[go: up one dir, main page]

NO142838B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO142838B
NO142838B NO752950A NO752950A NO142838B NO 142838 B NO142838 B NO 142838B NO 752950 A NO752950 A NO 752950A NO 752950 A NO752950 A NO 752950A NO 142838 B NO142838 B NO 142838B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
benz
isoquinoline
dione
Prior art date
Application number
NO752950A
Other languages
English (en)
Other versions
NO752950L (no
NO142838C (no
Inventor
Peter C Wade
Berthold R Vogt
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO752950L publication Critical patent/NO752950L/no
Publication of NO142838B publication Critical patent/NO142838B/no
Publication of NO142838C publication Critical patent/NO142838C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-[(substituert-piperidinyl eller tetrahydropyridinyl)alkyl]-lH-benz-[de]-isokinolin-1,3( 2H) -dioner som har antidepressiv og bero-ligende virkning og er nyttige som antiinflammatoriske midler.
Forskjellige naftalimid-forbindelser er utviklet for anvendelse som farvestoffer og optiske lysgjøringsmidler.
Kimura og medarbeidere i Chem. Abst., Vol. 62, 11950c, be-
skriver for eksempel N-[2-piperidinoetyl]-4-metoksy-l,8-naftalimid (dvs. 6-metoksy-2-[ 2-(1-piperidinyl)etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1 ,3(2H)-dion ifølge den nuværende Chem. Abst. nomen-klatur) som et optisk lysgjøringsmidde1. Noguchi og medarbeidere i US-patent 3.625.947 beskriver 2-[2-(2 eller 4-pyridyl)etyl]-1H-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dioner som fluorescerende hvittings-midler.
I US-patent 3.247.208 angir Schenker og medarbeidere
at lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dioner som har en (1-substituert-4-piperidinyl)gruppe i 2-stillingen, er i besittelse av aneste-tiske egenskaper. Carron og medarbeidere i fransk patent 2.167.355 angir at (4-fenyl)piperidin-2,6-dioner som har en alkylheteroalkyl-substituent i 1-stillingen, er i besittelse av antidepressiv virkning. Imider med en nitroimidazolyletyl-gruppe som en N-substituent og med antibakteriell og anti-protozoisk aktivitet er beskrevet i US-patenter 3.642.836 og 3.770.763 tilhørende Cusic og medarbeidere. Visse imido-dikarboksylsyreimider med forskjellige farmakologiske egenskaper er beskrevet i US-patent 3.560.495 tilhørende Frankus og medarbeidere .
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formelen hvor R"<*>" er hydrogen eller halogen; A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer; og Z er valgt fra
hvor R 3 er valgt fra fenyl, fenyl-lavere-alkyl og substituert fenyl, og nevnte fenylsubstituenter er halogen;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Fenyl-lavere-alkyi-gruppene omfatter lineære og forgrenede hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer som er bundet til en fenylgruppe, f.eks. benzyl eller fenetyl.
Lineære eller forgrenede alkylengrupper med 1 til 6 karbonatomer, omfatter grupper så som~^CH2^n- ^vor n er 1 til 6,
Eksempler på substituerte fenylgrupper er o-, m- eller p-klorfenyl eller 2,5-dibromfenyl.
Foretrukne forbindelser er de hvor:
R"'" er hydrogen,
A er -(CH2)n~hvor n er et helt tall fra 2 til 6, særlig -(CH2)4~, R^ substituenten står i 4-stilling i piperidinyl- eller tetra-hydropyridinyl-radikalet.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved de følgende reaksjoner hvor A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer.
Et substituert naftalsyreanhydrid med formel II
omsettes med et alkanolamin med formel III for å gi en alkohol med formel IV Alkoholen med formel IV omdannes til mellomproduktet med formel V
hvor Y er en utgående gruppe så som tosylat, metansulfonat eller halogen, ved behandling av alkoholen med p-toluensulfonylklorid, metansulfonylklorid, tionylklorid/tionylbromid eller hydrogen-jodid.
Mellomproduktet med formel V omdannes derefter til sluttproduktene med formel I ved omsetning med forbindelser med formel HZ.
I det følgende er de ovenfor beskrevne reaksjoner illustrert skjematisk.
Mellomproduktet med formel V kan også fremstilles ved at et substituert naftalimid med formel VII i et organisk oppløsningsmiddel bringes i kontakt med en polar organisk oppløsningsmiddel-oppløsning av en base, som for eksempel en alkoholopplysning av kaliumhydroksyd, fulgt av tilsetning av en oppløsning av forbindelsen med formel VIII
hvor Y<1>og Y er like eller forskjellige og er utgående grupper valgt fra tosylat, metansulfonat og halogen, og A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer.
Alternativt kan forbindelsene med formel I hvor A er
en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, fremstilles ved at det substituerte naftalimid med
formel VII beskrevet ovenfor, bringes i kontakt med en oppløsning av forbindelsen med formel IX
hvor Y og Z er som tidligere beskrevet.
Forbindelser med formel I hvor A er -CI^- fremstilles ved at det substituerte naftalimid med formel VII, fortrinnsvis suspendert i et polart organisk oppløsningsmidde1 såsom dimetylformamid (DMF), omsettes med forbindelser med formelen HZ og en kilde for formaldehyd såsom vandig formaldehyd eller paraformaldehyd.
De forskjellige utgangsmaterialer såsom de substituerte anhydrider med formel II og alkoholene med formel IV og de substituerte naftalimider med formel VII, er kjente eller kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Ytterligere detaljer ved-rørende de anvendte fremgangsmåter vil fremgå av eksemplene.
Avhengig av reaksjonsbetingelsene og de anvendte utgangsmaterialer får man de nye forbindelser i fri form eller i form av syreaddisjonssalter. Saltene kan omdannes til de frie forbindelser på kjent måte såsom ved omsetning med et basisk middel. Frie baser som kan oppnås, kan omdannes til farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ved omsetning med en rekke forskjellige syrer. Syrer som er egnet for fremstilling av disse syreaddisjonssalter, omfatter blant annet uorganiske syrer såsom halogenhydrogensyrene (for eksempel saltsyre eller bromhydrogen-syre), svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer såsom maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzoesyre, 2-acetoksybenzoesyre, salicylsyre, ravsyre, nikotin-syre, metansulfonsyre eller cykloheksansulfamidsyre.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene derav er i stand til å modifisere sentral-nervesystemet. Når det administreres til mus, katter, rotter, hunder og andre pattedyr i mengder fra ca. 0,5 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, har disse forbindelser særlig en antidepressiv og angstnedsettende virkning. En foretrukket dose for optimale resultater vil være fra ca. 1 til ca. 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, og slike doseenheter anvendes slik at totalt fra ca. 35 mg til ca. 3 g aktiv bestanddel i enkle eller delte doser administreres i løpet av et døgn.
Forbindelser med formel I vil ved administrering til rotter i de ovenfor angitte mengder, frembringe en betydelig angstnedsettende virkning som vist ved forsterket oppførsel som tidligere ble undertrykket ved straff i en konflikt-undersøkelse-prosess [se J. R. Vogel, B. Beer, D. Clody, Psychopharmacologist, 21, 1 (1970)].
Forbindelsene med formel I er også nyttige som antiinflammatoriske midler og kan for eksempel anvendes på samme måte som fenylbutazon eller indometacin. De kan anvendes for å redusere opphovning av ledd, ømhet, smerte og stivhet hos pattedyr, for eksempel slike lidelser som reumatisk artrit. Den mengde som administreres, varierer fra ca. 1 mg til ca. 15 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
For disse farmasøytiske formål kan en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter administreres oralt eller parente-ralt i vanlige doseformer såsom tablett, kapsel, injiserbart preparat eller lignende. Forbindelsene kan hensiktsmessig til-beredes i en oral eller parenteral doseform ved å bli blandet med et vanlig bæremiddel, eksipiens, bindemiddel, preserverings-middel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff eller lignende som fore-trekkes efter anerkjent farmasøytisk praksis.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer foretrukne utførelsesformer. Andre modifikasjoner kan lett gjøres ved passende variasjon av omsetningene. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
2-[ 2-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) etyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 2- Hydroksyetyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion
50 g (0,252 mol) naftalsyreanhydrid og 16 g (0,262 mol)
etanolamin tilbakeløpsbehandles i 3 timer i 200 ml vann (opp-løsningen er aldri fullstendig). Efter avkjøling til 25° av-dekanteres vannet, og residuet omkrystalliseres fra 95 % etanol for å gi 47,8 g 2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion; sm.p. 172-173 .
b) 2-( 2- Hydroksyetyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4- metylbenzensulfonat- ester
52 g (0,216 mol) 2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz[de]isokinolin-1 , 3 (2H) -dion og 100 g (0,525 mol) p-toluensulfonylklorid settes til 600 ml pyridin som på forhånd er avkjølt til 5°.Blandingen rystes kort og får derefter stå natten over ved 5°.Blandingen helles derefter i 3000 ml is og vann, omrøres i 15 minutter og filtreres. Det uoppløselige materiale omrøres med friskt vann, frafiltreres igjen og tørres natten over ved 25°
(0,1 mmHg) for å gi 83 g 2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonat-ester.
c) 2-[ 2-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) etyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,025 mol) av esteren fra del (b) og 8,2 g (0,051 mol) 4-fenylpiperidin tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), hvorved man får en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra 50 %-ig vandig etanol og tørring ved 25°
(200 mmHg) i 3 dager gir 8,8 g 2-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)-etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 272-274°.
Eksempel 2
2-[ 2- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) etyl]- lH- benz-[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b) og 8,1 g (0,051 mol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra hydrokloridsaltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i toluen og tørret over 4A° molekylsikt) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), slik at man får en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra 600 ml 95 %-ig etanol og tørring ved 80°
(0,1 mmHg) i 2 timer gir 3,5 g 2-[2-(3 ,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); smelter først ved 279° og derefter smelting med spaltning ved 283-285°.
Eksempel 3
2- I 2-[ ( 4- Klorfenyl)- 3, 6- dihydro- l( 2H)- pyridinyl] etyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
8,7 g (0,022 mol) av esteren fra eksempel 1 (b) og 7,8 g (0,040 mol) 4-(p-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra hydrokloridsaltet med vandig NaOH og ekstrahert inn i toluen) tilbakeløpsbehandles i 250 ml toluen i 1 time. Blandingen av-kjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), som gir et bunnfall som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter filtreres bunnfallet fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken ved oppløsning i 1 liter varm 8:2 CHCl3:EtOH, konsentrering til 200 ml og avkjøling, fulgt
av tørring ved 80° (0,1 mmHg) i 2 timer gir 5,6 g 2-[2-[(4)-klorfenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl]-lH-benz[de]-isokinolin-1 ,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 287-288° (spaltn.).
Eksempel 4
2-[ 2-[ 4-( Fenylmetyl)- 1- piperidinyl] etyl]- lH- benz[ de]- isokinolin-l, 3( 2H)- dion- hydroklorid ( 1:1) 10 g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b) og 9 g (0,051 mol) (4-fenylmetyl)piperidin tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time, idet oppløsningen blir homogen ved tilbake-løpstemperaturen. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres.Filtratet vaskes med 10 %-ig NaOH og rystes derefter med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig) for å gi en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra 50 %-ig vandig etanol og tørring ved 85° (0,1 mmHg) i 2 timer gir 7,2 g 2-[2-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]etyl]-1H-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion, hydroklorid (1:1; sm.p. 242-244°.
Eksempel 5
2-[ 2-[ 4-( 3- Fenylpropyl)- 1- piperidinyl] etyl]- lH- benz[ de]- isokinolin- 1 , 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b), 5,35 g (0,026 mol) 4-(3-fenylpropyl)piperidin og 3,26 g (0,024 mol) diisopropyletylamin tilbakeløpsbehandles i 500 ml toluen i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, rystes med 10 %-ig KOH, vasket med vann (to vaskinger, de vandige lag efter-vaskes), og filtreres. Rysting av toluenlaget med 10 %-ig HCl fører til utfelling av
et råprodukt som derefter filtreres fra de to faser og vaskes med toluen og vann. Omkrystallisering av filterkaken to ganger fra absolutt etanol gir 7,0 g rent 2-[2-[4-(3-fenylpropyl)-1-piperidinyl]etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 212-213° (spaltn.).
Eksempel 6
2-[( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) metyl]- lH- benz[ de]- isokinolin- 1 , 3( 2H)- dion
5 g (0,025 mol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid oppløses i vann, nøytraliseres med 10 %-ig NaOH og ekstra-heres inn i kloroform. Oppløsningsmidlet avdampes, og den resul terende frie base settes til 5 g (0,025 mol) 1,8-naftalimid suspendert i 20 ml DMF. 2,7 ml 37 %-ig vandig formaldehyd (1 g, 0,03 mol) tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 100° inn-til oppløsningen er fullstendig (ca. 5 min.). Oppløsningen får derefter stå natten over ved 25°. Det resulterende bunnfall frafiltreres, omrøres i 100 ml acetonitril, frafiltreres og tørres ved 60° (70 mmHg) i 3 timer for å gi 3,5 g 2-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-lH-benz[de]-isokinolin-1,3 (2H)-
dion; sm.p. 149-152° (spaltn.).
Eksempel 7
2-[( 4- Fenyl- 1- piperidinyl) metyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 6, bortsett fra at 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin , får man 2-[(4-fenyl-1-piperidinyl)metyl]-1H-benz[de]-isokinolin-1,3(2H)-dion.
Eksempel 8
2-[ 3- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) propyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1;1)
a) 2-( 3- Hydroksypropyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4-metylbenzensulfonatester
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (a) og (b), bortsett fra at 3-aminopropanol anvendes istedenfor etanolamin i del (a), får man 2-(3-hydroksypropyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonatester.
b) 2- [ 3- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- 1 ( 2H) - pyridinyppropyl]- lH- benz [ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10,3 g (0,025 mol) av esteren fra del (a) og 8,1 g
(0,051 mol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra hydrokloridsaltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i toluen og tørret over 4A° molekylsikt) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), for å gi en gummi som er uoppløse-lig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystalliseringer av filterkaken fra 95 % etanol og tørring ved 80° (0,1 mmHg) i 2 timer gir 3,5 g 2-[3-(3,6-dihydro-4-feny1-1-(2H)-pyridinyl)propy1]-lH-benz[de]
isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); som mørkner ved 242° og smelter ved 244-245,5°.
Eksempel 9
2-[ 3-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) propyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1,3-( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 8, bortsett fra at en ekvivalent mengde 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin i del (b), får man 2-[3-(4-fenyl-1-piperidinyl)propyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid.
Eksempel 10
2- [ 4- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H) - pyridinypbutyl]- lH- benz [ de] - isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 4- Hydroksybutyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4- metylbenzensulfonatester
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (a) og (b) , bortsett fra at 4-aminobutanol anvendes istedenfor etanolamin i del (a), får man 2-(4-hydroksybutyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonatester.
b) 2-[ 4-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) butyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10,6 g (0,025 mol) av esteren fra del (a) og 8,1 g (0,051 mol) 4-fenyl-1,2 ,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra' hydrokloridsaltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i kloroform og befridd for oppløsningsmiddel) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig) for å gi en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra etanol-kloroform (2:1) og tørring ved 80° (0,1 mm) i 10 timer gir 9,8 g 2-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)butyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 250-252°.
Eksempel 11
2-[ 6-( 3/ 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) heksyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 6- Bromheksyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion
100 g (0,5 mol) 1,8-naftalimid suspenderes i 2100 ml
dimetylformamid, og blandingen oppvarmes til 90° for å danne en fullstendig oppløsning. En oppløsning av 36,3 g (0,55 mol) kaliumhydroksyd (85 %-ig) i 100 ml metanol tilsettes, hvilket resulterer i umiddelbar dannelse av et gult bunnfall. Den resulterende blanding omrøres i 1 time ved 90° og avkjøles til
2 5°. 245 g (1,0 mol) 1,6-dibromheksan tilsettes, og blandingen oppvarmes igjen til 90° og omrøres i ytterligere 1 time. Et bunnfall blir tilbake i blandingen, men det er mer kornet enn det opprinnelige materiale. Reaksjonsblandingen avkjøles, og bunnfallet frafiltreres. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og residuet fortynnes med 500 ml heksan, hvilket umiddelbart fører til utfelling av rått 2-(6-bromheksyl)-lH-benz [de ] isokinolin-1 , 3 ( 2H) -dion. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med frisk heksan og tørres i 2 timer ved 50° (0,1 mmHg) for å gi 148 g 2-(6-bromheksyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion. En analytisk ren prøve fremstilles ved å oppløse det ovennevnte produkt i varm 95 %-ig etanol og omkrystallisere ved å la opp-løsningen avkjøles til 25°. Det resulterende bunnfall tørres i 2 timer ved 50° (0,1 mmHg) for å gi rent 2-(6-bromheksyl)-1H-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, sm.p. 95-96°. b) 2-[ 6-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) heksyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1) 18 g (0,05 mol) 2-(6-bromheksyl)-lH-benz[de]isokinolin-l,3(2H)-dion, fra del (a), 8,8 g (0,055 mol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (erholdt fra hydrokloridsaltet) og 6,5 g (0,05 mol) diisopropyl-etylamin tilbakeløpsbehandles i 500 ml toluen i 4 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 10 %-ig kaliumhydroksyd, og toluenoppløsningen filtreres derefter gjennom sintrert glass. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl, hvorved et bunnfall dannes. Bunnfallet filtreres fra de to flytende faser og omkrystalliseres fra varm 95 %-ig etanol som inneholder tilstrekkelig CHCl^til at alt materialet går i opp-. ::~ing ved oppvarmning. Det resulterende bunnfall tørres i 2 ^iir.er ved 50° (0,1 mmHg) for å gi 9,0 g 2-[ 6-(3,6-dihydro-4-
fenyl-1(2H)-pyridinyl)heksy11-lH-benz[deJ isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 259-261°.
Den frie base erholdt ved isolering fra detovennevnte salt, har et smeltepunkt på 107-109°.
Eksempel 12
2-[ 6-( 4- Fenyl- 1- piperidinyl) heksyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 11, bortsett fra at 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin i del (b), får man 2-[6-(4-fenyl-l-piperidinyl)-heksyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1).
Eksempel 13
2-[ 5-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) pentyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 5- Brompentyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion
Ved å følge fremgangsmåten fra del (a) i eksempel 11,
bortsett fra at 1,5-dibrompentan anvendes istedenfor 1,6-dibromheksan, får man 2-(5-brompentyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion; sm.p. 113-115°.
b) 2-[ 5-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) pentyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten i del (b) av eksempel 11, bortsett fra at 2-(5-brompentyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion anvendes istedenfor 2-(6-bromheksyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, får man 2-[5-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-pentyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1). Produktet renses ved omkrystallisering fra n-butanol; sm.p. 207-210°.
Eksempel 14
2-[ 5-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) pentyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 13, bortsett fra at 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin i del (b), får man 2-[5-(4-fenyl)-1-piperidinyl)-pentyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1).
Eksempel 15
5- klor- 2-[ 2-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) etyl]- lH- benz-[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 5- Klor- 2-( 2- hydroksyetyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4- metylbenzensul£onatester
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (a) og (b), bortsett fra at 3-klornaftalsyreanhydrid anvendes istedenfor naftalsyreanhydridet, får man 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz-[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonatester.
b) 5- Klor- 2-[ 2-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) etyl]- 1H-benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,0234 mol) av esteren fra del (a) og 7,5 g (0,047 mol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra saltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i toluen og tørret over 4A° molekylsikt) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 3 timer. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 1 time, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), hvorved man får en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken ut-føres ved å oppløse saltet i 1000 ml varm kloroform, inndampe til 300 ml, tilsette 300 ml varm absolutt etanol, avkjøle og fra-filtrere det resulterende bunnfall. Tørring ved 90° (0,1 mmHg)
i 3 timer gir 2,8 g 5-klor-2-[2-(3,6-dihydro-4-feny1-1(2H)-pyridinyl) etyl]-lH-benz[deJisokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 273-275° (spaltn.).
Eksempel 16
2-I 2-(4-Hyd roksy- 4- fenyl- l- piperidinyl) etyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1 , 3( 2H)- dion 10g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b), 4,9 g (0,028 mol) (4-hydroksy-4-fenyl)piperidin og 3,26 g (0,025 mol) diisopropyletylamin i 200 ml toluen tilbakeløpsbehandles i '3,5 timer. Toluenet avdampes, og residuet opptas i kloroform, vaskes med 10 %-ig KOH, filtreres og vaskes med vann (alle vandige lag efter-vaskes). Kloroform-lagene kombineres og oppvarmes med aktivt kull, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra etanol og toluen for å gi 2,2 g 2-|2-(4-hydroksy-4-fenyl-1-piperidinyl]etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion; sm.p. 177-179°.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen hvor R^" er hydrogen eller halogen; A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, og Z er valgt fra hvor R 3 er valgt fra fenyl, feny'1-lavere-alkyl og substituert fenyl, idet fenylsubstituentene er halogen, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) et substituert naftalsyreanhydrid med formelen omsettes med et alkanolamin med formelen
    hvor A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, for å danne en alkohol med formelen og denne forbindelse omdannes til en forbindelse med formelen
    hvor Y er en utgående gruppe, og denne forbindelse omsettes med en forbindelse med formel HZ hvor Z er som ovenfor angitt, eller b) et substituert naftalimid med formelen
    hvor R"*" er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med torrelen hvor Y<1>og Y er like eller forskjellige og er utgående grupper valgt fra tosylat, metansulfonat og halogen, og A er. en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, for å danne en forbindelse med formel V som derefter omsettes med en forbindelse med formel HZ hvor Z er som ovenfor angitt, eller en forbindelse med formel VII omsettes med en forbindelse med formelen Y-A-Z hvor Y og Z er som ovenfor angitt, eller en forbindelse med formel VII omsettes med en forbindelse med formel HZ hvor Z er som ovenfor angitt, og en kilde for formaldehyd, for å danne en forbindelse med formel I hvor A er -C^-.
NO752950A 1974-08-28 1975-08-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater NO142838C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/501,411 US3935227A (en) 1974-08-28 1974-08-28 2-[(Substituted-piperidinyl or tetrahydropyridinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO752950L NO752950L (no) 1976-03-02
NO142838B true NO142838B (no) 1980-07-21
NO142838C NO142838C (no) 1980-10-29

Family

ID=23993457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752950A NO142838C (no) 1974-08-28 1975-08-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3935227A (no)
JP (1) JPS5148672A (no)
BE (1) BE832860A (no)
CA (1) CA1068705A (no)
CH (1) CH613701A5 (no)
DE (1) DE2537773A1 (no)
DK (1) DK140098B (no)
FR (1) FR2282888A1 (no)
GB (1) GB1507717A (no)
HU (1) HU173113B (no)
IE (1) IE41648B1 (no)
NL (1) NL7509913A (no)
NO (1) NO142838C (no)
SE (1) SE7509534L (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4075211A (en) * 1973-06-20 1978-02-21 Basf Aktiengesellschaft Naphthalimide compounds and optical brighteners
US3996362A (en) * 1975-05-28 1976-12-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(piperidinyl or 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4006238A (en) * 1975-08-28 1977-02-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of 2-(hydroxyalkyl)-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones as anti-allergy agents
US4007191A (en) * 1975-10-14 1977-02-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones
US4070465A (en) * 1976-06-24 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-(substituted piperazinyl)-1H-benz [de]isoquinoline-1,3 (2H) -diones
US4062953A (en) * 1976-06-24 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4051246A (en) * 1976-09-29 1977-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted-1h-benz(de)-isoquinoline-1,3-(2h)-diones
US4115555A (en) * 1976-09-29 1978-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Substituted-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4180579A (en) * 1976-09-29 1979-12-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Substituted-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4146720A (en) * 1976-10-27 1979-03-27 Laboratorios Made, S.A. N-aminoethyl-substituted-3-nitronaphthalimides
US4782064A (en) * 1986-07-21 1988-11-01 American Cyanamid Co. 2-heteroaryl-alkyl-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
US5202318A (en) * 1990-05-14 1993-04-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes
US5858930A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 United Color Manufacturing, Inc. Liquid Benz-iso-Quinoline derivatives
US6150306A (en) * 1999-03-04 2000-11-21 Morton Internatioanl Inc. Fluorescent tracer dyes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3330834A (en) * 1967-07-11 Naphthalimide whitening agents anb method of making same
CH439286A (de) * 1962-04-10 1967-07-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen
US3697525A (en) * 1968-06-08 1972-10-10 Mitsubishi Chem Ind Fluorescent naphthalimide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO752950L (no) 1976-03-02
CH613701A5 (no) 1979-10-15
GB1507717A (en) 1978-04-19
NL7509913A (nl) 1976-03-02
SE7509534L (sv) 1976-03-01
DK140098B (da) 1979-06-18
DK385175A (no) 1976-02-29
FR2282888A1 (fr) 1976-03-26
CA1068705A (en) 1979-12-25
US3935227A (en) 1976-01-27
IE41648B1 (en) 1980-02-27
BE832860A (fr) 1976-03-01
HU173113B (hu) 1979-02-28
IE41648L (en) 1976-02-28
FR2282888B1 (no) 1980-05-16
DE2537773A1 (de) 1976-03-11
JPS5148672A (no) 1976-04-26
AU8367975A (en) 1977-02-10
NO142838C (no) 1980-10-29
DK140098C (no) 1979-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96768C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
US5322844A (en) Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
SK374892A3 (en) Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions
NO142838B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater.
US3940398A (en) 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
EP1106605A1 (en) Alpha1b-adrenergic receptor antagonists
PL180209B1 (pl) sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL
US5602138A (en) NKA affecting piperidyl heterobicyclic compounds
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
US4434171A (en) Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them
US3996363A (en) 2-[(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-yl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-diones
US3947452A (en) 2-[(Dihydroisoquinolinyl or dihydroisoindol-2-yl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
JP2002530379A (ja) 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類
US4007191A (en) 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones
NO143744B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive benz(de)isokinolin-derivater
US3940397A (en) 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
AU611728B2 (en) 4-phenyl-4-(n-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US3996362A (en) 2-[[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(piperidinyl or 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
JP2770497B2 (ja) トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
GB2311010A (en) Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US4291042A (en) Antidepressant piperidine derivatives
NZ226681A (en) Diazepinone derivatives: preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5028607A (en) Bis(aryl)alkene compounds
HU194228B (en) Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof