NO150814B - Flytende preparat for anvendelse som blodgasskontroll - Google Patents

Description

Forbedringer i instrumentering har gjort bestemmelsen av blod-pH, -p02 og -pC02 økende tilgjengelig for den medisinske teknologen. Siden kraftig terapeutisk behandling ofte dikteres av testresultater, er det avgjørende med nøyaktighet. Bruk av kontrollmaterialer for å verifisere påliteligheten av instrumen-teringen og skaffe en rask indikasjon på uventede analytiske avvikelser er derfor viktig.

Tidligere måtte kontrollmaterialer for verifisering av påliteligheten av blod-pH-, -p02 og -pC02-instrumenter lages av medisinske teknologer like før utførelse av testen. Vanligvis innbefatter dette tilsetning av kjent mengde av oksygen- og karbondioksydgass til et "Tonometer" som inneholder en kontroll-prøvevæske ved én fast pH. Gassene og væsken- bringes i likevekt inne i "Tonometer'^et, og en alikvot prøve fjernes forsiktig av teknikeren for å kontrollere blodgassinstrumenteringen. Som resultat av det omhyggelige arbeid som er involvert og av nød-vendigheten av spesielle gassblandinger, er dette tidligere bare utført i laboratorier som utfører forskning på blodgassområdet.

Andre metoder for å fastslå instrumentfunksjonen tester ikke alle blodgassparametere. "Versatol Acid-Base" er eksempelvis oppnådd fra menneskeblod og spesielt beregnet på å simulere en serumprøve og anvendes for å kontrollere blodgassmålinger av pH

og Pco2- Dette er imidlertid et lyofilisert produkt og det krever ikke bare rekonstitusjon av materialet, men er heller ikke i stand til å teste p02-funksjonen av instrumentet.

Stabilitet har også manglet hos tidligere kontrollmaterialer. Eksponering for luft begynner straks å påvirke p02~

og pC02-verdiene. Kliniske kontrollmaterialer inneholdende protein undergår bakterieforurensning som straks forårsaker senkning av p02-verdier og økning av pC02~verdier.

For å forstå klart det nye ved foreliggende oppfinnelse sammenlignet med de oppfinnelser som er beskrevet i US-patenter 3.681.255 og 3.380.929, er det nødvendig å forstå forskjellen mellom et kontrollmateriale (ifølge oppfinnelsen) og en standard (kjent litteratur). En standard inneholder en nøyaktig kjent mengde av et stoff som skal måles og som anvendes for å regulere eller standardisere et instrument slik at det kan anvendes til å analysere det samme stoff i en ukjent prøve. Et kontrollmateriale inneholder også en kjent mengde av stoffet som skal måles, men det anvendes for å bestemme hvorvidt instrumentet virkelig virker som det skal.

Ideelt sett bør kontrollen være sammensatt av nøyaktig de samme bestanddeler som den ukjente prøve som skal analyseres. Enhver faktor som vil påvirke nøyaktigheten som oppnås ved

analysen av den ukjente prøve, vil således også ha den samme virkning på kontrollen. Hvis derfor den kjente verdi ikke oppnås med kontrollen, vil den som foretar analysen, være sikker på at en uriktig analyse av den ukjente prøve vil oppnås/ og korrigerende trinn kan tas.

En standard behøver derimot ikke eller er i det minste vanligvis ikke, av samme type som den ukjente prøve.

Alle blodgass-instrumenter er f.eks. for tiden standardisert med hensyn til p02 og pC02 med en gassblanding inneholdende en kjent konsentrasjon av oksygen og karbondioksyd. De ukjente prøver som analyseres i instrumentet, er imidlertid ikke gass-formige blandinger. De er prøver av pasienters blod, eller mer spesielt er de blandinger av gasser oppløst i en vandig opp-løsning. Erfaring har vist at pO,,- og pC02-elektroder standardisert med en standard gassblanding ikke alltid virker tilfredsstillende når den flytende prøve anvendes istedenfor standardgassen. Av denne grunn må en kjent kontrollprøve som har totalt sett lignende sammensetning som den ukjente prøve, tas med for å bestemme hvorvidt instrumentet gir riktige resultater under de samme betingelser som man har ved analyse av en ukjent prøve. Preparatet ifølge oppfinnelsen gjør det mulig for kontroller å efterligne virkelige kliniske prøver som varierer fra acidose-verdier gjennom normale til alkalose-verdier. Ingen av de to nevnte US-patenter omtaler et område eller et preparat av denne type. Vi har funnet at dette område for kontrollverdier er nødvendig hvis et instrument skal kunne kontrolleres fullstendig, hvilket vil være: lett å forstå. Et instrument kan komme frem til de riktige verdier for to av kontrollnivåene, men ikke for det tredje. En annen parameter som måles med blodgass-analysatorer, er pH. I praksis er instrumentene standardisert med vandige buffere med kjent pH, vanligvis med fosfat-buffere som instrumentfabrikanten skaffer tilveie. Selv om instrumentet kan være riktig standardisert, for standard buffersystemet, er det imidlertid ikke sikkert at det gir en riktig avlesning med en ukjent blodprøve. Dette er spesielt riktig hvis instrumentets temperaturkontroll ikke virker riktig. Det vil lett forstås at dette skyldes at pH-verdien for alle buffer-systemer er temperaturavhengig.

Buffere er forskjellige med hensyn til denne temperaturvirkning.

I noen systemer øker pH med økende temperatur, mens i andre tilfeller er situasjonen den motsatte. Prøver analyseres vanligvis i blodgassinstrumenter ved 37°C. Hvis imidlertid varmebadet eller termometeret ikke virket riktig, er det ikke sikkert at dette ville bli oppdaget med en kontroll inneholdende en buffer lik den som anvendes for å standardisere instrumentet. Dette er fordi kurven over pH som funksjon av temperaturen ville være den samme. En uriktig verdi vil imidlertid oppnås med en blodprøve fordi pH som funksjon av temperaturen for buffersystemet i blodet ville være forskjellig. En kontrolloppløsning med kjent pH og inneholdende et buffersystem lik det som finnes i blodet, er derfor nødvendig for å oppdage denne type instrumentfeil. Det foreliggende preparat som er beskrevet i det følgende, inneholder denne type buffersystem. Buffersystemet som beskrives i de ovennevnte US-patenter, har åpenbart ingen likhet med bufringen av blod med hensyn til innvirkningen av temperatur på pH. De ville derfor ikke virke som gode kontroller for overvåkning av instrumentets pH-funksjoh.

Et annet problem som ofte oppstår i visse typer blodgass-analysatorer, er bobledannelse i elektrodekamrene. Når dette forekommer, er resultatene vanligvis ujevne og unøyaktige. Bobledannelse kan være et resultat av urene elektrodekammere, men bobler er imidlertid vanskelige å se i farveløse oppløsninger så som buffer-standarder. Det er derfor fordelaktig å ha en farvet kontrolloppløsning for å oppdage materiale som kan forårsake bobler i systemet. Preparatet ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis dette, standardene beskrevet i de ovennevnte US-patenter har det ikke. Det skal imidlertid påpekes at tilstedeværelsen av et farvestoff

i kontrollpreparatet ifølge oppfinnelsen tjener et helt annet formål enn tilstedeværelsen av farvestoff i antifrysevæsken ifølge US-patent 2.937.146. Det skal også understrekes at farvestoffene som anvendes i en blodgasskontroll, må være av en spesiell kjemisk struktur som vil utelukke noen mulig kjemisk reaksjon med enten karbondioksyd eller oksygen. Hvis dette skulle forekomme, ville p02- eller pC02-verdiene forandre seg og preparatets nytte som

kontroll ville reduseres. Av det store antall som er undersøkt,

er det særlig tre farvestoffer som er egnet.

Det vanskeligste og mest brysomme problem man støter på

med kontrollmaterialer, er kanskje stabilitetsproblemet. For å være av kommersiell eller praktisk verdi må et kontrollmateriale være stabilt i måneder eller fortrinnsvis år. Det betyr at de angitte verdier må holde seg konstante. Nøyaktigheten av en kontroll så som en blodgass-kontroll, er av særlicj betydning eftersom kraftig terapeutisk behandling ofte foreskrives på grunnlag av prøveresultater. Fremstilling av en stabil blodgass-kontroll som er egnet for masseproduksjon og markedsføring, har imidlertid ikke vært mulig før foreliggende oppfinnelse. Hoved-grunnen til dette har vært den fysikalske og kjemiske karakter hos en oppløsning som inneholder oppløst oksygen, karbondioksyd og bikarbonationer. Systemet må holdes i en fullstendig lukket og kontrollert atmosfære for å opprettholde kjemisk likevekt.

Hvis prøven blir utsatt for den omgivende atmosfære, vil oksygen og karbondioksyd opptas eller gå tapt, hvilket resulterer i forandring i p02 / PC02°9 PH- 1 tillegg til at den omgivende atmosfære må holdes unna, må bestanddelene være motstandsdyktige mot kjemisk oksydasjon, hvilket også vil finne sted ved et fall i pC^-nivået. Det riktige valg av buffer og farvestoff, hvis et farvestoff er til stede, er derfor av stor betydning for stabiliteten. Det er imidlertid av enda større betydning å sikre fullstendig sterilitet i kontrolloppløsningen. Hvis en aerob bakterie er til stede, vil oksygeninnholdet avta, og karbondioksyd-nivået vil øke. Det er derfor absolutt av avgjørende betydning at man kan sterilisere systemet hvis langvarig stabilitet ønskes. På grunn av sin enestående evne til å kunne steriliseres uten at kontrollparametrene påvirkes, har den flytende kontrolloppløsning ifølge oppfinnelsen vært stabil uten avkjøling i over et år. Standardoppløsningene beskrevet i de to først-nevnte US-patenter er ikke sterile, og dette er muligens grunnen til at stabilitet ikke er nevnt i patentene.

En annen meget viktig praktisk faktor for en kommersielt nyttig blodgasskontroll er størrelsen og den praktiske bruk av det ferdig innpakkede produkt. De fleste blodgassinstrumenter krever en prøve på mindre enn 1 ml. En praktisk blodgasskontroll bør derfor pakkes i et lite volum i en beholder for engangsbruk. Gjentatt uttak av små porsjoner fra en stor beholder ville bare medføre gjentatte muligheter for at kontrollen ble utsatt for atmosfæren. Det ville derfor være sløset og farlig å lagre eller pakke preparatet inn i en stor beholder med mindre omfattende forholdsregler ble tatt for å hindre forurensning fra atmosfæren mens man tok ut prøver. Selv da ville man ikke kunne bestemme hvorvidt utlekking til atmosfæren hadde funnet sted. Den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling og ekvilibrering av blodgasskontrollen i samme beholder som den lagres i og til slutt brukes i, har løst alle de ovennevnte problemer.

Vår oppdagelse at denne enestående og nye metode for fremstilling av kontroll fører til meget reproduserbare resultater,

har gjort det mulig å markedsføre den eneste komplette blodgass-kontroll i verden.

Foreliggende fremgangsmåte adskiller seg fullstendig fra

de fremgangsmåter som er beskrevet i de to førstnevnte US-patenter. For det første fører fremgangsmåten ifølge US-patent 3.380.929 ikke til en bestemt verdi for p02. De metoder som anvendes i disse patenter, er dessuten avhengig av total eliminering av en væske-gass-grenseflate. De krever spesiell behandling og utstyr for å hindre at det ikke er noen gassfase i kontakt med væsken under fremstilling eller lagring. Ifølge oppfinnelsen er det ikke nødvendig å ta noen ytterligere trinn eller forholdsregler for å fjerne gassfasen ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppf inne1sen.

For å forstå den praktiske fordel ved tilstedeværelsen av gassfasen over væskefasen i forseglede ampuller inneholdende det nye preparat, er det nødvendig å forstå forskjellen mellom oksygeninnholdet i fullblod og en enkel vandig oppløsning. Fullblod inneholder to former for oksygen, en bundet form som er lagret i de røde blodlegemer, og en meget liten mengde fritt oksygen som ganske enkelt er oppløst i blodets vandige fase. Reservoaret av bundet oksygen er meget større enn mengden av oppløst, fritt oksygen, men det er imidlertid det frie oksygen som i virkeligheten måles med p02-elektroden. Det store reservoar av bundet oksygen er i likevekt med det frie oksygen, slik at det tjener som en type oksygenbuffer og hjelper til med å opprettholde en stabil mengde fritt oksygen i oppløsning. Blodgass-

standardene beskrevet i de to førstnevnte US-patenter, så vel som

det foreliggende kontrollpreparat, inneholder ikke røde blodlegemer og har derfor bare fritt, oppløst oksygen. Eftersom konsentrasjonen av oksygen er meget lav, vil en kort blott-leggelse av disse oppløsninger overfor den omgivende atmosfære, resultere i en forandring i oksygeninnholdet med resulterende forandring i p02. Dette er åpenbart meget uønsket. Den foreliggende fremgangsmåte med tilstedeværelse av en spesifikk oksygen-karbondioksyd-nitrogen-blanding gir en buffer mot atmosfæregassene så snart ampullene åpnes. Som undersøkelser har vist, holder oksygeninnholdet i de nye preparater, seg konstant i ca. 2 minutter efter at ampullen er åpnet til atmosfæren.

Denne buffervirkning mot atmosfæren gir mer enn tilstrekkelig

tid til å innføre prøven i instrumentet, eftersom denne operasjon bare krever noen få sekunder.

Oppfinnelsen beskrevet i de to førstnevnte US-patenter omfatter ikke dette viktige gass-buffersystem for å sikre et reproduserbart og stabilt system. Det foreliggende system har i virkeligheten en avgjørende fordel sammenlignet med fullblod i denne henseende. Det nye kontrollpreparat er bufret mot forandringer i de angitte verdier før innføring i instrumentet, men i motsetning til fullblod vil det efter at det er kommet i elektrodekammeret ikke lenger ha denne p02 buffer-kapasitet. Det nye kontrollpreparat er derfor mer følsomt enn fullblod når det gjelder å påvise feil ved virkningen av instrumentet, så som lekkasjer til atmosfæren.

Søkeren har utviklet et pakket, hensiktsmessig trenivåers kontrollsystem for styring av laboratoriemåling av pH, p0_ og pCO_ med blodgassanalyseinstrumenter. De tre kontrollene, i væske-form og ferdig til bruk, er sammensatt slik at de simulerer fysiologiske nivåer over det klinisk signifikante område for syre-base åndedrettsbalanse og -funksjon. Når de brukes sammen utgjør de et enkelt, pålitelig, fullt dekkende kvalitetskontroll-utstyr og bekrefter kalibrerings- og arbeidsegenska.pene for blodgass-instrumentering.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er derfor å frem-stille en ny, stabil, vandig løsning som har kjemisk signifikante verdier for pH, partialtrykk for oksygen, (p02), partialtrykk for karbondioksyd (pC02> og bikarbonatkonsentrasjon (HC03~) som kan anvendes som kontroll for styring av instrumenter som måler disse parametere.

Uttrykt på enkleste måte er det som beskrives, en tilfredsstillende, farvekodet flytende kontroll av pH, po2 og pC02 ved de tre nivåer (alkalose, acidose, normal) fri for alle proteiner. Det flytende preparat ifølge oppfinnelsen inneholder trietanolamin som buffermiddel, en lavere alkansyre, en bikarbonatkilde, en bestemt mengde oppløst oksygen, karbondioksyd og nitrogengass, og eventuelt et farvestoff.

I innledende forsøk ble flytende blodgasskontroller også fremstilt fra blodserum slik som også den lyofiliserte "Versatol Acid-Base" var. Disse kontroller oppviste mange problemer, særlig når det gjaldt holdbarhet over lengre perioder, siden det var vanskelig å oppnå sterilt materiale. Siden mange av de mikroorganismer som forurenset seraene var aerobe, begynte de straks å omdanne gassformig oksygen til karbondioksyd, hvilket gjorde kontrollen ubrukbar, så snart betingelsene i kontrollen ble optimale for bakterievekst. Det ble derfor nødvendig å sterilisere sluttproduktet, og på grunn av nærvær av serumproteiner, var anvendelse av varmesterilisering utelukket. Det var derfor nødvendig å anvende kjemiske konserveringsmidler for å holde kontrollen steril. Den flytende gasskontrollen ifølge oppfinnelsen inneholder ikke serumproteiner og kan derfor steriliseres i en autoklav uten å innvirke på sammensetningen av materialet. Dette eliminerer derved alle problemer som kan oppstå ved tilsetning av kjemiske konserveringsmidler til kontroll-materialet.

pH, pC02 og bikarbonatkonsentrasjon i en løsning forholder seg til hverandre ifølge en vel definert kjemisk likevekt som ut-trykkes matematisk ved Henderson-Hasselbalch-ligningen. De ønskede kontrollverdier for pH og pCC>2 ble derfor oppnådd ved, med hjelp av Henderson-Hasselbalch-ligningen å beregne den nød-vendige start-pH og den start-bikarbonatkonsentrasjonen som ville gi de korrekte sluttverdier efter at fullstendig likevekt er oppnådd med atmosfæren i kontakt med løsningen.

De ønskede pO-j-verdier ble oppnådd enklere enn pC02~verdiene, siden oksygen til forskjell fra karbondioksyd ikke deltar i en kjemisk reaksjon i den flytende basen. Den eneste faktor som styrer p02 i kontrolløsningen er mengden fysikalsk oppløst oksygen i den flytende fasen som primært avhenger av partialtrykket av oksygen i gassfasen. Partialtrykket er i sin tur direkte proporsjonalt med mengden oksygen i gassblandingen. Derfor reguleres pC^-verdiene ved å variere prosentdelen oksygen i likevekts-gassblandingen.

pH- og pC02-parametrene oppfører seg hovedsakelig på samme måte i kontrollen som i blodet. De oppviser disse likheter fordi de i både fullblod og i den væskeformige kontrollen reguleres av de samme reaksjoner slik det vises nedenfor:

I fullblod er de basiske aminogruppene (ligning 1) sammensatt av ende- og sidekjede-aminogrupper av serumproteiner og hemoglobin, mens de i blodgasskontrollen tilveiebringes av trietanolamin. pH-buffervirkningen er imidlertid i hovedsak den samme i begge tilfeller. I tillegg til pH bufres pC02 , som er direkte forbundet med C02-konsentrasjonen, både i kontrollen og i fullblod ved hjelp av reaksjonen i ligning 2. Derfor oppfører pH og pCQj seg likt i begge på grunn av buffereffekten av disse to reaksjoner.

Trietanolbuffersystemet efterligner faktisk pH-kurven for fullblod med hensyn til temperaturforandringer. Når temperaturen i fullblod øker over et område på 25-40°C, øker eksempelvis også pH i blodet langs en gitt kurve. Trietanolamin-buffersystemet får også pH i den flytende kontrollen til å øke langs en lignende kurve. Når således temperaturen varierer, vil pH i fullblod og i den flytende kontrollen variere på samme måte.

På den annen side bibeholdes ikke p02 i den vandige kontrollen på akkurat samme måte som det bibeholdes i fullblod. Molekylært oksygen i fullblod foreligger i to former - fritt og bundet. Den frie formen, som er oppløst i den vandige fasen, er i likevekt med det oksygen som er bundet til hemoglobin som vist i ligning 3.

Likevekten for denne reaksjon er slik at forholdet mellom fritt

og bundet oksygen er omtrent 1 til 35. Med andre ord er mengden fritt oksygen litsn sammenlignet med reservoaret av bundet oksygen. Siden p02 styres av konsentrasjonen av fritt oksygen, skaffer reservoaret av bundet oksygen i likevekt med det frie oksygen en høy grad av oksygen-bufferkapasitet i fullblod. Når det gjelder blodgasskontrollen er det bare fritt, oppløst oksygen til stede. Det er ikke noe bundet oksygen. Siden konsentrasjonen av oppløst oksygen er meget liten, er oksygen-bufferkapasiteten for kontrollen liten sammenlignet med kapasiteten for fullblod. Det er imidlertid et annet slags oksygenreservoar i blodgass-kontrollampullen. Rommet over væsken opptas av en regulert atmosfære av oksygen, karbondioksyd og nitrogen, og totalmengden av oksygen i dette rom er omtrent 40 ganger den mengde som er oppløst i løsningen. Dette reservoar av oksygengass tjener to formål. Det etablerer og vedlikeholder det ønskede p02 i løsningen så lenge som ampullen er lukket og det skaffer en viss grad av buffervirkning mot atmosfæriske gasser efter at ampullen er åpnet. Det gir imidlertid ikke tilstrekkelig oksygen-buffer-kapasitet i løsningen til at kontrollen kan efterligne den nøyaktige p02-opptreden i fullblod, spesielt virkningen av temperaturvariasjoner på p02• Av denne grunn bør kontrollen lagres ved romtemperatur eller bringes til fullstendig likevekt ved romtemperatur før bruk. Det skal imidlertid understrekes at mangel på oksygen-bufferkapasitet ikke minsker anvendbarheten av blodgasskontrollen ved oppdagelse av feilaktig instrumentering eller dårlig laboratorieteknikk. Tvert imot kan den faktisk øke dens anvendbarhet. Den er mer følsom enn fullblod overfor ytre faktorer som påvirker p02, som f.eks. lekkasjer i kammeret, feilaktig badtemperatur og eksponering av prøven for atmosfæren.

Den flytende blodgasskontrollen ifølge oppfinnelsen er således laget slik at den skal reagere på samme måte som blod.

Alle parametere som kan påvirke avlesninger av fullblod i blodgass-instrumentet, vil også bevirke lignende forandringer i kontrollen. Dersom det foreligger en menneskelig eller mekanisk feil som påvirker pH, p02 eller ?C02 i blodet, vil denne feilen også påvirke blodgasskontrollen siden begge systemer er like.

Et annet problem som fremkom ved utviklingen av den flytende blodgasskontrollen ifølge oppfinnelsen var at visse farver var instabile ved eksponering for sollys. Dette var spesielt til-felle for mange blå og røde farver som ble testet for anvendelse ved alkalose- og acidosekontroller. Farvens instabilitet var også fulgt av en minskning i p02~verdi. Tilsynelatende opp-trådte en svakt katalysert oksydasjon som ikke fant sted i merk-bar grad i mørket. Dette problem ble løst ved omsorgsfullt valg av egnede farvestoffer for alle tre kontrollnivåer.

En av grunnene til at farvestoffene ble tilsatt til kontrollen var å gi en visuell adskillelse av de forskjellige kontrollampullene. For å passe sammen med konvensjonell syre-base lakmus-standard, ville en foretrukket farve på den normale kontrollen være gul, for acidosen ville farven på kontrollen være rød, og for alkalosen ville farven på kontrollen være blå. Videre ville farven også tillate klinikeren å bestemme visuelt, som ved fullblod, om luftbobler var til stede i elektrodekammeret hos blodgassanalysatoren eller ikke. Mange av de testede konvensjonelle farvematerialer ble imidlertid funnet å være enten varme- eller lys-instabile og noen syntes å katalysere en oksydasjonsreaksjon slik at pC>2~verdiene ble instabile.

De farvestoffer som til slutt ble valgt, idet de viste

størst stabilitet innen dette flytende gasskontrollsystem, var F. D. & C. gult, amarant farvestoff og alphazurine F.G. farvestoff. Det gule farvestoffet ble funnet å være stabilt i alle nivåer av standarden. Amarant-farvestoffet ble anvendt for å gi rød farve til acidosekontrollen. Alphazurine-farvestoffet ble brukt for å gi blå farve i alkalosekontrollen.

Amarant farvestoff er kjent som F. D. & C. rød nr. 2 og kjemisk som 3-hydroksy-4-[(4-sulfo-l-naftalenyl)azo]-2,7-naftalendisulfonsyre; alphazurine er også kjent som C. I. F. blå nr. 2 eller F. D. & C. blå nr. 1 og er kjemisk N-etyl-N-[4-[[4-[etyl[(3-sulfofenyl)-metyl]amino]fenyl]-(2-sulfofenyl)-metylen]-2,5-cykloheksadien-l-yliden]-3-sulfobenzen-metanammonium-hydroksyd, indre salt, diammoniumsalt; F.D. & C. gult er også kjent som F. D. & C. gult nr. 5 og kjemisk som 4,5-dihydro-5-okso-l-(4-sulfofenyl)-4-[(4-sulfofenyl)azo]-lH-pyrazol-3-karboksylsyre, trinatriumsalt.

Følgende eksempler viser foretrukne utførelsesformer for fremstilling av de tre flytende kontroller ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 1

Fremstilling av flytende blodgasskontroll inneholdende normale verdier (pH = 7,40, po 2 = 100, pco2=40)

Fremstilling

A. Filtrer 27 ml av 1 ovenfor gjennom et 0,22 p "Millipore" membran. B. Oppløs 2. og 3. i filtratet fra trinn A. C. Bring løsning B til 37°C og juster til pH 7,40 med 4. (Se bemerkning 1)

D. Avkjøl løsning C til romtemperatur.

E. Oppløs 5. i løsning D og fyll opp til 30 ml med 1.

F. Fyll ampull med 1,7 ml av løsningen fra trinn E. (Se bemerkning 2)

G. Blås en strøm av 6 inn i den fylte ampullen.

H. Forsegl ampullen.

I. Steriliser ampullen straks i en autoklav.

J. La løsningen komme i likevekt med gassen i den forseglede

ampullen i minst 72 timer før bruk.

Bemerkninger

1. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling i stor skala kan anvendes for å oppnå ønsket pH ved 37°C. I denne fremgangsmåte elimineres trinnene C og Q og 5. tilsettes i trinn B.

Så justeres pH med 4. ved romtemperatur til en verdi som vil gi den ønskede verdi ved 37°C. Den korrekte romtemperatur-pH-verdi må bestemmes empirisk. 2. Fylle-løsningen fremstilt i trinn E må være ved romtemperatur (20-23°C) før den overføres til ampullen. Løsningen må brukes innen 30 minutter etter fremstillingen om den ikke be-skyttes mot atmosfæren. Dette er for å hindre tap av karbondioksyd til atmosfæren.

Eksempel 2

Fremstilling av blodgasskontroll inneholdende acidose-verdier (pH = 7,10, p02 = 150, pC02 = 20)

Fremstilling

Fremgangsmåten er beskrevet i eksempel 1. i trinn C skal det justeres til pH 7,lo.

Eksempel 3

Fremstilling av en blodgasskontroll inneholdende alkaloseverdier (pH = 7,60, p02 = 50, pC02 = 60)

Fremstilling

Fremgangsmåten er beskrevet i eksempel 1. i trinn C skal pH justeres til 7,60.

Eksempel 1 representerer kjemisk normal pH, pC02 og ånde-drettsfunksjon. I eksempel 2 er pH- og pC02~verdiene representa-tive for metabolisk acidose og p02 er overensstemmende med øket oksygentrykk. Eksempel 3-kontrollen gir pH-verdier som er typiske for hypoventilasjon eller svekket diffusjon.

Kontrollene lages for å anvendes direkte i blodgassinstrumenter ved ganske enkelt å knekke halsen på ampullene og straks aspirere eller pumpe løsningen direkte i elektrodekammeret i konvensjonelle blodgassinstrumenter som anvendes rutinemessig i medisinske laboratorier.

Claims (14)

1. Flytende preparat for anvendelse som blodgasskontroll, karakterisert ved at det omfatter vann, trietanolamin som buffermiddel, en lavere alkansyre, en bikarbonationkilde og en bestemt mengde oppløst oksygen, karbondioksyd og nitrogengass.

2. Flytende preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det også omfatter et farvestoff.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det inneholder et farvestoff valgt fra gruppen bestående av F. D. & C. gult farvestoff (4,5-dihydro-5-okso-l-(4-sulfofenyl)-4-[(4-sulfofenyl)azo]-lH-pyrazol-3-karboksylsyre, trinatriumsalt), amarant-farvestoff (3-hydroksy-4-[(4-sulfo-1-naftalenyl)azo]-2,7-naftalendisulfonsyre) og alphazurine F. G. farvestoff (N-etyl-N-[4-[[4-[etyl[(3-sulfofenyl)-metyl]amino]-fenyl]-(2-sulfofenyl)-metylen]-2,5-cykloheksadien-l-yliden]-3-sulfobenzen-metanaminium-hydroksyd, indre salt, diammoniumsalt).

4. Preparat ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at syren er eddiksyre og bikarbonationkilden er natriumbikarbonat.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at vektforholdet mellom farvestoff og trietanolamin og natriumbikarbonat er ca. 1:223,8:30,24.

6. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at farvestoffet er F. D. & C. gult.

7. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at vektforholdet farvestoff til trietanolamin til natriumbikarbonat er ca. 1:223,8:5,0.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at farvestoffet er F. D. & C. gult eller amarant-farvestoff.

9. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at vektforholdet farvestoff til trietanolamin til natriumbikarbonat er ca. 1:223,8:81,91.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at farvestoffet er F. D. & C. gult eller alphazurine F.G. farvestoff .

11. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder vann, trietanolamin, eddiksyre, natriumbikarbonat og en gassblanding omfattende oksygen i en mengde på 6,6 til 21,9%, karbondioksyd i en mengde på 6,09 til 6,75% og nitrogen i en mengde på 71,35 til 87,31%.

12. Preparat ifølge krav 3 og 11, karakterisert ved at det inneholder vann, F. D. & C. gult farvestoff, trietanolamin, natriumbikarbonat, eddiksyre, en me:ngde oppløst gass omfattende ca. 13% oksygen, ca. 6,4% karbondioksyd og ca.

80,6% nitrogen, og hvor vektforholdet mellom farvestoff og trietanolamin og natriumbikarbonat er ca. 1:223,8:30,24, og hvor preparatets pH er ca. 7,4.

13. Preparat ifølge krav 3 og 11, karakterisert ved at det inneholder vann, et farvestoff valgt fra gruppen bestående av F. D. & C. gult farvestoff og amarant-farvestoff, trietanolamin, eddiksyre, natriumbikarbonat og en mengde oppløst gass inneholdende 21,9% oksygen, 6,09% karbondioksyd og 72,01% nitrogen, og hvor vektforholdet farvestoff til trietanolamin til natriumbikarbonat er ca. 1:223,8:5,0, og hvor preparatets pH er ca. 7,1.

14. Preparat ifølge krav 3 og 11, karakterisert ved at det inneholder vann, et farvestoff valgt fra gruppen bestående av F. D. & C. gult farvestoff og alphazurine F.G.-farvestoff, trietanolamin, eddiksyre, natriumbikarbonat og en mengde oppløst gass inneholdende ca. 6,6% oksygen, ca. 6,75% karbondioksyd og ca. 86,65% nitrogen, og hvor vektforholdet av farvestoff til trietanolamin til natriumbikarbonat er ca.

1:223,8:81,91, og hvor preparatets pH er ca. 7,6.