FI65429C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI65429C FI65429C FI791989A FI791989A FI65429C FI 65429 C FI65429 C FI 65429C FI 791989 A FI791989 A FI 791989A FI 791989 A FI791989 A FI 791989A FI 65429 C FI65429 C FI 65429C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- triazol
- ylmethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 claims description 2
- NFTCRBYUVWQPPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NN(C)C(=O)N1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 NFTCRBYUVWQPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole Chemical group C1=NC=N[N]1 PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWQNDZUBCKHTKU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1COCO1 KWQNDZUBCKHTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 3
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OKIGPQVVZDVQIP-UHFFFAOYSA-N (n-acetyl-4-nitroanilino)thiourea Chemical compound NC(=S)NN(C(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKIGPQVVZDVQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVRXDYHMCJQEFP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-isothiocyanatophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N=C=S)CC1 ZVRXDYHMCJQEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVCKOFMRPAJEPN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 AVCKOFMRPAJEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWRVWDLRDOCAKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-3-[[1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1,2,4-triazol-3-yl]disulfanyl]-5-propyl-1,2,4-triazole Chemical compound N=1N(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(CCC)=NC=1SSC(=N1)N=C(CCC)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AWRVWDLRDOCAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOTUQWHVKPWTFS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1,2,4-triazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KOTUQWHVKPWTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKLIAXFVRMZLIN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=S)NN)=CC=2)CC1 WKLIAXFVRMZLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLVPWIKFJKMMLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-3-propyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCCC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLVPWIKFJKMMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZTZJGEVIIJQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNZTZJGEVIIJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNAENAJKBCWEF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(SC)N=C(C)N1C1=CC=C(N)C=C1 YVNAENAJKBCWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2)=O)CC1 SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDHCLKADLPSJT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=NC(SC)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JIDHCLKADLPSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDYGONQZPCIHEQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(SC)N=C(C)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HDYGONQZPCIHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIRQJSAUPIIEV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-imidazol-1-ylphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)CC1 ARIRQJSAUPIIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHBEWVLUXSYAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyrazol-1-ylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)CC1 UAHBEWVLUXSYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLNJRXGGSNFSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NC=C2)C)CC1 WGLNJRXGGSNFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGKADAQQLXRRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2N=C(SC)N=C2)CC1 UOGKADAQQLXRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVXLPYMBSZBNW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NN=C2)SC)CC1 LZVXLPYMBSZBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKPVGJHSQPGLY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NC=N2)C)CC1 OBKPVGJHSQPGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLGLGDPUXQTAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-propyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound CCCC1=NC=NN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 BYLGLGDPUXQTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUOXWYHCUEFHS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-nitrophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CEUOXWYHCUEFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJKOFVYSSHYQQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=O)NN)=CC=2)CC1 SJJKOFVYSSHYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQPQWMBFCXVTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylsulfonylsulfonylbenzene Chemical compound Cc1ccc(cc1)S(=O)(=O)S(=O)(=O)S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 UVQPQWMBFCXVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGSWTXFIQPQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NN(C)C(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FDQGSWTXFIQPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETBCTULGKILCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2SC=CN=2)=C1 BETBCTULGKILCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- FCXIOXKLQMBLEN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FCXIOXKLQMBLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADWRSFNYCAJCY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 KADWRSFNYCAJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZLYALAAOOODU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLZLYALAAOOODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIWVQOMRFOFBG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound CC1=NNC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXIWVQOMRFOFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPSKQVIHYCRHB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(SC)N=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XMPSKQVIHYCRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1,2-dihydrotriazole Chemical compound SN1NNC=C1 MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=C1 IEZCMVRWKNEHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHMEZIKLNXABR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(SC)N=CN1C1=CC=C(N)C=C1 KJHMEZIKLNXABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJQSIMJXFZPOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound CCC1=NC(SC)=NN1C1=CC=C(N)C=C1 JVJQSIMJXFZPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLUYSJQYXWRNC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=NC=NN1C1=CC=C(N)C=C1 HZLUYSJQYXWRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTMYYQLWDKELM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-propyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC1=NC=NN1C1=CC=C(N)C=C1 YHTMYYQLWDKELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODUZMZAUVKUEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-imidazol-1-ylphenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)CC1 HODUZMZAUVKUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSESHKSAJNLHCQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 MSESHKSAJNLHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBTYNJLRSEHAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 OOBTYNJLRSEHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLAUXLDHNSKJR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NN=C2)S)CC1 POLAUXLDHNSKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBPWNSDFIUSEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(N(C)N=C2)=O)CC1 KYBPWNSDFIUSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTGZRBDFTURHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 PPTGZRBDFTURHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHVNMBSZXMNNR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-3-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2C)=O)CC1 KJHVNMBSZXMNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CC=C1 CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241001531356 Phialophora verrucosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical group NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XEXFMTLVGVELAA-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 XEXFMTLVGVELAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2 65429 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 1H-imidatsoli- ja 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, n- * 1 li CH2 ^^Ar P ί γλ rr (i) I-Lch2- \_ν/·\_/ jossa kaavassa Q on CH tai N, Ar on fenyyliryhmä, joka on substitu-oitu kahdella halogeenilla, Y on 1H-pyrrol-1-yyli, jolla on kaava -a 1H-pyratsol-1-yyli, jolla on kaava -»H (b) \= 1H-imidatsol-1-yyli, jolla on kaava R8 ">=F (o
"U
i
O
jossa R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 1H-1,2,4-triatsol-1-yyli, jolla on kaava R11 /N =(^ (d)
-N
M
R12 3 65429 11 12 jossa toinen substituenteista R ja R on vety tai alempi al-kyylitio, ja toinen on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli, jolla on kaava
RV
β 13 14 jossa R on alempi alkyylitio, ja R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 2,3-dihydro-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli, jolla on kaava «X V5 -u RT6" 15 16 jossa R on alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 1H-1,2,3,4-tetratsol-1-yyli, jolla on kaava
/N=N
-n (g)
\=.N
jolloin aryyli merkitsee fenyyliryhmää, joka on substituoitu kahdella halogeenilla.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa 4-fenyylipiperatsinyylifunktio on kiinnittynyt fenoksime-tyyliryhmään para-asemassa.
Edellä olevissa ja seuraavissa määritelmissä käytettynä termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia; ja "alemman alkyylin" tarkoitetaan sisältävän suoraketjuiset ja haaroittuneet 1-6 hiiliatomia sisältävät hiilivetyradikaalit, kuten metyyli-, etyyli-, 1-metyylietyyli-, 1,1-dimetyylietyyli-, propyyli-, 1-metyylipropyyli-, 2-metyylipropyyli-, butyyli-, pen-tyyli-, heksyyli- ja vastaavat radikaalit.
Yhdisteiden (I) ja tiettyjen niiden valmistukseen käytettyjen lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteellisen esittämisen yksinkertaistamiseksi esitetään tämän jälkeen 2-Ar-2-(1H-imidatsol- 1-yylimetyyli-, tai 1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyliryhmää, jossa Ar on kuten edellä on määritelty, symbolilla D: 65429 4
I- N
PIJ
CH2 Ar =D
Q = CH tai N
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan O-alkyloimalla sopiva kaavan (III) mukainen fenoli kaavan (II) mukaisella reaktiivisella esterillä.
D-CH2-w * V' (lii \=.r (III) O-alkylointi ? d-ch2-o_/VO ~θί
\=J
(i·)
Kaavassa (II) W:llä tarkoitetaan reaktiivista esteriryhmää, kuten halogeeni-, edullisesti kloori-, bromi- tai jodi- tai sulfonyyli-oksiryhmää, kuten metyylisulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyylisulfo-nyylioksi- ja vastaavat.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan alalla tunnetuissa olosuhteissa O-alkylointien suorittamiseksi reaktiivisten estereiden kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten N,N-dime-tyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, heksametyylifosfori-triamidissa, dimetyylisulfoksidissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavissa, mahdollisesti seoksena muun reaktiolle inertin liuottimen, kuten aromaattisten hiilivetyjen, esim. bentseenin, metyyli- 5 65429 bentseenin, dimetyylibentseenin ja vastaavien kanssa. Edelleen on edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä/ kuten alkalimetal-lihydroksidia tai -karbonaattia reaktionopeuden parantamiseksi. Muuten voi olla edullista muuttaa ensin substituoitu fenoli (III) metallisuolakseen, edullisesti natriumsuolaksi, tavallisella tavalla, esim. antamalla yhdisteen (III) reagoida metallisten emästen, kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin ja vastaavien kanssa, ja antaa sen jälkeen mainitun metallisuolan reagoida yhdisteen (II) kanssa. Hiukan korotetut lämpötilat ovat sopivia reaktionopeutta parantamaan ja edullisimmin reaktio suoritetaan välillä noin 80-130°C.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia (a), jolloin mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-a), valmistetaan sopivasta kaavan (VIII-a) mukaisesta amiinista muodostamalla jälkimmäisestä rengas sopivan kaavan (IX-a) mukaisen dionin kanssa tai kaavan (IX-b) mukaisen tetrahydro-2,5-di(alempi alkyyli-oksi)furaanin kanssa.
d-ch2-o-/ y » —___/ (VIII-a)
r jt S
H-C-CH-CH-C-H i H (IX-a) + < tai ^
H -,^ji^-^0”Alkyyli O
H" ">*'^0-Alkyyli H' (IX-b) 6 65429 2 \_/ V-/ W/ (I-a)
Yhdisteen (VIII-a) reaktio yhdisteeniIX-a) kanssa suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja kuumentamalla palautusjäähdyttäen reagoivia aineita sopivassa liuottimessa, esim. alemmassa alkano-lissa, kuten etanolissa ja vastaavissa, edullisesti, mutta ei välttämättä, sopivan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin ja vastaavien, läsnä ollessa.
Yhdisteen (VIII-a) reaktio yhdisteen (IX-b) kanssa suoritetaan edullisesti polaarisessa liuottimessa, esim. etikkahapossa ja vastaavissa.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radi-15 16 kaalia (f), jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-f), voidaan johtaa sopivasta
kaavan (I-e-l-b) mukaisesta yhdisteestä N-alkyloimalla se sopivalla 1 5W
kaavan R (XVIII) mukaisella reaktiivisella esterillä, jossa W ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
\ ~C\ 0K>*i 15 \ / N f f R15-w_ (I-e-1-b) r1«X=H <XVIII> r\j~\ „
\==>\[)/ |N-R
V^N
U-f> r1/
Mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa tavallisella tavalla, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimet.yylisulfoksidissa ja vastaavissa, sopivan emäksen, kuten alkalimetallihydridin tai -karbonaatin läsnä ollessa.
7 65429
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia (g), jolloin mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-g-1), voidaan yleensä johtaa kaavan (VIII-a) mukaisesta välituotteesta muuttamalla jälkimmäinen renkaan muotoon atsidin avulla, edullisesti alkalimetalliatsidin, esim. natriumatsidin, ja sopivan kaavan (XIX) mukaisen 1,11,1"-tri-(alempi alkyylioksi)-alkaanin avulla sopivassa happamassa väliaineessa, esim. etikkahapossa, edullisesti lämmittäen.
(VIII-a) + + H-C/O-(alempi alkyyli/^--> (XIX) D-ch2-0 N—' (I-g-1)
Ne kaavan (I) mukaiset imidatsoli- ja triatsolijohdannaiset, jotka edellä esitetyissä valmistuksissa on saatu emäsmuodossa, voidaan muuttaa terapeuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuo-loiksi antamalla niiden reagoida sopivan hapon, kuten epäorgaanisen hapon, kuten halogeenivetyhapon, so. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapon; rikki-, typpi- tai tiosyaanihapon; jonkin fosfori-hapon; orgaanisen hapon, kuten etikka-, propaanikarboksyyli-, hyd-rok s iet ikka-, 2-hydroks ipropaanikarboksyy1i-, 2-oksopropaanikarbok-syyli-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, 1,4-butaani-dikarboksyyli-, (Z)-2-buteeni-dikarboksyyli-, 2-hydroksi-1,2,3-pro-paanitrikarboksyyli-, bentsoe-, 3-fenyyli-2-propeenikarboksyyli-, (A -hydroksibentseenietikka-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hyd-roksietaanisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe-, 2-fenoksibentsoe- tai 2-asetyylioksi-bentsoehapon kanssa. Suolat vuorostaan muutetaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tavallisella tavalla, esim. antamalla niiden reagoida emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.
Joukko edellä esitetyissä valmistuksissa käytettyjä välituotteita ja lähtöaineita on tunnettuja yhdisteitä, muut voidaan valmistaa alalla tunnettujen, samanlaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen menetelmien mukaan ja jotkut niistä ovat uusia, minkä vuoksi niiden valmistus kuvataan seuraavassa.
8 65429
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa Y':llä on edellä annettu merkitys, voidaan yleensä valmistaa vastaavista kaavan (XX) mukaisista metoksi-substituoiduista yhdisteistä muuttamalla metoksiryhmä jälkimmäisessä hydroksiryhmäksi happamalla hydrolyy-sillä käyttäen vahvaa hapettamatonta mineraalihappoa, kuten bromi-vetyhappoa jääetikassa.
XN (III) CH-oY '7 \_/ W/ \— / "--> (XX)
Kaavan (XX) mukaiset välituotteet, joita on tässä käytetty lähtöaineina, voidaan saada saattamalla kaavan (XXI) mukainen Ν,Ν-bis(halogeenietyyli)-4-metoksibentseeniamiini renkaan muotoon sopivan kaavan (XXII) mukaisen bentseeniamiinin kanssa, jossa Y': 11a on edellä annettu merkitys.
CH2-CH2-halo- /—\^Y’ CH--0--f^-N geeni + ^ (χχ) \__/ CH2-CH2-halo- geeni (XXI) (XXII)
Yhdisteiden (XXI) valmistus on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., 1949, 183-191.
Kaavan (XX) mukaiset välituotteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla renkaan muotoon sopiva kaavan (XXIII) mukainen välituote, jossa A on amiiniryhmä tai sen johdannainen, sopivan renkaan muodostavan aineen avulla ja, haluttaessa, liittämällä näin saatuihin heterosyklisiin yhdisteisiin sopivia substituentteja.
'"λ /"ν'* ΓΗ -o / ,N Λ '7 CH3 u ' { / \____/ renkaan muodostus (XX) ' (XXIII) (substituentt ien 1 inttäminen) 9 65429
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, jossa A tarkoittaa ami-noryhmää (XXIII-a) voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (XXIV) mukainen yhdiste sopivalla kloori-nitrobentseenillä (XXV), seuraamalla tavallisia N-alkylointimenettelyitä ja seuraavaksi pelkistämällä näin saatu nitroyhdiste (XXVI), esim. katalyyttisesti hydraa-malla suhteellisen polaarisessa liuottimessa, kuten metanoli, sopivan katalysaattorin, esim. palladium hiilellä, läsnäollessa.
NO, Γ“λ /7-s/ /)—;wN NH + ci M /v> N-alkylointi ch3.o/^ \ (XXIV) (XXV) N02 CH3-0 -pelkistys (XXVI)
NH
(XXIII-a)
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa A tarkoittaa isotiosyanaattiryhmää (XXIII-b), voidaan johtaa sopivasta kaavan (XXIII-a) mukaisesta yhdisteestä käsittelemällä jälkimmäistä hii-lidisulfidillä disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, edulli- 10 65429 lisesti sopivan orgaanisen liuottimen, kuten pyridiinin läsnäollessa.
( XXIII-a) + CS2 t (7)n=C ^
CH3-o^r{ C=S
(XXIII-b)
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa A tarkoittaa hydratsiinikarbotioamidiryhmää, (XXIII-c-1), voidaan johtaa kaavan (XXIII-b) mukaisesta yhdisteestä sekoittamalla ja kuumentamalla jälkimmäistä hydratsiinihydraatin kanssa sopivan liuottimen, kuten 1,4-dioksaanin ja vastaavien läsnäollessa.
S
H
j-, ,_nh-c-nh-nh,
(xxm-b) * nh2-nh2-^ch30^Q-n^n-/^X
(xxnr-c-i)
Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa A tarkoittaa hydratsiinikarboksyyliamidiryhmää (XXIII-c-2), voidaan johtaa kaavan (XXIlI-a) mukaisesta yhdisteestä sekoittamalla ja kuumentamalla jälkimmäistä fenyylikarbonohalogenidaatin kanssa sopivassa 11 65429 liuottimessa, esim. dikloorimetaani, sopivan emäksen, kuten pyri-diini ja vastaavat, läsnä ollessa, ja seuraavaksi saattamalla näin saatu tuote (XXIII-d) reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa sopivan liuottimen läsnä ollessa, esim. 1,4-dioksaani ja vastaavat.
(XXIII-a) + halogeeni ? - 0-^ ^ » f /~\ en-ολ / CH3 0 y ~/l\ / \ / NH2-NH2.H20 (xxin-d) ,_4 -------. nh-E-nh-nh0 /“Λ ^ - f CH3"° /\ 7 \ ._ / (XXIII-c-2)
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa Q tarkoittaa ryhmää CH, ja niiden valmistusmenetelmiä on kuvattu BE-patenttijulkaisussa 837 831. Yleensä kaavan (II) mukaiset reaktiiviset esterit voidaan valmistaa seuraavaa reaktiojaksoa seuraten.
Sopivalle kaavan (XXX) mukaiselle 1-ar-2-bromietanolille suoritetaan ketaalinmuodostusreaktio käyttäen 1,2,3-propaanitriolia seuraamalla analogisia menetelmiä julkaisussa Synthesis, 1974, (1),23 kuvattujen kanssa.
Edullisessa reaktion suoritustavassa molempia reagoivia aineita keitetään yhdessä palautusjäähdyttäen usean tunnin ajan poistaen vesi atseotrooppisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti yksinkertaisen alkoholin, kuten etanolin, propanolin, butanolin, pentanolin ja vastaavien läsnä ollessa ja sopivan väkevän hapon, kuten 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnä ollessa. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat ja tyydytetyt hiilivedyt, kuten sykloheksaani.
12 65429 Näin saatu dioksolaani (XXXI) saatetaan sitten reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXXII) mukainen bentsoaatti ja jälkimmäinen saatetaan seuraavaksi reagoimaan 1H-imidatsolin tai 1H-1,2,4-triatsolin kanssa. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. N,N-di-metyyliformamidissa, sopivan väkevän metallisen emäksen, esim. nat-riummetanolaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (XXXIII) mukainen välituote. Halutut kaavan (II) mukaiset reaktiiviset esterit valmistetaan sitten mukavasti hydrolysoimalla yhdiste (XXXIV) ensin emäksisessä väliaineessa ja sen jälkeen muuttamalla hydroksi-ryhmä näin saadussa yhdisteessä (XXXV) reaktiiviseksi esterikseen yleisesti alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi metaanisul-fonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit valmistetaan mukavasti antamalla alkoholin reagoida metaanisulfonyylikloridin kanssa tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa ja halogenidit voidaan valmistaa antamalla alkoholin reagoida sopivan halogenoivan aineen, kuten tionvylikloridin, fosforipentakloridin, fosforipentabromidin, fosforyylikloridin ja vastaavien kanssa. Kun reaktiivinen esteri on jodidi, se valmistetaan edullisesti vastaavasti kloridista tai bro-midista korvaamalla sen halogeeni jodilla.
13 65429
O OH
Br-CH2-C-Ar + HO-CH2-CH-CH2-OH -> (XXX)
Br-CH A r Br-CH Ar
C6HSC0C1 X
' 'CHOH 1-1 * CH, ti
(XXXI) (ΧΧΧΠ) tjS
o 5
,— N
lH-lraidatsoli tai 1H-1,2,4-triatsoli Jj |j ► a.
NaOCH,/DMF |
Ar
1_1 O
CK 0-C-C,K 2 6 5 (xxxm) 0H" Γ *§ CH2 Ar 00
I-L
sCH2-OH
(XXXIV) reaktiivisen esterin muodostus v (II) 14 65429
Kaavasta (I) ilmenee, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia rakenteissaan, nimittäin ne, jotka dioksolaaniytimessä sijaitsevat asemissa 2- ja 4-, ja tämän seurauksena voivat olla olemassa erilaisissa stereo-kemiallisissa isomeerisissä muodoissa. Yhdisteen (I) stereokemial-liset isomeeriset muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat katsotaan kuuluviksi tämän keksinnön piiriin.
Yhdisteen (I) diastereomeeriset rasemaatit, joita merkitään cis- ja trans-muotoina vastaavasti, julkaisussa C.A., 76, Index Guide, Section IV, s. 85 (1972) kuvattujen sääntöjen mukaan, voidaan saada erikseen tavallisilla tavoilla. Sopiviin menetelmiin, joita voidaan edullisesti käyttää, sisältyy esim. valikoiva kiteytys ja kromatografinen erottaminen, esim. pylväskromatografia.
Koska stereokemiallinen konfiguraatio määräytyy jo osittain välituotteiden perusteella (esim. kaavan (II) mukaiset välituotteet), on myös mahdollista erottaa cis- ja trans-muodot tässä tai jopa aikaisemmassa vaiheessa, jonka jälkeen sopivat yhdisteen (I) muodot voidaan johtaa tästä edellä osoitetulla tavalla. Tällaisten välituotteiden cis- ja trans-muotojen erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten on kuvattu yllä yhdisteiden (I) cis- ja trans-muotojen erottamiseksi.
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereikseen, cis( + )-, cis(-)-, trans(+)- ja trans(-)- soveltamalla alan asiantuntijan tuntemia menetelmiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä aineita torjuttaessa sieniä ja bakteereita. Esimerkiksi mainittujen yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen todettiin olevan erittäin aktiivisia laajaa sienivalikoimaa vastaan, kuten Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Crypto-coccus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor lajit, Aapergillus fumigatus, Sporotricum schenckii ja Saprolegnia lajit ja bakteereja vastaan, kuten Erysipelotrix insidiosa, Stap-hylokokit, kuten Staphylococcus hemolyticus ja Strepto-kokit, kuten Streptococcus pyogenes. Huomioon ottaen niiden sekä paikallisen että systeemisen tehon, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-mikrobista aktiivisuutta voidaan tehokkaasti käyttää sienien ja 65429 bakteerien kasvun tuhoamiseksi tai estämiseksi ja erityisemmin niitä voidaan tehokkaasti käyttää käsiteltäessä tällaisista mikro-organismeista kärsiviä potilaita.
Yhdisteiden (I) voimakkaan antimikrobisen aktiivisuuden todistavat selvästi seuraavissa kokeissa saadut tulokset, jotka annetaan vain kuvaamaan kaikkien yhdisteiden (I) hyödyllisiä anti-mikrobisia ominaisuuksia eikä rajoittamaan keksintöä herkkien mikro-organismien piiriin nähden eikä kaavan (I) piiriin nähden.
Koe A: Yhdisteiden (I) aktiivisuus rottien emätin-kandidoo-sia vastaan.
Käytetään Wistar-naarasrottia painoltaan - 100 g. Niille suoritetaan ovariektomia ja hysterektomia ja kolmen viikon toipumisen jälkeen annetaan 100 ^ig estradioliundekylaattia seesamiöljyssä ihonalaisesti kerran viikossa kolmena peräkkäisenä viikkona. Näin aikaansaatua pseudo-estrusta valvotaan emätintahrojen mikroskooppisella tutkimuksella. Ruokaa ja vettä jätetään käytettäväksi mielen mukaan. Rottien emättimet infektoidaan 8,10^ Candida albicans-so-luilla, joita on kasvatettu Saboraud-elatusaineessa 48 tunnin ajan 37°C:ssa ja laimennettu fysiologisella suolaliuoksella. Infektio-päivämäärä vaihtelee päivästä +25 päivään +32 kirurgisen toimenpiteen jälkeen, riippuen aiheutetun pseudo-estruksen ilmenemismer-keistä.
Tutkittavia lääkeaineita annetaan suun kautta kerran päivässä kahden päivän ajan alkaen infektiopäivästä. Kullekin kokeelle on vale-lääkekäsitellyt vertailut. Tulokset arvostellaan ottamalla emätin-tahrat steriileillä sideharsotupoilla useina päivinä infektion jälkeen. Sideharsotupot asetetaan petrimaljoihin Saboraud-elatusainee-seen ja niitä inkuboidaan 48 tunnin ajan 37°C:ssa. Jos ei ilmene Candida albicans-kasvua, so. eläimet ovat negatiivisia kokeen lopussa, tämä johtuu lääkkeen antamisesta, koska tätä ei milloinkaan tapahdu valelääkkeellä käsitellyillä vertailuilla.
Seuraavassa taulukossa on esitetty suun kautta annettavat mi-nimilääkeannokset, jotka on todettu aktiivisiksi 14 päivänä infektion jälkeen.
Koe B. Yhdisteiden (I) aktiivisuus kalkkunoiden kupu-kandi-doosia vastaan.
C.
14 päivän ikäisten kalkkunoiden kuvut infektoidaan 4,10 Candida albicans-soluilla, joita on kasvatettu 48 tunnin ajan Saboraud-elatusaineessa 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella.
16 65429
Rokotteen tilavuus on 1 ml. Tutkittavat lääkkeet sekoitetaan alustavasti 500 mg:n kanssa laktonia ja sen jälkeen sekoitetaan 1 000 g:aan jauhoja ilman lisäaineita. Tutkittavan lääkkeen konsentraa-tio jauhoissa ilmoitetaan mg/kg:ssa.
Eläimille annetaan lääkittyä ravintoa 13 peräkkäisenä päivänä alkaen infektiopäivästä. Kokeen lopussa kaikki eläimet lopetetaan. Ruumiinavauksessa kuvut poistetaan, tyhjennetään ja jauhetaan ult-ra-turrax-sekoittimessa 15 ml:aan steriiliä suolaliuosta. Solulas-kenta tehdään Saboraud-agarissa ja taulukossa annetuissa tuloksissa esitetään ED^-arvot, so. lääkeannos, jolla 50 % eläinten kuvuista on täysin negatiivisia Candida albicans'iin nähden.
Taulukossa lueteltujen yhdisteiden on tarkoitus kuvata eikä rajoittaa esillä olevan keksinnön piiriä.
17 65429 ci Y Q Rottien emätididoosi: Kalkkunoiden kupu- pienin tehokas annos mgAg kandidoosi: ED50 suun kautta mgAg ravinnossa -N._I CH 2,5 ♦N I N 2,5
/=rM
-N I .CH 1,25
/ssrK
-N_J N 1,25 16 -*Ί CH 0,63 16 -N^l N 0,63 \z^r ^SCH3 -N I · CH 2,5 \=±f SCH3 -N I N 1,25 31
N=-N
,^SCH3 -N I CH 2,5 >N CH3 w_/SCH_
I 3 I
-N I N £0,63 ISL·__J__ 65429 18
Rattien emätinkandidoosi: Kalkkunoiden kopukandidoo- Y Q pienin tehokas annos si: ED50 mg/kg ravinnos- mg/kg suun kautta ta
SCH
>=Ä -•μ » *· - C»1
pN
-n I n 2,5 SCH3 /N=| -N I N 0,63
y=N
ch3 SCH-, -N I CH - 31 }=* ch3 ch3
>=N
-N L CH 0,63 16 0V-n'ch3 ch3
/=N
*N 1 N ^ 0, 63 16 O ^3
/N=N
-N I N <2.5 \=N ' —!______ 19 65429
Rottien emätin kandidoosi: Kalkkunoiden kupu- | _ pienin tehokas annos kandidoosi: ED5q * ^ mg/kg suun kautta ravinnossa
N-CH
-N | J N ]>0,63
\=-N
O
>-N-CH3 -N I * CH 1,0 16
\=N
O.
/ N’C2H
-N | 2 5 CH 1,25 31
\=N
/-N-nC-H- -N I CH 0,63 -
>=N
CH3 o / ^-C2H5 -N | 5 N <0,63 CH3 k·* /-N-C.H \ -N | 2 5 N ^ 0, 16 \=N '
O
>-N-C H
-N 1 5 CH 1,25
)=N
CH3 ____ 20 65429
Seuraavassa taulukossa on esitetty vastaavat koetulokset eräille US-patenttijulkaisusta 3 936 470 tunnetuille rakenteeltaan samantyyppisille ja samalla tavalla vaikuttaville yhdisteille. Verrattaessa tuloksia voidaan havaita, että esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on huomattavasti tehokkaampi.
Π [ aryyli l^«2-0-£^r 2 ---rottien emätin- kalkkunoiden aryyli r kandidoosi: kupukandidoosi: pienin tehokas ED50 m9/kcf annos mg/kg ravinnossa suun kautta >10 >125 C6H4*4-C1 2,4 ^2 >10 >125 C6H4‘4-C1 2,6 >10 >125 C6H3 *2'4 C12 2-c^3' >10 >125 C6H3*2'4 cl2 4-Cl' >10 >125 C6H3·2'4 C12 2'4 Cl24-Cl 10 >125 C6H3'2'4 C12 2-CH3' p 20 125 C6H3*2,4 C12 4-OC%' H 40 125 C6H3.2,4 Cl2 2-qC$3^ __ , 21 65429
Sieniä ja bakteereja torjuvia seoksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista aktiivista yhdistettä, joko yksin tai muiden aktiivisten terapeuttisten aineosien yhteydessä, seoksena sopivien kantaja-aineiden kanssa voidaan helposti valmistaa tavallisia farmaseuttisia valmistusmenetelmiä käyttäen tavallisia antotapoja varten.
Edulliset seokset ovat annosyksikkömuodossa, jotka sisältävät annosyksikköä kohti tehokkaan määrän aktiivista aineosaa seoksena sopivien kantaja-aineiden kanssa. Vaikka aktiivisen aineosan määrä voi vaihdella annosyksikköä kohti melko laajoissa rajoissa, ovat annosyksiköt, jotka sisältävät noin 50 - noin 500 mg ja erityisemmin noin 100 - noin 250 mg aktiivista aineosaa, edullisia.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus kuvata eikä rajoittaa esillä olevan keksinnön piiriä.
Ellei toisin ole ilmoitettu ovat kaikki osat seuraavasta paino-osia.
A) välituotteiden valmistus:
Esimerkki I
Seosta, joka sisältää 13,4 osaa 1-(4-metoksifenyyli)piper-atsiinidihydrokloridia, 7,9 osaa 1-kloori-4-nitrobentseeniä, 10 osaa kaliumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktio-seos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan kahdesti trikloorime-taanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 4-metyyli-2-pentanonissa. Tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1,4-dioksaanista, jolloin saadaan 10,5 osaa (67 %) 1-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia; sp. 195,1°C.
Seosta, joka sisältää 12 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia, 200 osaa metanolia ja 225 osaa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kahden osan kanssa palladiumia hiilellä-katalysaattoria 10%. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja pestään Ν,Ν-dimetyyliasetamidilla. Suodos kaadetaan veteen.
22 65429
Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 8 osaa (74 %) 4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsin-yylj,7bentseeniainiiniai sp. 191,8°C.
Esimerkki II
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, joka sisältää 5 osaa N,N'-metaanitetrayylibis/sykloheksaaniamiinia/, 25,2 osaa hiilidisulfidia ja 40 osaa pyridiiniä, lisätään 6 osaa 4-/"4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyll7bentseenieuniinia ja seosta sekoitetaan ensin yhden tunnin ajan jäähauteella ja edelleen kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 35 osaa 2,2'-oksibispro-paania ja seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan jälleen pois ja kiteytetään uudelleen 1,4-dioksaanista, jolloin saadaan 2,45 osaa 1-(4-isotiosyanatofenyyli)-4-(4-metoksifenyyli) piperatsiiniaj sp. 180,6°C.
Seosta, joka sisältää 47,8 osaa 1-(4-isotiosyanatofenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)piperatsiinia, 100 osaa hydratsiinihydraattia ja 400 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 46 osaa (89 %) N- (4-/-4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli^fenyylijhydratsiinikarbotioami-dia.
Esimerkki III
Seosta, joka sisältää 23 osaa N-(4-/*4-(4-metoksifenvvli)-l-piperatsinyyli7fenyyli^hydratsiinikarbotioamidia, 23 osaa metaani-imidamidiasetaattia ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen, 2,2'-oksobispropaania lisätään. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja metanolilla ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 17,7 osaa (4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli^fenyyli}4H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 231,9°C.
23 65429
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalenttimää-rä etaani-imidamidihydrokloridia tässä käytetyn metaani-imidamidi-asetaatin asemasta, saadaan 4-{4-/'4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsin-yyli/fenyyli3-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 260,3°C.
Esimerkki IV
Seosta, joka sisältää 9 osaa 4-{4-/"4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli./fenyyli3-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia, 2 osaa natrium-hydroksidia ja 160 osaa metanolia, sekoitetaan ja lämmitetään, kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Sitten siihen lisätään 3,3 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 5,3 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-4-^4-/3-(metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli/fenyyli3piperatsiinia; sp. 180°C.
Samalla tavalla valmistetaan: 1- (4-metoksifenyyli) -4- f4-/l3-metyyli-5- (metyylitio) -4H ,1,2,4-triatsol-4-yyll/fenyyli3piperatsiinidihydrokloridi; sp. 210°C.
Esimerkki V
Seos, joka sisältää 50 osaa 2-(4-nitrofenyyli)hydratsiini-karbotioamidia ja 270 osaa metyylibentseeniä, tislataan atseotroop-pisesti kuiviin. Sitten siihen lisätään 26 osaa etikkahappoanhyd-ridiä ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään 2-propanolilla ja kiteytetään etanolista.
Se suodatetaan jälleen ja kuivataan 100°C:ssa, jolloin saadaan 31,5 osaa etikkahappoa, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofenyyli)-hydratsidia; sp. 241,5°C.
Seuraamalla samaa asetylointi-menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: butaa-nikarboksyylihappo, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofenyyli)hydrate idimonohydraattij sp. 197,2°C ja propaanikarboksyylihappo, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofenyyli)hydratsidij sp. 216,1°C.
24 65429
Esimerkki VI
40 osaa etikkahappoa, 2-(aminotioksometyyli)-1-(4-nitrofen-yyli)hydratsidia liuotetaan seokseen, joka sisältää 10 osaa natrium-hydroksidia ja 400 osaa vettä ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja 2-propanolilla ja kiteytetään 1,4-dioksaanista, jolloin saadaan 22,4 osaa 5-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 202,1°C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: l-(4-nitrofenyyli)-5-propyyli-lH-1,2,4-triatsoli-3-tioli; sp. 190,7°C; ja 5-etyyli-l-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-3-tioli ·, sp. 206,1°C.
Esimerkki VII
80 osaan metanolia lisätään 4,7 osaa 5-metyyli-l-(4-nitro-fenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia ja 1,2 osaa natriumhydroksidia ja seosta sekoitetaan, kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Sitten siihen lisätään 2,66 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 osaa vettä. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään 2,2'-oksobispropaanista, jolloin saadaan 3,3 osaa (66 %) 5-metyyli-3-{metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H- 1,2,4-triatsolia; sp. 121-125°C.
Seuraamalla samaa S-metylointimenettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: 5-etyy-li-3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli; sp. 77,8°Cj ja 3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsolij sp. 140°C.
Esimerkki VIII
Seosta, joka sisältää 2,5 osaa 5-metyyli-3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsolia ja 120 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kahdella osalla pla-tina-hiilellä-katalysaattoria 10 %. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja petrolieetterin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,5 osaa (68 %) 4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/bentsee-niamiinia; sp. 130-136°C.
« 65429
Seuraamalla samaa hydrausmenettelyä valmistetaan myös: 4-/*3- (metyylitio) -1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/bentseeniamiini jäännöksenä.
Esimerkki IX
Seosta, joka sisältää 41 osaa 5-etyyli-3-(metyylitio)-1-(4-nitrofenyyli)-1H-1,2,4-triatsolia ja 80 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa yhden osan kanssa palladiumia-hiilellä-katalysaattorilla 10 %. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1,1'-oksibisbutaanista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 33 osaa (91 %) 4-/5-etyy-li-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/-bentseeniamiinia, sp. 131,7°C.
Samalla valmistetaan myös: 4-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)-bentseeniamiini, sp. 105°C.
Esimerkki X
Seosta, joka sisältää 20 osaa 4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli/bentseeniamiinia, 15 osaa Raney-nikkeli-katalysaattoria ja 400 osaa metanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Raney-nikkeli suodatetaan pois ja toiset 15 osaa katalysaattoria lisätään. Sekoitusta palautusjäähdytyksessä jatketaan neljän tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan, pestään suodattimena metanolilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin, 2,2'-oksibispro-paanin ja petrolieetterin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 7,6 osaa (47 %) 4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triat-sol-l-yyli)bentseeniamiinia; sp. 145°C.
Esimerkki XI
Seosta, joka sisältää 35 osaa 1-(4-nitrofenyyli)-5~propyyli-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia, 83 osaa väkevää typpihappoliuosta ja 150 osaa vettä, sekoitetaan ja lämmitetään 60°C:seen. Seoksen annetaan jäähtyä sekoittaen huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitetaan edelleen yli yön huoneen lämpötilassa.
Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja se lisätään kuumaan liuokseen, joka sisältää 20 osaa kaliumkarbonaattia 200 osassa vettä 100°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen 65429 26 lämpötilaan sekoittaen. Saostunut tuote suodatetaan pois, kuivataan ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2 *-oksobispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 19,8 osaa 3,3'-ditiobis/l-(4-nitro-fenyyli)-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsoli^7 , sp. 171°C.
20 osaa 3,3'-ditiobis/l-(4-nitfofenyyli)-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsolia/ liuotetaan 100 osaan etikkahappoa sekoittaen ja lämmittäen. Sitten siihen lisätään tipoittain 55 osaa vetyperoksidiliuos-ta 30 %; saavutetaan palautusjäähdytyslämpötila. Siihen päästyä sekoittamista palautusjäähdyttäen jatketaan yhden tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään ja kaadetaan murskatun jään ja natriumhydrok-sidiliuoksen 50 % seokselle. Saostunut tuote suodatetaan pois ja liuotetaan dikloorimetaaniin. Liuos pestään natriumsulfiittiliuok-sella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaania. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,9 osaa (19 %) 1-(4-nitrofenyyli)-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsolimonohydro-kloridia, sp. 178,7°C.
Seosta, joka sisältää 38,3 osaa 1-(4-nitrofenyyli)-5-propyy-li-lH-1,2,4-triatsolimonohydrokloridia ja 400 osaa metanolia, hyd-rataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kolmella osalla palladiumia-hiilellä-katalysaattoria 10 %. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan natriumvetykarbo-naatilla. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 35 osaa (91 %) 4-(5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)bentseeniamiinidihydrokloridia.
Esimerkki XII
Seosta, joka sisältää 4 osaa N-(4-nitrofenyyli)hydratsiini-karboksiamidia, 5 osaa etaani-imidamidihydrokloridia ja 5 osaa nat-riumasetaattia, sekoitetaan ja kuumennetaan neljän tunnin ajan 140°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja seosta sekoitetaan, kunnes tuote on kiteytynyt. Se suodatetaan pois ja kiteyte- 27 6 5 4 2 9 tään uudelleen 2-propanolista, jolloin saadaan 1,5 osaa (34 %) 2,4-dihydro-5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp.
226,1°C.
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 13,5 osaa 2,4-dihydro- 5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-triatsol-3-onia 100 osassa dimetyyli-sulfoksidia, lisätään 2 osaa natriumhydrididispersiota 78 % ja seosta sekoitetaan, kunnes vaahtoaminen on loppunut- Sitten siihen lisätään tipoittain 8,1 osaa dimetyylisulfaattia. Kun lisäys on loppunut, sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kolme kertaa trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 6,3 osaa 2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-1,2,4-triatsol-2-onia, sp. 153,2°C.
Seosta, joka sisältää 9 osaa 2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 3 osalla Raney-nikkelikatalysaattoria. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 2,21-oksibispropaanissa. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 7,5 osaa (95 %) 4-(4-aminofenyyli)-2,4-di-hydro-2,5-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 160°C.
Esimerkki XIII
Seosta, joka sisältää 53 osaa N-f4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli}hydratsiinikarboksiamidia, 53 osaa etaani-imidamidihydrokloridia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan kolmen tunnin ajan 130°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja metanolilla ja kiteytetään N,Ν-dimetyyliformami-dista. Tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen 1,4-diok-saanista, jolloin saadaan 19,5 osaa 2,4-dihydro-4-{4~/"4- (4-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli}-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 198,4°C.
28 65429
Esimerkki XIV
19,2 osaa 2,4-dihydro-4-{4-/4- (4-metoksifenyyli) -1-piperatsi-nyyli/fenyyli3-3H-l,2,4-triatsol-3-onia liuotetaan 450 osaan dimetyy-lisulfoksidia noin 100°C:ssa. Sitten siihen lisätään 3,1 osaa nat-riumhydrididispersiota 50 % ja seosta sekoitetaan, kunnes on saavutettu lämpötila noin 50°C. Lisätään 8,2 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (98:2 tilavuudesta) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 5,8 osaa 2,4-dihydro-4-¢4-/4-(4-met-oksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli3“2-metyyli-3H-l,2,4-triatsol- 3-onia, sp. 245,7°C.
Esimerkki XV
10 osaa 2,4-dihydro-4-{4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyy-li/fenyyli}-3H-l,2,4-triatsol-3-onia liuotetaan 300 osaan dimetyy-lisulfoksidia 100°C:ssa. Sitten siihen lisätään 1,6 osaa natrium-hydrididispersiota 50 % ja sekoittamista jatketaan, samalla kun seoksen annetaan jäähtyä noin 50°C:seen. 3,9 osaa 1-bromipropaania lisätään ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 2-propanolissa. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan; jolloin saadaan 7,5 osaa (65 %) 2,4-dihydro-4-¢4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli}-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia.
Seuraamalla samaa N-alkylointimenettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan: 2-etyyli-2,4-dihydro-4-{4-/”4- (4-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli/fenyyli} -5-met-yyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 179,8°C; 2,4-dihydro-4-{4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/fenyyli}-5-metyyli-2-propyyli, 3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 144,5°C; ja 2-etyyli-2,4-dihydro-4-£4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7fenyyli^-3H-l,2,4-triatsol- 3-oni, sp. 210,2°C.
29 65429
Esimerkki XVI
Seosta, joka sisältää 12,5 osaa N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metoksibentseeniamiinia, 8 osaa 4-(lH-pyratsol-l-yyli)bentseeni-amiinia, kaksi osaa kaliumjodidia, 80 osaa 2-propanonia ja 100 osaa vettä, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään 24 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan pois (suodos otetaan sivuun), pestään vedellä ja 2-propanolilla, jolloin saadaan ensimmäinen kuuden osan raakafraktio. Suodos (katso yllä) neutraloidaan natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutetaan trikloorime-taanilla. Uute kuitavaan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jauhetaan 2-propanolissa. Tuote suodatetaan pois ja pestään metanolil-la, jolloin saadaan toinen kahden osan raakafraktio. Yhdistetyt raa-kasaannot (vast. 6 ja 2 osaa) kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 7,1 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(lH-pyratsol-l-yyli)-fenyyldj^piperatsiinia, sp. 207,7°C.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: l-/4-(lH-imidatsol-lpyyli)fenyyli7-4-(4-metoksifenyyli)piperatsiini, sp. 255-256°C» 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/piper-atsiini, sp. 230,3°C; l-(4-metoksifenyyli)-4-{4-/3-(metyylitio)-lH- 1.2.4- triatsol-l-yyli/fenyyli}piperatsiini, sp. 186,5°C; l-(4-met-oksifenyyli)-4-{4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli/fenyyli}piperatsiini, sp. 153,3°Cj 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyH/piperatsiini, sp. 191,1°C; 2.4- dihydro-4-{4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyliJ- 2.5- dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 196-7°Cj 1-(4-metoksifenyyli) -4-/4-(5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/piper-atsiini, sp. 196,3°C; l-{*4-/5-etyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triat-sol-l-yyld,/fenyyli}-4- (4-metoksifenyyli) piperatsiini, sp. 142,3°C? ja 1-(4-metoksifenyyli)-4-/4-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fen-yyli/piperatsiini, sp. 178,5°C.
Esimerkki XVII
Seosta, joka sisältää 6 osaa 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/bentseeniamiinia, 3,6 osaa fenyylikarbonokloridaat-tia, 75 osaa pyridiiniä ja 98 osaa dikloorimetaania, sekoitetaan ja lämmitetään, kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Sekoittamista jatketaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 30 65429 kaadetaan 500 osalle vettä ja 210 osaa 2,21-oksobispropaania lisätään. Seosta sekoitetaan jonkin aikaa. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 5,2 osaa (61 %) fenyyli 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli karbamaat-tia, sp. 204,5°C.
Seosta, joka sisältää 3,2 osaa fenyyli 4-/4-(4-metoksifenyy-li)-l-piperatsinyyl4/fenyyli karbamaattia, 50 osaa hydratsiinihyd-raattia ja 100 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään kolmen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään N,N-diraetyy-liformamidista, jolloin saadaan 1,7 osaa (63 %) N-£4-/4-(4-metoksi-fenyyli) -l-piperatsinyylj^fenyyli}hydratsiinikarboksiaraidia, sp.
300°C.
Seosta, joka sisältää 3,4 osaa N-£4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyylijhydratsiinikarboksiamidia, 3 osaa metaani-imidamidiasetaattia ja 10 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan ja kuumennetaan kahden tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seokselle. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään N,N-dimetyy-liformamidista (aktivoitu hiili), jolloin saadaan 1 osa (28 %) 2,4-dihydro-4-£4-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/fenyyli3-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 300°C.
Esimerkki XVIII
Seosta, joka sisältää 30 osaa 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7bentseeniamiinia ja 300 osaa bromivetyhappoliuosta 48 % vedessä, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään 10 päivän ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös tehdään emäksiseksi natrium-hydroksidilla. Seos suodatetaan ja suodos tehdään happamaksi etik-kahapolla. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 1,4-di-oksaanista, jolloin saadaan 12 osaa (44 %) 4-/4-(4-aminofenyyli)- 1-piperatsinyyli/fenolia.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: 4-{“4-/4-(lH-pyrat-sol-l-yyli)fenyyli7-l-piperatsinyyli}fenolii 4-£4-/4-(lH-imidatsol- 1-yyli)fenyyli/-l-piperatsinyyli}fenolia, sp.>260°C; 4-f4-/4-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/-l-piperatsinyyli}fenoli, sp. 276,6°C? 4-<4- £4-/3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli7fenyyli}-l-piperat- 31 65429 sinyyli>fenoli, sp. 225,5°C; 4-<4-{4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H- 1.2.4- triatsol-1-yyli/fenyyli^-1-piperatsinyyli>fenoli, sp. 225,8°C; 4-<4-{4-/3-metyyli-5-metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli/fenyyli}- 1-piperatsinyyli>fenoli; {5-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-1-yy- li) fenyyli.7-1 -piperatsinyylij) fenoli, sp. 281,1°C; 4-<4-'/4-^3-met-yylitio) -4H-1,2,4-triatsol-4-yyli/fenyyli?< -1 -piperatsinyyli>fenoli; 2.4- dihydro-4-/4-/4- (4-hydroksifenvyli) -1 -piperatsinyyli/fenyyli] - 2.5- dimetyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 260°C; 2,4-dihydro-4-./4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli]-2-propyyli-3H- 1.2.4- triatsol-3-oni; 4-^4-^4-(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)fenyy- li_7-1-piperatsinyyli] fenoli, sp. 300°C; 4-<4-^4-/l5-etyyli-3-(metyy-litio) -1H-1,2,4-triatsol-1 -yyli_7fenyyli^ piperatsinyyli>fenoli, sp. 232,6°C; 2-etyyli-2,4-dihydro-4 - -/*4- (4-hydroksifenyyli) -1 -piper- atsinyyli/fenyyli^ -5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 287,8°C; 2.4- dihydro-4-{4-/”4- (4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli^-5-metyyli-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 258,2°C; 2,4-di-hydro- 4-£4-^4- (4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli7fenyylij'-2-metyy-li-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; 2-etyyli-2,4-dihydro-4-^4-/4-(4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli^ -3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 217°C; ja 4-^4-/4-(5-propyyli-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli?-1-piperatsinyyli fenoli, sp. 225,6°C.
B) Lopputuotteiden valmistus Esimerkki XIX
Liuokseen, joka sisältää 3,2 osaa 4-{4-/4-(1H-pyratsol-1-yyli) fenyyli/-1-piperatsinyyli|fenolia 100 osassa dimetyylisulfoksi-dia, lisätään 0,32 osaa natriumhydrididispersiota 78 %, ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa, kunnes vaahtoaminen on lakannut. Sitten lisätään 4,1 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyylimetaanisulfonaattia ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla.
Uute pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan uudelleen pylväskromatograf isesti silikageelillä käyttäen metyylibentseenin ja etanolin 32 65429 seosta (95:5 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metyylibent-seenistä, jolloin saadaan 2,2 osaa (34 %) cis-1^4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylime-toksiy-fenyyli}-4-/4-(lH-pyratsol-1-yyli)fenyyli/piperatsiinia, sp. 195,1°C.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalenti-mää-rät sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: cis-1-{4-/2-(2,4-di-kloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi/fenyyli; -4-/4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 166,7°C; cis-1-/4-/"2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli] -4-/4-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 175,3°C; cis-1-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksl/fenyyli) -4-^4-/3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli/-fenyyl^}piperatsiini, sp. 127,8°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyy-Vli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fen-yyli]-4-{4-/3-metyyli-5-(metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli7fen-yyli} piperatsiini , sp. 127,8°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli} -4-/4-(5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli/pi-peratsiini, sp. 188,9°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli)-4-/4-/3-(metyylitio)-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli7fenyyli}piperatssiini, sp. 176,4°C ? cis-4-/4-<4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli] -1-piperatsinyyli> fenyyli| -2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp.
149,3°C; cis-4-/4-<4-j(4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-imidatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij -1-piperatsinyy-li>fenyyli|-2,4-dihydro-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp.
185,7°C; 018-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-{1H-imidatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyylij-4-/4-(5-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli7piperatsiini, sp. 154,1°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksifc7fenyyli|”4-/4-(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)fe-nyyli7piperatsiini, sp. 180,1°C; cis-4-j4-<4-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7 fenyyli^s -1 -piperatsinyyli>fenyylij -2,4-dihydro-3H-1 , 2,4-triatsol-3-oni, sp. 212,8°C; cis-4-/4-<4-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H- 65429 Ί imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksiyfenyyli(-1-piperatsinyyli>fenyyli} -2-etyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 204,7°C; cis-4-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyliJ -1-piperatsinyyli>fenyylijr -2,4-dihydro-5-metyyli-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onimonohydraatti, sp. 153,9°C; cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylime-toksi/fenyyli] -4-£4-/5-etyyli-3- (metyylitio) -1H-1,2,4-triatsol-1-yyli7fenyyli| piperatsiini, sp. 136,3°C; cis-1-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -1-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/ fenyyli^-4-/4-(5-propyyli-1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)fenyyli7piperat-siini, sp. 150,4°C; ja cis-4-<4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imi-datsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyli}-1-pipe-ratsinyyli>fenyyli-2-etyyli-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol- 3- onimonohydraatti, sp. 135,5°C.
Esimerkki XX
Seosta, joka sisältää 2 osaa natriumatsidia, 5,8 osaa cis-4- 4- ^4-/^-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/fenyyli]-1-piperatsinyyli bentseeniamiinia, 4 osaa 1,1 ' , 1 "-/metyylidyynitria (oksi)_/trisetaania ja 50 osaa etikkahappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja neutraloidaan kaliumkarbonaattiliuoksella. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 3,8 osaa (60 %) cis-1-^4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimet-oksi/fenyyli] -4-/'4- (1H-tetrasol-1-yyli) fenyyli7piperatsiinia, sp.
201,3°C.
34 65429
Esimerkki XXI
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 3 osaa 4-/4-/4-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)fenyyl4/-l-piperatsinyyli3fenolia 100 osassa dimetyylisulfoksidia, lisätään 0,3 osaa natriumhydrididispersiota 78 % ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa, kunnes vaahtoaminen on lakannut. Sitten siihen lisätään 3,7 osaa cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli7-metaanisulfonaattia ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 4,3 osaa (75 %) cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimeyoksjL/fenyyli3-4-/4- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) fenyyli,/-piperatsiinia, sp. 219,6°C.
Seuraamalla samaa menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita, valmistetaan myös: cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioJtsolan-4-yylimetoksi,/fenyyli}-4-/4- (lH-pyratsol-l-yyli) fenyyli/piperatsii-ni, sp. 188,3°Cj cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli3-4-/4-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 194,3°C* cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksj^fenyyli)-4-/4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli) fenyylj^/piperatsiini, sp. 166,5°Cf cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksii/fenyyli3-4- /4-/3- (metyylitio) -1H-1,2, 4-triatsol-l-yyl:i/-fenyyli3piperatsiini, sp. 153,9°Cj cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H,1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetok-s\/fenyyli^-4- /4-/5-metyyli-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsol-l-yy-lij/fenyyli^ piperatsiini, sp. 164,l°Ci cis-4-/4-<4-/4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli^-l-piperatsinyyli^fenyyli^-S-(metyylitio)-4H- 1.2.4— triatsoli, sp. 147 - 152,6°C* cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetok-siyfenyyli‘y-4-{4-/3-metyyli-5- (metyylitio) -4H-1,2,4-triatsol-4-yy- 35 65429 li^fenyylijpiperatsiini, sp. 118,3°C; kloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyliinetoksi/fenyyli3-l-*Piperatsinyyli>fenyyli}-2,4-dihydro-2,5-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onimonohydraatti, sp. 161,9°Cj cis- 4- {A-<4-£4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli) -l,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyliJ-l-piperatsinyyli>-fenyyli}-2,4-dihydro-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp.
167,3°C} cis-1-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli} -4-/4- (2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli/piperatsiini, sp. 175,6°C; cis-4-£4-¢-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksiw7fenyyli}-l-piperatsinyyli>fenyyli3 -2,4-dihydro-2-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 193,8°C; cis-A-{A-¢4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yy lime tyyli) - 1.3- dioksolan-4-yylimetoks^7fenyyli}-l-piperatsinyyli>fenyyli}-2-etyyli-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, sp. 178,3°C; cis-4-/4-<4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli}-l-piperatsinyyli>fen-yylij-2,4-dihydro-5-metyyli-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onimono-hydraatti, sp. 165,5°C; cis-4-/4-<4-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fen-yyli}-l-piperatsinyyli>fenyyli}-2-etyyli-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri-atsol-3-oni, sp. 186°Cj ja cis-l-/4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fen-yyli}-4-/4-(5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/ piperat-siini, sp. 140,9°C.
Esimerkki XXII
Seosta, joka sisältää 4 osaa cis-4-<4-/4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli-metoksi7fenyyli}-l-piperatsinyyli>bentseeniamiinia, 0,5 osaa nat-riumatsidia, 1,08 osaa 1,1' , l"-/metylidyynitris (oksi).7trisetaa-nia ja 50 osaa natriumatsidia ja 1,08 osaa 1,1',l"-/metylidyynitris-(oksi)/ trisetaania lisätään ja sekoittamista 70°C:ssa jatketaan 15 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan kaliumkarbonaatin ja veden seokselle. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja 36 65429 metanolin seosta (98:2 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 2,1 osaa (48 %) cis-1-^4-/2-(2,4-^äik3oo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi_7f enyyli) -4-/*4- (1H-tetratsol-1 -yyli) fenyyli/piperatsiinia, sp. 192,5°C.
Esimerkki XXIII
Sekoitettuun seokseen, joka sisältää 5,7 osaa cis-4-<4-{4-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/fenyyli] -1-piperatsinyyli>bentseeniamiinia ja 100 osaa etikkahappoa, lisätään 1,5 osaa tetrahydro-2,5-dimetoksi-furaania 50°C:ssa. Seosta sekoitetaan ja palautusjäähdytetään viiden minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan murskatuille jäille ja seos neutraloidaan natriumhydroksidiliuoksella 50 %. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uutetta käsitellään aktiivihiilellä. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 3,3 osaa (52 %) cis-1-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyyli) -4-^4- (1H-pyrrol-1-yyli) fenyyli7piperatsiinia, sp. 188,9°C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: cis-1-/4-/2-(2,4-dikloo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi/fenyyli) -4-/4-(1H-pyrrol-1-yyli)fenyyli7piperatsiini, sp. 184,9°C.
Esimerkki XXIV
Seosta, joka sisältää 1,31 osaa 2-bromipropaania, 5 osaa cis- 4-^4-<4- [4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yy 1 ime toksi/f enyyli] -1-piperatsinyyli> f enyyli] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 50°C:ssa ja 0,4 osaa natriumhydrididispersiota 50 % lisätään. Kun on sekoitettu yhden tunnin ajan 50°C:ssa, toinen 1,31 osaa 2-bromipropaania ja 0,4 osaa natriumhydrididispersiota 50 % lisätään ja sekoittamista jatketaan yhden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatocjrafisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta 99:1 tilavuudesta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 65429 2 osaa (37 %) cis-4- |4-<4-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imi-datso-1-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli<[ -1-pipe-ratsinyyli>fenyyli( -2,4-dihydro-2-(1-metyylietyyli)-3H-1,2, 4-tri-atsol-3-onia, sp. 222,1 °C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: cis-2-butyyli-4--/4-<4-(A-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi7fenyyliv-1-piperatsinyyli>fenyyli^ -2,4-dihvdro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 199,2°C; ja cis-4-^4-<4-^4-^2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy-limetoksi/fenyylij -1 -piperatsinyyli>fenyyli\ -5-etyyli-2,4-dihyd-ro-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni, sp. 170,4°C.
Claims (6)
1 C 1 £ (f), jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä,valmistetaan sopivasta kaavan (I-e-l-b) mukaisesta yhdisteestä «v -oG-0->r (I-e-l-b) R16 N-alkyloimalla jälkimmäinen sopivalla kaavan R^W (XVIII) mukaisella reaktiivisella esterillä, jossa W ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin tuote on kaavan (I-f) mukainen yhdiste d-ch2-o -/ \ W \=r» j, (I-f) R16 jolloin mainittu N-alkylointi suoritetaan edullisesti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa; tai d) valmistetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia (g), muodostamalla rengas kaavan (VIII-a) mukaisesta yhdisteestä atsidin kanssa, edullisesti alkalimetalli-atsidin ja kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen kanssa H-C/ZÖ-alempi alkyyli7j (XIX) sopivassa happamassa väliaineessa, edullisesti kuumentaen, jolloin tuote on kaavan (I-g-1) mukainen yhdiste 42 65429 ”_J? V= N (I-g-1) ja haluttaessa valmistetaan yllä mainittujen vaiheiden tuotteista farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja myös haluttaessa valmistetaan stereokemialliset isomeeriset muodot yhdisteestä (I) .
1 S 16 jossa R on alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 1H-1,2,3,4-tetratsol-l-yyli, jolla on kaava N=N -ti j (g) \^N jolloin aryyli merkitsee fenyyliryhmää, joka on substituoitu kahdella halogeenilla, tunnettu siitä, että a) kaavan (III) mukainen yhdiste »-qO-Q’* saatetaan reagoimaan kaavan D-CH2“W (II) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa D on il-N Q JJ 'NX * Ar CHL '— LI 40 65429 W on reaktiivinen esteriryhmä, kuten halogeeni-, edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi ja vastaavat; Y on edellä määritelty; kaavan (I') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi d-ch2-o Of jolloin reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, korotetussa lämpötilassa ja edullisesti emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan ensin substituoi-tu fenoli metallisuolakseen, ja sen jälkeen mainitun metalli-suolan annetaan reagoida yhdisteen (II) kanssa; tai b) kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia (a), valmistetaan sopivasta kaavan (VIII-a) mukaisesta amiinista nh2 d-ch2-0 _<ry {_) ivm-a) muodostamalla jälkimmäisestä yhdisteestä rengas kaavan (IX-a) mukaisen yhdisteen kanssa S H (IX-a) H-C-CH-^H-C-H ux a; H H tai kaavan (ix-b) mukaisen yhdisteen kanssa H O-Alkyyli H .^χ L ? (IX-b) H >C rf O-Alkyyli kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi / - d-ch2-0 d-al 41 65429 jolloin kaavan (VIII-a) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IX-a) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita palautusjäähdyttäen sopivassa liuottimes-sa, sopivan emäksen läsnäollessa, yhdisteen (VIII-a) reaktio yhdisteen (IX-b) kanssa suoritetaan edullisesti polaarisessa liuot-timessa; tai c) kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa radikaalia
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten lH-imidatsoli- ja 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, r-N & Il 'N/ CH AT (I) ><r I-L ch2 - o-Qr-Q, ^ jossa kaavassa Q on CH tai N, Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu kahdella halogeenilla, Y on lH-pyrrol-l-yyli, jolla on kaava -N (a) lH-pyratsol-l-yyli, jolla on kaava /N^l -N_J (b) lH-imidatsol-l-yyli, jolla on kaava -Q <c) o jossa R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, jolla on kaava R11 -Ö r12 (d) 39 65429 11 12 jossa toinen substituenteista R ja R on vety tai alempi alkyylitio, ja toinen on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli, jolla on kaava R13 "U (e) R^ 13 14 jossa R on alempi alkyylitio, ja R on vety tai alempi alkyyli, tai Y on 2,3-dihydro-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli, jolla on kaava p15 0 -N I (f) V=.N R1^
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on cis-1-{4-/2-(2 ,4-dikloori-fenyyli)-2- (1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksij? fenyyli^-4-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli/piperat-siini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereoisomeerinen muoto, tunnettu siitä, että 4 —f 4 — /4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli7-l-piperatsinyyli^fenoli saatetaan reagoimaan cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yylimetyyli7metaanisulfonaa-tin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on cis-l-{4-/2-(2,4-dikloori-fenyyli>-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli) -1 ^-dioksolan^-yylimetok-si/fenyyli] -4-/4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli/piperatsiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereoisomeerinen muoto, tunnettu siitä, että 4-{4-/3-(lH- 1,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli7-l-piperatsinyyli^ fenoli saatetaan reagoimaan cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imldatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli7metaanisulfonaatin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on cis-4-{_4-<4-{4-/2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli-metoksi7f enyyli^-l-piperatsinyyli >f enyyli^-2,4-dihydro-2,5-dime-tyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereoisomeerinen muoto, tunnettu siitä, että 2,4-dihydro-4-i4-/4-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsi-nyyliJfenyyli}-2,5-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-4-oni saatetaan reagoimaan cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli7metaanisulfonaatin kanssa. 43 6 5 4 2 9
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on cis-4-{4-<4-{4-/2-(2,4-di-kloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksi/fenyylij-l-piperatsinyyli>fenyyli^-2,4-di-hydro-2,5-dimetyy1Ϊ-3Η-1,2,4-triatsol-3-onimonohydraatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereo-isomeerinen muoto, tunnettu siitä, että 2, 4-dihydro-4-^4-/4-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli7fenyylij-2,5-dime-tyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni saatetaan reagoimaan cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diok-solan-4-yylimetyyli7inetaanisulfonaatin kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-l-{4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7~fenyyli^-4-/4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triat-sol-l-yyli)fenyyli7piperatsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-^4-/4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenyyli7- l-piperatsinyyli3fenoli saatetaan reagoimaan cis-/2-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyliJ7 metaanisulfonaatin kanssa. 44 65429
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91933378A | 1978-06-23 | 1978-06-23 | |
| US91933378 | 1978-06-23 | ||
| US06/020,383 US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1979-03-14 | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US2038379 | 1979-03-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791989A FI791989A (fi) | 1979-12-24 |
| FI65429B FI65429B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65429C true FI65429C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=26693375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791989A FI65429C (fi) | 1978-06-23 | 1979-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | ATE5140T1 (fi) |
| BG (2) | BG50387A3 (fi) |
| DE (1) | DE2966346D1 (fi) |
| DK (1) | DK160428C (fi) |
| ES (1) | ES481771A1 (fi) |
| FI (1) | FI65429C (fi) |
| GR (1) | GR64910B (fi) |
| HK (1) | HK74984A (fi) |
| HU (1) | HU187744B (fi) |
| IE (1) | IE48762B1 (fi) |
| IL (1) | IL57625A (fi) |
| MA (1) | MA18488A1 (fi) |
| NO (1) | NO153297C (fi) |
| NZ (1) | NZ190746A (fi) |
| PH (1) | PH16198A (fi) |
| PT (1) | PT69805A (fi) |
| RO (1) | RO77325A (fi) |
| SG (1) | SG45184G (fi) |
| YU (1) | YU42188B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3404819A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
-
1979
- 1979-06-02 GR GR59256A patent/GR64910B/el unknown
- 1979-06-08 PH PH22632A patent/PH16198A/en unknown
- 1979-06-13 DE DE7979301129T patent/DE2966346D1/de not_active Expired
- 1979-06-13 AT AT79301129T patent/ATE5140T1/de active
- 1979-06-15 NZ NZ190746A patent/NZ190746A/xx unknown
- 1979-06-19 HU HU79JA849A patent/HU187744B/hu unknown
- 1979-06-21 DK DK261479A patent/DK160428C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 FI FI791989A patent/FI65429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 ES ES481771A patent/ES481771A1/es not_active Expired
- 1979-06-22 NO NO792111A patent/NO153297C/no unknown
- 1979-06-22 IL IL57625A patent/IL57625A/xx unknown
- 1979-06-22 BG BG044030A patent/BG50387A3/xx unknown
- 1979-06-22 PT PT69805A patent/PT69805A/pt active IP Right Revival
- 1979-06-22 MA MA18683A patent/MA18488A1/fr unknown
- 1979-06-22 YU YU1478/79A patent/YU42188B/xx unknown
- 1979-06-23 RO RO7997935A patent/RO77325A/ro unknown
- 1979-08-08 IE IE1178/79A patent/IE48762B1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1984
- 1984-06-19 SG SG45184A patent/SG45184G/en unknown
- 1984-10-04 HK HK749/84A patent/HK74984A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-16 BG BG097871A patent/BG60430B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE5140T1 (de) | 1983-11-15 |
| SG45184G (en) | 1985-03-08 |
| FI65429B (fi) | 1984-01-31 |
| RO77325A (ro) | 1981-08-17 |
| GR64910B (en) | 1980-06-09 |
| NZ190746A (en) | 1981-12-15 |
| YU147879A (en) | 1983-12-31 |
| IL57625A (en) | 1983-12-30 |
| IL57625A0 (en) | 1979-10-31 |
| DE2966346D1 (en) | 1983-12-01 |
| ES481771A1 (es) | 1980-07-01 |
| IE791178L (en) | 1979-12-23 |
| DK160428C (da) | 1991-08-19 |
| NO792111L (no) | 1979-12-28 |
| HK74984A (en) | 1984-10-12 |
| IE48762B1 (en) | 1985-05-15 |
| FI791989A (fi) | 1979-12-24 |
| HU187744B (en) | 1986-02-28 |
| BG60430B2 (bg) | 1995-03-31 |
| NO153297C (no) | 1986-02-19 |
| DK261479A (da) | 1979-12-24 |
| MA18488A1 (fr) | 1979-12-31 |
| PT69805A (en) | 1979-07-01 |
| DK160428B (da) | 1991-03-11 |
| PH16198A (en) | 1983-07-28 |
| NO153297B (no) | 1985-11-11 |
| BG50387A3 (en) | 1992-07-15 |
| YU42188B (en) | 1988-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267179A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| FI88505C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara //4-/4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoximetyl/-1,3-dioxolan-2-yl/metyl-1H-imidazol- och -1H-1,2,4-triazolderivat | |
| US4791111A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties | |
| US4619931A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| JPS6257634B2 (fi) | ||
| FI62836C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler | |
| FI89798C (fi) | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner | |
| US4287195A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4368200A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4402957A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| FI65429C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler | |
| US4456605A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4229460A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties | |
| KR820001889B1 (ko) | (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법 | |
| JPS6345391B2 (fi) | ||
| NZ530613A (en) | Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L33 Extension date: 20031215 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |