NO150187B

NO150187B - Kjoeretoeydekk med profilert bane

Info

Publication number: NO150187B
Application number: NO800201A
Authority: NO
Inventors: Klaus Von Der Wall
Original assignee: Continental Gummi Werke Ag
Priority date: 1979-02-05
Filing date: 1980-01-28
Publication date: 1984-05-28
Also published as: DK50180A; DK151539B; DE7903083U1; NO150187C; DK151539C; ATE7005T1; EP0014404B1; NO800201L; DE3067403D1; EP0014404A1; PT70761A

Abstract

Kjøretøydekk med profilert bane, som oppviser utvendige omkretsbånd, hvis kanter har fremspring som er adskilt på tvers av omkretsretningen forløpende spor. Det er anordnet fremspring 5,6 efter hverandre i omkretsretningen, hvilke fremspring strekker seg ulikt langt utover på siden. Hvert andre fremspring har lik utstrekning i tverretningen, og sideflatene 7 på de korte fremspringene 6 går over i en flat utsparing 9, som ender ved den øvre kanten av dekksiden, og som både på siden og ved den nedre del er begrenset av skarpe kanter.sparingenes 9 vesentlig radielt forlpende sidekanter stemmer overens med sidekantene på fremspringene 5 med størst sideveis utstrekning.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye dibenzocycloheptenderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 5H-ditaenzo[a,d] cycloheptener som er substituert i 5-stillingen med et tertiært aminopropylidenradikal og i 3-stillingen med et sulfamoylradikal.

De forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsvarer føl-gende generelle formler:

I disse generelle formler betegner R og R' som kan være like eller forskjellige uforgrenede eller forgrenede lavere alkylradikaler med opptil 4 carbonatomer, R" og R'" som likeledes kan være like eller forskjellige betegner lavere al-kylradikaler med uforgrenet eller forgrenet car-bonkjede og med opptil 6 carbonatomer eller lavere alkylradikaler som er bundet til hverandre gjennom ét carbon-, nitrogen- eller oxygenatom så at der dannes en heterocyclisk ring med fra 5 til 6 atomer, som 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 4-morfolinyl og 1-lavere alkyl-4-pipera-zinyl. Forbindelsene kan ha substituenter på propyliden-sidekjeden som lavere alkylradikaler, fortrinnsvis med fra 1 til 4 carbonatomer. X betegner i de generelle formler hydrogen eller halogen, fortrinnsvis brom eller klor.

Blant representative forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er følgende: 5- (3-dimethylaminopropyliden) -3-dimethyl-sulf amoyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten 5- (3-dimethylaminopropyliden) -3-diethyl-sulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5- (3-dimethylaminopropyliden) -3-di-n-butyl-sulfamoyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten 5- [3- (l-methyl-4-piperazinyl) -propyliden] -3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

5- [3-(4-morfolinyl)-propyliden]-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5- (1-piperidyl) -propyliden] -3-dimethyl-sulf amoyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten 5- [3- (1 -pyrrolidyl) -propyliden] -3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5-(3-dimethylaminopropyliden)-7-brom-3-dimethylsulf amoyl-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten

5- (3-dimethylaminopropyliden) -10,11 - dihydro-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten

5-(3-dimethylaminopropyliden)-7-klor-10.11-dihydro-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten

5-(3-dimethylaminopropylid'en)-3-(N-ethyl-N-methyl) -sulfamoyl-5H-dibenzo [a,d] - cyclohepten

Det er funnet at det forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har både beroligende og antidepresjonsvirkning. Følgelig kan de med fordel anvendes i farmasøytiske preparater. Dessuten har noen av forbindelsene også anti-histamin-virkning.

Ved anvendelsen i medisin kan forbindelsene anvendes oralt eller parenteralt i form av vandige oppløsninger eller suspensjoner, men fortrinnsvis anvendes de oralt i form av tablet-ter, pulvere, granulater med forsinket frigjø-ring av de aktive forbindelser og lignende. Ved oral eller parenteral anvendelse oppnåes til-fredsstillende resultater ved daglige doser fra ca. 25 mg til ca. 500 mg. Slike doser gis for-trinnvis oppdelt i flere porsjoner i løpet av døgnet, eller i en form hvor den aktive bestand-del frigjøres med forsinkelse. Forbindelsene anvendes fortrinnsvis i form av deres addisjons-salter med ikke giftige syrer og fremstillingen av sådanne salter såvel som av andre ikke giftige salter omfattes av foreliggende oppfinnelse.

De forbindelser som tilsvarer den ovenfor anførte generelle formel II i hvilken X er halogen fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å behandle et 10,ll-dihydro-3-halogen-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on med en halogen-sulfonsyre hvorved der dannes det tilsvarende 10,11-dihydro-7-halogen-3-halogensulfonylketon som kondenseres med et mono- eller dialkylamino, hvorved man får det tilsvarende 3-alkylsubstituerte sulfamoyl-10,ll-dihydro-7-halogenketon. Sistnevnte forbindelse kondenseres med et Grignards reagens og det erholdte Grignard-addukt hydrolyseres, hvorved der dannes det tilsvarende 3-alkylsubstituerte sulfamoyl-5-hydroxy-5- (3-tertiært aminopropyl)-derivat. Dette 5-hydroxy-derivat dehydratiseres så. Denne fremgangsmåte i sin alminnelighet kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

I dette reaksjonsskjema betegner Hal og Y halogen mens R, R', R" og R'" har den foran angitte betydning.

For fremstilling av forbindelser som tilsvarer den generelle formel I i hvilken X er halogen, underkastes den forbindelsen man får

fra trinn 2 en dehydrogenering. Overføring av det resulterende 10,11-umettede keton til den ønskede forbindelse utføres derpå ved å gå frem ifølge trinn 3 og 4 som ovenfor angitt. Denne prosess kan vises ved følgende reaksjonsskjema:

I dette reaksjonsskjema har Hal, R, R', R" og R'" den foran angitte betydning.

For å fremstille forbindelser som tilsvarer de foran angitte generelle formler I og II i hvilke X er hydrogen, underkastes den passende forbindelse som det vil bli beskrevet i det føl-gende, erholdt fra trinn 2 eller 5 et dehaloge-neringstrinn hvorved halogenet fjernes og er-stattes med hydrogen. Overføringen av de de-halogenerte keton til den ønskede forbindelse utføres derpå i overensstemmelse med de foran beskrevne trinn 3 og 4. Denne prosess kan vises ved følgende reaksjonsskjema:

I dette reaksjonsskjema betegner Z brom eller jod mens R, R', R" og R'" har den foran angitte betydning.

Den strekede linje mellom carbonatomene i 10- og 11-stillingene angir at forbindelsene kan være mettede eller umettede på dette sted. De mettede forbindelser identifiseres i denne beskrivelse og i påstandene ved betegnelsen 10,11-dihydro.

Ved utførelsen av dehalogeneringen (trinn 6) er det av vesentlig betydning at det halogen som skal fjernes enten er brom eller jod, da det ikke er mulig å fjerne fluor eller klor ved de-halogenering under de betingelser som her er angittt for utførelse av trinn 6. Når det således ønskes å fremstille de forbindelser i hvilke X er hydrogen i de foranstående generelle formler I og II, er det nødvendig å gå ut fra enten 10,ll-dihydro-3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on eller 3-brom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, idet sistnevnte forbindelse foretrekkes.

Når det videre ønskes å fremstille de forbindelser i hvilke X er hydrogen i den generelle formel I, er det ikke nødvendig å dehydrogenere (trinn 5) før dehalogeneringen (trinn 6). Således kan, om ønskes, den passende forbindelse fra trinn 2 først dehalogeneres hvorved man får det tilsvarende 3-alkylsubstituerte sulfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on som derpå underkastes dehydrogenering, hvorved man får det tilsvarende 10,11-umettede keton. Overføring av dette keton til den ønskede forbindelse utføres derpå i overensstemmelse med de ovenfor angitte trinn 3 og 4. Denne utførelsesform kan vises ved føl-gende reaksjonsskjema:

I dette reaksjonsskjema har Z, R, R', R" og R'" de foran angitte betydninger.

Utgangsmaterialene, nemlig 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-onet, med en ha-logensubstituent i benzenringens 3-stilling kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet for fremstilling av 3-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on.

3-brom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a.d]-cyclohepten-5-on fremstillet på denne måte har smeltepunkt 79,5—80,5°C.

Trinn 1 i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter behandling av et 10,11-dihydro-3-halogen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on med en halogen-sulfonsyre, fortrinnsvis fluorsulfonsyre, hvorved der dannes det tilsvarende 10,ll-dihydro-7-halogen-3-halogensylfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on. Det er av es-sensiell betydning ved utførelsen av dette trinn at man går ut fra 3-halogenketonet. Halogenet virker som et blokkerende atom hvorved man unngår dannelsen av det uønskede di-(halogen-sulfonyl)-substituerte keton.

Omsetningen av ketonet med f. eks. fluor - sulfonsyre kan utføres i nærvær av et passende inert organisk oppløsningsmiddel. Anvendelsen av et spesielt oppløsningsmiddel er imidlertid ikke nødvendig da fluorsulfonsyre kan anvendes som sådant. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller ved en høyere temperatur opp til ca. 100°C, men utføres fortrinnsvis ved ca. 80—90°C. Det foretrekkes å anvende et overskudd av fluorsulfonsyre, særlig når denne syre anvendes også som oppløsningsmiddel i reaksjon. Man lar fortrinnsvis reaksjonen gå til fullstendighet hvorpå produktet kan isoleres ved å tilsette blandingen til isvann og utvinne det utfelte produkt ved filtrering. Råproduktet kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra et passende inert oppløsningsmiddel.

Trinn 2 i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter overføring av halogensulfonyl-gruppen til dialkylsulfamoylgruppen ved omsetning med et dialkylamin. Ved anvendelse av dimethylamin som er en gass ved romtemperatur, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som dioxan og gassen bobles gjennom eller dimethy-laminet tilsettes i form av en vandig oppløsning. Ved anvendelse av andre dialkylaminer som er flytende ved romtemperatur er anvendelsen av et oppløsningsmiddel ikke nødvendig da ved-kommende amin kan anvendes som sådant. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer, men utføres fortrinnsvis ved blandingens koketemperatur. Mengdeforholdet mellom reaksjonskomponentene er ikke kritisk. Der kan anvendes ekvimole-kylære mengder men foretrekkes å bruke et overskudd av aminet, særlig når dette også anvendes som oppløsningsmiddel. Man lar fortrinnsvis reaksjonen gå til fullstendighet hvorpå råprjoduktet utvinnes efter inndampning av blandingen til tørrhet, ved ekstraksjon av residuet med et passende oppløsningsmiddel som derefter fjernes. Produktet kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra et passende opp-løsningsmiddel.

Den Grignard-reagens som anvendes i trinn 3 kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangs-måter, men det er funnet at det kan fremstilles med høye utbytter efter følgende reaksjonsskjema:

i hvilket Hal, R" og R'" har de foran angitte betydninger.

Det er videre funnet at anvendelse av tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel i denne reaksjon gir en rask dannelse av Grignard-reagenset med høye utbytter.

Reaksjonen med Grignard-reagensen (trinn 3) utføres fortrinnsvis ved lav temperatur i be-gynnelsen, som ved anvendelse av et isbad og kan sluttelig fortsette ved romtemperatur. Det er funnet at tetrahydrofuran er et meget godt oppløsningsmiddel ved utførelsen av denne reaksjon. Følgelig kan ketonet tilsettes direkte til den reaksjonsblanding i hvilket Grignard-reagensen er fremstillet. Imidlertid kan der anvendes et hvilket som helst inert oppløsnings-middel for reaksjonskomponentene. Hydrolysen av Grignard-adduktet utføres på slik måte at sterkt sure betingelser unngåes og tilstede-værelsen av vann alene kan være tilstrekkelig.

Dehydratiseringen, trinn 4 i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan utføres ved hjelp av vanlig anvendte dehydratiseringsmidler som acetylklorid, eddiksyreanhydrid eller tRio-nylklorid. Alkoholen kan dehydratiseres direkte eller kan først overføres til et salt som hydro-kloridet, hydrobromidet eller sulfatet. Overfø-ring til saltet før dehydratiseringen er å fore-trekke i noen tilfelle. Reaksjonen kan utføres i et overskudd av dehydratiseringsmidlet eller i et oppløsningsmiddel som kloroform eller iseddik. Det ønskede produkt utvinnes efter at blandingen er gjort alkalisk, ved ekstraksjon med et passende oppløsningsmiddel med på-følgende fjernelse av dette oppløsningsmiddel.

Dehydrogeneringstrinnet (trinn 5) som anvendes ved fremstilling av forbindelser som er umettede i 10,11-stillingen omfatter behandling av den forbindelse man får fra trinn 2 eller den 10,11-mettede forbindelse fra trinn 6 (beskrevet mer fullstendig i det følgende) efter ønske, med et halogeneringsmiddel som N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, brom, klor eller sul-furylklorid i nærvær av et passende inert organisk oppløsningsmiddel, hvorved der dannes et mellomprodukt med halogenet i 10- eller 11-stillingen. Omdannelse til den 10,11-umettede forbindelse utføres derpå ved behandling av det halogen-holdige mellomprodukt med en akseptor for hydrogenhalogenid. Egnede som sådanne er tertiære aminer som f. eks. triethylamin. Det erholdte råprodukt utvinnes ved ekstraksjon med et passende inert oppløsningsmiddel og kan renses ved gjentagende gangers omkrystallisasjoner fra et passende oppløsningsmiddel.

Dehalogeneringen (trinn 6) utføres ved ka-talytisk hydrogenering ved atmosfæretrykk. Den forbindelse som skal dehalogeneres oppløses i et passende organisk oppløsningsmiddel som inne-holder en tilstrekkelig mengde av en akseptor for hydrogenhalogenid, som f. eks. triethylamin, for fjernelse av det hydrogenhalogenid som er dannet under hydrogeneringen. Oppløsningen hydrogeneres fortrinnsvis ved atmosfæretrykk og i nærvær av en passende katalysator som en palladium-på-trekullkatalysator med 10 pst. palladium, inntil den teoretiske mengde hydrogen er absorbert. Efter fjernelse av katalysatoren og oppløsningsmidlet tritureres residuet med et passende organisk oppløsningsmiddel for å utfelle hydrogenhalogenidet som derpå fjernes ved filtrering. Ved fordampning av opp-løsningsmidlet får man råproduktet som kan renses ved omkrystallisasjon.

Som nevnt i det foregående, er det ved ut-førelse av dehalogeneringen av vesentlig betydning at det halogen som skal fjernes er enten brom eller jod, da det ikke er mulig å fjerne fluor eller klor ved dehalogeneringen under de foran angitte betingelser.

De forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eksistere som geometriske isomere. Adskillelsen av disse isomere kan utføres ved konvensjonell teknikk, således som vist i eksemplene i det følgende. Som foran nevnt har de forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en beroligende virkning og en anti-depres-sjonsvirkning. Det er funnet at av visse forbindelser er én modifikasjon mer aktiv enn den annen modifikasjon. Dette er særlig tilfellet med forbindelsen 3-dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden) -5H-dibenzo [a,d ] -

cyclohepten, hvis (5-form er den mest aktive.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av 3- dimethylsulfamoyl- 5-( 3- dimethylaminopropyliden)- SH- dibenzola. d^ cyclohepten

A. Fremstilling av 7- brom- 3- fluorsulfonyl-10, ll- dihydro- 5H-dibenzo[ a, d~\ cyclohepten- 5- on 100 ml fluorsulfonsyre anbringes i en 300 ml, 3-halset rundkolbe forsynt med innløpsrør av polyethylen og utløpsrør likeledes av polyethylen, med et tørrerør halvveis fylt med vannfritt na triumf luorid. Der opprettholdes en nitrogenatmosfære under hele reaksjonens forløp.

Under omrøring tilsettes porsjonsvis og i løpet av 20 minutter 17,0 g (0,059 mol) 3-brom-10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on. Efter omrøring i ytterligere 10 minutter oppvarmes den mørkebrune oppløsning på dampbad i 6y2 time. Reaksjonsblandingen av-kjøles derpå til romtemperatur, helles forsiktig og under omrøring i 1,5 kg knust is og man lar blandingen stå natten over ved romtemperatur. Det herved erholdte brune faste stoff oppsamles, vaskes med vann, tørres i en vakuumeksi-kator over natriumhydroxyd og ekstraheres derpå i et Sohxlet-ekstraksjonsapparat med 700 ml kokende cyclohexan i 16 timer. Ved avkjøling utskilles der fra cyclohexanekstraktet 11,65 g 7-brom-3-fluorsulfonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on i form av mørke-gule flak med smeltepunkt 148—151°C. Ved omkrystallisasjon fra ether og cyclohexan får man en analytisk ren prøve med smeltepunkt 150—

152°C.

Analyse: Beregnet for C,5HinO.,FBRS:

C: 48,79 pst., H 2,73 pst., S 8,69 pst.

Funnet: C 48,78 pst., H 2,83 pst., S 8,87 pst.

B. Fremstilling av 7- brom- 3- dimethylsulfamoyl- 10, ll- dihydro- 5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten- 5- on 7-brom-3-fluorsulfonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (2,5 g, 0,00677 mol) sammen med 30 ml 25 pst.'s vandig dimethylamin og 30 ml p-dioxan oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den herved erholdte brune oppløsning inndampes til tørrhet under forminsket trykk og residuet fordeles mellom benzen og vann. Efter vaskning med vann fordampes benzenskiktet til tørrhet under forminsket trykk, hvorved man som residuum får 7-brom-3-dimethylsulfamoyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on som et brun-farvet fast stoff, med smeltepunkt 142—145°C og med et utbytte på 2,1 g tilsvarende 80 pst. av det teoretiske. En analytisk ren prøve smelter ved 146—148°C efter omkrystallisasjoner fra blandinger av benzen og hexan og fra methanol.

Analyse: Beregnet for C17<H>1(i<O.,>NBrS:

C 51,78 pst., H 4,09 pst., N 3,55 pst.

Funnet: C 51,71 pst., H 4,12 pst., N 3,53 pst.

C. Fremstilling av 3- dimethylsulfamoyl-10, ll- dihydro- 5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten- 5- on 7-brom-3-dimethylsulfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 8,0 g (0,0203 mol) oppløses i en blanding av 100 ml absolutt ethanol, 70 ml dimethylformamid og 5 ml triethylamin. Den erholdte oppløsning hydrogeneres ved atmosfæretrykk og i nærvær av 600 mg palladium-på-trekullkatalysator med 10 pst. palladium, inntil opptagelsen av hydrogen er fullstendig. Katalysatoren fjernes så ved filtrering og vaskes med absolutt ethanol. Filtratet inndampes til tørrhet under forminsket trykk og residuet tritureres med benzen. Det herved erholdte uoppløselige triethylamin-hy-drobromid frafiltreres og benzenfiltratet inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Ved

omkrystallisasjonen av det faste, hvite residuum fra absolutt ethanol får man 6,1 g 3-dimethylsulfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on med smeltepunkt 122— 124°C. Forbindelsens smeltepunkt forblir uforandret efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol. Analyse: Beregnet for C17<H>170.,NS:

C 64,74 pst., H 5,44 pst., N 4,44 pst.

Funnet: C 64,20 pst., H 5,47 pst., N 4,16.

D. Fremstilling av 3- dimethylsulfamoyl- 5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten- 5- on En blanding av 3-dimethylsulfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on

(6,1 g, 0,0194 mol), N-bromsuccinimid (3,6 g, 0,029 mol), benzoylperoxyd (50 mg) og 50 ml benzen oppvarmes under tilbakeløpskjøling og omrøring i 3 timer. Det herved utfelte succini-mid frafiltreres og vaskes med varm benzen. Benzenfiltratet vaskes med 5 pst.'s vandig na-triumhydroxydoppløsning og derpå med vann, hvorpå det inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Det olj eaktige, faste stoff man får som residuum suspenderes i 75 ml triethylamin og blandingen oppvarmes under omrøring og til-bakeløpskjøling i 16 timer. Triethylaminet fordampes så under forminsket trykk og det faste stoff man får som residuum fordeles mellom benzen og vann. Benzenskiktet fraskilles, vaskes med 3N saltsyre og derpå med vann hvorpå

det inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Ved omkrystallisasjon av det faste stoff man får som residuum fra 95 pst.'s ethanol får man 2,83 g 3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on, sm.p. 129,5—135,5°C. En analytisk ren prøve av denne forbindelse smelter ved 138,5—139,5°C efter gjentagende gangers omkrystallisasjoner fra 95 pst.'s ethanol. Analyse: Beregnet for C^-O.jNS:

C 65,16 pst., H 4,83 pst., N4,47 pst.

Funnet: C 64,88 pst., H 4,85 pst., N 4,1 pst.

E. Fremstilling av 3- dimethylsulfamoyl- 5-( 3- dimethylaminopropyl)- 5- hydroxy-5H- dibenzo\_ a, d1cyclohepten Grignard-reagensen fremstilles av 4,86 g (0,2 g atom) magnesium og 24,34 g (0,2 mol) 3-dimethylaminopropylklorid i 100 ml tetrahydrofuran, således som beskrevet i litteraturen.

I nitrogenatmosfære som opprettholdes under hele reaksjonen tilsettes 7,0 ml 1,7 M opp-løsning av Grignard-reagensen i tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 2,0 g (0,0064 mol) 3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on i 25 ml tetrahydrofuran som kjøles i isbad. Efter ytterligere 15 minutters omrøring ved lav temperatur og iy2 times omrøring ved romtemperatur avdestilleres hovedmengden av oppløs-ningsmidlet under forminsket trykk og ved en temperatur under 40°C. Det herved erholdte residuum oppløses i 25 ml benzen, avkjøles i isbad og Grignard-adduktet hydrolyseres derpå ved dråpevis tilsetning av 8 ml vann. Oppløs-ningen i benzen dekanteres fra det gelatin-aktige bunnfall som ekstraheres ytterligere med tre 20 ml porsjoner kokende benzen. Benzen-ekstraktene blandes, vaskes med vann og ekstraheres med to 20 ml porsjoner 0,1 M citronsyre. Det sure ekstrakt gjøres alkalisk med natriumhydroxyd og basen ekstraheres i benzen. Benzenekstraktet vaskes og inndampes under forminsket trykk. Det herved erholdte hvite faste residuum omkrystalliseres fra 75 pst.'s ethanol, hvorved man får 1,68 g 3-dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, sm.p. 148—149,5°C. Dette tilsvarer et utbytte på 65,5 pst. Forbindelsens smeltepunkt forblir uforandret ved omkrystallisasjon fra cyclohexan.

Analyse: Beregnet for C^H^O^NgS:

C 65,97 pst., H 7,05 pst., "N 7,0 pst.

Funnet: C 65,93 pst., H 7,18 pst., N 6,90 pst.

F. Fremstilling av 3- dimethylsulfamoyl- 5-( 3- dimethylamino- propyliden) -

5H- dibenzo [ a, d~\ cyclohepten En oppløsning av 2,72 g (0,00175 mol) 3-dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten i 20 ml trifluoreddiksyre og 12 ml trifluoreddiksyrean-hydrid oppvarmes til kokning i 1 time. Efter ytterligere 1 times henstand ved romtemperatur fordampes oppløsningsmidlene under forminsket trykk. Som residuum får man et sirupaktig stoff som behandles med vann, avkjøles i isbad, gjøres alkalisk med natriumhydroxyd og ekstraheres i benzen. Benzenekstraktet vaskes og inndampes, hvorved man får 2,7 g av basen som et oljeaktig stoff. Hydrogenoxalatet fremstilles ved å behandle en oppløsning av basen i isopropanol med en oxalsyre i isopropanol inneholdende et lite overskudd av oxalsyren. Utbyttet av 3-dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-hydro-genoxalat er 2,9 g tilsvarende 90,5 pst. av det teoretiske. Forbindelsens smeltepunkt er 192—■

20'0°C (spaltning). Dette materiale er en blan ding av geometriske isomere. Det tritureres mei 300 ml kokende isopropanol. Den uoppløseligi a-isomere (1,45 g) oppsamles og omkrystallisere;

gjentagende ganger fra absolutt methanol inntil man får et konstant smeltepunkt på 222— 223°C (spaltning).

Analyse: Beregnet for CgH^OoNgS.CgHgO.,:

C 61,00 pst., H 5,97 pst.,~N~5,93 pst.

Funnet: C 60,74 pst., H 5,91 pst., N 5,89 pst.

Isopropanol-filtratet erholdt som ovenfoi beskrevet, inndampes til halvparten av sitt volum og avkjøles. Den (3-isomere krystalliseres da med et utbytte på 1,18 g, med smeltepunkl 194—196°C (spaltning). Et konstant smeltepunkl på 198—199°C (spaltning) fåes efter gjentagende gangers omkrystallisasjoner fra en blanding av absolutt ethanol og absolutt ether og fra isopropylalkohol.

Analyse: Beregnet for C22H2(102N2S.C„H30,:

C 61, 00 pst., H 5,97 pst., N 5~,93"pst. Funnet: C 60,92 pst., H 6,09 pst., N 5,87 pst.

Eksempel 2.

Fremstilling av 7- klor- 5-( 3- dimethylaminopropyliden) - 3-dimethylsulfamoyl- 5H- dibenzo\_ a, d~\

cyclohepten

A. Fremstilling av 7- klor- 3- fluorsulfonyl-10 , ll- dihydro- 5H-dibenzo[ a, d~] cyclohepten- 5- on Ved å gå frem således som beskrevet i eksempel 1, trinn A, under anvendelse av 300 ml fluorsulfonsyre og 50,00 g (0,206 mol) 3-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on får man et grått fast stoff når reaksjonsblandingen helles på knust is. Dette faste stoff oppsamles og ekstraheres med fem 250 ml porsjoner kokende benzen. Ekstraktene blandes og inndampes under forminsket trykk. Det sorte faste stoff man får som residuum kokes med 450 ml cyclohexan og den herved erholdte blanding filtreres. Ved avkjøling utskilles der fra det brune filtrat 19,10 g produkt som smelter ved 132,5—136,5°C. Ved omkrystallisasjon fra cyclohexan får man 17,02 g produkt, sm.p. 138,5— 140°C.

Analyse: Beregnet for C15HlnO:3ClFS:

C 55,47 pst., H 3,10 pst., S 9,87 pst.

Funnet: C 55,30 pst., H 3,23 pst., S 10,01 pst.

B. Fremstilling av 7- klor- 3- dimethylsulfamoyl-10, ll- dihydro- 5H-dibenzo[ a, d1cyclohepten- 5- on Når man går ut fra 7-klor-3-fluorsulfonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (22,64 g, 0,070 mol), 120 ml p-dioxan og 120 ml 25 pst. vandig dimethylamin og går frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn B, får man produktet som et brungult fast stoff med smeltepunktet 154,5—155,5°C og med et utbytte på 18,44 g tilsvarende 75 pst. av det teoretiske. En analytisk ren prøve smelter ved 154,5—155°C efter omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og hexan.

- Analyse: Beregnet for C)7HUiClN03S:

3 C 58,36 pst., H 4,61 pst., N 4,00 pst.

s Funnet: C 58,37 pst., H 4,65 pst., N 3,91 pst.

s

- C. Fremstilling av 7- klor- 3- dimethylsulfamoyl-5H- dibenzo [ a, d~\ cyclohepten- 5- on En blanding av 7-klor-3-dimethylsulfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-r 5-on (2,74 g, 0,0078 mol), N-bromsuccinimid

■ (2,12 g, 0,012 mol), benzoylperoxyd (30 mg), og i 20 ml benzen (som på forhånd er tørret over : kalsiumhydrid) oppvarmes under tilbakeløps-; kjøling og omrøring i S^time. Succinimidet fra-■ filtreres derpå og vaskes med varm benzen. Opp-■ løsningen i benzen vaskes med 5 pst.'s vandig ; natriumhydroxydoppløsning og derpå med vann, hvorpå det inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Det oljeaktige faste stoff man får som residuum suspenderes i 60 ml triethylamin og oppvarmes under tilbakeløpskjøling og omrøring i 16 timer. Reaksjonsblandingen fordeles så mellom benzen og vann. Benzenskiktet fraskilles og inndampes under forminsket trykk. Det herved erholdte residuum som er et fast stoff oppløses i benzen og oppløsningen vaskes med 3N saltsyre og derpå med vann, hvorpå det inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Det faste stoff man herved får som residuum oppløses i benzen og kokes med avfarvende kull i 20 minutter. Filtratet fortynnes med hexan inntil en begynnende uklarhet og efter avkjøling til romtemperatur får man 1,79 g gulbrunt fast stoff med smeltepunkt 165—168°C. Ved omkrystallisasjon av dette fra en blanding av benzen og hexan får man 1,67 g produkt (tilsvarende et utbytte på 62 pst.) med smeltepunkt 167,5—168,5°C. En analytisk ren prøve av produktet smelter ved 170—171 °C efter omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og hexan med påfølgende omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og vann.

Analyse: Beregnet for CnHHClN03S:

C 58,70 pst., H 4,06 pst., N 4,03 pst.

Funnet: C 58,50 pst., H 4,02 pst., N 4,00 pst.

D. Fremstilling av 7- klor- 5-( 3- dimethyl-aminopropyl) - 3- dimethylsulfamoyl- 5-hydroxy- 5H- dibenzo[ a, d ] cyclohepten

En oppløsning i tetrahydrofuran av 3-di-methylaminopropyl-magnesiumklorid fremstilles av 0,78 g (0,032 g atom) magnesium og 3,87 g (0,032 mol) 3-dimethylaminopropylklorid i 21 ml tetrahydrofuran, således som beskrevet i eksempel 1, trinn E. Oppløsningen av Grignard-reagensen omrøres og avkjøles i isbad mens den porsjonsvis og i løpet av 15 minutter tilsettes 7-klor-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (5,60 g, 0,016 mol). Efter om-røring i ytterligere 30 minutter ved isbad-temperatur og i iy2 time ved romtemperatur avdestilleres hovedmengden av oppløsningsmidlet

ved en temperatur under 45°C under forminsket

trykk. Residuet oppløses i 50 ml benzen og Grignard-adduktet hydrolyseres ved dråpevis tilset-

ning av 14 ml vann under kjøling i isbad. Ben-zenoppløsningen dekanteres fra og det gelatin-aktige bunnfall ekstraheres tre ganger med 80

ml porsjoner kokende benzen. Benzenekstrak-tene blandes og vaskes med vann, hvorpå de inndampes under forminsket trykk. Ved omkrystallisasjon av det som residuum erholdte faste stoff fra en blanding av ethanol og vann får man 5,19 g produkt med smeltepunkt 173— 174,5°C. Dette tilsvarer et utbytte på 75 pst. En analytisk ren prøve av forbindelsen smelter ved 175—176°C efter omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og vann.

Analyse: Beregnet for C2:,H27C1N203S:

C 60,74 pst., H 6,26 pst., N 6,44 pst.

Funnet: C 60,42 pst., H 6,18 pst., N 6.40 pst.

E. Fremstilling av 7- klor- 5-( 3- dimethylaminopropyliden)- 3- dimethylsulfamoyl- 5H- dibenzo[_ a, d'] cyclohepten

( blanding av geometriske isomere)

En oppløsning av 7-klor-5-(3-dimethylami-nopropyl)-3-dimethylsulfamoyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (1,72 g, 0,0040 mol)

i 12 ml iseddik avkjøles på isbad og mettes med vannfritt hydrogenklorid i 5 minutter. Der tilsettes derpå eddiksyreanhydrid (1,63 g, 0,016 mol) og oppløsningen oppvarmes på dampbad i 2y2 time. Derefter avkjøles den til romtempera-

tur og fortynnes med 17 ml vann, dekkes med 50 ml benzen, avkjøles på isbad og gjøres alkalisk med en 10 N natriumhydroxydoppløsning. Benzensiktet fraskilles og det vandige skikt ekstraheres med to 35 ml porsjoner benzen. Ekstraktene blandes og blandingen kokes med avfarvende kull, hvorpå den filtreres. Filtratet vaskes med vann og befries for vann med na-triumsulfat. Benzenet fordampes derpå under forminsket trykk. Man får blandingen av geometriske isomere av 7-klor-5-(3-dimethylaminopropyliden-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten som et gult, oljeaktig stoff med kvantitativt utbytte (1,67 g).

F. Fremstilling av a- isomere av 7- klor- 5-( 3- dimethylamino- propyliden) - 3-dimethylsulfamoyl- 5H- dibenzo[ a, d'\-cyclohepten

Den blanding av geometriske isomere man får fra trinn E ovenfor oppløses i 3 ml absolutt ethanol og oppløsningen behandles med en opp-løsning av 0,49 g (0,0042 mol) maleinsyre i 1 ml absolutt ethanol. Der tilsettes derpå 16 ml vann-

fri ether til begynnende uklarhet og man får et gulbrunt bunnfall av de blandede geometriske isomere med smeltepunkt 147—156°C med et utbytte på 91,5 pst. (1,95 g). Ved en omkrystallisasjon av dette materiale får man 1,21 g av hydrogenmaleatet av den a-isomere med smeltepunkt 166—170°C. Moderluten fra krystallisasjonen av dette gule, faste stoff anvendes til å fremstille den p-isomere således som angitt under trinn G nedenfor. Hydrogenmaleatet omkrystalliseres fra absolutt ethanol inntil man får et konstant smeltepunkt på 174—175,5°C.

Analyse: Beregnet for C^H^ClNPaS.C^Oj:

C 58,58 pst., H 5,48 pst., N 5,26 pst.

Funnet: C 58,82 pst., H 5,73 pst., N 5,13 pst.

G. Fremstilling av den p- isomere av 7- klor- 5-( 3- dimethylaminopropyliden)- 3-dimethylsulfamoyl- 5H- dibenzo [ a, d~\ - cyclohepten Moderluten fra den første krystallisasjon av maleatet av de blandede geometriske isomere, altså fra trinn F, inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Det brune, oljeaktige residuum man herved får oppløses i 10 ml vann. Den erholdte oppløsning gjøres alkalisk og ekstraheres med tre 20 ml porsjoner benzen. Ekstraktene blandes, vaskes og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Man får den p-isomere i form av basen som et gult, oljeaktig stoff i en mengde på 0,56 g. Basen over-føres til oxalatet ved behandling med et fem gangers molart overskudd av oxalsyren i form av en oppløsning i absolutt ethanol. Oxalatet som smelter ved 184,5°C oppløses i vann og behandles med et 5 pst.'s molart overskudd picrin-syre oppløst i et like stort volum ethanol. Det herved erholdte gule picrat smelter ved 238,5— 239°C under spaltning. Ved omkrystallisasjon fra en blanding av n-propanol og vann får man et materiale som smelter ved 240—240,5°C under spaltning.

Analyse: Beregnet for C!>2H2,ClN202S.C(iH.,Ns07:

C 52,05 pst., H 4,37 pst., N 10,84 pst."

Funnet: C 52,13 pst., H 4,61 pst., N 10,59 pst.

H. Fremstilling av fi- isomere av 7- klor- 5-( 3- dimethylaminopropyliden )- 3-dimethylsulfamoyl- 5H- dibenzo[ a, d~ l - cyclohepten i form av basen 250 mg av picratet av den p-isomere suspenderes i 5 N lithiumhydroxydoppløsning (20 ml) og 150 ml benzen. Suspensjonen rystes i 6 timer. Derpå fraskilles benzenskiktet og vaskes med 5 N lithiumhydroxyd-oppløsning med på-følgende vaskning med vann. Efter fordampning av benzenet under forminsket trykk får man et brunt, oljeaktig residuum som veier 330 mg. Dette residuum fordeles mellom 5 ml 0,1 N saltsyre og 8 ml benzen. Det vandige skikt fraskilles, gjøres alkalisk med 5 pst.'s natriumhydroxyd-oppløsning og ekstraheres med to 10 ml porsjoner benzen. Ekstraktene blandes, vaskes med vann, befries for vann med vannfritt natrium-sulfat og inndampes under forminsket trykk. Det gule, oljeaktige residuum man herved får består av den p-isomere i form av basen og veier 140 mg, hva der tilsvarer et utbytte på 88 pst.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av dibenzo-cyclohepten-forbindelser med terapeutisk akti-vitet, særlig både beroligende virkning og antidepresjonsvirkning og som tilsvarer den generelle formel:

(i hvilken Z betegner halogen eller hydrogen, og den strekede linje i 10,11-stillingen betyr at forbindelsene her kan være enten mettede eller olefinisk umettede, R og R' betegner lavere alkylradikaler, mens R" og R'" betegner lavere alkylradikaler eller lavere alkylenradikaler, som er bundet til hverandre gjennom et carbon-, nitrogen- eller oxygenatom så at der dannes en heterocyclisk ring, nemlig 1-piperidyl, 4-morfolinyl, 1-pyrrolidyl eller 1-lavere alkyl-4-piperazinyl), karakterisert ved at man (1) omsetter et 3-halogen (særlig 3-brom eller 3-jod)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on med en halogensulfonsyre, hvorved der dannes det tilsvarende 10,ll-dihydro-7-halogen-3-halogensulfonylketon, og (2) omsetter dette keton med en forbindelse som tilsvarer R\ den generelle formel NH, i hvilken R og R'/ R' har de ovenfor angitte betydninger, hvorved der dannes en forbindelse med den generelle formel: i hvilken Hal betegner halogen, mens R og R' har de foran angitte betydninger, hvorpå man — for fremstilling av i 10,11-stillingen mettede, i 7-stillingen halogenerte forbindelser (Z = halogen) omsetter den i trinn (2) dannede forbindelse med en Grignards reagens som tilsvarer den eenerellfi fnrmftl R'" har de foran angitte betydninger i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, hydrolyserer det herved dannede Grignard-addukt, hvorved man får det tilsvarende 5-hydroksy-5-(3-tertiært amino-propyl)-derivat som man de-hydratiserer, eller — for fremstilling av tilsvarende, i 10,11-stillingen umettede forbindelser — dehy-drogenerer den i trinn (2) dannede forbindelse, med påfølgende omsetning av den erholdte 10,-11-umettede forbindelse med en Grignards reagens som ovenfor angitt, hydrolyse av det dannede Grignard-addukt og dehydratisering av dette addukt, eller for fremstilling av tilsvarende ikke halogenerte forbindelser (Z = hydrogen) dehalo-generer den i trinn (2) erholdte forbindelse hvor Hal betyr brom eller jod — med påfølgende eller forutgående dehydrogenering i de tilfelle hvor der ønskes å fremstille i 10,11-stillingen umettede forbindelser — og, efter dehalogeneringen og eventuell dehydrogenering, omsetter den resulterende forbindelse med en Grignards reagens som foran angitt, hydrolyserer det herved dannede Grignard-addukt og dehydratise-rer dette addukt.