NO150118B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt imidazolidin-derivat. - Google Patents

Description

Fra J. Med. Chem. 19 (1976) s. 1049-1054 er det kjent en

rekke fenylimino-imidazolidiner, som i sin fenyldel er modifisert med forskjellige typer substituenter, f.eks. halogen-, alkoksy-eller alkylrester. Blandt disse har 2,6-diklorfenylimino-imidazolidin, 2-klor-4-metylfenyl- resp. 4-metylfenylimino-imidazolidin fått betydning som midler til å senke blodtrykket og/eller hjerte-frekvensen .

Legemidler som inneholder en cyklopropylfenylrest i sin kjemiske struktur er likeledes kjent, f.eks. procinolol i M. Negwer: Org. Chem. Arzneimittel, Berlin (1978), s. 518, nr. 2889.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av 2-(2-klor-4-cyklopropyl-fenyl-imino)-imidazolidin med formelen

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med verdifulle terapeutiske egenskaper.

Forbindelsene med formel I fremstilles ved

a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor A betyr en cyanogruppe eller resten

hvor

Y betyr en alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 C-atomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav.

Omsetningen skjer ved temperaturer mellom 100 og 250°C. Som oppløsningsmidler kan anvendes polare protiske, polare aprotiske eller upolare. Omsetningen kan imidlertid også fore-tas uten anvendelse av oppløsningsmidler ved forhøyet temperatur. Reaksjonstiden varierer mellom noen minutter og flere timer.

b) Omsetning av en forbindelse med formelen

hvor X og Z, som kan være like eller forskjellige, betyr

et halogenatom eller en alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 C-atomer, med etylendiamin.

Når X og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, skjer omsetningen ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes inerte oppløsningsmidler

så som etere, ketoner, estere eller alifatiske eller aromatiske hydrokarboner.

Når X og Z betyr alkoksy- eller alkyltiogrupper, forløper omsetningen ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis tilbakeløps-temperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes polare protiske, polare aprotiske eller upolare.

c) Avspaltning av acylresten fra en forbindelse med formelen

hvor Acyl betyr en alifatisk eller aromatisk acylgruppe, ved hjelp av alifatiske alkoholer eller fortynnede syrer.

Forbindelser med formel II får man ved å gå ut fra 2-klor-4-cyklopropylanilin ved omsetning med cyanater eller tiocyanater, hvorved det dannes urinstoffer resp. tiourinstoffer. Urinstoffer og tiourinstoffer kan derefter overføres videre

med alkyleringsmidler til de tilsvarende isouroniumsalter resp. isotiouroniumsalter. Fra disse syreaddisjonsforbindelser kan det tilsvarende isourinstoff resp. isotiourinstoff utvinnes med baser. Ved vannavspaltning fra urinstoffet resp. I^S-

avspaltning fra tiourinstoffet med bly- eller kvikksølvsalter får man 2-klor-4-cyklopropylfenylcyanamid, til hvilket ammoniakk kan tilleires under dannelse av 2-klor-4-cyklopropyl-fenylguanidin.

Isocyaniddikloridet med formel III kan fremstilles ved omsetning av 2-klor-4-cyklopropyl-anilin med maursyre og videre omsetning av det dannede formanilid med en blanding av tionyl-klorid og sulfurylklorid.

Ved omsetning av isocyaniddikloridet med alkoholer eller tioalkoholer får man ytterligere utgangsforbindelser med formel III.

Utgangsforbindelser med formel IV kan fremstilles ved omsetning av 2-klor-4-cyklopropyl-anilin med N-acyl-imidazolidinon-(2)-forbindelser i nærvær av fosforoksyklorid.

Det nye 2-fenylimino-imidazolidin med formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter . Syrer som er egnet til saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluor-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-amino-benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin o.l.

Den nye forbindelse med formel I og dens syreaddisjonssalter virker meget sterkt bradykard og er derfor egnet til behandling av coronarlidelser. Innvirkningen på hjerte-frekvensen ble undersøkt på kaniner og på spinalbedøvede rotter og på narkotiserte rotter. Doseringen ligger ved 0,1 til 80 mg, fortrinnsvis 1 til 30 mg.

Forbindelsen med formel I resp. dens syreaddisjonssalter kan også anvendes sammen med andre typer virkestoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere} idet man for fremstilling av disse kan anvende de vanlig anvendte galeniske hjelpestoffer, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som medfører en depotvirkning.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1 2- ( 2- klor- 4- cyklopropyl- fenyl- imino)- imidazolidin

Mol.vekt: 235,7

Summeformel: C.-H-.C1N.

12 14 3

Sm.p.: 135,5-138,5°C

Elementæranalyse:

a) N-(2-klor-4-cyklopropylfenyl)-S-metyl-isotiouronium-jodid 4-cyklopropylanilin acetyleres til 4-cyklopropylacet-anilid (sm.p. 111-113,5°C) og kloreres og forsepes analogt med forskriften i J. Amer. Chem. Soc. 62 (1940) 2103 til 2-klor-4-cyklopropylanilin. Ved omsetning av anilinet med ammoniumtiocyanat og påfølgende metylering av det erholdte N-(2-klor-4-cyklopropyl-fenyl)-tiourinstoff med metyljodid

får man den ovenstående forbindelse.

b) 2-(2-klor-4-cyklopropylfenyl-imino)-imidazolidin

8,30 g N-(2-klor-4-cyklopropylfenyl)-S-metyl-isotio-uronium- jodid oppvarmes i 25 ml metanol sammen med 2,3 ml (150%) etylendiamin i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes den klare reaksjonsblanding i vakuum, hvorved det blir tilbake et honningaktig residuum. Dette oppløser man i IN HC1 og ekstraherer den saltsure oppløsning to ganger med eter. Den vandige fase bufres derefter med 2N NaOH til pH 6 og ekstraheres (50 ml porsjoner) fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier. (fraksjonert alkalisering med 2N NaOH).

De tilnærmet enhetlige eterfraksjoner samles (ved tynnskiktkromatogram-kontroll), tørres over MgSO^ .og inndampes i vakuum. For videre rensning kromatograferes det rå 2-(2-klor-4-cyklo-propylfenyl-imino)-imidazolidin over silikagel. Eluerings-middel: isopropanol:etylacetat:kons. ammoniakk = 50 : 50 : 1. Utbytte: 1,3 g (svarende til 23,6% av det teoretiske). Sm.p.: 135,5 til 138,5°C.

Tynnskiktkromatogram:

System: isopropanol:etylacetat:kons. ammoniakk (50:50:1). Bærer: silikagel-ferdigplater Merck-Darmstadt Nr. 60 F 254 Detektor: (a) UV, (b) kaliumjodplatinat ifølge Schlittler Rf: 0,3.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 2-(2-klor-4-cyklopropylfenyl-imino)-imidazolidin med formelen

   og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor A betyr en cyanogruppe eller resten hvor Y betyr en alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 C-atomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, omsettes med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav; eller b) en forbindelse med formelen hvor X og Z, som kan være like eller forskjellige, betyr et halogenatom eller en alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 C-atomer, omsettes med etylendiamin; eller c) en forbindelse med formelen ■ hvor Acyl betyr en alifatisk eller aromatisk acylgruppe, omsettes med alifatiske alkoholer eller mineralsyrer, og eventuelt overføres det erholdte sluttprodukt i et syreaddisjonssalt.