NO147750B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive 11-desoksy-16-aryloksy-omega-tetranorprostaglandiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av visse nye analoger av naturlig forekommende prostaglandiner, og vedrører spesielt fremstilling av nye terapeutisk aktive 11-desoksy-16-aryloksy-w-tetranorprostaglandiner av E-serien.

Prostaglandiner er C-20-umettede fettsyrer som har forskjellige fysiologiske virkninger. De kjente, naturlig forekommende prostaglandiner er avledet fra prostansyre som har strukturen og nummereringen:

[Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) og litteratur-henvisninger som er angitt her]. Et systematisk navn for prostansyre er 7-[(20-oktyl)-cyklopent-la-yl]heptansyre.

PGA2 har strukturen:

PGB2 har strukturen:

PGE2 har strukturen:

PGF„ har strukturen:

2a

PGF2|3 ^ar stru^turen:

Hver av PG1-prostaglandinene, PGE^, PGF1q, PGF^^, PGA1 og PGB^ har en struktur som er den samme som den tilsvarende VQ,^-forbindelsen, bortsett fra cis-dobbeltbindingen mellom C-5 og C-6 er erstattet med en enkeltbinding. PGE^ har f.eks. strukturen:

PG0~forbindeIsene er forbindelser som ikke har noen dobbelt-bindinger i sidekjedene. PGE0 har f-eks« strukturen:

Stiplede linjer bundet til cyklopentanringen indikerer substituenter i a-konfigurasjon, dvs. under planet til cyklo-pentan-ringen. Kraftig heltrukken linje bundet til cyklopentanringen indikerer substituenter i (3-konf iguras jon, dvs. over planet til cyklopentanringen.

Hydroksy-gruppen i sidekjeden ved C-15 i formlene ovenfor har S-konfigurasjon. [Se Nature, 212, 38 (1966) for omtale av stereokjemien til prostaglandinene].

Molekylene til de kjente prostaglandinene har alle en

rekke asymmetri-sentre og kan eksistere i racemform. (optisk inaktive) og i en av to enantiomere former (optisk aktive),

dvs. høyredreiende og venstredreiende former. Slik som opp-tegnet ovenfor, representerer hver struktur den spesielle optisk aktive form av prostaglandinet som oppnås fra visse pattedyrs vev, f.eks. vesikulære kjertler fra sau, svinelunge eller sæd-plasma fra mennesker, eller ved reduksjon av karbonyl og/eller dobbeltbindingen i prostaglandinet. [Bergstrom et al., angitt ovenfor]. Speilbildet eller den optiske antipoden av hver av strukturene ovenfor representerer den andre enantiomeren av prostaglandinet. Den optiske antipoden av PGE2a (ent-PGE2Q) skrives f.eks. som

Racemformen av et prostaglandin inneholder like mange av

en spesiell stereoisomer og speilbilde av denne. Når man sikter til et prostaglandinracemat, vil symbolene "rac" eller "dl" stå foran prostaglandin-navnet. To strukturer er nødvendig for å

representere et racemat. Strukturen dl-PGE„ beteaner f.eks. en ekvimolar blanding av PGE2a og ent-PGE2a• Betegnelsene PGE^, PGE2 og lignende som anvendes, betyr stereoisomeren som har den samme absolutte konfigurasjon som den tilsvarende prostaglandin i pattedyrs vev.

I en optisk antipode er den absolutte konfigurasjon ved

alle de ovenfor nevnte asymmetrisentre invertert. I en epimer er konfigurasjonen invertert ved én eller flere, men ikke alle sentrene. Den absolutte konfigurasjon av 15-hydroksygruppen i 15-epi-PGF2a er f.eks. R-konfigurasjonen og skrives som

Det vil bemerkes at bare konfigurasjonen i 15-stillingen er invertert, og at ved de andre asymmetrisentre, dvs. 8-, 9-, 11-og 12-stillingene er den absolutte konfigurasjon den samme som i PGF2a nos pattedyr. Racemiske blandinger av epimerer kan også eksistere f.eks. dersom 15-keto-PGF2a reduseres med sinkborhydrid eller et hindret alkylborhydrid, og det resulterende produkt er en racemblanding av 15a-hydroksy- og 15B-hydroksy-PGF2a•

PGE^- og PGE2~forbindelsene og mange av derivatene av disse, slik som estrene, acylatene og farmakologisk aksepterbare salter, er ytterst potente fremkallere av forskjellige biologiske responser. Disse forbindelser er derfor nyttige for farmakologiske formål [Bergstrom et al., angitt ovenfor]. Noen få

av disse biologiske responser er senkning av systemisk arterielt blodtrykk i tilfelle av PGE-forbindelsene som vist hos hjerte-kanylerte rotter eller hunder; stimulering av glatt muskulatur som er vist ved tester på striper av marsvin-ileum, kanin-duodenum eller ørkenrotte-tykktarm; potensierung av andre stimuleringsmidler for glatt muskulatur; antilipolytisk virkning vist ved antagonisme av epinefrin-fremkalt mobilisering av frie fettsyrer eller hemningen av spontan frigjøring av glycerol fra isolerte rottefettputer; hemning av mavesekresjonen ved bruk av PGE-forbindelsene som vist hos hunder med sekresjon stimulert av

føde- eller histamin-infusjon; virkningen på det sentrale nervesystemet; regulering av spasme og letter pusting ved astmatiske tilstander; reduksjon av blodplate-klebrigheten vist ved blodplate-til-glass-klebrighet og hemning av blod-plateagglomerering og trombedannelse fremkalt ved forskjellige fysikalske stimuli, f.eks. arteriell skade; i tilfelle av PGE-forbindelsene, stimulering av epidermisformering og forhorning som vist ved anvendelse i kultur til kylling-embryo og rotte-skinnstykker; og ved PGE-forbindelsene, luteolytisk virkning som vist hos hamstere og rotter.

Prostaglandinene er nyttige for å hindre, regulere eller lindre en rekke forskjellige sykdommer og uønskede fysiologiske tilstander i fjærkre og pattedyr, inklusive mennesker, nyttige husdyr, kjæledyr og zoologiske arter og i laboratoriedyr, f.eks. mus, rotter, kaniner og apekatter.

Forbindelser i E-seriene er nyttige i pattedyr, inklusive mennesker, som bronkodilatatorer [Cuthbert, Brit. Med. J., 4:723-726, 1969]. Som nasale dekongesjonsmidler anvendes forbindelsene i doser fra ca. 10 yg til ca. 10 mg pr. ml av en farmakologisk egnet løsningsformidler eller en areosol-spray, begge for topisk anvendelse.

PGE-forbindelsene er anvendbare ved behandling av astma på grunn av sin virkning som bronkodilatatorer og/eller som hemmere for mediatorer, slik som SRS-A og histamin som frigjøres fra celler som er aktivert av en antigen-antistoff-kompleks. Disse forbindelser regulerer således spasme og letter pustingen ved tilstander slik som bronkial astma, bronkitt, bronkiektasi, lungebetennelse og emfysem. For disse formål administreres disse forbindelser på en rekke veier og i en rekke doseformer, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler eller væsker; rektalt i form av suppositorier; parenteralt når intravenøs administrering er foretrukket i nødsituasjoner; ved inhalering i form av aerosoler eller løsninger for forstøvere; eller ved insuffla-sjon i form av pulver. Det anvendes doser i området 0,01 til 5 mg pr. kg legemsvekt og 1 til 4 ganger daglig. Disse prostaglandiner kan også kombineres fordelaktig med andre anti-astmatiske midler, slik som sympatomimetika (isoproterenol, fenylefrin, efedrin, etc); xantinderivater (teofyllin og aminofyllin); corticosteroider (ACTH og prednisolon). Ved-rørende bruken av disse forbindelser, se syd-afrikansk patent nr. 68/1055.

PGE-forbindelsene anvendes til pattedyr, inklusive

mennesker og dyr, for å redusere og regulere sterk mavesekre-sjon, og derved redusere eller unngå ulcusdannelse i mave- og tarmsystemet og påskynde helingen av slike ulcere som allerede finnes i mave- og tarmsystemet. [Shaw og Ramwell; Worchester Symposium on Prostaglandins, Wiley, (New York, 1968), sidene 55-64]. For dette formål administreres forbindelsene parenteralt ved injeksjon eller .intravenøs infusjon i en infusjonsdose på ca. 0,1 yg til ca. 500 yg pr. kg legemsvekt pr. minutt, eller i en total daglig dose ved injeksjon eller infusjon i området ca. 0,1 til ca. 2 0 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.

PGE-forbindelsene er nyttige når det er ønsket å hemme blodplate-agglomereringen, å redusere den klebende karakteren av blodplatene og å fjerne eller hindre dannelsen av tromber hos pattedyr, inklusive mennesker, kaniner og rotter. [Emmons et al., Brit. Med. J., 2:468-472, 1967]. Disse forbindelser er f.eks. nyttige ved behandling og hindring av hjerteinfarkter, til behandling og forhindring av post-operativ trombose, for å fremme styrke ved vaskulære transplantasjoner efter kirurgi og å behandle tilstander slik som atherosklerose, arterio-sklerose, blodproppdannelse som skyldes lipemia og andre kliniske tilstander hvor den underliggende etiologi er for-bundet med lipoid ubalanse eller hyperlipidemi. For disse formål administreres disse forbindelser systemisk. For hurtig respons, særlig i nødsituasjoner, foretrekkes den intravenøse administreringsvei. Det kan anvendes doser fra ca. 0,005 til ca. 2 0 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.

PGE-forbindelsene er spesielt nyttige som tilsetningsstoffer til blod, blodprodukter, bloderstatninger og andre væsker som anvendes ved kunstig ekstrakorporalt blodomløp og perfusjon av isolerte legemsdeler, f.eks. lemmer og organer, hva enten disse er knyttet til eller ikke knyttet til det opprinnelige legemet og er preservert eller preparert for transplantasjon, eller knyttet til det nye legemet. Under slike tilstander har agglomererte blodplater en tendens til å blokkere blodkarene og deler av blodomløpet. Slik agglomerering hemmes ved tilstede-værelsen av et prostaglandin. For dette formål tilsettes forbindelsen gradvis eller i en enkelt eller flere porsjoner til det sirkulerende blodet, til blodet av giverdyret, til den perfuserte legemsdel, som kan være knyttet til eller ikke knyttet til mottageren, eller til to eller alle disse ved en total likevektsdose på ca. 0,001 til 10 mg pr. liter sirkulerende væske.

PGE-forbindelser er ytterst potente ved at de forårsaker stimulering av glatt muskulatur og er også meget virksomme ved potensiering av andre kjente stimuleringsmidler for glatt muskulatur. PGE2 er f-e^s- anvendbar istedenfor eller sammen med mindre enn vanlige mengder av disse kjente stimuleringsmidler for glatt muskulatur, f.eks. for å lindre symptomene ved paralytisk ileus, eller for å regulere eller forhindre atonisk uterin blødning efter abort eller fødsel, for å lette ut-støtingen av placenta og under puerperium. For det siste formål administreres PGE-forbindelsen intravenøst umiddelbart efter abort eller fødsel i en dose på ca. 0,01 til ca. 50 yg pr. kg legemsvekt pr. minutt inntil den ønskede effekt er oppnådd. Påfølgende doser gis parenteralt under puerperium i mengder på 0,01 til 2 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.

PGE-forbindelsene er nyttige som hypotensive midler og vasodilatatorer [Bergstrom et al., Acta Physiol. Scand., 64:332-333, 1965, Life Sei., 6:449-455, 1967] i pattedyr, inklusive mennesker. For å senke systemisk arterielt blodtrykk administreres forbindelsene ved intravenøs infusjon i en mengde på ca. 0,01 til ca. 50 yg pr. kg legemsvekt pr. minutt, eller i enkle eller multiple doser på ca. 25 til 500 yg pr. kg legemsvekt totalt pr. dag. [Weeks and King, Federation Proe. 23:327, 1964; Bergstrom et al., 1965, op. eit., Carlson et al., Acta Med. Scand. 183:423-430, 1968 og Carlson et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969].

PGE-forbindelsene, særlig PGE^ er anvendbare ved behandling av psoriose (Fiboh et al., Nature, 254, 351 (1975)). For dette formål administreres forbindelsen topisk i en dose på 1-500 yg,

1 til 4 ganger daglig inntil ønsket effekt er oppnådd.

PGE- og PGF2~forbindelsene er anvendbare som anti-arhytmiske midler (Forster, et al., Prostaglandins, 3, 895 (1973)). For dette formål innføres forbindelsene intravenøst i en dose på 0,5-500 yg/kg pr.: minutt inntil den ønskede virkning er oppnådd.

Som nevnt ovenfor, er PGE-forbindelsene potente anta-gonister av epinefrin-fremkalt mobilisering av frie fettsyrer.

Av denne grunn er disse forbindelser anvendbare i eksperimentell medisin for både studier in vitro og in vivo i pattedyr, inklusive mennesker, kaniner og rotter, som har til hensikt å

føre til forståelse, hindring, symptomlettelse og helbredelse av sykdommer som omfatter unormal lipoid mobilisering og høye nivåer av frie fettsyrer, f.eks. diabetes mellitus, vaskulære sykdommer og hypertyroidisme.

PGE-forbindelsene fremmer og påskynder veksten av epidermis-celler og keratin i dyr, inklusive mennesker, nyttige husdyr, kjæledyr, zoologiske arter og laboratoriedyr. Av denne grunn er disse forbindelser nyttige ved å fremme heling av hud som er blitt ødelagt, f.eks. ved forbrenning, skader og avskraping, kirurgi etc. Disse forbindelser er også anvendbare for å

fremme binding og vekst av hudautotransplantasjoner, spesielt små dype (Davis) transplantasjoner som har til hensikt å dekke hudløse områder ved påfølgende utvendig vekst, heller enn initiell og hindre avstøtning av homotransplantasjoner.

For å fremme veksten av epidermis-celler administreres

disse forbindelser fortrinnsvis topisk ved eller i nærheten av det stedet hvor celleveksten og keratindannelsen er ønsket, fordelaktig som en aerosol-væske eller finmalt pulverspray, som en isotonisk, vandig løsning i forbindelse med våte bandasjer, eller som en lotion, krem eller salve i kombinasjon med van-

lige farmasøytisk aksepterbare fortynningsmidler. I noen tilfeller, slik som når det er et vesentlig væsketap, slik som i tilfeller av omfattende forbrenninger eller i hudtap som skyldes andre årsaker er det fordelaktig med systemisk administrering. Særlig ved topiske anvendelser kan disse prostaglandinene fordelaktig kombineres ned antibiotika, slik som gentamycin, neomycin, polymyxin B, Bacitracin, spectinomycin, tetracyklin og oksy-tetracyklin; sammen med andre antibakterielle midler, slik som mafenid-hydrogenklorid, sulfadiazin, furazoliumklorid og nitro-furazon; og med corticosteroider slik som hydrocortison, prednisolon, metylprednisolon og fluprednisolon, idet det enkelte stoff anvendes i blanding i den vanlige konsentrasjon for stoffet.

Et av de viktigste mål ved fremstilling av syntetiske, farmasøytiske midler er utvikling av analoger av naturlig forekommende forbindelser som har høy selektivitet i sin fysiologiske virkning og som har en øket virkningsvarighet. I serier av forbindelser, slik som naturlig forekommende prostaglandiner, som har et ytterst bredt virkningsspektrum, omfatter økningen av selektiviteten av en enkelt forbindelse, økningen av en fysiologisk virkning og minskning av de andre. Ved økning av selektiviteten, vil man, når det gjelder naturlige prostaglandiner, forvente å lette de alvorlige bivirkninger, særlig de som gjelder mave- og tarmsystemet som en ofte møter ved systemisk administrering av de naturlige prostaglandiner.

For å oppnå øket selektivitet og varighetsvirkning i prostaglandinseriene, har mange forskere arbeidet på molekyl-modifisering av de siste fem karbonater i sidekjeden som er avsluttet med metyl. En modifikasjon består i å fjerne 1 til 4 karbonatomer fra enden av den lavere sidekjeden og avslutte kjeden med en aryloksy- eller heteroaryloksy-gruppe. Forbindelser av denne type er beskrevet f.eks. i britisk patent nr. 1 350 971.

11-desoksy-analogene av de naturlige prostaglandiner er

også beskrevet f.eks. i publisert nederlandsk patentsøknad nr.

16 804, britiske patenter 1 355 993, 1 352 691, 1 352 692 og 1 352 693.

11-desoksy-analogene fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist seg å være meget potente, med lang virkning og mere selektive og har overraskende virkninger sammenlignet med 11-desoksy-analogene av de naturlige prostaglandiner. Teknikkens stand når det gjelder sammenhengen mellom struktur og virkning i prosta-glandingene tillater imidlertid ikke å forklare den observerte økning av selektivitet når det gjelder 11-desoksy-forbindelsene.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive forbindelser av strukturen

optiske antipoder og racemater av disse; og farmasøytisk aksepterbare salter av disse, hvor M er okso, W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding og Z er en enkeltbinding, en trans-dobbeltbinding eller en trippelbinding, under forutsetning av at når Z er en trippelbinding, er W en cis-dobbeltbinding; Y er 5-tetrazolyl; en gruppe med formelen -COOR', hvor R<1> er p-bifenyl, eller en gruppe med formelen -CONHR", hvor R" er benzoyl eller alkylsulfonyl med 1-4 karbonatomer, forutsatt at R' også kan være hydrogen eller alkyl med 1-10 karbonatomer når Z er en trippelbinding; og Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er klor eller alkyl med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formel II og optiske antipoder og racemater av denne, hvor Y, W, Z oq Ar er som angitt ovenfor og Q er hvor R 2 er en hydroksyl-beskyttende gruppe, og Q' er 3 eller okso, hvor R er H eller en acylgruppe, omsettes med et surt middel for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor M er og når Q' er

3

hvor R er acyl, hydro-

lyseres den resulterende forbindelse for å overføre R til H,

og forbindelsen oksyderes før eller efter nevnte hydrolyse for å overføre Q<1> til okso, eller både M og Q<1> til okso.

Foretrukne tetrazolforbindelser er de med formel I hvor

M og Ar er som angitt ovenfor, og W og Z er hver enkeltbindinger eller W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, særlig når Ar er tolyl, særlig m-tolyl. Foretrukne forbindelser er 15a- og 15(3-hydroksy og 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-oj-tetranorprostadiensyre og de tilsvarende 13,14-dihydro-PGE^-forbindelser.

En annen foretrukket forbindelse er 9-okso-15-hydroksy-16-f enoksy-co-tetranorprosta-cis-5-en-13-ynsyre.

Blant foretrukne amidforbindelser er forbindelsen med formel

I hvor M og Ar er som definert ovenfor, Y er CONHR" hvor R" er som definert ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, særlig når R" er benzoyl eller metylsulfonyl og Ar er tolyl, særlig m-tolyl, eller fenyl.

Tetrazolforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er hovedsakelig anvendbare som midler for fremkalling av abort eller veer. For å fremkalle veer innføres forbindelsene intra-venøst i en mengde på ca. 0,01 til 50 yg/kg legemsvekt/minutt, inntil omtrent avslutningen av annet trinn av veene. Syrene og amidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er hovedsakelig nyttige som antiulcermidler. For behandling av peptiske ulcere administreres disse forbindelser oralt i form av tabletter eller kapsler i doser på 0,2 til 2 0 mg/kg/dag. P-bifenylesterene av 9-okso-

15(a eller (3)-hydroksy-16-f enoksy-cis-5-trans-13-tetranor-prostadiensyrer og deres optiske antipoder er særlig anvendbare både som antiulcer- og antisekretoriske midler. Forbindelsene administreres vanligvis oralt i en dose på 0,1 til 100 yg/kg legemsvekt.

Fremstillingen av mellomprodukter og forløper-forbindelser

som kan omsettes videre for å danne utgangsforbindelsene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, er illustrert i det følgende reaksjonsskjema A.

Første trinn i skjema A (1 -»- 2_) er en kondensasjon mellom

det kjente aldehyd 1 (Corey og Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 1971, 4753) med et egnet 3-keto-fosfonat for fremstilling av enon 2. Okso-fosfonatet fremstilles vanligvis ved kondensasjon av en passende karboksylsyreester med et dialkylmetylfosfonat. Vanligvis kondenseres den ønskede metylester med dimetylmetyl-fosfonat.

Enon 2 reduseres derefter til enol 3_ med sinkborhydrid

eller et hindret alkylborhydrid slik som litiumtrietylborhydrid eller kalium-tri-sek-butylborhydrid. Denne reduksjonen gir en

blanding av epimerer, og begge kan anvendes som substrater for ytterligere omsetninger. _3 anvendes for å fremstille prostaglandin-analoger som har et a-hydroksyl i C^. Epimeren av 3<_ >anvendes for å fremstille prostaglandinanaloger som har et 3-hydroksyl i C-^- I tillegg kan blandingen av C^^-epimerer anvendes for å fremstille 15-keto-prostaglandinanaloger. Epimerene frenstilt ved hydridreduksjon kan adskilles ved kolonne-, preparativ tynnskikts- eller preparativ høytrykks-væske-kromatografi. Ved reduksjonen kan det anvendes eter<*>e slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan eller acetonitril som løsningsmidler.

Enon 2 kan hydrogeneres katalytisk med hydrogen til keton j5, et egnet utgangsmateriale for fremstilling av 13,14-dihydro-prostaglandin-analogene med formel I. Denne reduksjon kan oppnås enten med en homogen katalysator slik som tris-tri-fenyl-fosfinrhodiumklorid eller med et heterogent katalysatorsystem slik som platina, palladium eller rhodium. Det trinnet hvor reduksjonen utføres er ikke kritisk, som det vil fremgå av det følgende.

Enon 2 kan også reduseres med borhydridion for fremstilling av en blanding av alkoholen 1_ og C^-epimeren av denne i et enkelt trinn, eller alternativt kan enol _3 reduseres katalytisk for fremstilling av den samme epimerblandingen.

Trinn (_3 - >■ 4_) omfatter beskyttelse av den frie hydroksylgruppen med en syrelabil beskyttende gruppe (R 2). Enhver tilstrekkelig syrelabil gruppe er tilfredsstillende, den vanligste er imidlertid en av 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl som kan innføres i molekylet ved behandling med 2,3-dihydropyran og en sur katalysator, vanligvis p-toluen-sulfonsyre i et vannfritt medium eller henholdsvis dimetyl-tert-butyl-silylklorid og imida-zol.

Trinn (4^ 5) er en reduksjon av laktonet 4_ til hemiacetal 5 ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel slik som diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det er foretrukket å anvende lave reaksjonstemperaturer og -60 til -80°C er vanlig. Imidlertid kan høyere temperaturer anvendes dersom det ikke finner sted over-reduksjon. Hemiacetalet _5 renses derefter om ønsket ved kolonnekromatografi. Som angitt i skjema A kan forbindelsene £ og 5 reduseres til 8 og 9 efter fremgangsmåter som er angitt ovenfor.

Overføringen av (6 9) skjer som skissert ved overføringen av (2 + 5) .

Resten av syntesen av E2-serien av prostaglandinanaloger

med formel I er skissert i skjema B.

Skjema B (5^ -»• 10^) er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetal

_5 omsettes i dimetylsulfoksyd med ylidet (2_2) , som er fremstilt in situ fra 4-(substituert)-butyltrifenyl-fosfoniumbromid og natriummetylsulfinylmetid. Substituenten i 4-stillingen (Y)

kan være -COOH eller tetrazol-5-yl. Mellomproduktet 1_0 renses derefter som angitt ovenfor og oksyderes

derefter til mellomproduktet 11. Oksydasjonen kan skje ved hjelp av et hvilket som helst middel som er istand til å oksydere hydroksylgrupper, og som ikke angriper dobbeltbindingene. Imidlertid er Jones reagens vanligvis foretrukket. Produktet renses som angitt ovenfor for fremstilling av mellomproduktet 12. Mellomproduktet 11 kan overføres til prostaglandinanaloger av E2~seriene (12J ved syrekatalysert hydrolyse av den

hydroksylbeskyttende gruppe R 2. Enhver syre kan anvendes som ikke forårsaker ødeleggelse av molekylene under fjernelsen av beskyttelsesgruppen, imidlertid utføres denne som regel ved anvendelse av 65 % vandig eddiksyre. Alternativt kan beskyttelsesgruppen dimetyl-tert-butylsilyl fjernes ved inn-virkning av tetraalkylammoniumfluorid i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Produktet renses som angitt ovenfor. Mellomproduktet 12 kan dessuten reduseres med natriumborhydrid til en blanding av mellomproduktet 1_5 og Cg-epimeren av dette som kan skilles ved kolonne-, preparativ tynnskikt- eller preparativ høytrykksvæske-kromatografi, og som kan overføres til prostaglandinanaloger av F2a_ og F2g-seriene ifølge foreliggende oppfinnelse efter metoder som er angitt for ( 10^ ■+ 11) . Forbindelsen 1^. kan alternativt reduseres med natriumborhydrid, og man får direkte F2q- °^ F23-Prostag^an(^:i'nanaloaer ifØ1?6 foreliggende oppfinnelse. Denne epimerblandingen kan adskilles som beskrevet ovenfor for 15 oa man får rent PGF_ og PGF~0. — - 2a ^ 23 De forskjellige hydrogenerte prostaglandinanaloger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. prostaglandiner av én, null og 13,14-dihydro-to-seriene fremstilles som vist i skjema C. Mellomproduktet 6^ kan overføres til 1_6 efter trinn som allerede er skissert ved overføringen av -> 1_0) . 16_ kan derefter overføres til 17_ efter trinn som er omtalt ovenfor ved overføringen av 10 ■+ Yl. 1T_ kan katalytisk reduseres, og man får 15 (R1 = THP eller (CH3)2SiC(CH3)3) som er mellomprodukter for prostaglandinanaloger av null-seriene efter trinn som tidligere er skissert. Pallasium- eller platina-på-karbon er blant andre, nyttige katalysatorer for denne reduksjon. ( 13 -> "r4") er en selektiv katalytisk hydrogenering av 5-6-cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved anvendelse av katalysatorer slik som de som er beskrevet ovenfor. Særlig fore-trukken for denne reduksjon er anvendelsen av palladium-på-karbon som en katalysator, og en reaksjonstemperatur på ca. -20°C. 14 (R.^ = THP eller (CH3) 2SiC (CH3) 3) er ikke bare et mellomprodukt for prostaglandinanaloger av "en"-serien, men også for "null"-serien siden 1_4 kan hydrogeneres til _15 efter de metoder som er beskrevet for (£ -+ 8) . På lignende måte kan 13^ hydrogeneres til 15^ efter samme fremgangsmåte. Fjernelsen av be-skyttelsesgruppene utføres som angitt tidligere og for 14, 15 og 17, hvor R1 = THP eller (CH3)2SiC(CH3)3 kan beskyttelses-gruppene fjernes på denne måte, og man får prostaglandiner av "en"-, "null"- og 13,14-dihydro-seriene. Fremstillingen av prostaglandiner av E-seriene hvor prostaglandinet er av "null"-, "en"- eller 13,14-dihydro-to-seriene fra 13, 14_, 15 og 17 følger det som tidligere er omtalt for overføringen av 10<_>, ri og 12.

ll-desoksy-16-substituerte-w-tetranorprostaglandin-analoger av E^-serien kan dessuten oppnås direkte fra de tilsvarende prostaglandinanaloger av "2-seriene", ved først å beskytte hydroksylgruppen ved innføring av dimetylisopropylsilylgrupper, redusere selektivt cis-dobbeltbindingen og fjerne beskyttelsesgruppen.

Reduksjonen utføres vanligvis som omtalt for 1^3 -> 14^ og fjernelsen av beskyttelsesgruppen utføres ved å bringe den beskyttede forbindelsen i berøring med 3:1 eddiksyre:vann i 10 minutter eller inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet.

ll-desoksy-16-substituerte-u)-tetranorprostaglandinanaloger

av "en"-seriene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles efter den alternative syntese som er oppsummert i skjema D. For første trinn ved fremgangsmåten av de ovenfor nevnte prostaglandinanaloger omsettes hemiacetalet 2-[5a-hydroksy-2(3-benzyl-oksymetylcyklopent-la-yl] acetaldehyd, V-hemiacetal (1J3) med ylidet ( 19) fremstilt fra et 4-(substituert)butyltrifenylfosfoniumbromid som angitt ovenfor for _5 ■* 10_. Substituenten i 4-stillingen er igjen den ovenfor nevnte Y. Dette mellomproduktet kan overføres efter metoder som er beskrevet i detalj i eksemplene.

Som vist i skjema D omsettes hemiacetal 18<_> med reagenset 19^ og man får mellomproduktet 20.

Dersom Y er COOH istedenfor tetrazol-5-yl, omfatter 2_0 -*■ 2_1 forestringen av karboksylgruppen med diazometan for fremstilling av et metylester-mellomprodukt. Andre blokkerende grupper kan anvendes forutsatt at gruppen er stabil overfor hydrogenering og svak sur hydrolyse og kan fjernes ved svak basisk hydrolyse. Slike grupper (R) omfatter alkyl med 1-10 karbonatomer, fenalkyl med opp til 9 karbonatomer, fenyl, mono-substituerte fenyl, inklusive tolyl og p-bifenyl eller a- eller 3-naftyl.

Acylering av 9-hydroksygruppen av metylester-mellomproduktet med eddiksyreanhydrid og pyridin gir et acetat-mellomprodukt. Andre blokkerende grupper kan anvendes forutsatt at gruppen er stabil overfor hydrogenering og svak sur hydrolyse. Slike grupper (R2) omfatter alkyl med 1-9 karbonatomer, fenalkyl med opp til 9 karbonatomer, fenyl, tolyl, p-bifenyl eller a-og B-naftyl. Den beskyttende benzyleteren gir ved reduksjon med hydrogen og palladium-på-karbon i et egnet løsningsmiddel som inneholder en passende sur katalysator, etanol og eddiksyre eller etylacetat og særlig saltsyre, gir en hydroksyforbindelse som ved oksydasjon med Collins reagens eller Pfitzner-Moffatt-oksydasjon gir aldehyd 21. 21 -»■ 1_4 omfatter behandling av 2JL med natriumsaltet av det passende 3-oksofosfonat under betingelser som er beskrevet for _1 ■* 2, for fremstilling av et enon, og reduksjon av dette med et blokkert alkylborhydrid slik som litiumtrietylborhydrid eller kalium-tri-sek-butylborhydrid eller sinkborhydrid gir en enol. Hydoksylgruppen beskyttes derefter ved behandling med 2,3-dihydropyran, og man får en 2-tetrahydropyranyleter. Andre beskyttelsesgrupper kan anvendes forutsatt at de er stabile overfor svak basisk hydrolyse og lar seg lett fjerne ved svak sur hydrolyse. Slike grupper omfatter dimetyl-t-butylsilyl. Den beskyttede forbindelsen bringes derefter i berøring med vandig natriumhydroksyd, og man får 3^4. Overføringen av 14_ til 11-desoksy-16-aryloksy-w-tetranorprostaglandiner av "en"-seriene ifølge oppfinnelsen følger fremgangsmåten som skissert ovenfor.

Fremstilling av 13,14-dehydro-PGE2~analogene fremgår av skjema E. 2_2 fremstilles ved å tilsette _1 til en løsning av trifenylfosfin og karbontetrabromid i et egnet løsningsmiddel slik som metylenbromid i en inert atmosfære ved ca. 0°C.

Y-lakton 2_2 reduseres derefter til et •y-hemiacetal med diisobutylaluminiumhydrid slik som for (£ -+ 9) ovenfor og over-føres til y-metylacetal ved behandling med vannfritt metanol i nærvær av bortrifluorid. Denne forbindelsen oppløses derefter i tetrahydrofuran, avkjøles til tørris-temperaturer i en inert atmosfære og behandles med butyl-litium, og man får 23_. Det fremstilles faktisk en blanding av epimere y-metylacetaler og bare a-epimeren er vist i 23.

23 oppløses derefter i tetrahydrofuran, behandles med butyl-litium ved ca. 0°C i en inert atmosfære og avkjøles derefter til tørristemperaturer. Denne blanding behandles derefter med aryloksy-acetaldehyd, og man får 2_4, som renses ved kolonnekromatografi. Det fremstilles i virkeligheten en blanding av hydroksy-

epimerer og bare a-epimeren er vist i 24.

Den frie hydroksylgruppen forestres derefter med et passende syreklorid, fortrinnsvis benzoylklorid, som ikke lett underkastes hydrolyse i syre og som vil hindre oksydasjon av hydroksylgruppen med Jones reagens. Denne fremgangsmåten gir 25.

Y-metylacetal 25 solvolyseres derefter i syre i tetrahydrofuran, og man får Y-hemiacetal som derefter oksyderes til y-lakton med Jones reagens. y-laktonet behandles derefter med kaliumkarbonat i metanol, og man får Y-laktonet 26.

Den syrelabile beskyttelsesgruppen (R 2) innføres slik i

( 26 -+ 2J7) som i (3_ -> £) ovenfor. Y-laktonet reduseres derefter

til y-hemiacetal, og man får 27_ som i 4_ -> _5 ovenfor.

Det første trinnet i (2_6 ■+ 28] omfatter omsetningen av 26

med ylidet ( 19) , som fremstilles in situ fra et passende 4-(substituert)butyltrifenylfosfoniumbromid og natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Denne omsetningen gir 9a-hydroksy-forbindelsen 2_7. Fjernelsen av den syrelabile beskyttelsesgruppen (R 2) i 2J7 som for (1_0 -*■ 11) ovenfor gir _4J7, som en blanding av 15-hydroksy-epimerer som adskilles ved kolonne-, preparativ tynnskikts- eller preparativ høytrykks-væske-kromatografi.

9-okso-15-hydroksy-forbindelsene fremstilles ved først å oksydere en 9-hydroksy-15-beskyttet hydroksy-forbindelse 27_ med Jones reagens eller et annet egnet reagens som vil oksydere hydroksygruppene, men ikke dobbeltbindingene, og derefter solvo-lysere 15-hydroksy-beskyttelsesgruppen i syre som omtalt oven-

for. Igjen, dersom man begynner med en blanding av C^-epimerer, vil man oppnå en blanding som kan adskilles slik som angitt ovenfor.

Som angitt ovenfor kan syrene og tetrazolene fremstilles direkte ved å omsette [4-(tetrazol-5-yl)butyl] eller [4-(karboksy)-butyl]trifenylfosfoniumbromid med det passende y-hemiacetal slik som f .eks. for (5^ ->• 1_0) ovenfor. N-substituerte amider kan og-

så fremstilles på denne måten. Dersom f.eks. [4-(metansulfonyl-aminokarbonyl)butyl]trifenylfosfoniumbromid omsettes direkte med 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal,

får man det tilsvarende ll-desoksy-15-THP-PGF2a som derefter kan underkastes sur hydrolyse, og man får 15-hydroksy-forbindelsen,

og oksydasjon med Jones reagens gir det tilsvarende 11-desoksy-15-okso-PGE2.

Fastsettelsen av konfigurasjonen i gjøres på basis av mobiliteten i tynnskiktskromatograf i av alkoholene 3_ og C^-epi-3. Det er antatt at den mindre polare epimer (høyere R^)

har 15a-hydroksy-konfigurasjon og den mer polare epimer (lavere Rf] har 15B-hydroksy-konfigurasjon. Blant egnede løsnings-middel-systemer er blandinger av eter og etylacetat i benzen. Fastsettelsen av C^-konf i<g>uras jonen er basert på det som er observert ved syntesen av naturlige prostaglandiner (Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 1491 (1971)).

p-bifenylesterene av forbindelsene med formel I fremstilles ved å bringe en prostansyre i berøring med en p-fenylfenol i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som tørt metylenklorid i nærvær av et koblingsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid eller dietylkarbodiimid. F.eks. kan ent-9-okso-ll-desoksy-15B-hydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-tetranorprostadiensyre bringes i berøring med p-fenylfenol i tørt metylenklorid i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og man får den tilsvarende esteren. Alternativt kan estrene fremstilles ved først å bringe en prostansyre i berøring med pivaloylklorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som eter i nærvær av en egnet base slik som trietylamin og derefter å behandle det resulterende mellomprodukt med p-fenylfenol. Ved å begynne med det tilsvarende PGE^, kan utføres den samme reaksjon.

Ved foregående fremgangsmåter, hvor rensning ved hjelp av kolonnekromatografi er ønsket, er egnede kromatografiske bærere nøytralt aluminiumoksyd og silikagel. Kromatografien utføres hensiktsmessig i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan, og dette illustreres ytterligere i eksemplene. Når det er ønskelig å rense ved høytrykks-væskekromatografi er egnede bærere "Corasil", "Porasil" og "Lichrosorb" med inerte løsningsmidler slik som eter, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan.

Det vil fremgå at de foregående formler fremstilles optisk aktive forbindelser. Begge de optiske antipoder, f.eks. 8,12-nat og 8,12-ent, omfattes av de her angitte formler. De to optiske antipoder fremstilles lett efter de samme metoder ved

bare å bytte ut med det egnede optisk aktive forløperaldehyd.

Det vil imidlertid være klart at de tilsvarende racemater vil

ha verdifulle biologisk virkning på grunn av sitt innhold av de ovenfor nevnte biologisk aktive, optiske isomerer og slike racemater omfattes også av de her angitte formler. De racemiske blandinger fremstilles lett efter same metoder som anvendes for å syntetisere de optisk aktive forbindelser, ved bare å anvende de tilsvarende racemiske mellomprodukter istedenfor de optisk aktive mellomprodukter.

Tallrike tester in vivo og in vitro har vist at de nye prostaglandinanaloger har fysiologiske virkninger som er sammenlignbare, men mer vevselektive og med lengere virkning enn virkningen til de tilsvarende prostaglandiner (se ovenfor). Disse tester omfatter blant andre en test på virkningen på blodtrykk hos hunder, hemningen av stress-fremkalt ulcerasjon hos rotter, virkningen av diaré hos mus, hemningen av stimulert mavesyresekresjon hos rotter og hunder, og beskyttende virkning på histaminfremkalt bronkospasme hos marsvin.

De fysiologiske responser som er observert i disse tester

er nyttige for å bestemme anvendelsen av forsøkssubstansene for behandling av forskjellige naturlige og patologiske tilstander. Slike bestemmelser omfatter: vasodilator-virkning, antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, antiarytmisk virkning, hjerte-stimulerende virkning og anti-ulcer-virkning.

En fordel med 11-desoksy-prostaglandiner av E-seriene er vanligvis at de har en øket stabilitet sammenlignet med PGE2•

I tillegg har de nye ll-desoksy-16-aryloksy-a)-tetranorprosta-glandinene med formel I høye virkningsselektivitets-profiler sammenlignet med de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner, og i mange tilfeller-, en lengere varighetsvirkning.

ll-desoksy-16-aryloksy-a)-tetranorprostaglandiner av E^-, E^- og E2-seriene og estere og amider av disse har en høy grad

av anti-ulcer-virkning. De tilsvarende 13,14-dihydro-PGE2~ forbindelsene er potente antisekretoriske midler.

Et annet utmerket eksempel på den terapeutiske betydningen

av disse prostaglandin-analoger er den kraftige og selektive anti-ulcer- og anti-sekretoriske virkningen som utvises av 15-okso- og 15-hydroksy-ll-desoksy-16-f enoksy-cu-tetranor-PGE,,-forbindelsene og optiske antipoder av disse. p-bifenyl-esterne har også disse gunstige virkninger på mave- og tarmsystemet.

Farmakologisk aksepterbare salter som er anvendbare for de ovenfor beskrevne formål, er salter av farmakologisk aksepterbare metallkationer, ammonium, aminkationer eller kvaternære ammoniumkationer. Salter kan fremstilles med syrer, sulfoni-mider eller tetrazoler ifølge foreliggende oppfinnelse.

Særlig foretrukne metallkationer er de som er avledet fra alkalimetallene, f.eks. litium, natrium og kalium, og fra jordalkalimetallene, f.eks. magnesium og kalsium, skjønt kationiske former av andre metaller, f.eks. aluminium, sink og jern omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Farmakologisk aksepterbare aminkationer er de som er avledet fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-metylheksylamin, decylamin, dodecylamin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, dicyklo-heksylamin, benzylamin, dibenzylamin, a-fenyletylamin, B-fenyletylamin, etylendiamin, dietylentriamin og lignende alifatiske, cykloalifatiske og aralifatiske aminer som inneholder opp til og inklusive ca. 18 karbonatomer, såvel som heterocykliske aminer, f.eks. piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere-alkyl-derivater derav, f.eks. 1-metylpyrrolidin, 1,4-dimetyl-piperazin, 2-metylpiperidin og lignende, såvel som aminer som inneholder vann-løseliggjørende eller hydrofile grupper, f.eks. mono-, di- og trietanolamin, etyldietanolamin, N-butyletanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-metyl-l-propanol, tris(hydroksymetyl)aminometan, N-fenyletanol-amin, N-(p—tert-amylfenyl)dietanolamin, galaktamin, N-metyl-glukamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenylefrin, epinefrin og prokain.

Eksempler på egnede farmakologiske aksepterbare kvaternære ammoniumkationer er tetrametylammonium, tetraetylammonium, benzyltrimetylammonium og fenyltrietylammonium.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en rekke farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner via en rekke veier, slik som intravenøst, oralt og topisk, inklusive aerosol, intravaginal og intranasal.

16-aryloksy-w-tetranorprostaglandin-E-analogene ifølge

foreliggende oppfinnelse og estere og aminer av disse er anvendbare som anti-ulcermidler. For behandling av peptiske ulcere kan disse legemidler administreres oralt i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,1 til 2 0 mg/kg pr. dag.

Som antisekretoriske midler administreres forbindelsene parenteralt ved injeksjon eller intravenøs infusjon ved et daglig dosenivå på 0,5 til 5 mg/kg/dag eller oralt i en daglig dose på 0,1 til 20 mg/kg/dag.

For å fremstille noen av de ovenfor nevnte doseformer eller hvilke som helst andre mulige former kan anvendes reaksjons-inerte fortynningsmidler, eksipienter eller bærere. Slike stoffer omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum"; vegetabilsk olje, benzyl-alkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumgelé, kolesterol og andre kjente bærere for legemidler. Om ønsket kan disse farmasøytiske preparater inneholde ytterligere stoffer slik som preserveringsmidler, fuktemidler, stabiliseringsmidler eller andre terapeutiske midler så som antibiotika.

Biologiske forsøk

Selv om PGE2 ved en rekke kliniske undersøkelser er funnet

å være fysiologisk akseptabel, har man ikke funnet noen generell terapeutisk anvendelse for den på grunn av dens kjemiske ustabilitet og mangel på selektivitet. 11-desoksy-forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er like fysiologisk akseptabel som PGE2 og er dessuten kjemisk mer stabile, mer selektive og sterkere i sin virkning.

Det er beskrevet preparater inneholdende PGE2, men disse

må enten tilberedes umiddelbart før bruk eller lagres i kald tilstand (dvs. -20°C). Ustabiliteten hos PGE2 er funnet å om-fatte dehydratisering av den labile lla-hydroksy-funksjon for å danne PGA2;

Eftersom forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke inneholder denne labile funksjon, er de mer stabile og kan således anvendes for fremstilling av bedre preparater enn de som inneholder PGE2.

I tillegg til kjemisk instabilitet hemmes anvendelse av

PGE2 for forskjellige obstetriske og gynekologiske formål

(f.eks. abort, fremkalling av veer, fremkalling av menstruasjon)

ved at det forekommer klinisk begrensende bivirkninger, særlig diaré. Ved anvendelse av en abortfremkallende undersøkelse på marsvin som et mål for obstetrisk og gynekologisk nytte og en diaré-undersøkelse på mus som et mål på denne klinisk begrensende bivirkning, viser forbindelsene 1, 2, 17, 21, 22, 24, 25, 27 og 28 en øket selektivitet sammenlignet med PGE2 varierende fra

37 ganger (forbindelse 17) til 300 ganger (forbindelse 25). Forbindelsene 7 og 14 viser også kraftige virkninger ved marsvin-abortfremkallingsundersøkelsen. Alle disse forbindelser opp-viser dessuten en klart redusert hypotensiv og bronkodilatorisk aktivitet sammenlignet med PGE2-

Den intravenøse LD5Q for PGE2 i mus er ca. 90 mg/kg. Eftersom den subkutane abortfremkallende ED^g hos marsvin for PGE2

er ca. 2 mg/kg, er en konservativ terapeutisk indeks for PGE2

45. Den intravenøse LD^q for forbindelse 21 i mus er ca. 2,7 5 mg/kg. Eftersom den subkutane abortfremkallende ED^q i marsvin for forbindelse 21 er ca. 0,06 mg/kg, er den konservative terapeutiske indeks for forbindelse 21 også 45. De strukturmessig nært beslektede forbindelser 14, 17 og 21, som har en like god abortfremkallende virkning som forbindelse 21, har en like god eller bedre terapeutisk indeks. Dette understøttes av den mangel på dødelighet som iakttas for forbindelsene 14, 17 og 25 ved toppdosen på 3 mg/kg i.v. ved muse-diaré-undersøkelsen.

Den intravenøse LD^-q for forbindelse 30 i mus er ca. 0,44 mg/kg. Eftersom den subkutane abortfremkallende ED^q hos marsvin for den nesten identiske forbindelse 1 er 0,006 mg/kg, kan forbindelsene 1 og 30 gis en konservativ terapeutisk indeks på 73. Ved å anvende terapeutisk indeks, selektivitet og kjemisk stabilitet som kriterier, er forbindelsene 1, 14, 17, 21, 25

og 30 særlig gode forbindelser for forskjellige obstetriske og gynekologiske anvendelser sammenlignet med PGE2.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C og alle smelte- og kokepunkter er ukorrigerte.

Eksempel I

Dimetyl- 2- okso- 3-( m- tolyloksy) propylfosfonat

En løsning av 69,4 g (0,555 mol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 800 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°

i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble dråpevis tilsatt 230 ml 2,4m n-butyllitium i heksan-løsning (Alfa Inorganics) i løpet av 75 minutter ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg -65°. Efter ytterligere 5 minutter, ved -78° ble hurtig (5 minutter) tilsatt 50 g (0,277 mol) metyl-2-m-tolyloksyacetat. Efter 3,5 timer, ved

-78°, fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til romtemperatur, ble nøytralisert med 50 ml eddiksyre og rotasjons-fordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 175 ml vann, den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3 ganger), de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket tilbake (50 ml H20), tørket og konsentrert til en urenset rest og destillert, k.p. 159-164° (0,15 mm), og man får 40 g dimetyl-2-okso-3-m-tolyloksypropylfosfonat. Det kjernemagnetiske resonansspekteret (CDCl^) viste en dublett sentrert ved 3,7 5 S (J = 11,5 eps, 6Hy for en singlett ved 4,70 6 (2H) for C7Hg-0-CH2~CO-, en dublett sentrert ved 3,24 5 (J=23 eps., 2H) for

en

singlett ved 2,30 6 (3H) for metyl og en multiplett ved 6,8-7,5 6 f4"H) for aromatiske protoner.

På lignende måte ble fremstilt serier av 2-okso-3-(aryloksy)-propylfosfonater, hvor Ar er arylsubstituenten. Ar kan f.eks. være

Eksempel II

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3- okso- 4- m- tolyloksy- trans- l- buten- l- yl)-cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton ( 2)

Dimetyl-2-okso-3-m-tolyloksy-propylfosfonat 8,05 g (31 mmol) i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 1,1 g (28,6 mmol) natrlumhydrid (Alfa Inorganics) i tørr nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Efter 50 minutters omrøring ble dråpevis tilsatt en løsning av 4 g (26 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-formyl-cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton ( 1) i 25 ml tørr tetrahydrof uran i løpet av 10 minutter. Efter 3 0 minutter ble reaksjonen stoppet med 6 ml eddiksyre, fortynnet med eter og vasket med 100 ml mettet natriumbikarbonat (2 x), 100 ml vann (2 x)

og 100 ml mettet saltløsning (1 x), tørket (Na2S0^) og fordampet, og man får 4,6 g 2-[5a-hydroksy-2B-(3-okso-4-m-tolyloksy-trans-1- buten—1-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (2) som en olje efter kolonnekromatografi (silikagel, Baker, 60-200 mesh).

Det infrarøde spekteret (CHClo) av produktet viste absorp-sjonsbånd ved 1775 cm -1 (sterkt), 1715 cm -1 (sterkt), 1675 cm<-1 >(middels) og 1630 cm (middels) som tilskrives karbonylgruppene og ved 97 0 cm for trans-dobbeltbindingen.

På lignende måte kan dimetyl-2-okso-3-(aryloksy)-propyl-fosfonatene i eksempel I omsettes med ( 1), og man får de tilsvarende 2B-substituerte Wittig-kondensasjonsprodukter.

Eksempel III

2- [ 5a- hydroksy- 2B- ( 3 a- hydroksy- 4- m- tolyl oksy^- tr ans- 1- bu ten- 1- yl) - cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton ( 3)

Til en løsning av 4,6 g (15,3 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3-okso-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, Y-lakton ( 2) i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°

i tørr nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt dråpevis litiumtrietylborhydrid (Aldrich)., 16,8 ml (16 mmol) i løpet av 15 minutter. Efter omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter ble omsetningen stoppet med 10 ml vandig eddiksyre og fikk lov til å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsen-

trert ved rotasjonsfordampning, tatt opp i eter og vasket med 100 ml vann (2 x] og 100 ml saltløsning (2 x). Efter tørking (Na2SO^) og konsentrering ble den resulterende oljen renset

ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens)

ved anvendelse av eter som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man en fraksjon som inne-

holder 1,5 g 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-hydroksy-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton (3), en fraksjon på 400 mg av blandet 3 og epi-3 og endelig en frak-

sjon som inneholder 1,7 g 2-[5a-hydroksy-2B-(3B-hydroksy-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-

lakton epi-3.

Det infrarøde spekteret ( CKC1-.) av (3_) viste sterk karbonyl-

-1 -1

absorpsjon ved 1770 cm og en absorpsjon ved 970 cm for transdobbeltbindingen.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel II reduseres til en epimer blanding av 3-hydroksyforbindelser som kan adskilles ved kolonnekromatografi.

Eksempel IV

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- m- tolyloksy-trans- l- buten- l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, Y- lakton ( 4)

Til en løsning av 1,5 g (4,9 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-hydroksy-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, Y-lakton (3_) i 45 ml vannfritt metylenklorid og 0,94 ml 2,3-dihydropyran ved 0° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 15 mg p-toluen-sulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml eter og eterløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1 x 15 ml), derefter mettet saltløsning (1 x 25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og man får 2 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy)-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl] eddiksyre , Y-lakton (_4) .

Det infrarøde spekteret (CHC1.,) viste en middels absorpsjon

-1 -1

ved 970 cm for trans-dobbeltbindingen og ved 1770 cm for lakton-karbonyl.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel III omsettes med 2,3-dihydropyran.

Produktet i dette eksempel (4_) kan reduseres katalytisk ved fremgangsmåten i eksempel XIX, og man får det mettede lakton 8_,

som kan overføres efter fremgangsmåtene i eksemplene V-XVIII

og XX-XXI til 13,14-dihydro-to-seriene av prostaglandiner ifølge oppfinnelsen.

Eksempel V

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- m- tolyloksy-trans- l- buten- l- yl) cyklopent- la- yl] acetaldehyd, Y- hemiacetal ( 5)

En løsning av 2,0 g (4,95 mmol) 2-[5a-hydroksy-2p-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (4^ i 50 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 6,8 ml 2 0 % diisobutyl-aluminium-hydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg ca. -65° (20 minutter). Efter ytterligere 4 5 minutters omrøring ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kombinert med 100 ml eter, vasket med 50 % natrium-kaliumtartrat-løsning (4 x 20 ml), tørket (Na2SO^) og kondensert, og man får 2,2 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-{tetrahydropyran-2-yloksy)-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, y-hemiacetal ( 5) . Urenset 5 ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens) idet man eluerer med eter og etylacetat gir 1,7 g av ren ( 5) . Produktet er en epimer blanding av y-hemiacetaler hvor hydroksy-gruppen i hemiacetalet enten er i a- eller B-konfigurasjon.

På lignende måte kan y-laktonene i eksempel IV overføres til y-hemiacetaler.

Eksempel VI

9g- hydroksy- 15a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- m- tolyloksy- cis- 5-trans- 13- oo- tetranor- prostadiensyre ( 10)

Til en løsning av 2,28 g (5,16 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i 20 ml dimetylsulfoksyd i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 4,25 ml (9,8 mmol) av en 2,3m løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylid-løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 500 mg (1,29 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal (5) i 1 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 10 minutter. Efter ytterligere 1 times omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (30 ml) og surgjort til pH ca. 3 med 10 % vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (20 ml), tørket (Na2S04) og fordampet til en tørr rest. Denne tørre resten ble triturert med etylacetat og filtratet konsentrert, og man får 1,5 g urenset 9a-hydroksy-15o-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre (H)) som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform og etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 388 mg av rent (ICI) .

Det infrarøde spekteret (CHC1-J viste et sterkt bånd ved

-1

172 0 cm for karbonylgruppen.

På lignende måte kan man bringe (_5) i berøring med [4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl] og [4-(N-substituert karboksamid)-n-butyl]-trifenylfosfoniumbromid, og man får de tilsvarende tetrazol og N-substituerte karboksamider.

Også de andre forbindelsene i eksempel V kan bringes i be-røring med trifenylfosfoniumbromidene ovenfor for fremstilling av de tilsvarende forbindelser.

Eksempel VII

5- okso- 15a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- m- tolyloksy- cis- 5- trans-13 - gj- tetranor- prostadiensyre ( 11)

Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av 388 mg (0,825 mmol) 9a-hydroksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-tetranor-prostadiensyre (1£) i 25 ml av aceton av reagenskvalitet ble dråpevis tilsatt 0,34 ml (0,9 mmol) av Jones reagens. Efter 3 minutter ved -10° ble tilsatt 2 dråper av 2-propanol og reaksjonsblandingen fikk stå under om-røring i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 20 ml), tørket (Na2SO^) og konsentrert, og man får 400 mg urenset 9-okso-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre (1_1) som ble anvendt uten ytterligere rensning.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel VI over-føres til de tilsvarende 9-okso-forbindelsene.

Eksempel VIII

9- okso- 15a- hydroksy- 16- m- tolyloksy- cis- 5- trans- 13- uj- tetranor-prostadiensyre ( 12)

En løsning av 400 mg (0,95 mmol) urenset 9-okso-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-to-tetranor-prostadiensyre (1_2) i 30 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer, og derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ("Mallinckrodt CC-7" 100-200 mesh) ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man den oljeaktige 9-okso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-co-tetranor-prostadiensyre ( 13) i vekt 97 mg.

Det infrarøde spekteret (CHCl..) viste karbonylabsorpsjon ved 174 0 cm -1 for ketonet, 1710 cm -1 for syren og et bånd ved 97 0 cm for trans-dobbeltbindingen.

På lignende måte kan tetrahydropyran-2-yl-gruppen fjernes fra andre forbindelser i eksempel VII for fremstilling av de tilsvarende 15a-hydroksy-forbindelsene.

Eksempel IX

9- okso- 15a- hydroksy- 16- m- tolyloksy- a)- tetranor- prostansyre ( 15)

En blanding av 198 g (0,33 mmol) 9-okso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-o)-tetranor-prostadiensyre (12^) , 5 % palladium-på-karbon (20 mg) i metanol (20 ml) omrøres i en atmosfære av hydrogen i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres og konsentreres, og man får det ønskede 9-okso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-oj-tetranor-prostansyre ( 15) .

På lignende måte kan de andre PGE2~forbindelsene i eksempel VIII hydrogeneres til de tilsvarende PGEQ-forbindelsene.

Eksempel X

2- deskarboksy- 2-( tetrazol- 5- yl)- 9a- hydroksy- 15a-( tetrahydropyran-2- yloksy) - 16- m- tolyloksy- cis- 5- trans- 13- ci)- tetranor- prostadiensyre ( 10)

Til en løsning av 2,42 g (5,16 mmol) 4-(tetrazol-5-yl) - butyltrifenylfosfoniumbromid i 20 ml tørr dimetylsulfoksyd i

en tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 4,25 ml av en 2,2m løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble tilsatt dråpevis en løsning av 500 g (1,3 mmol) 2-[5a-hydroksy-2p-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy)-4-m-tolyloksy-

trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal

( 5) i 6 ml dimetylsulfoksyd i løpet av 5 minutter. Efter ytterligere 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort til pH~3 og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De organiske ekstrakter ble fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble triturert med etylacetat og filtratet konsentrert, og man får 1,5 g urenset 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-u)-tetranor-prostadiensyre (10^) som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform og etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 450 mg rent (10).

Det inf raf ørde spekteret (CHCl-J viste absorpsjon ved 970

-1

cm for trans-dobbeltbindingen.

Eksempel XI

2- deskarboksy- 2-( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- 15a-( tetrahydropyran- 2-yloksy) - 16- m- tolyloksy- cis- 5- trans- 13- a)- tetranorprostadiensyre

(11)

Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 450 mg (0,905 mmol) 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre (10) i 75 ml aceton av reagenskvalitet ble tilsatt dråpevis 0,37 ml (1 mmol) av Jones reagens. Efter 3 minutter ved -10° ble tilsatt 3 dråper 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 125 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 30 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og man får 430 mg urenset 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-o)-tetranorprostadiensyre (11) som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Eksempel XII

2- deskarboksy- 2-( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- 15a- hydroksy- 16- m-tolyloksy- cis- 5- trans- 13- g)- tetranorprostadiensyre ( 12)

En løsning av 420 mg (0,85 mmol) urenset 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre (LI) i 30 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ("Mallinckrodt CC-7" 100-2 00 mesh) ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man olje-aktig 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-oj-tetranorprostadiensyre ( 12) ,

vekt 2 06 mg.

Det infrarøde spekteret (CHC1-,) viste et bånd ved 1738 cm

-1

for karbonylabsorpsjonen og ved 970 cm for trans-dobbeltbindingen.

Eksempel XIII

2- deskarboksy- 2-( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- 15a- hydroksy- 16- m-tolyloksy- u- tetranorprostansyre ( 15)

En blanding av 205 mg (0,5 mmol) 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre ( 12), 5 % palladium-på-karbon (20 mg)

i metanol (3 0 ml) ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og konsentrert,

og man fikk 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9—kso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-cj-tetranorprostansyre (15) .

Eksempel XIV

9, lS- diokso- lG- m- tolyloksy- cis- S- trans^ lS- gj- tetranor- prostadiensyre

Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 96 mg

(0,4 mmol) 9,okso-15a-hydroksy-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-(jo-tetranorprostadiensyre ( 12) i 20 ml aceton av reagenskvalitet ble dråpevis tilsatt 0,15 ml (0,4 mmol) av Jones reagens.

Efter 3 minutter ved -10° ble tilsatt 2 dråper 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 50 ml etylacetat, vasket med vann (2 x 20 ml), tørket (Na^O^) og konsentrert, og man får ønsket 9,15-diokso-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-cj-tetranorprostadiensyre.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel VIII oksyderes til den tilsvarende keto-forbindelsen.

Eksempel XV

9, 15- diokso- 16- m- tolyloksy- g)- tetranorprostansyre

En blanding av 100 mg 9,15-diokso-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensyre, 5 % palladium-på-karbon

(2 0 mg) i metanol (3 0 ml) omrøres i en hydrogenatmosfære i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres og konsentreres,

og man får ønsket 9,15-diokso-16-m-tolyloksy-eo-tetranorprostansyre.

På lignende måte kan forbindelsene i eksempel XIV hydrogen-ereres til de tilsvarende 15-keto-PGEQ-forbindelser.

Eksempel XVI

2- deskarboksy- 2-( tetrazol- 5- yl)- 9, 15- diokso- 16- m- tolyloksy- cis- 5-trans~ 13- u)- tetranorprostadiensyre

Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 102 mg (0,25 mmol) 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-okso-15-hydroksy-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-o)-tetranorprostadiensyre (1_2) i 30 ml aceton av reagenskvalitet ble dråpevis tilsatt 0,10 ml (0,28 mmol) Jones reagens. Efter 3 minutter ved -10° ble tilsatt 1 dråpe 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og derefter kombinert med 50 ml etylacetat, vasket med vann (2 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert,

og man får 100 mg urenset 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9,15-diokso-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensyre som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens) idet man eluerer med eter, og man får 7 0 mg rent produkt.

Det infrarøde spekteret (CHC1-,) viser absorpsjon ved

-1 -1 -1

174 0 cm for det mettede keton og ved 1700 cm , 168 0 cm og 164 0 cm for enonet.

Eksempel XVII

2- deskarboksy- 2- ( tetrazol- 5- yl) - 9 , 15- diokso- 16- m- tolyloksy- a)-tetranorprostansyre

En blanding av 70 mg 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9,15-diokso-16-m-tolyloksy-cis-5-trans-13-o)-tetranorprostadiensyre, 5 % palladium-på-karbon (10 mg) i metanol (30 ml) ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og konsentrert, og man får 68 mg 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl) - 9,15-diokso-16-m-tolyloksy-co-tetranorprostansyre .

Det infrarøde spekteret (CHC1-J viste karbonylabsorpsjon

-1 J

ved 17 4 0 cm for ketonene.

Eksempel XVIII

2-[ 5a- hydroksy- 2g-( 3a- hydroksy- 4- tolyloksy- but- l- yl) cyklopent-

la- yl] eddiksyre, y- lakton ( 7)

En blanding av 3,4 g (12,5 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-hydroksy-4-m-tolyloksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl)-eddiksyre, y-lakton (3_) , 10 % palladium-på-karbon (370 mg) i 55 ml etylacetat ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og fordampet, og man får 2,9 g 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-hydroksy-4-m-tolyloksy-but-1-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton ( J) , sm.p. 60,5-62,5°.

På lignende måte kan de andre forbindelsene i eksempel III også reduseres.

Forbindelsene i dette eksempel kan overføres til 13,14-dihydro-PGE2-forbindelsene på samme måte som ( 2) ble overført ovenfor til PGE2~ og PGF2~forbindelsene.

Eksempel XIX

N- metansulf onyl- 9 , 15- diokso- 16- ( m- tolyloksy) - cis- 5- trans- 13-( o-tetranorprostadienamid

Til en løsning av 30 mg 9,15-diokso-16-(m-tolyloksy)-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre i 5 ml tørr tetrahydrof uran ble tilsatt 85 yl trietylamin. Løsningen ble omrørt i 5 minutter og derefter ble tilsatt 20 mg N-metan-sulfonylisocyanat. Løs-ningen ble omrørt natten over, ble deretter nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre. Rensningen av urenset rest ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av blandinger av etylacetat:kloroform som elueringsmidler gir ønsket N-metansulf onyl-9 ,15-diokso-16-(m-tolyloksy)-cis-5-trans-13-w-tetra-norprostadienamid som en viskøs olje, vekt 15 mg.

Det infrarøde spekteret (CHC1.,) viste karbonylabsorpsjoner

-1 -1

ved 17 4 0 cm for ketonet, 1715 cm for sulfonimidet og ved 1700 cm og 1625 cm for enonet.

På lignende måte kan hvilken som helst av 9,15-diokso-prostaglandinsyrene ovenfor overføres til de tilsvarende karboksamider.

Eksempel XX

( ent)- p- bifenyl- 9- okso- 15a- hydroksy- 16- fenoksy- cis- 5- trans- 13- co-tetranorprostadienoat

Til en blanding av 365 mg (1,02 mmol) 9,okso-15a-hydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre og 2,07 g p-fenylfenol i 40 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 11,7 ml av en 0,1M løsning av [1-(3-dimetylaminopropyl)]-3-etylkarbodiimid i metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under nitrogen og ble deretter konsentrert. Den faste resten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) under anvendelse av blandin<g>er av kloroform: benzen som elueringsmidler. Efter fjernelse av mindre polare forurensninger fikk man fast (ent)-p-bifenyl-9-okso-15a-hydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienoat,

vekt 200 mg og sm.p. 68-70°.

Eksempel XXI

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 2, 2- dibromvinyl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, Y- lakton ( 22)

Til en løsning av 138 g (0,528 mol) trifenylfosfin i 800 ml vannfritt metylenklorid ved 0° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt i en porsjon en løsning av 87,3 g (0,264 mol) karbontetrabromid i 100 ml vannfritt metylenklorid. Den resulterende klare, oransje løsningen ble omrørt i 5 minutter. En løsning av 20,4 g (0,132 mol) 2-[5a-hydroksy-2B-formyl-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (1) i 100 ml vannfritt metylenklorid ble derefter tilsatt i løpet av 2 minutter via en tilsetnings-trakt. Efter omrøring i ytterligere 4 minutter ble reaksjonen fortynnet med 5 liter pentan og filtrert for å fjerne uløselig materiale. Den uløselige fraksjonen ble opparbeidet ved ytterligere cykler av metylenklorid-ekstraksjon og pentanutfelling for å fjerne alt olefinprodukt. De kombinerte pentanfraksjoner ble fordampet, og man får 90 g (>100 %) urenset 2-[5a-hydroksy-23-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (22). Produktet ble renset ved kromatografi på 700 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Utbyttet av ren 2-[5a-hydroksy-20-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton ( 22)

var 28,7 g (70 %) .

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDCl^) viste en dublett ved 6,4 0 6 (1H) for vinylhydrogen, en bred singlett ved 5,05 5 (1H) og multipletter ved 2,40-3,20 6 (4H) og 1,25-2,40 6 (4H) for de resterende protoner. Det infrarøde spekteret (CHC13) viste en sterk absorpsjon ved 1770 cm for y-lakton-karbonyl.

Eksempel XXII

2-[ 5a- hydroksy- 2p-( 2, 2- dibromvinyl) cyklopent- la- yl) acetaldehyd, 7- hemiacetal

En løsning av 28,7 g (92,6 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (Z2) i 700 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i en tørr nitrogenatmosfære.

Til denne avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 114 ml (92,6 mmol) 20 % diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen forble under -66°. Efter 10 minutters omrøring ved -78° ble reaksjonsblandingen fortynnet med 2,5 liter eter, vasket med 50 % natrium-kaliumtartrat-løsning (2 x 200 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 28,1 g 2-[5a-hydroksy-2B-(2,2-dibromvinyl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal.

Eksempel XXIII

2-[ 5a- hydroksy- 23-( 2, 2- dibromvinyl) cyklopent- la- yl] acetaldehyd, y- metylacetal

Til en løsning av 28 g (90 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 500 ml vannfri metanol i tørr nitrogenatmosfære ved 25° ble tilsatt 40 dråper bortrifluorideterat. Efter omrøring i 25 minutter ble reaksjonen stoppet med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Reaksjonsblandingen ble fordampet til et volum på 7 5 ml, fortynnet med 1 liter eter. Eterskiktet ble vasket med salt-løsning (2 x 100 ml) , tørket (Na-jSO^) og fordampet, og man får 30 g (>100 %) urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl] acetaldehyd, y-metylacetal.

Eksempel XXIV

2-[ 5a- hydroksy- 2B- etynyl- cyklopent- la- yl] acetaldehyd, y- metylacetal ( 23)

En løsning av 30,0 g (92 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(2,2-dibromvinyl) cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-metylacetal i 500 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogen-atmosf ære. Til denne avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 92 ml (202 mmol) 2,2M butyllitium (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen forble under -60°

(15 minutter). Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved -78° og

1 time ved 25°, ble derefter stoppet med 200 ml isvann og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04). og fordampet, og man får 15,8 g urenset 2-[5a-hydroksy-23-etynyl-cyklopent-la-yl] - acetaldehyd, y-metylacetal (23). Produktet ble renset ved destillasjon, og man får 12,9 g (60 % fra (1)) rent 2-[5a-hydroksy-23-etynyl-cyklopent-lct-yl] acetaldehyd, y-metylacetal (22), k.p. 55-65° ved 0,15 mm.

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CC14) viste en dublett 4,85 <5 (1H) for acetalprotonet, en dublett 3,16 6 (3H) for metoksyprotonene, en multiplett 4,30-4,78 S (1H) og en multiplett 1,30-3,00 6 (9H) for de resterende protoner. Det infrarøde spektrum (CC14) viste en sterk absorpsjon 3320 cm<-1> for acetylen.

Eksempel XXV

2-[ 5a- hydroksy- 28-( 3- hydroksy- 4- fenoksy- l- butynyl) cyklopent-la- yl] acetaldehyd, y- metylacetal ( 24)

En løsning av 2,35 g (14,6 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-etynyl-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-metylacetal (22) i 115 ml vannfritt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0° i tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt (i løpet av 10 minutter) 10 ml (22 mmol) 2,2M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics). Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved 0° i 20 minutter og ble derefter avkjølt til -78°. En løsning av 2,98 g (22 mmol) fenoksyacetaldehyd i 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble derefter dråpevis tilsatt med en slik hastighet at den innvendige temperaturen forble under -66° (i løpet av 10 minutter). Efter omrøring i 1 time ved -78° ble reaksjonsblandingen hellet ned på vann, ekstrahert med eter, tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 5,8 g urenset 2-[5a-hydroksy-23-(3-hydroksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-metylacetal [ 2^) som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 120 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 2,4 g

(55 %) av produktet.

Det kjernemagnetiske resonansspekteret (CDCl^) viste en multiplett ved 7,44-6,64 6 (5H) for fenylprotonene, en dublett ved 4,93 6 (1H) for acetalprotonet, en singlett 3,25 6 (3H) for metoksy-protonene og multipletter ved 4,81-4,56 6 (2H), 4,20-3,84 6 (2H) og 3,91-1,15 5 (9H) for de resterende protoner. Det infrarøde spekteret (CHCl^) viste absorpsjon ved 3600 cm for hydroksylgruppen.

Eksempel XXVI

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel XXV ble fremstilt serier av 2-[5a-hydroksy-2B-(3-hydroksy-4-aryloksy-l-butynyl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyder, Y-metylacetal hvor Ar er arylsubstituenten. Ar kan f.eks. være

Disse forbindelser kan videre bearbeides til prostaglandin-analoger på samme måte som forbindelsen i tidligere eksempel.

Eksempel XXVII

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3- benzoyloksy- 4- fenoksy- l- butynyl) cyklopent-la- yl] acetaldehyd, Y- metylacetal ( 25)

Til en løsning av 2,4 g (8 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3-hydroksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-metylacetal ( 24) i 24 ml vannfritt metylenklorid som inneholder 16 ml pyridin ble tilsatt i en porsjon 1,67 g (12 mmol) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tørr nitrogen-atmosf ære i 2 timer, ble derefter hellet ned på vann (150 ml)

og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med kald 10 % saltsyre for å fjerne pyridinet. Eterskiktet ble derefter tørket (Na^O^) og fordampet, og man får 4,0 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3-benzoyl-oksy-4-fenoksy-l-butynyl) cyklopent-la-yl] acetaldehyd, Y-metylacetal (25).

Eksempel XXVIII

2-[ 5a- hydroksy- 2P-( 3- benzoyloksy- 4- fenoksy- l- butynyl) cyklopent-la- yl] acetaldehyd, Y- hemiacetal

En løsning av 4,0 g urenset 2-[5a-hydroksy-23-(3-benzoyloksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-metylacetal (2J5) i 1 liter vannfri tetrahydrofuran (50/50 vann/tetrahydrofuran) som inneholder 40 dråper konsentrert saltsyre ble omrørt ved romtemperatur i 9 6 timer og ble derefter ekstrahert med eter (2 x 500 ml). De kombinerte eterekstrakter ble fordampet for å fjerne størsteparten av tetrahydrofuranet. Resten (100 ml) ble fortynnet med benzen, tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 3,5 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3-benzoyloksy-4-fenoksy-l-butynyl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal.

Eksempel XXIX

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3- benzoyloksy- 4- fenoksy- l- butynyl) cyklopent-la- yl] eddiksyre, y- lakton

En løsning av 3,5 g (8,95 mmol) urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3-benzoyloksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 150 ml aceton ble avkjølt til 0° i tørr nitrogen-atmosf ære. Til den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt

(i løpet av 5 minutter) 3,64 ml (9,8 mmol) 2,67M Jones reagens. Efter omrøring i 45 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 3,6 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3-benzoyloksy-4-fenoksy-l-butynyl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på 100 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Utbytte av rent 2-[5a-hydroksy-23-(3-benzoyloksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton var 2,53 g (81 % fra (2_4) ) .

Det kjernemagnetiske resonansspekteret (CDCl^) viste en multiplett ved 8,38-7,93 $ (2H) og en multiplett ved 7,65-6,77 6 (8H) for fenylprotoner, en triplett ved 5,93 6 (1H), en multiplett ved 5,08-4,80 6 (1H), en dublett ved 4,32 6 (2H) og en multiplett ved 3,04-1,56 6 (8H) for de resterende protoner. Det infrarøde spekteret (CHC1-J viste sterk absorpsjon ved 1720 cm 1 og 1770 cm for henholdsvis esteren og laktonet.

Eksempel XXX

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3- hydroksy- 4- fenoksy- l- butynyl) cyklopent-la- yl] eddiksyre , y- lakton ( 26)

Til en løsning av 2,53 g (6,5 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(3-benzoyloksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 50 ml vannfri metanol ble tilsatt 895 mg vannfritt, pulverisert kaliumkarbonat. Efter omrøring ved romtemperatur i tørr nitrogenatmosfære i 2 timer ble reaksjonsblandingen av-kjølt til 0° og surgjort til pH 3 med IN saltsyre. Efter om-røring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 150 ml). De kombinerte eterskiktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 3,6 g urenset 2-[5a-hydroksy-23~(3-hydroksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, ;y-lakton. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på 80 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Utbytte av rent 2-[5a-hydroksy-2B-(3-hydroksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl] eddiksyre , Y-lakton (2_6) var 1,5 g (81 %) .

Det kjernemagnetiske resonansspekteret (CDCl^) viste en multiplett ved 7,54-6,74 6 (5H) for fenylprotoner, en multiplett ved 5,04-4,49 6 (2H), en dublett ved 4,02 6 (-H), en multiplett ved 3,87-3,60 5 (1H) og en multiplett ved 2,96-1,50 S (8H) for de resterende protoner. Det infrarøde spekteret (CHC1-,) viste -1 -1 sterk absorpsjon ved 1750 cm for laktonkarbonyl og 3600 cm for hydroksyl.

Eksempel XXXI

2-[ 5a- hydroksy- 2B-( 3-{ tetrahydropyran- 2- yloksy}- 4- fenoksy- l-butynyl ) cyklopent- la- yl] eddiksyre, Y- lakton

En løsning av 1,5 g (5,25 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3-hydroksy-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y~ lakton (2_6) i 30 ml vannfritt metylenklorid som inneholder 0,72 ml (7,9 mmol) 2,3-dihydropyran ved 0° i tørr nitrogen-atmosf ære ble tilsatt 35 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 40 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen hellet ned på eter (3 00 ml). Eterløsningen ble vasket med mettet saltløsning (1 x 25 ml), tørket (Na2SO^) og konsentrert, og man får 1,96 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-fenoksy-l-butynyl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton.

Eksempel XXXII

2-[ 5a- hydroksy- 23-( 3-{ tetrahydropyran- 2- yloksy}- 4- fenoksy- l-butynyl) - cyklopent- la- yl] acetaldehyd, Y- hemiacetal

En løsning av 1,96 g (5,3 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, Y-lakton i 30 ml vannfri toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt dråpevis 7,4 ml (5,9 mmol) 20 % diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at temperaturen forble under -66° (i løpet av 20 minutter). Efter ytterligere 4 5 minutters omrøring ved -78° ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (300 ml). Eterløsningen ble vasket med 50 % natrium-kaliumtartrat-løsning (2 x 100 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 3,0 g urenset 2-[5a-hydroksy-2B-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-fenoksy-l-butynyl)-cyklopent-la-yl] acetaldehyd , Y-hemiacetal som ble renset ved kolonnekromatografi på 120 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens). Utbytte av rent 2-[5a-hydroksy-2B-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-fenoksy-l-butynyl ) cyklopent-la-yl] acetaldehyd , Y-hemiacetal var 1,55 g.

Eksempel XXXIII

9a- hydroksy- 15-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy- co- tetranor-prosta- cis- 5- en- 13- ynsyre ( 27)

Til en løsning av 5,55 g (12,5 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i 30 ml tørt dimetylsulfoksyd i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 11,7 ml (23,9 mmol) av en 2,04M løsning av natriummetylsulfinylmetid. Til denne røde ylidløsningen ble ved 40° (oljebad) dråpevis tilsatt en løsning av 1,55 g (4,17 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3-[tetrahydropyran-2-yloksy]-4-fenoksy-l-butynyl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal i 20 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 5 minutter. Efter 50 minutter ved 40° ble reaksjonsblandingen hellet ned

på isvann. Den basiske, vandige løsningen (200 ml) ble dekket med etylacetat (200 ml) og ble under kraftig omrøring surgjort til pH 3 med IN vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning, tørket (Na2S04)

og fordampet til en fast rest som ble triturert med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 120 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Efter fjernelsen av høye R^-forurensninger, fikk man 1,26 g 9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-oj-tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynsyre (2_7) .

På lignende måte kan produktet i eksempel XXXII omsettes med de tilsvarende 4-(tetrazol-5-yl)butyl- og 4-(N-substituerte karboksamid-n-butyl)trifenylfosfoniumbromider, og man får 1-N-substituert karboksamido og 1-(tetrazol-5-yl)-analoger av (27) .

Eksempel XXXIV 9- okso- 15- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enoksy- to- tetranor-prosta— cis- 5- en- 13- ynsyre

Til en løsning av 850 mg (1,86 mmol) 9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-u-tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynsyre ( 27) i 30 ml aceton ved -10° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,75 ml (2,04 mmol) av 2,67M Jones reagens. Efter 10 minutter ved -10° ble reaksjonsblandingen hellet ned på etylacetat (350 ml), vasket med vann (1 x 50 ml), tørket ( Ua^ SO^) og konsentrert, og man får 940 mg urenset 9-okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-oo-tetranor-prost-cis-5-en-ynsyre.

Eksempel XXXV

9- okso- 15- hydroksy- 16- f enoksy- a)- tetranor- prost- cis- 5- en- 13-ynsyre ( 28)

En løsning av 940 mg 9-okso-15-(tetrahydropyrah-2-yloksy)-16-fenoksy-o)-tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynsyre i 25 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 27° natten over, og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kromatografi på 50 silikagel ("Mallinckrodt CC-7" 100-200 mesh). Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 9-okso-15-hydroksy-16-fenoksy-o)-tetranor-prost-cis-5-en-13-ynsyre (2_8) , vekt 57 0 mg.

Det kjernemagnetiske resonansspekteret viste en multiplett ved 8,00-6,85 6 (7H) for fenyl, syre og hydroksylprotoner, en bred singlett ved 5,50 & (2H) for olefinprotoner, en triplett ved 4,95 8 (1H), en dublett ved 4,15 6 (2H) og en multiplett ved 3,00-1,10 6 (14H) for de resterende protoner. Det infra-røde spekteret (CHC1-.) viste sterk absorpsjon ved 1708 cm ^ -1 -1

for karboksylsyre, ved 1735 cm for keton og ved 3600 cm for hydroksyl.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive ll-desoksy-16-aryloksy-w-tetranor-prostaglandiner med formelen og optiske antipoder og racemater av disse; og farmasøytisk aksepterbare salter av disse, hvor M er okso, W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding og Z er en enkeltbinding, en trans-dobbeltbinding eller en trippelbinding, under forutsetning av at når Z er en trippelbinding, er W en cis-dobbeltbinding; Y er 5-tetrazolyl; en gruppe med formelen -COOR<1>, hvor R<1> er p-bifenyl, eller en gruppe med formelen -CONHR", hvor R" er benzoyl eller alkylsulfonyl med 1-4 karbonatomer, forutsatt at R' også kan være hydrogen eller alkyl med 1-10 karbonatomer når Z er en trippelbinding; og Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er klor eller alkyl med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formel II og optiske antipoder og racemater av denne, hvor Y, W, Z og Ar er som angitt ovenfor og Q er hvor R 2er en hydroksyl-beskyttende gruppe, og Q' er eller okso, hvor R 3 er H eller en acylgruppe, omsettes med et surt middel for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor M er og når Q' er hvor R 3 er acyl, hydrolyseres den resulterende forbindelse for å overføre R 3 til H, og forbindelsen oksyderes før eller efter nevnte hydrolyse for å overføre Q' til okso, eller både M og Q' til okso.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel III hvor Y' er 5-tetrazolyl og Z er en trans-dobbeltbinding eller en trippebinding; eller Y' er -COOH og Z er en trippelbinding, og Ar er fenyl eller m-metylfenyl, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IV 1 2 hvor Y', Z og Ar er som angitt ovenfor og R er som angitt i krav 1, med et surt middel.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 15-3-epimeren av forbindelsen med formel III i krav 2, karakterisert ved at man omsetter 15-0-epimeren av forbindelsen med formel IV med et passende surt middel.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel V karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel VI hvor R 2 er som angitt i krav 1, med et surt middel.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel VII hvor M er okso; og a) Y 2 er tetrazolyl og W og Z begge er enkeltbindinger nar Ar 2er m-metylfenyl; eller b) Y 2 er CONHS02CH3, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding når Ar^ er fenyl; karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel VII, hvor R 2 , W, Z og Ar 2er som angitt ovenfor og M er med et egnet oksydas j onsmidde1.