ;En losning av 2H-3,4-dihydro-3-cyano-3-fenyl-[l,4]benzoksazin (10 g; 4,2.10<-2> mol) i EtOH (300 ml) ble forst mettet med NH^ og så redusert med Raney/nikkel ved romtemperatur og ved ;4 atmosfærer. Etter 4 timer var reduksjonen fullstendig. ;Etter filtrering, inndampning til torrhet og krystallisasjon fra etyleter erholdtes 2H-3,4-dihydro-3-aminometyl-3-fenyl-[1,4] benzoksazin (5,4 g$ smp. 87-89°C). ;En losning av 2H-3-fenyl-[1,4]benzoksazin (60 g$ 0,277 mol), Na2S205 (52,7 g; 0,27 mol) og KCN (55,5 g; 0,84 mol) ble rort ;i dimetylformamid (1000 ml) og vann (200 ml) i 70 timer ved romtemperatur, så helt i vann og ekstrahert med CHCl^j ekstraktene ble vasket med fortynnet NaOH og deretter vann. Etter inndampning til torrhet ble det erholdte faste stoffet revet i benzen og ga således 2H-3,4-dihydro-3-cyano-3-fenyl-[1,4]benzoksazin (49 g; smp. 91-94°C) . ;Ekstraktene ble torket over Na,,S04, filtrert og konsentrert ;og ga således etter krystallisasjon fra kloroform/metanol, 1H, 2, 3, 3a, 4-tetraftydro-2-karbamoylmetyl-imidazo[5_, 1-c] [1,4] benzotiazin-l-on (1.65 g) , smp. 235-240°C. ;I ;Analogt bis folgende forbindelse fremstilt: ;1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-metyl-imidazo[5,1-c][1,4]benzotiazin- ;o ;1-on, smp. 155-156 C. ;EKSEMPEL 10 ;En suspensjon av NaBH^ (7,8 g; 2,1. IO-'*" mol) i tetrahydrofuran (170 ml) ble tilsatt en etyleter-losning av BF^ (d. 1.126;
24.2 ml) ved -5°C. Mens temperaturen ble holdt på -5°C ble en losning av 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-l-fenyl-3-metyl-pyrazo [2,1-c][1,4]benzoksazin-2-on (10 g; 3,4.10 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk nå romtemperatur og ble så holdt ved denne temperaturen i 12 timer. Vann ble så forsiktig tilsatt og den resulterende losningen inndampet til torrhet; resten ble tatt opp i vann, losningen gjort alkalisk med 2N NaOH og ekstrahert med Et20. Eterfasen ble vasket med vann, torket over Na2S04 og inndampet til torrhet og ga således et fast stoff som ble krystallisert to ganger fra etanol og ga 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-l-feny1-3-metyl-pyrazo[2,1-c][1,4]benzoksazin (3,6 g; smp. 126-129°C).
EKSEMPEL 11
En losning av 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-l-fényl-pyrazo[2,1-c]
[1,4]benzoksazin (2,7 g; 1.10"<2> mol) i dimetylformamid som inneholdt et overskudd kaliumkarbonat ble tilsatt kloracetamid (1,12 g; 1,2.10~<2> mol). Losningen ble holdt i 8 t ved 50 C, så helt i vann og ekstrahert mange ganger med etyleter; ekstraktene ble torket og inndampet til torrhet og resten krystallisert fra EtOH og ga således 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-karbamoy1-metyl-l-fenyl-pyrazo[2,1-c][l,4]benzoksazin (2,1 g , smp. 200-201°C).
Analogt ble folgende forbindelse fremstilt: 12 3,4, 4a,5-hek;iahydro-3-metyl-l-f enyl-pyrazo[ 2,1-c] [1,4] benzoksazin, smp. 126-129°C.
EKSEMPEL 12
Ved å starte fra 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-l-fenyl-pyrazo[2,1-c]
[1,4]benzoksazin-2-on (2,85 g; 1.10 mol) og gå frem som beskrevet i eksempel 1 erholdtes 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-l-fenyl-3-metyl-pyrazo[2,1-c][1,4]benzoksazin-2-on (2,3 g smp. 189-192°C) etter krystallisasjon fra metanol.
EKSEMPEL 13
En losning av 3-[N-(l'-klor-l' -f enyl) -acetyl] -aminometyl-[ 1, 4] benzoksazin (26 g; 8.2.10-2 mol) i 90% EtOH (150 ml) ble tilsatt KJ (25 g) og blandingen kokt ved tilbakelop i 3 timer. Det faste stoffet ble frafiltrert og etyleteren ble inndampet til torrhet og ga således en olje som ved eluering fra kiselgel-kolonne [CHC13:MeOH:NH3 (190:10:0.5)] ga 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-l-fenyl-pyrazo[2,1-c][1,4]benzoksazin-2-on (19,7 g , smp. 216-219°C ) .
EKSEMPEL 14
Ved å starte fra 1,2, 3,4,4a,5-heksahydro-pyrazo[2,1-c]-[l,4]benzoksazin-2-on, smp. 245-248°C (4,1 g; 2.10-1 mol)
og gå frem som beskrevet i eksempel 1 erholdtes 1,2,3,4,4a,-5-heksahydro-3-karbamoyl-metyl-pyrazo[2,1-c][1,4]benzoksazin-2-on (3,0 g, smp. 230-232°C).
..Analogt ble følgende forbindelse fremstilt: 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-(3'-dimetylaminopropyl)-pyrazo-{2,1-c][1,4]behzoksazin-2-on, smp. 108-110°C.
EKSE MPEL 15
En losning av 2H-3,4-dihydro-3-3uccinimid-jmety 1-4-etyl-karboksymetyl-[l,4]benzoksazin (8,8 g, - 2,67.10 mol) i
37% HC1 (88 ml) ble kokt ved tilbakelop i 8 timer. Etter inndamping tii torrhet ble resten tatt opp i aceton og filtrert og ga således 2H-3,4-dihydro-3-aminometyl-4-karboksy-metyl-[1,4]benzoksazin-hydroklorid (3,2 g), smp. 210°C (dek.) som et fast stoff. 2,1 g (8,1.10 _3mol) av denne forbindelsen
ble satt til en losning av K2C03 (0,6 g; 4,35.10 <-3> mol) i dimetylacetamid (21 ml); blandingen ble kokt i 10 minutter, så ble vann (100 ml) tilsatt og den resulterende losning filtrert og ga således 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-pyrazo[2,1-c]
[1,4]benzoksazin-2-on (1,05 g) smp. 243-245°C.
EKSEMPEL 16
En losning av 2H-3,4-dihydro-3-succinimidometyl-4-etylkarboksy-metyl-[l,4]benzoksazin (45,5 g; 1,38.IO<-1> mol) i 37% HC1
(455 ml) ble kokt ved tilbakelop i 8 timer. Losningen ble bragt til pH 4.5 med 35% NaOH og så pH 8.5 med fast Na2C03. Den dannede suspensjonen ble kokt ved tilbakelop i 3 timer og ga således et fast stoff som ble filtrert og ga 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-pyrazo[2,1-c][1,4]benzoksazin-2-on (21,8 g)
smp. 243-245°C.
EKSEMPEL 17
En losning av 2H-3,4-dihydro-3-succinimidometyl-[1,4]benzoksazin (3 g; 1,16.10 — 2mol) i vannfritt dimetylacetamid (45 ml) ble tilsatt Na2C0 (2,57 g; 1,8.10~2 mol) og etylbromacetat (2,64 g; 1,58.10 mol). Blandingen ble holdt på 150°C i 24 timer, så ble vann forsiktig tilsatt og den dannede losningen ble ekstrahert med etyleter; etter torking over Na2S04 og konsentrasjon til torrhet under vakuum erholdtes en olje som storknet ved behandling med pentan. Ved krystallisasjon av det faste stoffet fra isopropanol erholdtes 2H-3,4-dihydro-3-succinimidometyl-4-etylkarboksymetyl-[1,4]benzoksazin (2,5 g), smp. 105-110°C.
EKSEMPEL 18
En blanding av 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-pyrazo[2,1-c][1,4] benzoksazin-l-on (4,1 g; 2.10~<2> mol) og metyljodid (2,8 g; 2.10 — 2mol) i vannfritt dimetylacetamid (100 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (2.8 g) og blandingen ble roirt ved 100°C i 48 timer, og deretter helt i vann. Det erholdte rå gule faste stoffet ble filtrert (6.4 g); og ga etter krystallisasjon fra dimetylformamid/vann 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-mety1-pyrazo-[2,1-c][1,4]benzoksazin-l-on (2,9 g), smp. 198-201°C.
EKSEMPEL 19
En losning av 2H-3,4-dihydro-3-(N-benzyl-N-trifluoracetyl-aminometyl)-[1,4]benzoksazin (23,5 g; 6,7.IO"<2> mol) i vannfritt dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt Na2C03 (11 g; 8.IO-<2> mol) og brom-acetaldehyd-dietylacetal (13,2 g; 6,7.IO-<2> mol) og
blandingen ble rort i 8 timer ved 70°C. Det faste stoffet ble frafiltrert og den tilbakeblivende losning inndampet til torrhet og ga således 2H-3,4-dihydro-3-(N-benzyl-N-trifluoracetyl-aminometyl)-4-(2',2■-dietoksyetyl)-[1,4]benzoksazin (14 g)
som en oljeaktig rest.
EKSEMPEL 20
En losning av 1H,2^3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmetyl-imidazo [5,1-c] [l,4]benzoksazin-l-on (lg; 4.10~<3> mol) i ben /. en (50 ml) ble tilsatt P2S5 (0,46 g; 2.10~<3> mol). Blandingen ble kokt ved tilbakelop 1 time og 30 minutter, så kjolt, helt i vann og den organiske fasen ble fjernet. Den vandige fasen ble ekstrahert gjentatte ganger med kloroform, kloroform-ekstraktene ble slått sammen, torket over Na2SO^ og inndampet til torrhet. Resten ga etter eluering fra kiselgelkolonne [benzen:acetonrdietylamin (150:50:2)] 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmety1-imidazo[5,1-c][1,4]benzoksazin-l-t ion (0,55 g), smp. 230-232°C (dek.).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med virkning på sentralnervesystemet og med formel (I) hvor er hydrogen, C^-C^-alkyl eller fenyl, R2 er hydrogen eller fenyl, R^ er hydrogen, karbamoyl, propangyl eller C^-C^-alkyl, substituert med karbamoyl eller dialkylamino, R4 er hydrogen, klor, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy såvel som farmasøytisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man cykliserer en forbindelse med formel (IV) hvor R^ R2, R^ og R4 er som ovenfor angitt ved omsetning med urea eller karbonyldiimidazol og om ønsket, omsetter en forbindelse med formel (X)
    hvor R^, og R4 er som ovenfor angitt, eller et salt derav,
    med en forbindelse med formel (XI)
    hvor R^ er som ovefor angitt unntatt hydrogen og W er halogen eller resten av en aktiv ester av en alkohol til en forbindelse med formel (I) hvor R^ er som forut angitt unntatt hydrogen og om ønsket danner salt av en forbindelse med formel <I) og om ønsket fremstiller en fri forbindelse med formel (I) fra et salt og om ønsket oppløser en blanding av isomere i de enkelte isomere.
NO764395A 1975-12-30 1976-12-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater NO150882C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT30829/75A IT1052009B (it) 1975-12-30 1975-12-30 Imidazo 4.3 c 1.4 benzossazino imidazo 4.3 c 1.4 benzotiazino pirazo 2.1 c 1.4 benzossazino e pirazo 2.1 c 1.4 benzotiazino derivati

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO764395L NO764395L (no) 1977-07-01
NO150882B true NO150882B (no) 1984-09-24
NO150882C NO150882C (no) 1985-01-09

Family

ID=11232353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO764395A NO150882C (no) 1975-12-30 1976-12-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4134974A (no)
JP (1) JPS5283397A (no)
AT (1) AT351041B (no)
AU (1) AU504565B2 (no)
BE (1) BE849919A (no)
CA (1) CA1099267A (no)
CH (1) CH630383A5 (no)
CS (1) CS197301B2 (no)
DE (1) DE2658806A1 (no)
DK (1) DK587476A (no)
FI (1) FI61902C (no)
FR (1) FR2336929A1 (no)
GB (1) GB1533020A (no)
HU (1) HU176510B (no)
IL (1) IL51091A (no)
IT (1) IT1052009B (no)
NL (1) NL7614445A (no)
NO (1) NO150882C (no)
NZ (1) NZ182952A (no)
SE (1) SE7613778L (no)
SU (1) SU812181A3 (no)
ZA (1) ZA767588B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049422A (en) * 1976-03-29 1977-09-20 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal morpholinobenzimidazoles
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
US4254118A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters
US4254121A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines
US5089493A (en) * 1988-02-05 1992-02-18 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-C]pyrimido[1,4]azines as bronchodilators
US5166343A (en) * 1988-02-05 1992-11-24 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimido[1,4]-azines as bronchodilators
ATE219083T1 (de) * 1992-02-13 2002-06-15 Upjohn Co 4-oxo-und 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazine nützlich als benzodiazepinrezeptor-bindemittel.
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
US5512566A (en) * 1993-10-25 1996-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
GB9410469D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
AU4547796A (en) * 1995-02-03 1996-08-21 Sankyo Company Limited Hexahydropyrazinoquinoline derivatives
JP2009523820A (ja) * 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929783A (en) * 1974-12-06 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines
US4035495A (en) * 1975-02-10 1977-07-12 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
IL51091A0 (en) 1977-02-28
CA1099267A (en) 1981-04-14
HU176510B (en) 1981-03-28
GB1533020A (en) 1978-11-22
ZA767588B (en) 1977-11-30
AT351041B (de) 1979-07-10
BE849919A (fr) 1977-04-15
IL51091A (en) 1984-01-31
AU504565B2 (en) 1979-10-18
ATA985776A (de) 1978-12-15
JPS5283397A (en) 1977-07-12
FI61902C (fi) 1982-10-11
SU812181A3 (ru) 1981-03-07
CS197301B2 (en) 1980-04-30
AU2086376A (en) 1978-06-29
US4134974A (en) 1979-01-16
NO150882C (no) 1985-01-09
CH630383A5 (de) 1982-06-15
FI763752A7 (no) 1977-07-01
FR2336929B1 (no) 1980-04-18
NL7614445A (nl) 1977-07-04
IT1052009B (it) 1981-06-20
DE2658806A1 (de) 1977-07-14
NO764395L (no) 1977-07-01
FI61902B (fi) 1982-06-30
SE7613778L (sv) 1977-07-01
DK587476A (da) 1977-07-01
FR2336929A1 (fr) 1977-07-29
NZ182952A (en) 1980-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
US4012495A (en) 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones
DE69300268T2 (de) Azaindole, deren Herstellungsverfahren und sie enthaltende Arzneimittel.
EP0088903B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
NO150882B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater
JP2002509924A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類
NO864474L (no) Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinon-derivater.
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
US6790845B2 (en) Fused heterocyclic inhibitors of factor Xa
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
US4891378A (en) Nortropanyl containing pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
DK165744B (da) Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater
DK153150B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater
MC1239A1 (fr) Acides et derives d&#39;acides 4-pyridone-3-carboxyliques leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2663929A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
Banzatti et al. Derivatives of imidazo [5, 1‐c][1, 4] benzoxazin‐l‐ones and related analogs. Part I
US3472857A (en) N-(3-pyrazolyl-propyl)-n&#39;-phenyl piperazines
US3660387A (en) 1h-3 4-dihydro-2 3-benzoxazine derivatives
Walker et al. New synthesis of 4-aryl-2, 3-dihydro-and 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepines and corresponding 1, 3-diones