[go: up one dir, main page]

NO148643B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 1-(1,3-dixolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler og-1h-1,2,4-triazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 1-(1,3-dixolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler og-1h-1,2,4-triazoler Download PDF

Info

Publication number
NO148643B
NO148643B NO780335A NO780335A NO148643B NO 148643 B NO148643 B NO 148643B NO 780335 A NO780335 A NO 780335A NO 780335 A NO780335 A NO 780335A NO 148643 B NO148643 B NO 148643B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
parts
compound
residue
ylmethyl
Prior art date
Application number
NO780335A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148643C (no
NO780335L (no
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Joseph Hector Mostmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27117424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO148643(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO780335L publication Critical patent/NO780335L/no
Publication of NO148643B publication Critical patent/NO148643B/no
Publication of NO148643C publication Critical patent/NO148643C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye lH-imidazol- og 1H-1,2,4-triazolderivater som strukturelt kan gjen-gis ved formelen:
samt farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stero-kjemiske isomere former derav, hvori: Q er CH og N;
Ar er fenyl, eventuelt substituert med fra 1-3 substituenter uavhengig valgt blant klor, brom og metoksy;
resten A er:
a) en isotiocyanatgruppe -N=C=S (a);
b) en aminorest med formelen (b)
hvori og R~ uavhengig er valgt blant hydrogen og lavere
alkyl; x
ii
c)en rest med formelen -NH-C-(Y) m -R 3_,(c),
hvori X er valgt blant 0 og S, Y er valgt blant 0 og NH,
m er et helt tall null eller 1, og R2 er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, mono- og dihalogen lavere alkyl, fenyl og substituert fenyl, hvorved nevnte substituerte fenyl har 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt blant halogen og lavere alkoksy, forutsatt at:
I) når X er S, så er Y NH og m lik 1, og
II) når Y er 0 og m er 1, er R-. forskjellig
fra hvdroaen. oa
d) en radikal med formelen
(d)
hvori Z er valgt blant en direktebinding, 0 og N-R^, hvorved R^ er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkyloksy-lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, fenylmetylsulfonyl, lavere alkyloksykarbonyl, lavere alkyloksykarbonylmetyl, fenoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- og di-lavere alkylaminokarbonyl, aminokarbonylmetyl, lavere alkylaminokarbonylmetyl, lavere alkyl-aminotioksometyl, lavere alkyltiotioksometyl, fenyl, fenylmetyl, benzoyl; og R er valgt blant hydrogen og nitro, forutsatt at når R er nitro, er A amino.
Som brukt heri angir uttrykket "lavere alkyl" i rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer slik som f.eks. metyl, 1-metyletyl, 1,1'-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende; "lavere alkanoyl" angir rette og forgrenede alkanoylrester med fra 1-6 karbonatomer slik som f.eks. formyl, acetyl, propanoyl, 2-metyl-propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl og lignende; og uttrykket "halogen" angir halogener med atomvekter mindre enn 127, dvs. fluor, klor, brom og jod.
Foretrukne forbindelser innenfor rammen av formelen I er de hvori Q angir CH og R angir hydrogen. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvori Ar er mono- eller dihalogenfenyl, aller helst 2,4-diklorfenyl.
For å forenkle strukturangivelsen av forbindelsene I og av visse utgangsstoffer og mellomprodukter som benyttes ved fremstillingen av disse, vil 2-Ar-2(lH-imidazo-l-ylmetyl eller 1H-1,2,4-triazol-l-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl-gruppen, hvori Ar har den tidligere angitte betydning, heretter angitt ved symbolet D:
Forbindelser med formel I, hvori A er en rest med formelen (b), en rest med formelen (c), hvori R., er forskjellig fra hydrogen når m=l, eller en rest med formelen (d), hvori R^ er forskjellig fra hydroksy-lavere alkyl, A representeres ved A^ og forbindelsene ved I-a, kan fremstilles ved omsetning av en egnet reaktiv ester med formel II med et egnet substituert fenol med formel III:
I formel (II) er W en reaktiv esterrest slik som f.eks. halogen, metylsulfonyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende.
Reaksjonen mellom (II) og (III) kan gjennomføres ved å følge standard O-alkyleringsprosedyrer, f.eks. ved å omrøre reaktantene sammen ved noe forhøyet temperatur og i nærvær av en egnet base i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. 4-metyl-2-pentanon, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende, eller blan-dinger av slike oppløsninger med f.eks. aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylbenzen og lignende. Egnede baser som fordelaktig kan benyttes omfatter alkali- og jordalkali-metallkarbonater, hydrogenkarbonater, hydrider og lignende, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid og lignende.
Når A1 i (I-a) er en aminorest med formelen (b), hvori minst en av R-^ og R2 er hydrogen, (I-a-1) eller en usubstituert 1-piperazinylrest, (I-a-2), er det hensiktsmessig i den foregående fremstilling å benytte en fenol (III), hvori amino henholdsvis piperazinylgruppen er beskyttet med en egnet beskyttende gruppe P, (III-a) og (III-b), for å unngå en alkylering og å eliminere den beskyttende gruppe i den således oppnådde (I-a-3) og (I-a-4) på klassisk måte. Egnede beskyttende grupper omfatter f.eks. lavere alkanoyl- og lavere alkyloksykarbonylgrupper som lett kan fjernes ved alkalisk hydro-1 UQQ
Forbindelser med formel (I), hvori A betyr en isotiocyanatgruppe, f.eks. hvor A har formelen (a), kan forbindelsene som representeres ved (I-b) lett avledes fra en forbindelse (I-a-1), hvori (R^ eller R,,) og R alle er hydrogen, (I-a-1), ved å følge kjente metoder for fremstilling av isotiocyanater ut fra aminer, f.eks. ved reaksjon av (I-a-1') med karbondisulfid i nærvær av N,N'-metantetraylbis[cyklohexanamin] i pyridin:
Forbindelser med formel (I), hvori A er en aminotiokarbonyl-aminorest, dvs. en rest med formelen (c), hvori X er S, Y er NH, m er 1 og R^ er hydrogen, kan forbindelser som representeres ved (I-c) fremstilles ved å omsette det tilsvarende (I-b) med ammoniumhydroksyd. i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol og lignende:
Forbindelser med formel (I), hvori A har formelen (c), der Y er NH og m er 1, og hvori X er 0 når R^ er hydrogen, (I-d), oppnås hensiktsmessig ved omsetning av et egnet amin (I-a-1') med et egnet isocyanat eller isotiocyanat med formelen (IV): De foregående reaksjoner kan gjennomføres ifølge artskjente metoder, f.eks. ved omrøring av reaktantene sammen, fortrinnsvis under oppvarming, i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel, f.eks. 1,4-dioksan. Når står for hydrogen, i hvilket tilfelle (IV) representerer hydrogencyansyre, er det hensiktsmessig å benytte en egnet mengde alkalimetallcyanat i vandig medium der den frie syre frigjøres ved tilsetning av en egnet syre, f.eks. eddiksyre.
Forbindelser med formelen (I), hvori A har formelen (c), hvori
X og Y begge er 0 og R^ og m er som angitt ovenfor, (I-e), kan fremstilles ved å acylere et egnet amin (I-a-1<1>) med et egnet acyleringsmiddel ifølge vanlige N-acyleringsprosedyrer.
Egnede acyleringsmidler som kan benyttes for å fremstille forbindelser (I-e), hvori m er nutt omfatter acylhalogenider og
-anhydrider avledet fra syren R^COOH og også syren selv, der den sistnevnte foretrekkes når formylering er ønsket. For å fremstille forbindelser (I-e), hvori m er 1, kan det benyttes egnede karbonhalidater, fortrinnsvis karbonokloridater, og di(R,)-karbonater:
Forbindelser med formelen (I), hvori A har formelen (d), der Z står for N-R^ og R^ for en aminokarbonyl-lavere alkylaminokarbonyl- eller lavere alkyl aminotiokarbonylrest, kan forbindelsene som representeres ved formelen (-f),hvori R,, er hydrogen eller lavere alkyl fremstilles ved å gå ut fra et egnet piperazin med formelen (I-a-2) ved tilsetning dertil av et egnet isocyanat eller isotiocyanat med formelen (V), hvori X er 0 eller S, forutsatt at når R5 er hydrogen, så er X lik 0, ved å følge tilsvarende prosedyre som beskrevet heri for fremstilling av forbindelse (I-d) fra en (I-a-1') og (IV): Forbindelser med formelen (I), hvori A har formelen (d) der Z er N-R4 og R4 er valgt blant lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl, lavere alkylaminokarbonylmetyl og fenylmetyl der R^ representeres av R^<1> og forbindelser med formelen (I-g), kan avledes fra en forbindelse (I-a-2) ved alkylering av den sistnevnte med en egnet reaktiv ester med formelen (VI), hvori X og R^<1 >er som angitt ovenfor ved å følge standard N-alkyleringsprosedyrer som generelt kjent i denne teknikk:
Når R^' i formel (i-g) står for en hydroksyetylrest, kan de samme forbindelser også oppnås ved reaksjon mellom (I-a-2)
og oksiran, f.eks. ved bobling av sistnevnte gjennom en opp-varmet oppløsning av (I-a-2) i et egnet organisk oppløsnings-middel slik som lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol eller 2-propanol.
Når R^<1> i formel (I-g) representerer en primær eller sekundær lavere alkylgruppe eller en fenylmetylgruppe, kan nevnte forbindelse også fremstilles fra (I-a-2) og et egnet aldehyd eller keton ifølge en reduktiv amineringsreaksjon, f.eks. ved hydrogenering av en blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel slik som en lavere alkanol, f .eks. metnaol eller etanol, i nærvær av en egnet katalysator slik som f.eks. palladium på trekull og en egnet base slik som natriumacetat.
Forbindelser med formelen (I-g), hvori R^<1> angir en lavere alkylaminokarbonylmetylrest, kan også avledes fra de tilsvarende forbindelser (I-g), hvori R^<1> er lavere alkyloksykarbonylmetyl ved omsetning av sistnevnte med et egnet lavere alkanamin ved å følge kjente fremgangsmåter for fremstilling av amider fra estere.
Forbindelser med formel (I), hvori A har formelen (d), der Z er NR^ og R. er en acylrest valgt blant lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, fenylmetylsulfonyl, lavere alkyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- og dilavere alkylaminokarbonyl og benzoyl, R^ representeres ved R^ og forbindelsene med formelen (I-h), kan hensiktsmessig oppnås ved å acylere en egnet forbindelse (I-a-2) med et egnet acyleringsmiddel ved å følge standard N-acyleringsprosedyrer. Generelt kan acyleringen gjennomføres ved omsetning av (I-a-2) med et egnet acylhalogenid, avledet fra den tilsvarende karboksyl- eller sulfonsyre eller når acylgruppen som skal innføres er lavere alkanoyl eller benzoyl ved reaksjon med et anhydrid av den tilsvarende syre eller med syren selv, der den sistnevnte foretrekkes når formulering er ønskelig. Når acylgruppen som skal innføres er lavere alkyloksykarbonyl eller fenoksykarbonyl, kan det også benyttes et egnet dilavere alkyl- eller difenylkarbonat som acyleringsmiddel:
11
Forbindelser med formelen (I-h), hvori R^ står for lavere alkanoyl kan - hvir ønskelig - reduseres med et egnet reduksjonsmiddel slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formelen (I-g), hvori R^<1> er en lavere alkylgruppe som er uforgrenet på alfakarbonatomet.
Forbindelser med formel (I), hvori A har formelen (d) der Z står for N-R^ og R^ er en (lavere alkyltio)tioksometylgruppe, (I-i), kan avledes fra (I-a-2) ved å omsette sistnevnte med karbondisulfid og et egnet alkyleringsmiddel for å innføre lavere alkylgruppen, f.eks. et dilavere alkyl sulfat, i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. en blanding av lavere alkanol, f.eks. metanol og vann.
Forbindelser med formel (I), hvori A har formel (d), der Z står for N-R^ og R^ er. (lavere alkyloksy)lavere alkyl oppnås lett fra tilsvarende hydroksy(lavere alkyl)-substituerte forbindelser ved alkylering av sistnevnte i henhold til kjente O-alkyleringsprosedyrer slik som tidligere beskrevet heri for fremstilling av forbindelser (I-a) ut fra (II) og (III) .
Forbindelser med formlene (I-a-1<1>) og (I-b) så vel som forbindelser med formlene (I-e), hvori R^ er fenyl og m er lik 1, og forbindelser med formelen (I-e), hvori m er lik null og R^ er lavere alkyl, er også beskrevet i US-PS 4.160.841.
Utgangsstoffer med formel (II), hvori Q angir CH og fremgangsmåter for fremstilling av disse, er beskrevet i BE-PS 837.831. Generelt kan de reaktive estere med formel (II) fremstilles langs følgende reaksjonssekvens.
Et egnet l-Ar-2-brometanon med formel (VII) underkastes en ketaliseringsreaksjon med 1,2,3-propantriol, fulgt av en metodologi analog det som er beskrevet i "Synthesis", 1974, (I), 23.
I en foretrukket fremgangsmåte for utføring av reaksjonen, blir begge reaktanter tilbakeløpskokt sammen i flere timer under azeotrop vannfjerning i et egnet organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis i nærvær av en enkel alkohol slik som f.eks. etanol, propanol, butanol, pentanol og lignende, og i nærvær av en egnet sterk syre slik som 4-metylbenzensulfonsyre. Egnede organiske oppløsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner slik som benzen, metylbenzen, dimetyl-benzen og lignende og mettede hydrokarboner slik som cyklohexan.
Det således oppnådde dioksolan (VIII) omsettes deretter med benzoylklorid for å oppnå benzoat med formelen (IX) og det sistnevnte blir deretter omsatt med lH-imidazol eller 1H-1,2,4-triazol. Nevnte reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved om-røring og oppvarming av reaktantene sammen i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, i nærvær av en egnet sterk metallbase, f.eks. natriumetanolat, for å oppnå
et mellomprodukt med formelen (X). Den ønskede reaktive ester med formel (II) blir deretter hensiktsmessig fremstilt ved først å hydrolysere (X) i alkalisk medium og deretter omdanne hydroksygruppen i den således oppnådde forbindelse (XI) til en reaktiv ester, derav ifølge generelt kjente metoder.
F.eks. blir metansulfonater og 4-metylbenzensulfonater hensiktsmessig fremstilt ved reaksjon mellom alkoholen og metansulfonylklorid eller 4-metylbenzensulfonylklorid og halogenider kan fremstilles ved omsetning av alkoholen med et egnet halogener-ingsmiddel slik som f.eks. sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid og lignende. Når den reaktive ester er et jodid, fremstilles den fortrinnsvis fra det tilsvarende klorid eller bromid ved erstatning av halogen med jod.
De foregående reaksjoner kan illustreres som følger:
Et vesentlig antall av utgangsstoffene med formel (III) er også kjente forbindelser og de gjenværende kan generelt avledes fra aminofenoler og (1-piperazinyl)fenoler ved å følge kjente prosedyrer som angitt tidligere for fremstilling av de ønskede A-grupper i forbindelsene (I) ut fra (I-a-1) og (I-a-2). Når den fenoliske hydroksylgruppe vil påvirke slike syntetiske prosedyrer, er de hensiktsmessig først å beskytte gruppen med en egnet beskyttende gruppe der den sistnevnte fjernes på et senere trinn. F.eks. kan den beskyttede fenol ha form av en metoksyforbindelse, hvori metoksygruppen til slutt omdannes til den ønskede hydroksygruppe ved behandling av den først-nevnte med en egnet sterk syre, f.eks. hydrobromsyre eller det kan benyttes en acyloksyforbindelse der acylgruppen kan fjernes ved alkalisk hydrolyse.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan således omdannes til terapeutisk brukbare syreaddisjonssalter ved omsetning med en egnet syre, f.eks. en uorganisk syre slik som hydrogenhalogensyre, dvs. saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre; svovelsyre, salpetersyre eller tiocyan-syre; en fosforsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, propanonsyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropanonsyre, 2-oksopropanonsyre, etandionsyre, propandionsyre, 1,4-butan-dionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksy-1,4-butandionsyre, 2,3-dihydroksy-l,4-butandionsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propenon-syre, a-hydroksybenzeneddiksyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, 2-hydroksyetansulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre, 2-fenoksy-benzosyre, eller 2-acetyloksybenzosyre. Saltene omdannes i sin tur til tilsvarende frie baser på vanlig måte, f .eks.
med omsetning med alkali slik som natrium eller kaliumhydroksyd.
Fra formel (I) fremgår det at forbindelser ifølge oppfinnelsen
i
har minst to asymmetriske karbonatomer i strukturene, nemlig de som befinner seg i 2- og 4-stilling i dioksolankjernen, og som et resultat kan de foreligge under forskjellige stereokjemiske isomere former. De sterokjemisk isomere former av (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
De diastereomere racemater av (I), angitt som cis- og trans-form, ifølge de regler som er beskrevet i "Chemical Abstract", 76, Index Guide, seksjon IV, side 85 (1972) kan oppnås separat ved konvensjonelle metoder. Egnede metoder som fordelaktig kan benyttes til dette omfatter f.eks. selektiv krystallise-ring og kromatografisk separering,f.eks. ved hjelp av kolonnekromatografi.
Fordi den stereokjemiske konfigurasjon allerede er fiksert i mellomproduktene (II), er det også mulig å separere cis- og transformene på dette eller også et tidligere trinn, hvorved de tilsvarende former av (I) kan avledes fra disse på tidligere antydet måte. Separeringen av cis- og trans-formene av slike mellomprodukter kan gjennomføres ved konvensjonelle . metoder som angitt ovenfor for separering av cis- og trans-formene av forbindelsene (I).
Det er åpenbart at cis- og trans-diastereomer-racematene ytterligere kan oppløses i sine optiske isomerer, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av for fag-mannen kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav er brukbare midler for bekjempelse av fungi og bakteria. F.eks. er forbindelser og syreaddisjonssalter derav funnet å være sterkt aktive mot et vidt spektrum av fungi, slik som f.eks. Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii og Saprolegnia species, og mot bakte-rier slik som f.eks. Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci, slik som Staphylococcus hemolyticus og Streptococci, slik som Streptococcus pyogenes. I lys av sin potente, lokale så vel som systemiske, antimikrobielle virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare verktøy for destruksjon eller prevensjon av vekst av fungi og bakteria og mer spesielt kan de effektivt brukes ved behandling av subjekter som lider under slike mikroorganismer.
Den sterke antimikrobielle virkning av forbindelse (I) påvises klart ved de data som er oppnådd ved følgende forsøk, hvori data kun er gitt for å illustrere de brukbare antimikrobielle egenskaper for alle forbindelser (I) og ikke å begrense oppfinnelsen enten med henblikk på rammen av mikroorganismer eller med henblikk på rammen av formel (I).
i
Forsøk A:
Virkning av forbindelser (I) mot vaginal candidose hos rotter
Wistar hunnrotter med + 100 g kroppsvekt ble benyttet. De ble ovarieectomisert og hysterectomisert og etter 3 ukers rekon-valesens ble 100 yg østradiol undecylat i sesamolje inngitt subkutant en gang i uken i 3 etter hverandre følgende uker. Den således induserte pseudoøstrus ble kontrollert ved mikro-skopisk undersøkelse av vaginalutskrap. Næringsmiddel og vann ble satt tilgjengelig ad libitum.
Rottene ble infisert intravaginalt med 8.10^ celler Candida albicans, dyrket på Sabouraud-kraft i 48 timer ved 37°C og fortynnet med saltoppløsning. Tidspunktet for infeksjonen varierte fra +25 til +32 dager etter kirurgisk intervensjon, avhengig av symptomene på indusert pseudo-østrus.
i
Midlene som skulle undersøkes ble inngitt oralt én gang daglig i to dager fra og med infeksjonsdagen. For hvert forsøk, fore-lå det placebo behandlede kontroller. Resultatene ble påvist ved å ta vaginalutskrapninger på steril måte på flere dager i etter infeksjonen. Utskrapningsverktøyet ble anbragt i en Sabouraud-kraft i petri-skåler og inkubert i 48 timer ved 37°C. Hvis det ikke opptrådte vekst av Candida albicans, dvs. hvis dyrene var negative ved slutten av forsøket, skyldtes dette inngivelsen av midlet fordi det aldri skjedde i de placebeo-
) behandlede kontroller.
Tabellene I, II og ill gir den laveste orale dose for midlet som skulle undersøkes som ble funnet aktiv den 14. dag etter infeks jon.
Forsøk B:
Virkning av forbindelsene (I) mot halscandidose hos kalkuner 14 dager gamle kalkuner ble infisert i halsen med 4.10 Candida albicans celler, dyrket på Sabouraud-kraft i 48 timer ved 37°C og fortynnet med saltoppløsning. Inoculumets vekt var 1 ml. Midlet som skulle prøves ble forblandet i 500 mg lacton og deretter iblandet i 1000 g mel uten additiver. Konsentrasjonen av midlet som skulle undersøkes i melet ble uttrykt i mg/kg.
Dyrene ble gitt den additivtilsatte næringsmiddelblanding i
13 etter hverandre følgende dager fra og med infeksjonsdagen. Ved slutten av forsøket ble alle dyr avlivet. Ved autopsien ble halsen fjernet, tømt og malt i en ultra-turrax blander i 15 ml steril saltoppløsning. Kolonitelling ble gjort på Sabouraud agar og resultatene er angitt i tabellene I, II og III og viser eD5q# dvs. den dose hvorved det for 50% av dyrene ga helt negativt resultat med henblikk på Candida albicans.
I lys av sin antifungi og antibakterielle virkning gir oppfinnelsen verdifulle sammensetninger omfattende forbindelser med formel (I) eller syreaddisjonssalter derav som aktiv bestanddel i et oppløsningsmiddel eller et fast, semifast eller flytende strekkmiddel eller en bærer, og i tillegg oppnås det en effektiv fremgangsmåte for bekjempelse av fungal-eller bakteriell vekst ved bruk av en effektiv antifungal eller antibakteriel mengde av slike forbindelser (I) eller salter derav. Antifungale og antibakterielle sammensetninger omfattende en effektiv mengde av en aktiv forbindelse (I), enten alene eller i kombinasjon med andre aktive terapeutiske bestanddeler i blanding med egnede bærere, kan lett fremstilles ifølge konvensjonelle farmasøytiske teknikker for vanlige inngivelsesveier. Foretrukne sammensetninger foreligger i doseringsenhetsform og omfatter pr. doseenhet en effektiv mengde av den aktive bestanddel i blanding med egnede bærere. Selv om mengden av aktiv bestanddel pr. enhetsdose kan vari-ere innenfor vide grenser, er doseringsenheter omfattende fra 50 til 500 mg og mer spesielt fra 100 til 250 mg aktiv bestanddel foretrukket.
I eksemplene er alle delmengder angitt som vektdeler, hvis ikke annet er sagt.
De følgende eksempler angår fremstilling av mellomprodukter.
Eksempel 1
En blanding av 174 deler 2-brom-l-(3-klorfenyl)-etanon,
81 deler 1,2,3-propantriol, 7,4 deler 4-metyl-benzensulfon-syre, 94 deler 1-butanol og 528 deler benzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 20 timer med vannseparator. Reaksjonsblandingen helles i en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres to ganger med metylbenzen. De kombinerte organiske faser vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 238 deler cis+trans-2-(bromometyl)-2-(3-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-metanol som rest.
238 deler cis+trans-2-(bromometyl)-2-(3-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-metanol oppløses i en blanding av 14 4 deler pyridin og 1135 deler triklormetan og oppløsningen avkjøles til ca. 5°C. Deretter tilsettes dråpevis 149 deler benzoylklorid ved en temperatur under 10°C. Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrøringen i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omrøres i noen timer i hexan. Det utfelte produkt filtreres av og tørkes i luft og man oppnår 128 deler cis+trans-[2-(bromometyl)-2-(3-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]benzoat.
En blanding av 26 deler lH-imidazol og 68,5 deler natrium-metanolatoppløsning 30% omrøres og kokes under tilbakeløp i 15 minutter. 90 deler N,N-dimetylformamid tilsettes og metanol destilleres av til en intern temperatur på 130°C. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 102,5 deler cis+trans-[2-(bromometyl)-2-(3-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]benzoat i 225 deler N,N-dimetylformamid. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 3.timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og produktet ekstraheres tre ganger med 4-mety.l-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter
■ vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes,
og man oppnår 4 3 deler cis+trahs-[2—(3-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]benzoat som rest.
En blanding av 45 deler cis+trans-[2-(3-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]benzoat, 36 deler 50%-ig natriumhydroksydoppløsning, 600 deler 1,4-dioksan og 200 deler vann omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Triklormetan tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Etter om-røring i 2 timer i et isbad, blir saltet filtrert av og tørket og man oppnår 14 deler cis+trans-2-(3-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-metanol-monohydroklorid med smp. 198,3°C.
En blanding av 68 deler cis+trans-2-(3-klorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-metanol og 570 deler pyridin avkjøles til 0°C. Isbadet tas bort og 26,3 deler metansulfonylklorid tilsettes dråpevis (eksoterm reaksjon, tempera-turen stiger til 20°C). Etter ferdig tilsetning blir omrøring fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til salt-syresalt i 2-propanon og 2-propanol. Saltet filtreres av" og krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 32 deler [2-(3-klorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl] metan-sulfonat-monohydroklorid.
Eksempel 2
En blanding av 1,6 deler 1H-1,2,4-triazol, 54 deler N,N-di-metylformamid og 45 deler benzen omrøres og kokes under til-bakeløpe i 2 timer. Etter avkjøling blir 78%-ig natrium-hydroksyddispersjon tilsatt og det hele omrøres i 30 min. ved romtemperatur. Deretter tilsettes 8,9 deler cis-2-(bromo-metyl)-2-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl-benzoat og omrøring fortsettes over natten ved 150°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres tre ganger med benzen. De kombinerte ekstrakter vaskes to-ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 8,5 deler cis-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]benzoat som rest.
En blanding av 289 deler cis-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]benzoat,
200 deler 50%-ig natriumhydroksydoppløsning, 1500 deler 1,4-dioksan og 300 deler vann omrøres og kokes under til-bakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel. Den første fraksjon samles og elueringsmidlet fordampes, og man oppnår 89 deler av cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4rmetanol med smp. 138,2°C.
En blanding av 30,6 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3,-dioksolan-4-metanol og 75
deler pyridin omrøres ved romtemperatur, og det tilsettes dråpevis 17,2 deler metansulfonylklorid. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann og produktet ekstra-
heres to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter vaskes to ganger med en fortynnet saltsyreoppløsning og to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel. Den første fraksjon samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 21 deler cis-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3,-dioksolan-4-ylmetyl]metan-sulfonat med smp. 98°C.
Eksempel 3
En blanding av 13,2 deler 1-(4-metoksyfenyl)piperazin-dihydroklorid, 5,1 deler 1-butanal, 9 deler natriumacetat og 80 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og ved romtemperatur med 1 del palladium-på-trekull katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysa-toren av og filtratet fordampes. Vann tilsettes til resten og produktet felles ut. Det filtreres av, vaskes med vann, omdannes til hydrokloridsaltet i etanol og 2-propanol. Ved tilsetning av 2,2'-oksybispropan felles saltet ut. Det filtreres av og krystalliseres fra en blanding av etanol og 2,2<1->oksybispropan og man oppnår 13,1 deler eller 81% 1-butyl-4-(4-metoksyfenyl)piperazin-dihydroklorid med smp. 214,2°C.
Eks empe1 4
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. 3 og ved å bruke en ekvivalent mengde av et egnet aldehyd eller keton i stedet for 1-butanal fremstilles: 1-(4-metoksyfenyl)-4-propylpiperazin-dihydroklorid med smp. 214,7°C
1-(4-metoksyfenyl)-4-(1-metylpropyl)piperazin-dihydroklorid, med smp. 223,5°C
1-(4-metoksyfenyl)-4-(2-metylpropyl)piperazin-dihydroklorid, med smp. 2 20,3°C
1-(4-metoksyfenyl)-4-(1-metyletyl)piperazin-dihydroklorid,
med smp. 23 0,1°C og
1-(4-metoksyfenyl)-4-(fenylmetyl)piperazin-dihydroklorid,
med smp. 234 oC.
Eksempel 5
En blanding av 12,5 deler l-butyl-4-(4-metoksyfenyl)-piperazin-dihydroklorid og 150 deler 48%-ig hydrobromsyreoppløsning i iseddig omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tritureres i 2-propanon. Produktet filtreres av og krystalliseres fra vann og man oppnår 13,1 deler eller 81% 4-(4-butyl-l-piperazinyl)-fenol-monohydrobromid med smp. 281,9°C.
Eksempel 6
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. 5 og ved å bruke en ekvivalent mengde av et egnet (4-metoksyfenyl)piperazin i stedet for l-butyl-4-(4-metoksyfenyl)piperazin-dihydroklorid oppnås: 4-(4-propyl-l-piperazinyl)fenol-sesquihydrobromid med smp.241,8°C 4-I4-(l-metylpropyl)-l-piperazinyl]fenol dihydrobromid med smp. 280,4°C, 4-[4-(2-metylpropyl)-1-piperazinyl]fenol med smp. 179,4°C, 4-[4-(1-metyletyl)-1-piperazinyl]fenol med smp. 247,4°C og 4-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]fenol monohydrobromid med smp. 264,7°C.
Eksempel 7
En blanding av 17 deler 4-(1-piperazinyl)fenol dihydrobromid,
7 deler etylkarbonokloridat, 21 deler kaliumkarbonat og 250 deler 1,4-dioksan omrøres og kokes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand og filtratet fordampes. Den faste rest oppløses i en fortynnet saltsyreoppløsning. Oppløsningen gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 3,5 deler etyl-4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinkarboksylat med smp. 168,8°C.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. 7 og ved å benytte en ekvivalent mengde av henholdsvis 2- og 3-(1-piperazinyl)fenol-dihydrobromid i stedet for 4-(l-piperazinyl)fenol fremstilles: etyl-4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinkarboksylat med smp. 141,8°C etyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperazinkarboksylat med smp. 123,4°C.
Eksempel 9
Til en omrørt oppløsning av 3-(1-piperazinyl)fenol dihydrobromid i 360 deler vann og 180 deler triklormetan tilsettes porsjonsvis 42 deler natriumhydrogenkarbonat ved 10°C. Deretter tilsettes iløpet av 15 min. dråpevis 26 deler eddiksyre anhydrid under avkjøling til 10°C. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 3 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 37 deler eller 70% l-acetyl-4-(3-hydroksyfenyl)piperazin med smp. 186,1°C.
Eksempel 10
Til en omrørt blanding av 12,9 deler 4-(1-piperazinyl)-
fenol dihydrobromid, 40 deler etanol og 50 deler vann tilsettes 12,6 deler natriumhydrogenkarbonat. Deretter tilsettes dråpevis 6,4 deler metansulfonylklorid ved 0°C. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten. Det utfelte produkt filtreres av og tas opp i vann. Det hele gjøres alkalisk med en natriumhydroksydoppløsning og omrøres i 3 0 min. ved romtemperatur. Blandingen filtreres over hyflo og filtratet gjøres surt med eddiksyre. Det utfelte produkt filtreres av og tørkes og man oppnår 2,8 deler 1-(4-hydroksy-fenyl)-4-(metylsulfonyl)-piperazin med smp. 204,9°C.
Eksempel 11
Til en omrørt oppløsning av 3,6 deler N-(4-hydroksyfenyl)-N-metylacetamid i 100 deler dimetylsulfoksyd tilsettes 0,7 deler 78%-ig natriumhydriddispersjon og omrøringen fortsettes inntil skummingen har gitt seg. Deretter tilsettes 8,4 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazo1-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl-metansulfonat og det hele omrøres i 3 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsalt i 2-propanol. Saltet filtreres av og krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 9,2 deler cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-metylacetamid etandioat (1:1) med smp. 110°C.
De nedenfor følgende eksempler beskriver fremstilling av sluttprodukter. •
Eksempel I
En blanding av 2,4 deler N-(4-hydroksyfenyl)-benzamid, 4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl metansulfonat, 2 deler kaliumkarbonat og 75 deler dimetylsulfoksyd omrøres over natten ved 100°C.
, Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres to ganger med triklormetan. Dé kombinerte ekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 1 butanol. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår' 2,7 deler eller 51%
) cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}benzamid med et smeltepunkt på 217,6°C.
Eksempel II
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel I og ved deri å benytte
en ekvivalent menge av et egnet substituert N-(4-hydroksy-fenyl ) benzamid som utgangsstoff, ble det fremstilt følgende forbindelser: cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-metoksybenzamid med smp. 188,7°C; cis-N-{4-[2-(2,4-d1iklorfen<y>l)-2-(lH-imidazol-l-<y>lmet<y>l)-1,3<->dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-fluorbenzamid med smp. 198,2°C; cis-etyl- (4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}carbamat med smp. 178,9°C og cis-4-brom-n- {4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}benzamid med smp. 217,9°C.
Eksempel III
En blanding av 2,8 deler 4-klor-N-(4-hydroksyfenyl)benzamid,
0,4 deler natriumhydrid dispersjon 78%, 75 deler dimetylsulfoksyd og 18 deler benzen omrøres i 1 time ved 40°C. Deretter tilsettes 4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl metansulfonat og det hele om-røres over natten ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres to ganger med benzen.
Det kombinerte ekstrakt vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 1-butanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 3,2 deler eller 58% cis-4-klor-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}benzamid med smp. 213,3°C.
Eksempel IV
En blanding av 1,8 deler 4-(1-pyrrolidinyl)-fenol, 0,4 deler natriumhydrid dispersjon 78% og 100 deler dimetylfolfoksyd om-røres i 1 time ved 40°C. Deretter tilsettes 4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-me tyl metansulfonat og omrøringen fortsettes over natten ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes og resten krystalliseres fra l,l'-oksybisbutan. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,3 deler eller 48% cis-1-{2-(2,4-diklorfenyl)-4-[4-(1-pyrrolidinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-ylmetyl}-1H-imidazol med smp. 14 9,1°C.
Eksempel V
En blanding av 1,9 deler 4-(4-morfolinyl)-fenol, 4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl-metansulfonat, 2 deler kaliumkarbonat og 80 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og produktet ekstraheres to ganger med 1,1<1->oksybisetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra l,l'-oksy-bisbutan og man oppnår etter tørking 2,3 deler eller 47% cis-4{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}morfolin med smp. 135°C.
Eksempel VI
En blanding av 1,9 deler 4-(dimetylamino)-fenol-hydroklorid, 4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl metansulfonat, 4 deler kaliumkarbonat og 80 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og produktet ekstraheres to ganger med 1,1<1->oksybisetan. De kombinerte ekstrakter vaskes med vann, tørkes, filtreres ogfor-dampes. Resten omdannes til etandioatsalt i 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Saltet filtreres av og krystalliseres fra etanol og man oppnår 2,4 deler eller 37% cis-4-[ 2-(2,4-diklorfenyl )-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-N,N'-dimetylbenzenamin dietandioat.hydrat med smp. 112,5°C.
Eksempel VII
En blanding av 1,8 deler N-(4-hydroksyfenyl)-propanamid,
4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl metansulfonat, 2 deler kaliumkarbonat og 67,5 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natten ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres to ganger med benzen. De kombinerte ekstrakter vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsalter i 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Saltet filtreres av og krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes 48 timer ved 80°C og man oppnår 2,3 deler eller 37% cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}propanamid etandioat.2-propanolat med smp. 116,9°C.
Eksempel VIII
En blanding av 1,7 deler N-(4-hydroksyfenyl)-acetamid,
4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl metansulfonat, 2 deler kaliumkarbonat go 68 deler N,N-dimetylformamid omrøres over natten ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten tritureres i en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 2,8 deler eller 61% cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}acetamid med smp. 180,5°C.
En blanding av 8,9 deler cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}acet-amid, 1,5 deler kaliumhydroksyd og 80 deler 1-butanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen fordampes og vann tilsettes til resten. Det precipiterte produkt filtreres av og krystalliseres fra metylebenzen og man oppnår 6,6 deler eller 82% cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin med smp. 164,4°C.
E ksempel IX
En blanding av 0,8 deler isotiocyanatometan, 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin og 100 deler 1,4-dioksan omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og omkrystalliseres fra acetonitril og man oppnår 2,7 deler eller 53% cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}-N1 - metyltiourea med smp. 13 0,7°C.
Eksempel X '
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. IX og ved å benytte en ekvivalent mengde av isotiocyanatoetan i stedet for isotiocyanatometan fremstilles cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N'-etyl-tiourea med smp. 140,4°C.
Eksempel XI
Til en omrørt oppløsning av 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl )-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-benzenamin i 10 deler eddiksyre tilsettes 2 0 deler vann. Deretter tilsettes en oppløsning av 1 del kaliumisocyanat i 20 deler vann og det hele omrøres i 1 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 200 deler vann, blir blandingen nøytrali-sert med kaliumkarbonat. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ektraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av, og omkrystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 2,9 deler eller 62% cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}urea med smp. 155,1°C.
Eksempel XII
En blanding av 1 del isocyanatometan, 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin og 75 deler 1,4-dioksan omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 3,5 deler eller 7 3% av cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N<1->metylurea med smp. 169°C.
Eksempel XIII
Ved å følge fremgangsmåten ifølge Eks. XII og ved å bruke en ekvivalent mengde av henholdsvis isocyanatoetan og isocyanato-benzen i stedet for isocyanatometan fremstilles: cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N'-etylurea med smp. 154,3°C; og cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N'-fenylurea nitrat med smp.l27,3°C.
Eksempel XIV
En blanding av 40 deler maursyre og 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]benzamin omrøres og kokes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes. Resten oppløses i
vann og nøytraliseres med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ekstraheres to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 3,8 deler eller 85% cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-formamid med smp. 132,6°C.
Eksempel XV
En blanding av 1,8 deler metylkarbonokloridat, 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin, 2 deler kaliumkarbonat og 75 deler 1,4-dioksan kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Ved tilsetning av 2,2<1->oksybispropan, precipiteres produktet. Det filtreres av og omdannes til nitratsaltet i 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Saltet filtreres av og krystalliseres fra acetonitril og man oppnår 3,4 deler eller 63% cis-metyl{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]fenyl}carbamat nitrat med et smp. på 157,6°C.
Eksempel XVI
En blanding av 1,7 deler dikloracetyl klorid, 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin, 2 deler kaliumkarbonat og 100 deler 1,4 dioksan omrøres og kokes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres to ganger med 1,1<1->oksybisetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 3,9 deler eller 73% cis-2,2-dikloro-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}acetamid med smp. 165,6°C.
Eksempel XVII
Til en omrørt og avkjølt (is-bad) oppløsning av 8,4 deler cis-4-[2,(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin i 75 deler pyridin og 112 deler triklormetan tilsettes dråpevis 3,5 deler fenylkarbonokloridat. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten tritureres i en blanding av 1,1'-oksybisetan og 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 8,6 deler cis-fenyl{4-[2-(2,4-di-klorf enyl )-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}karbamat med smp. 170,6°C.
Eksempel XVIII
Til en omrørt og avkjølt (is-saltbad) oppløsning av 13 deler karbondisulfid og 2,1 deler N,N'-metantetraylbis[cyklohexanamin] i 15 deler pyridin tilsettes dråpevis en oppløsning av 4,2 deler cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]benzenamin i 25 deler pyridin ved en temperatur mellom -10°C og -5°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen først ved den angitte temperatur i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten oppløses i 20 deler eddiksyre. Oppløs-ningen omrøres og 50 deler vann tilsettes. Det dannede pre-cipitat filtreres av og filtratet nøytraliseres med kaliumkarbonat. Produktet ekstraheres med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 3,2 deler eller 69% cis-1-[2-(2,4-diklorfenyl )-4-(4-isotiocyanatofenoksymetyl)-1,3-dioksolan-2-ylmetyl]-lH-imidazol med smp. 136°C.
Eksempel XIX
En blanding av 90 deler ammoniumhydroksyd, 5 deler cis-1-[2-(2,4-diklorfenyl)-4-(4-isotiocyanatofenoksymetyl)-1,3-dioksolan-2-ylmetyl]-lH-imidazol og 200 deler metanol omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (98:2 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 2,8 deler eller 54% cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}tio-
urea med smp. 190,4°C.
Eksempel XX
A) (Mellomprodukt). En blanding av 33,8 deler 4-(1-piperazinyl)-fenol dihydrobromid, 11,2 deler eddiksyre anhydrid, 42 deler kaliumkarbonat og 300 deler 1,4-dioksan omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet fordampes. Den faste rest omrøres i vann og natriumhydrogenkarbonat tilsettes. Det hele om-
røres i 3 0 min. Det precipiterte produkt filtreres av og opp-løses i en fortynnet saltsyreoppløsning. Oppløsningen ekstraheres med triklormetan. Den sure vandige fase separeres og nøy-traliseres med ammoniumhydroksyd. Produktet filtreres av og krystalliseres fra etanol, og man oppnår 5,7 deler 1-acetyl-4-(4-hydroksyfenyl)piperazin med et smp. på 181,3°C. B) En blanding av 2,4 deler l-acetyl-4-(4-hydroksy-fenyl )piperazin, 0,4 deler natriumhydriddispersjon 78%,
75 deler dimetylsulfoksyd og 22,5 deler benzen omrøres i
1 time ved 4 0°C. Deretter tilsettes 4,2 deler cis-2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metyl-metansulfonat, og omrøringen fortsettes over natten ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med vann. Produktet ekstraheres med 1,1<1->oksybisetan. Ekstraktet tør-
kes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av, tørkes og man oppnår 3,2 deler eller 59% cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl )-2-(lH-imidazo1-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}piperazin med smp. 146°C.
Eksempel XXI
En blanding av 21 deler cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}piperazin, 10 deler kaliumhydroksyd og 200 deler 1- butanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og benzen tilsettes. Det hele vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av
og tørkes, og man oppnår 13,9 deler eller 71% cis-l-{4—[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-' 4-ylmetoksy]-fenyl}-piperazin med smp. 170,7°C.
Eksempel XXII
En blanding av 0,9 deler isotiocyanatometan, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin og 100 deler 1,4-dioksan omrøres over natten ved romtemperatur. Det precipiterte produkt filtreres av og krystalliseres fra 1,4-dioksan. Det filtreres av igjen og omkrystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon oa man oppnår 2,7 deler eller 47% cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2- (lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-metyl-l-piperazinkarbotioamid monihydrat med smp. 138,2°C.
Eksempel XXIII
En blanding av 1 del isotiocyanatoetan, 4,9 deler cis-l-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin og 130 deler diklormetan omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tritureres i en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 5,2 deler eller 89% cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-etyl-1-piperazinkarbotioamid.hemihydrat med smp. 187,9°C.
Eksempel XXIV
En blanding av 0,7 deler isocyanatometan, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}piperazin og 100 deler 1,4-dioksan om-røres over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (98:2 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 3,7 deler eller 66% cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-metyl-l-piperazinkarboksamid monohydrat med smp. 120,6°C.
Eksempel XXV
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. XXIV og ved å bruke ekvivalente mengder av henholdsvis isocyanatoetan og isocyanato-propan i stedet for isocyanatometan oppnås følgende forbindelser : cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-etyl-1-piperazinkarboksamid-monohydrat med smp. 121,2°C; og cis-4-{4 -[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-propyl-l-piperazinkarboksamid-dihydrat med smp. 111,1°C.
Eksempel XXVI
En blanding av 1 del kaliumisocyanat, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin, 0,6 deler eddiksyre, 50 deler vann og 50 deler 1,4-dioksan omrøres over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes og resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (98:2 på volumbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 2 deler eller 38% av cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksamid med smp. 18 9,8°C.
Eksempel XXVII
En blanding av 1,2 deler metylkarbonokloridat, 4,9 deler cis-1-.{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin, 2 deler natriumhydrogenkarbonat, 100 deler 1,4-dioksan og 50 deler vann omrøres over natten ved romtemperatur. Van tilsettes til reaksjonsblandingen. Det utfelte produkt filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 3,8 deler eller 69% cis-metyl-4- {4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-1-piperazinkarboksylat med smp. 137,5°C.
Eksempel XXVIII
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. XXVII fremstilles cis-etyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksylat med smp. 112,2°C ved omsetning av etylkarbonokloridat med cis-l-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}piperazin.
Eksempel XXIX
En blanding av 60 deler maursyre og 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylme-toksy] fenyDpiperazin omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og det hele gjøres alkalisk med en 50%-ig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 5,3 deler eller 100% cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksaldehyd med smp. 153,4°C.
Eksempel XXX
En blanding av 2 deler dimetylkarbaminsyreklorid, 4,9 deler cis-1- {4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin, 4 deler kaliumkarbonat, 130 deler diklormetan og 20 deler vann omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og det hele omrøres over natten ved romtemperatur. Diklor-metanfasen separeres og oppløsningsmidlet fordampes. Resten tritureres i en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og omkrystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 4,8 deler eller 86% cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N,N-dimetyl-l-piperazinkarboksamid med et smp. på 14 3,8°C.
Eksempel XXXI
En blanding av 1,5 deler benzoylklorid, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 3 deler kaliumkarbonat, 130 deler diklormetan og 20 deler vann omrøres i 1 time ved romtemperatur. Vann tilsettes og det hele omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsalt i 2-propanon. Saltet filtreres av og krystalliseres fra en blanding av etanol og 2,2'-oksybispropan, og man oppnår 5,9 deler eller 80% cis-l-benzoyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin etandioat (2:3) hemihydrat med smp. 132,9°C.
Eksempel XXXII
En blanding av 1,5 deler propanonsyre anhydrid, 4,9 deler cis-1- {4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin, 2 deler kaliumkarbonat og 130 deler diklormetan omrøres først i 2 timer og deretter etter tilsetning av 2 0 deler vann i 1 time ved romtemperatur. Sjiktene separeres og den organiske fase fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av, behandles med kaliumkarbonat og omkrystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon, og man oppnår 3,6 deler eller 66% cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(1-oksopropyl)piperazin med smp. 122,7°C.
Eksempel XXXIII
En blanding av 10 deler karbondisulfid, 19,6 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 2,4 deler natriumhydroksyd, 80 deler metanol og 100 deler vann omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 7,5 deler dimetylsulfat og omrøringen fortsetter i 1 time ved romtemperatur. Vann tilsettes og produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten tritureres i 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og omkrystalliseres fra etanol og man oppnår 23,1 deler eller 100% cis-metyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piper-azinkarboditioat med smp. 132,9°C.
Eksempel XXXIV
En blanding av 1,7 deler fenylkarbonokloridat, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin, 2 deler kaliumkarbonat og 130 deler diklormetan omrøres først i 2 timer ved romtemperatur og deretter - etter tilsetning av 20 deler vann -
i 1 time ved samme temperatur. Fra reaksjonsblandingen separeres den organiske fase og fordampes. Resten tritureres i en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 5,3 deler eller 87% cis-fenyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-1-piperazinkarboksylat med smp. 159,5°C.
Eksempel XXXV
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. IV og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer, oppnås følgende forbindelser i fri baseform eller i form av et syreaddisjonssalt etter behandling av den frie base med en egnet syre:
De antimykotiske aktiviteter for disse forbindelser er som følger:
Eksempel XXXVI
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. IV og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles videre følgende stoffer: cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-2-nitrobenzenamin med smp. 148,1°C, cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-N-etylbenzenamin med smp. 143°C og cis-etyl-4- {2-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1, 3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}-1-piperazinkarboksylat-dihydroklorid med smp. 195,4°C.
Eksempel XXXVII
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. III og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: etyl-4-{4-[2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-(4-metoksyfenyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksylat (E)-2-butendioat (2:1) med smp. 159,9°C, l-acetyl-4-{4-[2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-(4-metoksyfenyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyllpiperazin med smp. 171,4°C, cis-etyl-4-{3-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-1-piperazinkarboksylat med smp. 119,5°C og cis-l-acetyl-4-{3-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-metyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin dihydrobromid. monohydrat med smp. 206,5°C.
Eksempel XXXVIII
Ved å følge fremgangsmåten i Eks.-VII og ved å bruke ekvivalente mengder av et egnet N-(hydroksyfenyl)acetamid i stedet for N-(4-hydroksyfenyl)propanamid, fremstilles: cis-N-{2-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}acetamid nitrat med smp. 183,6°C og cis-N-{3-[2p(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}acetamid nitrat med smp. 170,5°C.
Eksempel XXXIX
En blanding av 2,2 deler N-(5-hydroksy-2-nitrofenyl)-acetamid, 4,2 deler cis-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetyl]metansulfonat, 3 deler kaliumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natten ved 120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter vaskes to ganger med en kaliumkarbonat-oppløsning, tørkes, filtreres og fordampes. Resten tas opp i 80 deler metanol og 2 deler av en 30%-ig natriummetanolatopp-løsning tilsettes. Det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen helles i vann og sjiktene separeres.
Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres av og omkrystalliseres fra etanol og gir 1,3 deler eller 25% cis-5-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-2-nitrobenzenamin-monohydroklorid med smp. 24 2,9°C.
Eksempel XL
Ved å følge fremgangsmåten i Eks. XXXIX og ved å benytte ekvivalente mengder av det egnede utgangsstoff, fremstilles følgende forbindelser:
Eksempel XLI
Til en omrørt og avkjølt (vannbad) blanding av 25 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 27,7 deler kaliumkarbonat og 375 deler triklormetan tilsettes dråpevis 5,7 deler metylkarbonokloridat ved en temperatur mellom 20 og 23°C. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres over hyflo og filtratet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 4-metyl-2-pentanon, en liten mengde metanol og 2-propanol. Saltet filtreres av og tørkes, og man oppnår 23 deler eller 74,15% cis-metyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksylat dihydroklorid med smp. 192,9°C
Eksempel XLII
Ved å gå frem som i Eks. XLI og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser : cis-metyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1, 3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-1-piperazinkarboksylat med smp. 13 4,7°C, cis-etyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1, 3-dioksolan-4-ylmetoksy] fenyl}-1-piperazinkarboksylat dihydroklorid med smp. 170,4°C, cis-etyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksylat dihydroklorid hemihydrat med smp. 178°C og cis-fenyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1, 3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazin-karbok-sylat med smp. 112,4°C.
Eksempel XLIII
En blanding av 1,56 deler propanonsyre anhydrid, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 2 deler kaliumkarbonat og 130 deler diklormetan omrøres i 2 timer ved 10°C. Vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (97:3 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2,2'-oksybispropan og 2-propanol. Saltet filtreres av og krystalliseres fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 1,2 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(1-oksopropyl)piperazin dihydroklorid med smp. 180,9°C.
Eksempel XLIV
Ved å gå frem som i Eks. XLIII og ved å bruke en ekvivalent mengde av butanonsyre anhydrid i stedet for propanonsyre-anhydrid fremstilles: cis-1- {4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3,-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(1-oksobutyl)piperazin-dihydroklorid med smp. 177,7°C.
Eksempel XLV
En blanding av 1,34 deler etyl 2-kloracetat, 5 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 2,75 deler kaliumkarbonat og 4 5 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes i 1 time ved 60°C. Reaksjonsblandingen helles på isvann. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Den oljelignende rest renses ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av en blanding av metylbenzen og etanol (90:10 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den oljelignende rest krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 2 deler cis-etyl 4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}-l-piperazinacetat med smp. 13 0,7°C.
Eksempel XLVI
En blanding av 1 del 2-kloracetamid, 5 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksalan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 2,76 deler kaliumkarbonat og 50 deler dimetylsulfoksyd omrøres i 60 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres
med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, fil-
treres og fordampes. Den faste rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklorme-
tan og metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 1,5 deler cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinacet-
amid med smp. 150,2°C.
Eksempel XLVII
Til en omrørt oppløsning av 5 deler etanamin i 55 deler 1,2-etandiol tilsettes 4,5 deler cis-etyl 4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}-1-piperazinacetat og det hele omrøres først i 5 timer ved 40°C og deretter i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Den oljelignende rest krystalliseres fra en blanding av etylacetat og 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 3 deler cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-etyl-1-piperazinacetamid med smp. 117,2°C.
Eksempel XLVIII
Ved å gå frem som i Eks. XLVII og ved å bruke en ekvivalent
mengde metanamin i stedet for etanamin, fremstilles: cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-metyl-l-piperazinacetamid tri-hydroklorid monohydrat med smp. 212,2°C.
Eksempel IL
En blanding av 20,7 deler cis-N-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-N-metylacetamid etandioat (1:1), 15 deler kaliumhydroksyd og 160 deler 2-propanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i etanol. Slatet filtreres av. Den frie base frigjøres på konvensjonell måte og omkrystalliseres fra 1,1'-oksybisetan og man oppnår 9 deler eller 57% cis-4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-N-metylbenzenamin med smp. 118,4°C.
Eksempel L
En blanding av 53,7 deler cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]fenyl}-piperazin, 4,9 deler natriumhydroksyd og 800 deler 1-butanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Produktet ekstraheres med benzen. Ekstraktet vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 på volumbasis), mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 11,7 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyllpiperazin med smp. 13 0,6°C.
Eksempel LI
En blanding av 60 deler maursyre og 6 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen fordampes og resten opp-løses i vann. Oppløsningen gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan, hexan og metanol (45:45:10 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes.
Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,5 deler cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinkarboksaldehyd med smp. 137,3°C.
Eksempel LII
En blanding av 2,3 deler benzoylklorid, 7,35 deler cis-l-{4-[ 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-ylmetoksy)fenyl}piperazin, 3 deler kaliumkarbonat og 130 deler diklormetan omrøres i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 1,8 deler cis-l-benzoyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-piperazin med smp. 140, 30<~"
Eksempel LIII
En blanding av 1,3 deler metansulfonylklorid, 4,9 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin, 3 deler kaliumkarbonat og 15 0 deler triklormetan omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 100 deler vann og omrøringen fortsettes
i 1 time ved romtemperatur. Den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og fordampes. Resten tritureres i en blanding av 4-metyl-2-pentanon og fem dråper vann. ■Ved tilsetning av 2,2<1->oksybispropan precipiteres produktet. Det filtreres av og krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnår 5 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(metylsulfonyl)-piperazin-monohydrat med smp. 113°C.
Eksempel LIV
Ved å gå frem som i Eks. LIII og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles: cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(fenylmetylsulfonyl)piperazin med smp. 188,2°C, og cis-1- {4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(fenylmetylsulfonyl)piperazin-monohydrat med smp. 135,1°C.
Eksempel LV
Iløpet av 1 time bobles gassformig oksiran gjennom en omrørt blanding av 5 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-imidazo1-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}piperazin og 80 deler metanol ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den oljelignende rest krystalliseres fra en blanding av benzen og petroleter. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår to deler cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinetanol med smp. 14 6,4°C.
En blanding av 5,3 deler cis-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-l-piperazinetanol, 50 deler dimetylsulfoksyd og 45 deler benzen omrøres inntil alle faststoffer er gått i oppløsning. Deretter tilsettes 0,6 22 deler 76%-ig natriumhydriddispersjon og omrøringen ved romtemperatur fortsetter inntil gassdannelsen er ferdig. 2,2 deler brometan tilsettes, og det hele om-
røres over natten ved romtemperatur. Ytterligere 2 deler brometan tilsettes i to separate andeler, hver gang med to timers intervaller. Reaksjonsblandingen helles på is-vann og produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,7 deler cis-1-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]fenyl}-4-(2-etoksyetyl) piperazin med smp. 140-145°C.
E ksempel LVI
En blanding av 5 deler cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}-piperazin, 1 del litiumaluminiumhydrid og 90 deler tetra-hydrofuran omrøres i 1 uke ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen dekomponeres ved suksessiv tilsetning av 1 del vann,
1,5 deler 50%-ig natriumhydroksydoppløsning og 3 deler vann. Bunnfallet filtreres av og filtratet fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i etanol. Slatet filtreres av og tørkes, og man oppnår 3,7 deler eller 56% cis-l-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]fenyl}4-etylpiperazin etandioat med smp. 169,7°C.
Eksempel LVII
En blanding av 60 deler cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}piperazin og 4 00 deler 4-metyl-2-pentanon oppvarmes til tilbakeløpstemperatur og behandles med aktivert trekull. Det sistnevnte filtreres av og filtratet avkjøles til ca. 30°C. Deretter tilsettes langsomt 29 deler 2-propanol, mettes med gassformig hydrogenklorid, og ved omrøring til-lates det dannede hydrokloridsalt å krystallisere (3 timer). Det filtreres av og omkrystalliseres to ganger fra 2-propanol og man oppnår 38 deler cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl}-piperazin dihydroklorid med smp. 219,3°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azolderivater med formelen:
    og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvori: Q er CH og N; Ar er fenyl, eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt blant klor, brom og metoksy; resten A er: a) en isotiocyanatogruppe -N=C=S b) en aminorest med formelen
    hvori
    og R2 er uavhengig valgt blant hydrogen og lavere alkyl; X c) en rest med formelen -NH-C-(Y)m~R^, hvori X er valgt blant 0 og S, Y er valgt blant 0 og NH, m er et helt tall 0 eller 1, og R^ er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, mono- og di-halogenlaverealkyl, fenyl og substituert fenyl, hvorved nevnte substituerte fenyl har fra 1 til 2 substituenter uavhengig valgt blant halogen og lavere alkoksy, forutsatt at: I) når X er-S, så er Y lik NH og m lik 1, II) når Y er 0 og m lik 1, er R^ forskjellig fra hydrogen; og d) en rest med formelen
    hvori Z er
    valgt blant en direkte binding, 0 og N-R^, hvori R^ er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere alkyl), (lavere alkyloksy) lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, fenyl metylsulfonyl, lavere alkyloksykarbonyl, (lavere alkoksy)karbonylmetyl, fenoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- og di-laverealkylaminokarbonyl, aminokarbonylmetyl, (lavere alkyl)aminokarbonylmetyl, lavere alkylaminotiokarbonyl, lavere alkyltio-tiokso-metyl, fenyl, fenylmetyl, benzoyl, og R er valgt blant gruppen omfattende hydrogen og nitro, forutsatt at når R er nitro, så er A amino, karakterisert vedI) omsetning av en forbindelse med formelen D-CI^-W,
    hvori D er
    og W er en reaktiv esterrest slik som halogen, metylsulfonyloksy eller. 4-metylfenylsulfonyloksy, med en forbindelse med formelen
    hvori A^ er en rest med formelen (b), en. rest med formelen (c), hvori R-^ er forskjellig fra hydrogen -når m er lik 1 eller en rest med formelen (d), hvori R^ er forskjellig fra hydroksy-lavere alkyl for å fremstille en forbindelse med formelen hvilken reaksjon gjennomføres ved standard 0-alkyleringsprosedyrer i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base ved forhøyet temperatur, og i det tilfelle der i forbindelse (I-a) er en aminorest med formelen (b) , hvori minst en av R-^ og R2 er hydrogen, eller en usubstituert 1-piperazinylrest, det er hensiktsmessig å bruke i den foregående fremstilling av fenol (III), hvor nevnte amino- eller piperazinylgruppe er beskyttet med en egnet beskyttende gruppe P for å unngå N-alkylering, og på klassisk måte å eliminere den beskyttende gruppe av de således oppnådde forbindelser med formelen:<1> eller II) å fremstille en forbindelse med formelen fra en forbindelse med formelen:
    (
    ved standardmetoder for fremstilling av isotiocyanater ut fra aminer, der den foretrukne metode er omsetning av forbindel-sen (I-a-1<1>) med karbondisulfid i nærvær av N,N'-metantetrayl-bis (cyklohexanamin) i pyridin, eller III) fremstilling av en forbindelse med formelen
    ved omsetning av en forbindelse (I-b) med ammoniumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel, eller IV) fremstilling av en forbindelse med formelen
    hvori X er 0 når R-, er hydrogen ved oppvarming av en forbindelse med formelen (I-a-1<1>) med en egnet forbindelse med formelen
    hvori X er 0 eller S i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel, eller V) fremstilling av en forbindelse med formelen ved acylering ved bruk av kjente acyleringsprosedyrer av en forbindelse med formelen (I-a-1<1>) med et egnet acyleringsmiddel, eller VI) fremstilling av en forbindelse med formelen hvori R,, er hydrogen eller lavere alkyl ved oppvarming av en forbindelse med en forbindelse med formelen hvori X er 0 eller S, forutsatt at når R,, er hydrogen, så er X lik 0, i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eller VII) fremstilling av en forbindelse med formelen:
    hvori R^<1> er lavere alkyl, hydroksy(lavere alkyl), lavere alkyloksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl, (lavere alkyl) aminokarbonylmetyl eller fenylmetyl, ved alkylering av en forbindelse med formel (I-a-2) med en egnet reaktiv ester med formelen W-R^', hvori W og R^' er som definert ovenfor, ved standard N-alkyleringsprosedyrer, eller når R^' i formel (I-g) står for en hydroksyetylrest den samme forbindelse også kan
    oppnås ved omsetning av en forbindelse (I-a-2) med oksiran, fortrinnsvis ved gjennombobling av sistnevnte gjennom en opp-varmet oppløsning av en forbindelse (I-a-2) i et egnet organisk oppløsningsmiddel, eller når ' i formel (I-g) angir en primær eller sekundær lavere alkylgruppe eller en fenylmetylgruppe, nevnte forbindelser også kan fremstilles fra forbindelsene (I-a-2) og et egnet aldehyd eller keton ifølge en reduktiv amineringsreaksjon, f.eks. ved hydrogenering av en blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel i nærvær av en egnet katalysator og en egnet base, eller alternativt forbindelser med formelen (I-g), hvori R^' angir en lavere alkylaminokarbonylmetylrest også kan anvendes fra tilsvarende forbindelse (I-g), hvori R^<1> er lavere alkyloksykarbonylmetyl ved omsetning av sistnevnte med en egnet lavere alkanamin ved å følge kjente fremgangsmåter for fremstilling av amider fra estere, eller VIII) fremstilling av en forbindelse med formelen:
    hvori R^" er en acylrest bestående av lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, fenylmetylsulfonyl, lavere alkyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-(lavere alkyl) aminokarbonyl, benzoyl eller substituert benzoyl, ved acylering av forbindelse (I-a-2) med egnede acyleringsmidler fulgt av standard N-acyleringsprosedyrer og hvori nevnte acylering kan gjennomføres ved omsetning av forbindelse (I-a-2) med et egnet acylhalogenid avledet fra tilsvarende karboksyl- eller sulfonsyre, eller når acylgruppen som skal innføres er lavere alkanoyl, benzoyl eller substituert benzoyl, ved omsetning av et anhydrid med den tilsvarende syre, eller med syren selv, og når acylgruppen som skal innføres er lavere alkyloksykarbonyl eller fenoksykarbonyl det også kan benyttes et egnet di-(lavere alkyl) eller difenylkarbonat som acyleringsmiddel, og- hvis ønskelig - forbindelser med formel (I-h), hvori R^" står for lavere alkanoyl, kan reduseres med et egnet reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formelen (I-g), hvori ' er en lavere alkylgruppe som er uforgrenet på a-karbonatomet, eller IX) fremstilling av en forbindelse med formelen:
    ved omsetning av en forbindelse med formelen (I-a-2) med karbondisulfid og et egnet alkyleringsmiddel for å innføre lavere alkylgruppen, i et egnet oppløsningsmiddel, eller X) fremstilling av forbindelser med formelen (I), hvori A har formelen (d) der Z står for N-R^ og R^ er lavere alkyloksy lavere alkyl ved alkylering av de tilsvarende hydroksylavere-alkylsubstituerte forbindelser ifølge kjente 0-alkyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av for-i bindelser med (I-a) fra forbindelse (II) og (III), og hvis
    ønskelig fremstilling av farmasøytisk akseptable syre-addi-sjonssalter og stereokjemisk isomere former derav.
NO780335A 1977-01-31 1978-01-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 1-(1,3-dixolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler og-1h-1,2,4-triazoler NO148643C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426377A 1977-01-31 1977-01-31
US05/853,728 US4144346A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO780335L NO780335L (no) 1978-08-01
NO148643B true NO148643B (no) 1983-08-08
NO148643C NO148643C (no) 1983-11-16

Family

ID=27117424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780335A NO148643C (no) 1977-01-31 1978-01-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 1-(1,3-dixolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler og-1h-1,2,4-triazoler

Country Status (36)

Country Link
US (4) US4144346A (no)
JP (1) JPS5395973A (no)
KR (1) KR810000675B1 (no)
AT (1) AT366683B (no)
AU (1) AU521329B2 (no)
BE (1) BE863382A (no)
CA (1) CA1094559A (no)
CH (1) CH644118A5 (no)
CS (1) CS194833B2 (no)
CY (1) CY1192A (no)
DE (1) DE2804096A1 (no)
DK (1) DK158042C (no)
ES (1) ES465981A1 (no)
FI (1) FI63398C (no)
FR (1) FR2378778A1 (no)
GB (1) GB1594859A (no)
GR (1) GR62553B (no)
HK (1) HK9182A (no)
HU (2) HU184842B (no)
IE (1) IE46035B1 (no)
IL (1) IL53923A (no)
IT (1) IT1155800B (no)
KE (1) KE3270A (no)
LU (1) LU78960A1 (no)
LV (1) LV5015A3 (no)
MY (1) MY8400209A (no)
NL (1) NL188578C (no)
NO (1) NO148643C (no)
NZ (1) NZ186275A (no)
PH (1) PH14635A (no)
PL (1) PL113973B1 (no)
PT (1) PT67600B (no)
SE (1) SE439773B (no)
SU (1) SU786899A3 (no)
YU (1) YU40319B (no)
ZA (1) ZA78548B (no)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229460A (en) * 1977-01-31 1980-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4232034A (en) * 1977-01-31 1980-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4244964A (en) * 1977-01-31 1981-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE2967202D1 (en) * 1978-07-03 1984-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4490530A (en) * 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4490540A (en) * 1981-09-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-Aryl-4-phenylthioalkyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azole derivatives
US4375474A (en) * 1982-02-11 1983-03-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US4491588A (en) * 1982-03-31 1985-01-01 University Of Tennessee Research Corporation Treatment of psoriasis and seborrheic dermatitis with imidazole antibiotics
US4942162A (en) * 1982-03-31 1990-07-17 University Of Tennessee Research Corporation Topical treatment of seborrheic dermatitis with ketoconazole
EP0094052A3 (de) * 1982-05-12 1984-07-18 Hoechst Aktiengesellschaft 1-(1,3-Dioxolan-2-yl-methyl)-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
EP0121081B1 (de) * 1983-03-03 1991-01-30 BASF Aktiengesellschaft Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
DE3401694A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethylcycloacetale, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3404819A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
EP0165781A1 (en) * 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
DK354185A (da) * 1984-08-31 1986-03-01 Hoffmann La Roche 1,3-dioxolanderivater
US4661602A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 G. D. Searle & Co. Substituted alkyl imidazole derivatives
US4628104A (en) * 1985-04-08 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Imidazole ketone derivatives
US4761483A (en) * 1985-06-26 1988-08-02 G. D. Searle & Co. Chloro-substituted ketone imidazole derivatives
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
FR2593816B1 (fr) * 1986-02-04 1989-02-10 Ire Celltarg Sa Derives d'imidazoles, procede de preparation et compositions fongicides les contenant
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3622791A1 (de) * 1986-07-07 1988-01-21 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue 1,4-piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU614818B2 (en) * 1988-03-28 1991-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-imidazolylmethyl-1,3-dioxolanyl methylthiophenyl carbamate derivatives and their use as antineoplastic agents
US4992421A (en) * 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
GB8910069D0 (en) * 1989-05-03 1989-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Method of topically treating acne vulgaris
GB9014221D0 (en) * 1990-06-26 1990-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating alopecia
US5158949A (en) * 1990-12-20 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dioxolane derivatives as cholesterol-lowering agents
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5641494A (en) * 1992-03-20 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
KR100239002B1 (ko) * 1992-03-20 2000-02-01 디르크 반테 피부의 그리스성 조절제
US5274108A (en) * 1992-06-18 1993-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 1,3-dioxolane derivatives
WO1994014446A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) ketoconazole for treating fungal, yeast and dermatophyte infections
AU5955094A (en) * 1992-12-22 1994-07-19 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US6022532A (en) * 1993-03-12 2000-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
ATE199215T1 (de) * 1993-12-23 2001-03-15 Procter & Gamble Antimikrobielle zusammensetzungen für abwischtücher
EP0735861A1 (en) * 1993-12-23 1996-10-09 The Procter & Gamble Company Tissue moisturizing and antimicrobial compositions
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
GB9509631D0 (en) * 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
CN1262611A (zh) * 1997-07-02 2000-08-09 纽创基纳有限公司 用含二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物治疗溢脂性皮炎、头皮屑、牛皮癣和痤疮的方法及其组合物
AUPO983897A0 (en) * 1997-10-17 1997-11-06 Soltec Research Pty Ltd Topical antifungal composition
ES2141667B1 (es) * 1997-11-04 2000-11-16 Sint Quimica Sa Procedimiento de preparacion del cis (+ -)-1-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2-(1h, 1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil)-4-(1-metiletil) piperazina.
US7767203B2 (en) 1998-08-07 2010-08-03 Ganeden Biotech, Inc. Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
US6461607B1 (en) * 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
KR20000051143A (ko) * 1999-01-19 2000-08-16 김충섭 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법
US6080744A (en) * 1999-02-10 2000-06-27 Ayon-Covarrubias; Blas Topical antifungal treatment
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
CA2474214A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US8404751B2 (en) * 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
JP4680903B2 (ja) 2003-07-29 2011-05-11 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー ピリダジニル−ピペラジンおよびそれらのヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての使用
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
KR100517726B1 (ko) * 2003-10-30 2005-09-27 동부정밀화학 주식회사 3-클로로-4-[4-메틸-2-(1ｈ-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3디옥솔란-2일]페닐4-클로로페닐에테르 화합물의 제조방법
WO2007003604A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
EP2038256A1 (en) 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament
BRPI0711370A2 (pt) 2006-05-29 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2664800A1 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Timothy Andrew Stewart Ketoconazole enantiomer in humans
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US10383342B2 (en) 2007-08-29 2019-08-20 Ganeden Biotech, Inc. Baked goods
EP2217083B1 (en) * 2007-10-16 2018-09-05 Ganeden Biotech, Inc. Beverage compositions
PE20091778A1 (es) * 2008-04-15 2009-11-13 Schering Corp Composiciones de alta densidad que contienen posaconazol y formulaciones que lo comprenden
WO2009129301A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion
US7788209B2 (en) * 2008-05-05 2010-08-31 United Technologies Corporation Hybrid fault reasoning and guided troubleshooting system that uses case-based reasoning and model-based reasoning
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
CN101302213B (zh) * 2008-06-30 2012-07-25 寿光富康制药有限公司 顺式-2-(2，4-二氯苯基)-2-([1，2，4]-三唑-1-甲基)-[1，3]二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的制备方法
CN101665490B (zh) * 2008-09-01 2012-01-04 浙江东亚药业有限公司 酮康唑衍生物的制备方法
ES2595733T3 (es) 2008-10-16 2017-01-03 Ganeden Biotech, Inc. Composiciones probióticas a base de cereales
WO2010127132A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Ganeden Biotech, Inc. Inactivated bacterial cell formulation
BRPI0904249B1 (pt) 2009-08-28 2018-03-06 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica
CN101993436B (zh) * 2010-10-29 2012-06-27 杭州欧拓普生物技术有限公司 一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法
CN102070620B (zh) * 2011-01-25 2012-12-12 南京白敬宇制药有限责任公司 一种抑菌酯的制备方法
WO2012135499A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic sports nutrition compositions
CN102627633A (zh) * 2012-03-21 2012-08-08 浙江丽晶化学有限公司 新康唑提纯新方法
US8530409B1 (en) * 2012-06-12 2013-09-10 Dipexium Pharmaceuticals LLC Stable pexiganan formulation
US20150353530A1 (en) * 2013-02-06 2015-12-10 Cortendo Ab (Publ) Novel functionalized 4-(phenoxymethyl(-1,3-dioxolane analogs exhibiting cytochrome p450 inhibition and their method of use
WO2014159060A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
CN104447711A (zh) * 2013-09-23 2015-03-25 南京白敬宇制药有限责任公司 合成酮康唑的方法
CN105764512A (zh) * 2013-09-25 2016-07-13 科尔泰多公众股份公司 表现细胞色素p450抑制的新型官能化5-(苯氧基甲基)-1,3-二噁烷类似物及其应用方法
US10149848B2 (en) 2015-12-09 2018-12-11 Cipla Limited Method for the treatment of bladder cancer
EP3558304A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
EP3641747B1 (en) 2017-06-22 2023-09-06 Cipla Limited Par-4 secretagogues for the treatment of cancer
SG11202012706PA (en) 2018-06-21 2021-01-28 Yumanity Therapeutics Inc Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658797A (en) * 1968-08-06 1972-04-25 Lilly Co Eli Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US4079062A (en) * 1974-11-18 1978-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazole derivatives
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160841A (en) * 1977-01-31 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160838A (en) * 1977-06-02 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial and plant-growth-regulating triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY8400209A (en) 1984-12-31
FI63398C (fi) 1983-06-10
DE2804096A1 (de) 1978-08-03
FI63398B (fi) 1983-02-28
GR62553B (en) 1979-05-09
IL53923A0 (en) 1978-04-30
ZA78548B (en) 1979-09-26
US4335125A (en) 1982-06-15
DK42678A (da) 1978-08-01
DK158042B (da) 1990-03-19
SE439773B (sv) 1985-07-01
CS194833B2 (en) 1979-12-31
HU177646B (en) 1981-11-28
YU40319B (en) 1985-12-31
PT67600A (en) 1978-02-01
LU78960A1 (fr) 1978-06-21
FR2378778B1 (no) 1981-07-24
PL113973B1 (en) 1981-01-31
ES465981A1 (es) 1979-07-16
NO148643C (no) 1983-11-16
NL188578B (nl) 1992-03-02
KE3270A (en) 1983-05-13
PT67600B (en) 1980-01-14
IL53923A (en) 1981-06-29
HU184842B (en) 1984-10-29
AU3285078A (en) 1979-08-09
SE7801088L (sv) 1978-08-01
US4358449A (en) 1982-11-09
LV5015A3 (lv) 1993-06-10
SU786899A3 (ru) 1980-12-07
CY1192A (en) 1983-10-07
JPS6257634B2 (no) 1987-12-02
IT1155800B (it) 1987-01-28
NL7801048A (nl) 1978-08-02
FI780294A (fi) 1978-08-01
AT366683B (de) 1982-04-26
HK9182A (en) 1982-03-05
IE46035B1 (en) 1983-01-26
PH14635A (en) 1981-10-12
KR810000675B1 (ko) 1981-06-20
FR2378778A1 (fr) 1978-08-25
GB1594859A (en) 1981-08-05
US4223036A (en) 1980-09-16
BE863382A (nl) 1978-07-27
CA1094559A (en) 1981-01-27
NZ186275A (en) 1980-08-26
IT7847837A0 (it) 1978-01-30
YU22178A (en) 1983-01-21
JPS5395973A (en) 1978-08-22
NL188578C (nl) 1992-08-03
DK158042C (da) 1990-08-13
AU521329B2 (en) 1982-03-25
ATA63678A (de) 1981-09-15
CH644118A5 (en) 1984-07-13
IE780195L (en) 1978-07-31
NO780335L (no) 1978-08-01
US4144346A (en) 1979-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148643B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 1-(1,3-dixolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler og-1h-1,2,4-triazoler
US4267179A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1292472C (en) Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4287195A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
NO168476B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4-(4-(4-(((2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner.
US4503055A (en) Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0006722B1 (en) Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4490530A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0402989A2 (en) Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
US4861879A (en) [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4313953A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4533550A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FI65429C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler