NO148451B

NO148451B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere.

Info

Publication number: NO148451B
Application number: NO801993A
Authority: NO
Inventors: Zoltan Budai; Aranka Lay; Tibor Mezei; Lujza Petocz; Katalin Grasser; Ibolya Kosoczky; Eniko Szirt; Peter Goeroeg
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-07-03
Filing date: 1980-07-02
Publication date: 1983-07-04
Also published as: YU174280A; DD151933A5; IT1148881B; CS217979B2; ATA344880A; AU6003580A; GB2055808A; GR68751B; DK286480A; GB2055808B; NO801993L; BE884083A; NL190371B; FR2460294B1; FI802111A; DE3025238C2; DK150197B; IL60359A0; SE8004868L; CH650249A5

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye oximethere som har verdifulle terapeutiske virkninger,og syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumderivater derav.

Det er kjent at visse basiske 2-aryl-substituerte cycloalkanon-oximethere har lokal-anestetiske og spasmolytiske egenskaper (offentliggjort tysk patentansøkning 26 09 017).

Ved foreliggende oppfinnelse fremskaffes forbindelser med den generelle formel:

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumderivater derav, hvor

A er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-6 carbonatomer ,

R og R"<*>" er hver en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller de danner sammen med det mellomliggende nitrogenatom en piperazinring som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, fenyl eller benzyl,

R 2 og R <3>er hver et hydrogenatom eller danner sammen en valensbinding,

R 4er en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer elle1' en alkenyl-gruppe med 2-10 carbonatomer, og

n er 4 eller 5.

Foretrukne representanter for de nye forbindelser med den generelle formel (I) er de hvor

R og R"*" hver er methyl eller ethyl, eller

R og R<1> danner sammen med det mellomliggende nitrogenatom en

N-benzylpiperazinyl-, N-methylpiperazinyl- eller piperazinyl-ring, og

R ? og R 3 betegner hver hydrogen eller danner sammen en valensbinding, og

R4 er ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heptyl eller vinyl, A er ethylen, propylen eller isobutylen, og

n er 4,

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Av de nye forbindelser med den generelle formel (I) er de følgende særlig foretrukket: 2-n-butyl-l-(2'-dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan ,

2-n-butyl-l-[3'-(4<1>'-benzylpiperaziny1)-propoxyimino]-cyclohexan ,

2-n-butyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-butyliden-[3'-(4''-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-pentyliden-l- [3'- (41 '-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-pentyliden-l-[3'- (41 1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-allyl- [3 ' - (4 ' ' -methylpiperazinyl) -propoxyiminqj-cyclohexan, 2-n-hexyliden-l- [ 3'- (4' '-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-octyliden-l-[31 -(4'1-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan

og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, særlig hydro-klorider, hydrogenfumarater og fumarater, derav.

Uttrykket "alkyl" refererer seg til rettkjedede eller forgrenede mettede alifatiske hydrocarbylgrupper, som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc. Uttrykket "alkenyl" betegner umettede hydrocarbylgrupper, som vinyl eller allyl. Uttrykket "alkylen" betegner rettkjedede eller forgrenede alifatiske hydrocarbylgrupper med to frie valensbindinger (f.eks. ethylen, propylen, butylen, isobutylen, etc). Piperazin--ringen dannet av R, R^ og det mellomliggende nitrogenatom, kan være f.eks. piperazin, N-methylpiperazin, N-fenylpiperazin eller N-benzylpiperazin.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-måte ved framstilling av forbindelser med den generelle formel (I), hvor et cycloalkanderivat med den generelle formel:

hvor

2 3 4

R , R , R og n er som ovenfor angitt, mens Y betegner et oxygen- eller svovelatom eller en =N-OH-gruppe, omsettes med et aminoalkylderivat med den generelle formel:

hvor

R, R^" og A er som ovenfor angitt, og

Z er et halogenatom eller en I^N-O-gruppe eller et salt derav,i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel.

Forbindelsene med den generelle formel (II) kan fremstilles ved å omsette et cycloalkanon med et alifatisk aldehyd eller med et alkylhalogenid på kjent vis [Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 830-6, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 5, 481-503

(1967); Heiv. Chim. Acta 24, 209 (1964)].

Forbindelser med den generelle formel (III), hvor Z er en P^N-O-gruppe, kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i J. Pharm. Sei. 58, 138-140 (1969) .

Forbindelser med den generelle formel (III) , hvor Z er halogen, er likeledes kjente og kommersielt tilgjengelige.

Omsetningen av forbindelsene med de generelle formler (II) og (III) utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er kjemisk inert overfor reaktantene, eller i en blanding av slike oppløsningsmidler. Inerte oppløsningsmidler innbe-fatter f.eks. alkanoler (fortrinnsvis ethanol), pyridin, alkylpyridiner, triethylamin, benzen og dets homologer, f.eks. toluen, xylen, cresol, etc; ethere, som tetrahydrofuran, dibutylether, etc; dimethylformamid, dimethylacetamid, eller blandinger av noen av disse.

For å påhjelpe reaksjonen av forbindelsene med de generelle formler (II) og (III) anvendes et basisk kondenseringsmiddel. Avhengig av naturen av Y og Z kan et alkalimetall, passende natrium; et alkalimetallamid, passende natriumamid; et alkalimetallhydroxyd, passende natriumhydroxyd; eller organiske baser, f. eks. pyridin, picolin, triethylamin, etc, anvendes som kondenseringsmidler.

Reaksjonen utføres innen et vidt temperaturområde, f.eks. fra 2 5°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en tempeatur mellom 70° og 130°C.

Forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan eventuelt overføres til et terapeutisk godtagbart syreaddisjonssalt eller et kvartært ammoniumderivat på i og for seg kjent vis. For fremstilling av slike addisjonssalter kan f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, svovelsyre, maleinsyre, fosforsyre, citronsyre, vinsyre, eddiksyre, propionsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, etc, anvendes. For å danne de kvartære ammoniumforbindelser får forbindelsene med den generelle formel (I) lov til å reagere med alkylhalogenider, dialkylsulfater eller methansulfonsyre-estere egnet for kvaternering. De kvaternere derivater dannes således fortrinnsvis med alkylhalogenider med 1-6 carbonatomer, fortrinnsvis med 1-4 carbonatomer, dialkylsulfater etc.

I henhold til undersøkelser har fremgangsmåteforbindelsene med formel (I) vist seg å være biologisk aktive i flere prøver. Av disse biologiske virkninger var de mest betyd-ningsfulle: den nikotin-letalitetsinhiberende virkning, den lokalanestetiske og den analgetiske virkning som, i tilfelle av visse forbindelser, er komplettert med anfci-hypertensiv (hypotensiv)-, MES (maksimalt elektrosjokk)-og tetracorspasme-inhiberende, ulcus-inhiberende og motilitets-inhiberende virkninger .

Den akutte toksisitet av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, ble bestemt på hvite mus av begge kjønn som veiet 18 - 24 .g og tilhørte stammen CFLP. Administrasjon ble utført med en oral eller intraperitoneal dose på 20 ml/kg. Efter behandling ble dyrene holdt under observasjon i 4 dager. Toksisitetsdata ble bestemt ved grafisk metode og er angitt i tabell I.

Inhiberingen av nikotin-letalitet ble bestemt på mus ved fremgangsmåten ifølge Stone [Stone, CA. et al.: Arch. Intern. Pharmacodynamie 117, 419 (1958)]. Resultatene er angitt i tabell II.

Den lokal-anestetiske virkning ble undersøkt på isjias-nerven hos rotter ved hjelp av metoden til Truant og d'Amato [Truant, A.P. and Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116,

351 (1958)]. "Lidocain" tjente som ref eransesubstans., An-tallet av dyr som oppviste typisk motorparalyse og lengden av varigheten av denne virkning, ble notert.

I tabell III nedenfor er den relative effektivitet i forhold til "Lidocain" og varigheten av virkningen ved anvendelse av 0,25% konsentrasjoner av "Lidocain" gitt.

Den analgetiske virkning ble bestemt på mus ved metoden til Koster, R., Anderson, M., De Beer, E.J., Fred. Proe. 18, 412 (1959). Resultatene er angitt i tabell IV.

Den hypotensive virkning av de nye forbindelser ble prøvet på bedøvede katter. Forbindelsen fra eksempel 7, administrert i doser på 3 og 5 mg/kg, førte til en lengre nedsettelse av blodtrykket på 40 mmHg. Forbindelsen har også en nor-adrenal antagonistisk (i.v. ED^Q = 2,3 mg/kg) og iso-proterenol antagonistisk (i.v. ED5Q = 2,5 mg/kg) virkning. Foruten dens a- og &-reseptorblokkerende virkning nedsetter den virkningen av carotid-okklusjonsrefleksen. Den har ingen virkning på den orthostatiske hypotensjon. Denne forbindelse, prøvet oralt på våkne rotter med normal tensjon i en dose på 100 mg/kg, fører til en nedsettelse av blodtrykket på 13 mmHg.

De ovenstående data viser at fremgangsmåteforbindelsene også oppviser analgetisk og hypotensiv virkning.

Forbindelsene med den generelle formel (I) og terapeutisk godtagbare syreaddisjonssalter eller kvartære ammoniumderivater derav kan opparbeides under anvendelse av tilsetn-inger og/eller bærere og/eller hjelpestoffer alminnelig anvendt i farmasien ved standardmetoder. Slike preparater kan anvendes hovedsakelig som anti-Parkinson, lokal anestetiske og analgetiske midler.

En enhetsdose av et farmasøytisk preparat inneholder van-ligvis fremgangsmåteforbindelsene i en mengde fra 1 til 500 mg av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumderivat derav. Orale dagsdoser er ca. 1 - 100 mg/kg.

Oppfinnelsen belyses av de følgende eksempler av ikke-begrensende karakter.

Eksempel 1

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2<1->dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan

En oppløsning av 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon-oxim i 200 ml vannfri toluen tilsettes under kontinuerlig om-røring til en suspensjon.av 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 50 ml vannfri toluen, og blandingen kokes under tilbakeløp i

2 timer. Derpå tilsettes 11,8 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-2-klorethan til reaksjonsblandingen. Efter tilbakeløpskokning i 6 timer avkjøles blandingen til værelsetemperatur, vaskes med vann og ekstraheres med en oppløsning av 15 g (0,1 mol) vinsyre i 100 ml vann (eller med en oppløsning av saltsyre inneholdende 0,11 mol saltsyre). Derpå gjøres oppløsningen alkalisk til pH 10 med konsentrert ammoniumhydroxyd.

Basen, som utskilles som en ol.je, ekstraheres med diklor-methan. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet fraksjon-eres residuet under vakuum.

Utbytte: 18,5 g (76,9%) av en blek gul olje

Kokepunkt: 107 - 108°C/53,32 Pa

Hydrogenfumarat, smp. 68 - 69°C

Analyse for ci8<H>32<N>2^5<:>

Beregnet: C 60,65% H 9,05% N 7,36%

Funnet: C 60,17% H 9,44% N 7,40%

Eksempel 2

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2<1->diethylaminoethoxyimino)-cyclohexan

Man går frem som i eksempel 1, med den forskjell at istedenfor l-dimethylamino-2-klorethan anvendes 14,9 g (0,11 mol) l-diethylamino-2-klorethan.

Utbytte: 19,3 g (72,1%) av en blek gul olje

Kokepunkt: 114-115°C/40,0 Pa

Hydrogenfumarat, smp.: 73 - 74,5°C

Analyse for C2oH36N2°5<:>

Beregnet: C 62,47% H 9,43% N 7,28%

Funnet: C 62,30% H 9,44% N 7,31%

Eksempel 3

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(3<1->dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Man går frem som angitt i eksempel 1, med den forskjell at istedenfor l-dimethylamino-2-klorethan anvendes 13,3 g (0,11 mol) dimethylamino-3-klorpropan..

Utbytte: 17,0 g (68,5%) av en blek gul olje

Kokepunkt: 114 - 115°C/40,0 Pa

Hydrogenfumarat, smp.: 73 - 75°C

Analyse for C^gH^^<O>^<:>

Beregnet: C 61,59% H 9,25% N 7,66%

Funnet: C 61,70% H 9,40% N 7,52%

Eksempel 4

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2<1->methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan

Man går frem som angitt i eksempel 1, med den forskjell at istedenfor l-dimethylamino-2-klorethan anvendes 16,5 g (0,11 mol) dimethylaminoisobutylklorid.

Utbytte: 18,7 g (69,8%) av en blek gul olje

Kokepunkt: 115 - 117°C/26,66 Pa

Hydrogenfumarat, smp. 120 - 121°C

Analyse for C2oH35<N>2°5<:>

Beregnet: C 62,47% H 9,43% N 7,28%

Funnet: C 62,6% H 9,79% N 7,27%

Eksempel 5

Fremstilling av 2-n-butyl-l-[31 -(4'1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

En oppløsning av 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon-oxim i 100 ml vannfri toluen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 100 ml vannfri toluen. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, og derpå tilsettes en oppløsning av 27,8 g (0,11 mol) 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-klorpropan i 50 ml vannfri toluen. Efter til-bakeløpskokning i 12 timer avkjøles reaksjonsblandingen og rystes med en oppløsning av 35 g vinsyre i 150 ml vann. Vann-fasen gjøres alkalisk til pH 10 med ammoniumhydroxyd. Efter ekstraksjon med diklorethan fjernes oppløsningsmidlet, og den gjenværende base overføres til salt.

Utbytte: 2 7,5 g (71,6%)

Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 202°C

Analyse for C-.0H„ -N-.0„ : 2 32 42 3 9

Beregnet: C 62,72% H 6,90% N 6,89%

Funnet: C 62,70% H 6,68% N 6,82%

Eksempel 6

Fremstilling av 2-n-butyl-l-[3<1->(4<11->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går frem som angitt i eksempel 5 med den forskjell at istedenfor 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-klorpropan anvendes 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan.

Utbytte: 28,0 g (92,4%)

Dihydrogenfumarat, smp. 199 - 202°C

Analyse for C^gH^N^O^:

Beregnet: C 57,64% H 8,00% N 7,75%

Funnet: C 57,46% H 8,10% N 7,74%

Eksempel 7

Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Et natriumsalt fremstilles fra 3,9 g (0,1 mol) natriumamid og 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i et toluenmedium og får så lov til å reagere med 19,5 g (0,11 mol) 1-[N-methylpiperazinyl]-3-klorpropan. Derpå går man frem som angitt i eksempel 1.

Utbytte: 25,2 g (83,4%)

Dihydrogenfumarat, smp. 195 - 197°C

Analyse for C26H41<N>3°9<:>

Beregnet: C 57,89% H 7,66% N 7,78%

Funnet: C 57,65% H 7,52% N 7,70%

Dihydrogentartrat, smp. 72 - 73°C

Analyse for C^gH^i-N^O:

Beregnet: C 51,39% H 7,46% N 6,92%

Funnet: C 51,17% H 7,39% N 6,87%

Dihydroklorid, smp. 184 - 186°C

Analyse for ClgH35Cl2N30:

Beregnet: C 56,83% H 9,27% Cl 18,64% N 11,05%

Funnet: C 56,68% H 9,11% Cl 18,60% N 11,00% 1,1,4-trimethyl-4-[31 -(2'1-butyliden-11 '-cyclohexyliden)-oxypropyl]-piperazinodijodid, smp. 269 - 271°C

Analyse for C20H3gN3OJ2:

Beregnet: C 40,62% H 6,64% N 7,11% J 42,92%

Funnet: C 41,01% H 6,82% N 7,10% J 43,10%

Eksempel 8

Fremstilling av 2-butyliden-[3'-(4'<1->benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim og 27,8 g (0,11 mol) 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-klorpropan, og går frem som angitt i eksempel 1.

Utbytte: 26,7 g (67,9%)

Dihydrogenfumarat, smp. 187 - 189°C

Analyse for C^„H..<N>^<On: >2 32 45 3 9

Beregnet: C 62,42% H 7,36% N 6,82%

Funnet: C 62,30% H 7,50% N 6,78%

Eksempel 9

Fremstilling av 2-pentyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 18,2 g (0,1 mol) 2-pentyliden-cyclohexanon-oxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan og går frem som angitt i eksempel 5.

Utbytte: 25,8 g (79,5%)

Dihydrogenfumarat, smp. 193 - 195°C

Analyse for C^H^N^<Og:>

Beregnet: C 58,49% H 7,82% N 7,59%

Funnet: C 58,30% H 7,68% N 7,61%

Eksempel 10

Fremstilling av 2-pentyliden-l-[3'-(4<11->benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går frem som angitt i eksempel 5, med den forskjell at istedenfor 2-butylcyclohexanon-oxim anvendes 18,2 g

(0,1 mol) 2-pentyliden-cyclohexanon-oxim.

Utbytte: 25,3 g (63,6%)

Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 202°C

Analyse for C^H^<N>^<Og:>

Beregnet: C 62,93% H 7,52% N 6,67%

Funnet: C 62,79% H 7,48% N 6,70%

Eksempel 11

Fremstilling av 2-propyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Idet man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 15,4 g (0,1 mol) 2-propyliden-cyclohexanon-oxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan, går man frem som angitt i eksempel 5.

Utbytte: 2 4,2 g (82,5%)

Dihydrogenfumarat, smp. 188 - 189°C

Analyse for C^H^<gN>^<O:>

Beregnet: C 57,14% H 7,48% N 7,95%

Funnet: C 56,85% H 7,25% N 7,80%

Eksempel 12

Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'r(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cycloheptan

Et natriumsalt dannes fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 18,2 g (0,1 mol) 2-butyliden-cycloheptanon-oxim i et toluenmedium, og omsettes så med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methyl-pipérazinyl)-3-klorpropan. Derefter går man frem sora i eksempel 5.

Utbytte: 29,5 g (89,1%)

Dihydrogenfumarat, smp. 213 - 216°C

Analyse for Cn^H..<N>,<0n:>

J 27 34 3 9

Beregnet: C 58,57% H 7,82% N 7,59%

Funnet: C 58,25% H 7,56% N 7,38%

Eksempel 13

Fremstilling av 2-butyliden-l-(2'-methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan

Man går frem som angitt i eksempel 1, med den forskjell at 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim og 16,5 g (0,11 mol) dimethylaminoisobutylklorid omsettes.

Utbytte: 22,3 g (90,6%)

Hydrogenfumarat, smp. 134 - 136°C

Analyse for C20H34<N>2°5<:>

Beregnet: C 62,68% H 8,95% N 7,32%

Funnet: C 62,87% H 8,75% N 7,32%

Eksempel 14

Fremstilling av 2-allyl-[31 -(4''-methylpiperazinyl)-propoxy-imino]- cyclohexan

Et natriumsalt dannes f-ra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 15,3 g (0,1 mol) 2-allyl-cyclohexanon-oxim, som så omsettes med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan. Derefter går man frem som beskrevet i eksempel 5.

Utbytte: 25,2 g (86,1%)

Dihydrogenfumarat, smp. 192 - 195°C

Analyse for C^H-jgN^:

Beregnet: C 57,24% H 7,30% N 8,01%

Funnet: C 57,00% H 7,45% N 8,02%

Eksempel 15

Fremstilling av 2-hexyliden-l-[3<1->(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 19,5 g (0,1 mol) 2-hexyliden-cyclohexanon-oxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan, og går frem som angitt i eksempel 5.

Utbytte: 28,8 g (86,1%)

Analyse for C.„H.r<NnOn:>

■* 28 45 3 9 Beregnet: C 59,24% H 7,99% N 7,40%

Funnet: C 59,01% H_8,02% N 7,36%

Eksempel 16

Fremstilling av 2-octyliden-l-[3'-(4<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 22,3 g (0,1' mol) 2-octyliden-cyclohexanon-oxim, derefter omsettes det dannede natriumsalt i et toluenmedium med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan på samme måte som angitt i eksempel 5.

Utbytte: 30,5 g (84,0%)

Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 203°C

Analyse for C^gH^<gN>^<Og:>

Beregnet: C 60,48% H 8,29% N 7,05%

Funnet: C 60,62% H 8,36% N 1,10%

Eksempel 17

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2'-diethylaminoethoxyimino)-cyclohexan

15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 22,61 g (0,11 mol) diethylaminoethoxyamin-dihydroklorid kokes i noen få timer i en blanding av 15 ml vannfri ethanol og 74 ml vannfri pyridin, og derpå inndampes blandingen under vakuum. Residuet gjøres alkalisk med en 40%-ig vandig oppløsning av natriumhydroxyd, basen ekstraheres med diklorethyn, og oppløsningsmid-let fjernes.

Utbytte: 21,23 g (79,3%) av en blek gul olje.

Kokepunkt: 114 - 115°C/40,0 Pa

Hydrogenfumarat, smp. 73 - 74°C

Analyse for C20<H>36<N>2^5<:>

Beregnet: C 62,47% H 9,43% N 7,28%

Funnet: C 62,30'% "H.9,44% N 7,31%

Eksempel 18

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2'-dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan

Ved å gå ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 17,7 g (0,11 mol) dimethylaminoethoxyamin-dihydroklorid går man frem som angitt i eksempel 17. Utbytte: 20,4 g (84,6%)

Hydrogenfumarat, smp. 6 8 - 6 9°C.

Eksempel 19

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2'-methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan

Idet man går ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 30,76 g (0,15 mol) dimethylaminoisobutyl-amin-dihydroklorid, gåes frem som beskrevet i eksempel 17.

Utbytte: 20,60 g (76,8%)

Hydrogenfumarat, smp. 120 - 121°C

Eksempel 20

Fremstilling av 2-n-butyl-l-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Man går ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 21,0 g (0,11 mol) dimethylaminopropoxyamin-dihydroklorid, og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 20,0 g (78,8%)

Hydrogenfumrat, smp. 7 3 - 75°C

Eksempel 21

Fremstilling av 2-butyl-l-[31 -(4'1-benzylpiperazinyl)-propoxy-imino] - cyclohexan

Ved å anvende 15,4 g (0,1 mol)-2-n-butylcyclohexanon og 37,7 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzyl-piperazin-trihydroklorid går man frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 28,9 g (75,6%)

Dihydrogenfumarat, smp. 201 - 202°C

Eksempel 22

Fremstilling av 2-n-butyl-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) l-aminooxypropyl-4-methylpiperazin-trihydro-klorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 28,9 g (95,4%)

Dihydrogenfumarat, smp. 211 - 213°C

Eksempel 2 3

Fremstilling av 2-butyliden-l-[31 -(411-benzylpiperazinyl)-propoxyimino] - cyclohexan

Man går ut fra 15,2 g (0,1 mol) 2-butylidencyclohexanon og 37,7 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 30,62 g (77,9%)

Dihydrogenfumarat, smp. 187 - 18 9°C

Eksempel 2 4

Fremstilling av 2-pentyliden-l-[31 -(4'1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 16,6 g (0,1 mol) 2-pentylidencyclohexanon og 37,7 g (0,1 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzylpiperazinyl-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 27,83% (70%)

Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 202°C

Eksempel 2 5

Fremstilling av 2-allyl-l- [3'-(4' 1-methylpiperazinyl)-propoxy-imino]- cyclohexan

Idet man går ut fra 13,8 g (0,1 mol) 2-allylcyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid går man frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 22,68 g (77,5%)

Dihydrogenfumarat, smp. 194 - 196°C.

Eksempel 2 6

Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 15,2 g (0,11 mol) 2-butylidencyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpipeirazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 27,7 g (91,7%)

Dihydrogenfumrat, smp. 197 - 198°C

Eksempel 27

Fremstilling av 2-butyliden-l-[31 -(411-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cycloheptan

Man går ut fra 16,6 g (0,1 mol) 2-butylidencycloheptanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 28 g (84,5%)

Dihydrogenfumarat, smp. 215 - 217°C

Eksempel 2 8

Fremstilling av 2-pentyliden-l-[31 -(4' 1-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

Man går ut fra 16,6 g (0,1 mol) 2-pentyliden-cyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som beskrevet i eksempel 17.

Utbytte: 28,4 g (87,5%)

Dihydrogenfumarat, smp. 194 - 196°C.

Eksempel 29 Fremstilling av 2-propyliden-l-[3<1->(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino] - cyclohexan

Man går ut fra 13,8 g (0,1 mol) 2-propylidencyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 22,99 g (78,4%)

Dihydrogenfumarat, smp. 189-190°C

Eksempel 30

Man går ut fra 16,8 g (0,1 mol) 2-butylidencyclohexathion og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.

Utbytte: 21 g (70,3%)

Eksempel 31

Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4<1>'-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

En natriummethylatoppløsning fremstilles fra 6,9 g (0,3 g-atomer) natriummetall og 50 ml vannfri methanol, og derpå tilsettes en oppløsning av 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i 150 ml vannfri methanol. Efter at utvik-lingen av hydrogengass er opphørt, tilsettes 27,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan-dihydroklorid forsiktig til reaksjonsblandingen. Efter tilbakeløpskokning i noen få timer fjernes saltet, og den erholdte blanding inndampes.

Utbytte: 29,5 g (97,6%) •

Dihydrogenfumarat, smp. 196 - 198°C

Eksempel 32

Fremstilling av 2-butyliden-l-[3<1->(4<1>'-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan

En oppløsning av 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i 150 ml vannfri toluen tilsettes til en suspensjon av 4,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 50 ml vannfri toluen og 30 ml vannfri dimethylformamid. Blandingen holdes i 2 timer ved 100°C, derpå tilsettes 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl) -3-klorpropan, og blandingen holdes i noen få timer ved 100°C. Derefter vaskes reaksjonsblandingen to ganger med 50 ml vann og inndampes i vakuum.

Utbytte: 26,2 g (86,7%)

Dihydrogenf umarat, smp."" 196 - 197°C

Eksempel 3 3

Fremstilling av 2-allyl-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxy-imino]- cyclohexan

2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid omsettes med 15,3 g (0,1 mol) 2-allyl-cyclohexanon-oxim og med 19,5 g (0,11 mol) 1- (N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan på den måte som er beskrevet i eksempel 32 med den forskjell at 30 ml dimethylacetamid anvendes istedenfor dimethylformamid.

Utbytte: 26,2 g (88,4%)

Dihydrogenfumarat, smp. 194 - 196°C

Eksempel 34

Man går frem som angitt i eksempel 17, med den forskjell at 15,2 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon og 22,6 g (0,11 mol) l-dimethylamino-2-methyl-3-aminooxypropan-dihydroklorid anvendes.

Utbytte: 22,9 g (93%)

Hydrogenfumarat, smp. 134 - 136°C

Foretrukne fremgangsmåteforbindelser er: 2- n-butyl-l-(2'-dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(3<1->dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(2<1->methyl-3<1->dimethylaminopropoxyimino)-cyclo-hean,

2-n-butyl-l-[3'- (4'1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan ,

2-n-butyliden-l-[3'-(4<11->methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-butyliden-[31 -(41 1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-pentyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-pentyliden-l-[31 -(411-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-allyl- [ 3' - (4 ' ' -methylpiperazinyl) -propoxyiminoj-cyclohexan , 2-n-hexyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,

2-n-octyliden-l-[3'-(4<1>'-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan, og syreaddisjonssalter derav, særlig hydro-kloridet, hydrogenfumaratet og fumaratet.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere med den generelle formell

eller et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumderivat derav, hvor A er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-6 carbonatomer, R og R<1> er hver alkyl med 1-6 carbonatomer eller de danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en piperazinring som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, fenyl eller benzyl, R 2 og R 3 er hver et hydrogenatom eller de danner sammen en valensbinding, R 4er alkyl med 1-10 carbonatomer eller alkenyl med 2-10 carbonatomer, og n er 4 eller 5,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor 2 3 4 R , R , R og n er som ovenfor angitt, og Y er oxygen eller svovel eller en =N-OH gruppe, omsettes med et aminoalkylderivat med den generelle formel: hvor R, R og A er som ovenfor angitt, og Z er halogen eller en l^N-O-gruppe eller et salt derav, i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, og eventuelt overføres en fri base med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt eller kvartære ammoniumderivat, eller den frie base med den generelle formel I frigjøres fra sitt salt eller sitt kvartære ammoniumderivat.