NO137496B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, farmakologisk aktive pentanolderivater - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk aktive pentanolderivater.

Description

Nærværende oppfinnelse angår en- analogifremgangsmåte for fremstilling av pentanolderivater med farmakologisk aktivitet.

Pentaholderivatene som- fremstilles ifølge oppfinnelsen representeres av den' generelle formel:;

hvor Rj, betyr et hydrogenatom eller gruppen CONH2.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes

i farmasøytiske og veterinærprepårater som omfatter som nødvendig aktiv ingrediens minst en av forbindelsene med formel I i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller et bindemiddel for dem.

Det er spesielt karbamatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen, som har særlig gode egenskaper. I US-patent 3.152.167 er det beskrevet lignende -karbamater som ifølge patentet har beroligende og muskelavslappende egenskaper, og det nevnes intet om andre terapeutiske virkninger. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har også beroligende egenskaper, men de har bare meget svake muskelavslappende egenskaper. Dessuten har spesielt det foretrukne karbamat også anti-aggressive, antidepressive og anti-krampeegenskaper, dvs. et videre spektrum av psykotropiske og neurotropiske egenskaper enn karbamatene ifølge US-patent 3.152.167.

Forbindelser med formel I hvor R, betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved å behandle i et organisk medium som f.eks. en alkohol, eksempelvis etanol, et keton med den generelle formel:

med et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumborhydrid eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator som f.eks. Raney-nikkel, slik at den ønskede alkohol med formel I dannes. Denne reduksjon .kan utføres ved omgivelsestemperatur eller ved svak oppvarmning av reaktantene.

Forbindelsen med formel I hvor R^ betyr gruppen

CONH2 kan.fremstilles ved å omsette alkoholen med formel I, oppnådd ved den ovenstående reduksjonsfremgangsmåte, med fosgen ved romtemperatur og i. et inert medium, eksempelvis toluen, for å gi det tilsvarende klorformiat som kondenseres med ammoniakk til den ønskede forbindelse med formel I.

Forbindelsen med formel II er beskrevet i Bull. Soc. Chim. France _49, 1875-1880 (1931) .

Denne forbindelse kan eksempelvis fremstilles ved å omsette 2-n-propyl-valeronitril med etylmagnesiumhalid og hydrolysere det dannede kompleks, eller ved å behandle 2-n-propyl-valerylklorid med etylkadmiumklorid.

2-propylpentanolderivater med formel I har blitt

funnet å besitte verdifulle farmakologiske.egenskaper som gjør dem nyttige i human- og veterinærterapien. Spesielt har det blitt oppdaget at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et vidt spektrum av psykotrope egenskaper og spesielt antidepressive og beroligende egenskaper omfattende uro-

dempende, antiaggressive og antikrampeegenskaper og, i høyere doser, én mild beroligende virkning. Ennvidere har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen praktisk talt ingen muskelavslappende egenskaper og er fullstendig fri for enhver stivkrampevirkning.

Disse farmakologiske egenskaper er totalt slik at

det er sannsynlig at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vil være nyttige ved behandling av mentale sykdommer hvor de kan utøve,overensstemmende med den administrerte dose, en mild beroligende virkning eller, på den annen side, en avgjort gjenopplivende virkning på de forstyrrede mentale prosesser.

Den gjenopplivende virkning vil oppnås med svake doser.som ikke er beroligende, og den milde beroligende virkning oppnås ved høyere doser.

Det er kjent at en pasient i en tilstand av dyp

depresjon og som behandles med antidepresjonsmidler kan vise - uroreaksjoner når depresjonen begynner å lette og når pasienten blir klar over sin deprimerte tilstand.

Dette fenomen er rapportert av Rech og Moore i

"An introduction to Psychopharmacology" p. 337 (1971), hvor det sies: "Det er rapporter om selvmordsforsøk under de be-gynnende stadier av behandling med antidepresjonsmedisiner.... når pasienten begynner å vise objektive tegn på forbedring.

Dette paradoksale fenomen under hva som synes å være en behandling har blitt forklart som en økning i psykomotordriic x den grad at pasienten er i stand til å utføre et selvmordønske,

men ennå lider av en tydelig grad av depresjonsvirkning."

Med et henblikk på å hindre disse uroreaksjoner når

det administreres antidepresjonsmidler har legen tydd til beroligende midler av den urodempende typen som han bruker sammen med det antidepresjonsmiddel som brukes.

Ennvidere, siden uro er involvert i større eller

mindre grad i alle depresjonstilfeller, vil antagelig ethvert middel som løser opp den medvirkende spenning, gi noen lindring.

Av denne grunn forener mange terapeutiske preparater både antidepres jons- og beroligende midler idet de fleste antidepresjonsmidler som nå brukes ikke har beroligende egenskaper.

Den avgjørende verdi hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligger i det faktum at de i en og samme molekyl med meget lav toksisitet, gir den dobbelte fordel at det virker både som et antidepresjonsmiddel kombinert med en beroligende virkning. Denne fordel gjør det mulig å unngå kombinasjonen av et antidepresjonsmiddel og et beroligende middel i samme preparat. Det gjør det også mulig å unngå administrasjon av et antidepresjonsmiddel og et beroligende middel som to separate medikamenter.

Det orginale ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligger i det faktum at hverken deres antidepresjonsegenskaper eller deres beroligende egenskaper har samme inten-sitetsgrad som den som karakteriserer virkningen av antidepresjonsmidler som sådan på den ene side og beroligende midler som sådanne på den annen side.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kombinerer disse to egenskaper slik .at den beroligende effekt som virker svakt, letter antidepresjonsvirkningen av disse forbindelser. Dette er slik fordi uro innvirker på oppførselen hos den deprimerte pasient som nevnt ovenfor. På denne måten blir pasienten gjort istand til å dra nytte av det maksimale av de to egenskapene som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen besitter, uten å være utsatt for den risiko å .erfare de uønskede bivirkninger som så ofte følger med administrasjonen av antidepresjonsmidler og beroligende midler som separate medikamenter.

Blant de antidepresjonsmidler som oppviser en beroligende faktor kan visse tricykliske antidepresjonsmidler nevnes. Disse forbindelser gir imidlertid til en viss grad bivirkninger av en anticholinergisk natur som f.eks. tørrhet i munnen, vanskeligheter med optisk tilpasning, svetting og tachycardia (hjertebank). Disse uønskede bivirkninger kan unngås med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved de doser som anvendes for å oppnå en antidepresjonsvirkning kombinert med en beroligende virkning.

Ennvidere er det vanligvis ved behandling av epileptiske pasienter med tricykliske antidepresjonsmidler nød-vendig å øke dosen av antikrampemiddel. Denne ulempe kan også unngås ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen siden den sistnevnte viser, ved beroligende og antideprasjonsdoser,

en antikrampevirkning av merkbar intensitet.

Den beroligende virkning som har blitt observert ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, gjør de sistnevnte istand til å bli klassifisert som et svakere beroligende middel, dvs. blant de psykotrope forbindelser som besitter en antikrampe, en urodempende og en antiaggressive virkning og er fri for enhver stivkrampeaktivitet. Ennvidere utvirker disse egenskaper deres virkning ved doser som alltid gir et meget fordelaktig forhold med den neurotoksiske dose 50 som er diskutert nedenfor. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan sammenlignes med forbindelser av benzodiazepintypen, men med den forskjell at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har praktisk talt ingen muskelavslappende egenskaper som i visse tilfeller kan frembringe tretthet og en tendens til å snuble. Ennvidere er den fredeliggjørende virkning allerede synlig ved ikke-sedative doser, noe som innebærer en fordel når det ikke er ønskelig med noen beroligende virkning.

Lik smerte er. de forskjellige typer av depresjon mangfoldige og utgjør en av de mest vidt spredte sykdommer som mennesket lider av. Av denne grunn er det meget vanskelig for doktoren å velge den blant de forskjellige medisiner som står til hans disposisjon, som vil være effektiv i det aktuelle tilfelle. Når psykiatrikeren står overfor et tilfelle av depresjon, er han ofte tvunget til å prøve seg frem med mange antidepresjonsmidler etter hverandre inntil han oppdager det mest egnede medikament.

Når det gjelder denne side av spørsmålet vil forbindelsene med formel I utgjøre verdifulle tillegg til det terapeutiske arsenal som står til doktorens disposisjon,

og vil om nødvendig skaffe nyttig erstatningsmedikasjon for en medisin som har blitt inneffektiv av en eller annen grunn som f.eks. en forandring i tilstanden hos pasienten eller til-

venning.

Den forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen som ble funnet å besitte spesielt nyttige antidepresjons- og beroligende egenskaper var '4-n-<p>rop<y>l-3-he<p>tanolkarbama<t>, herefter referert til som forbindelse A. Den annen forbindelse fremstilt.ifølge oppfinnelsen, nemlig 4-n-propyl-3-heptanol, er i det følgende referert til som forbindelse- B.

Farmakologiske forsøk har blitt foretatt med hensyn til å bestemme toksisiteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og nærværet av forskjellige egenskaper som sammen-lagt gjør forbindelsene nyttige som beroligende midler og .som antidepresjonsmidler.

1. Akutt toksisitet

LD^0 ble bestemt på hanmus av OF^-stammen ved intraperitoneal rute ved bruk av teknikken til Karber og Behrens.

Under disse betingelser ble LD^q for forbindelsene med formel I sammenlignet med I*D 5O av et beroligende middel, dvs. diazepam, under de samme betingelser, funnet å være som følger: ;Disse resultater viser at forbindelsene A og B er meget mindre toksiske enn diazepam. ;Hos rotter ble LD^q for forbindelse A ved intraperitoneal rute sammenlignet med LD^q for et antidepresjonsmiddel, dvs. imipramin under de samme betingelser, funnet å være som følger: ;Disse resultater viser at forbindelse A er meget mindre toksisk enn imipramin. ;" 2. Hypnotiske egenskaper ;De hypnotiske egenskaper for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble demonstret ved å studere stillings-reflekser. ;Hanmus av stammen OF^ som veide ca. 22 g, ble delt i grupper på 10. Dyrene i hver gruppe ble gitt en intraperitoneal dose av den forbindelse som skulle undersøkes slik at hver gruppe fikk en høyere dose enn foregående gruppe. ;Antallet dyr som mistet refleksen ved 6 til 10 minutter etter administrasjonen ble notert. ;På denne måte ble HD^Q bestemt, dvs. dosen av den undersøkte forbindelsen som fikk 50 % av dyrene til å miste stillingsrefleksen ved 6 til 10 minutter etter administrasjonen. ;De følgende resultater ble oppnådd: ;;3. Virkning på oppførselen ;a) Neurotoksisitet ;Testen som bruktes var den som er kjent som rotarod-testen beskrevet av Boissier (Therapie 1958, XIII, p. 1074-1118). Denne test er beregnet på å vurdere dyrenes evne til å koordi-nere sine bevegelser. ;Den ble utført på grupper av 10 mus som hver veide ca. 22 g. Forbindelsene som skulle testes ble administrert intraperitonealt til dyrene i hver gruppe slik at hver gruppe fikk en høyere dose enn den foregående gruppen. ;Tredve minutter etter administrasjonen ble musene plassert i 2 minutter på en trerulle méd 4,8 cm diameter som roterte med en hastighet av 4 omdreininger pr. minutt. Rullen hadde en grov overflate slik at musene ikke skulle gli. ;Med dette hjelpemiddel ble den neurotoksiske dose 50 (NTDj^q) bestemt, dvs. den dose med hvilken halvparten av dyrene ikke kunne holde seg på valsen i den tid som var fast-satt som referansetiden. ;Resultatene som ble oppnådd med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen var som følger: ;Verdien av denne test er dobbelt. Svikt hos dyrene gir en meget tidlig indikasjon på den minste ødeleggelse av de neuromuskulære funksjoner som ikke kan oppdages på noen annen måte. For det andre tjener denne testen som et sammenlignings-element for å trekke opp indekstall omfattende resultater oppnådd med andre oppførselstester. ;b) Trekk- test ;Denne test som er beskrevet av Courvoisier i ;Psychotropic Drugs, Milano, 1957, p. 373-391, ble foretatt for å bestemme de myorelakserende egenskaper hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved å gjøre det mulig å vurdere balanseevnen så vel som muskelspenning og -styrke. ;Testen ble utført på grupper av 10 hanmus av OF^-stammen som veide ca. 22 g. Den besto i å henge opp dyrene etter forlabbene i en horisontalt strukket wire. Det ble først notert den tid som behøvdes av en gruppe kontrolldyr på ;å få til gjenfinnelse, dvs. å plassere minst en av baklabbene på wiren. ;Hver gruppe dyr ble gitt en intraperitoneal dose av den forbindelse som skulle undersøkes slik at hver gruppe fikk en større dose enn den foregående gruppe. Det ble notert hvor mange av dyrene som hadde mistettrekk-refleksen 30 minutter etter administrasjonen av forbindelsen og ED^Q ble beregnet, dvs. den dose av forbindelsen som skulle studeres og som forårsaket tap av refleksen hos 50 % av dyrene. ;Under disse betingelser ble ED^Q for forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet å være som følger: ;c) Virkning på spontan motrisitet ;Formålet med denne test var å bestemme den dose av ;forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som var istand til å øke eller minske motrisiteten, dvs. en av oppførselsfaktorene hos dyret i dets vanlige omgivelser. ;Mus ble delt i flere like grupper på fra 10 til 20 dyr i hver. Utstyret besto av et dobbelt elektromagnetisk apparat på hvis ene side var plassert et bur inneholdende kontrollgruppen av dyr mens det på den andre siden var plassert et bur inneholdende samme antall mus som på forhånd var behandlet intraperitonealt med en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Dosen av forbindelsen var beregnet slik at hver gruppe dyr fikk en større dose enn den foregående gruppen. ;Så snart forbindelsen som skulle undersøkes var administrert ble alle bevegelser hos dyrene registrert gjennom den forstyrrelse de forårsaket i det magnetiske feltet og så addert for hver tidsperiode. ;På denne måten ble den signifikante dosen bestemt, dvs. dosen av den undersøkte forbindelse som er nødvendig for ;å minske med minst 30 % motrisiteten for de behandlede dyr sammenlignet med kontrollen. Det ble funnet at denne signifikante dose ble oppnådd 30 minutter etter administrasjon av forbindelsen som skulle undersøkes. ;De følgende resultater ble registrert: ;;4. Beroligende egenskaper ;a) Urodempende virkning ;Den urodempende virkning ble bestemt ved hjelp av ;fire platers testen av Boissier (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145-151 og den "elektrisk-frembragte kamp"-test. ;Fire platers testen ;Mus ble delt i flere identiske grupper på 10 til 20 dyr av hvilke en gruppe var kontrollgruppen. Det utstyret som ble brukt besto av et apparat på hvilket det var montert fire metallplater. Disse platene ble alternativt forbundet til positive og negative strømkilder slik at når strømmen ble slått på, ville ethvert dyr som passerte over platene få et elektrisk sjokk gjennom kontakt med to motstående elektriske poler. Hver mus ble individuelt plassert på apparatet. Halvparten av dyrene fikk undersøke platene uten strøm og halvparten med strøm påsatt. Hver gruppe dyr unntatt kontrollene ble gitt forskjellige doser av undersøkelsesforbindelsen intraperitonealt. Ingen dyr ble brukt to ganger, idet hver mus fikk undersøke platene enten med strøm eller uten. Antallet ganger hvert dyr ;3I; passerte over platene, enten med eller uten strøm, ble notert L■- og sammenlignet med det antall ganger de ubehandlede kontrolldyrene passerte over.de ikke-elektrifiserte platene. Det ble observert at de ubehandlede kontrollene meget raskt nektet å undersøke. de elektriske platene av frykt foir sjokk, mens de behandlede dyrene under innvirkning av den urodempende effekt av testforbindelsen var merkbart mindre redde. ;Denne test gjorde dét mulig å beregne dosen av forbindelsen.som var nødvendig for å oppnå en signifikant økning av elektriske plater som kunne passeres uten å øke antallet ikke-elektrifiserte plater som ble passerta ;Under disse omstendigheter ble det funnet at de effektive doser (ED) av forbindelsene med formel I var som følger: ;For sammenlignings skyld ble den samme test utført med diazepam og forbindelse A ved å bruke ED for begge forbindelser og følgende resultater ble registrert: ;Disse tallene viser at diazepam er mer aktiv enn forbindelse A. De resultater som oppnås uten strøm indikerer imidlertid at forbindelse.A ikke virker nedsettende når det gjelder normal motrisitet slik som diazepam gjør. Ennvidere har ikke diazepam noen antidepresjonsegenskaper. ;En toksiko-farmakologisk indeks ble også beregnet ved å sammenligne LD^q med ED registrert i den ovenstående test. ;Denne indeks oppnås ved den følgende brøk: ;Indeksen oppnådd for forbindelse A var 70 og for diazepam var 55, noe som viser at forbindelse A var mere fordelaktig enn diazepam. ;" Elektrisk- fremkalt kamp"- test ;Under visse betingelser reagerer et par mus på en elektrisk stimulanse ved en serie kamper som er fremkalt av uroen som blir følt av dyrene som resultat av det elektriske sjokket. Denne uro uttrykkes ved en kamp med det andre dyret som blir gjort ansvarlig. Av denne* grunn kan den følgende test ansees som et middel til å fastslå den urodempende virkning av en forbindelse.

Mus ble oppdelt i flere grupper hver på 8 dyr slik at det ble 4 par i hver gruppé. Dyrene som tidligere hadde vært på en diett bestående av bare vann ble plassert på en metallplate som ble gjort elektrisk ved hjelp av en stimulator som produserte en serie elektriske impulser med en intensitet varierende mellom 40 og 80 volt overensstemmende med følsom-heten hos dyrene. Hver serie av impulser varte totalt i tre minutter. Under denne periode ble det notert hvor mange kamper hvert par mus var engasjert i.

Gjennomsnittstallet av kamper kunne så beregnes for hver gruppe ved å dividere totalantallet kamper med antallet par mus.

Dyrene i hver gruppe ble så behandlet intraperitonealt med .den forbindelse som skulle undersøkes, som ble administrert på en slik måte at hver gruppe fikk en høyere dose enn den foregående gruppen. Tredve minutter etter administrasjonen ble dyrene igjen utsatt for de elektriske impulsene og minsk-ningen i antallet kamper dyrene var engasjert i ble registrert som prosent av antallet kamper de samme dyrene var engasjert i før behandlingen.

På denne måten var det mulig å beregne graden av beskyttelse mot uro som hver dose av den undersøkte forbindelsen kunne gi.

Med forbindelsene fremstilt ifølge

oppfinnelsen ble de følgende resultater notert:

En aktivitetsindeks kan også beregnes ved å sammenligne NTDj-0 med EDj-q oppnådd i den ovenstående test, dvs. den dose som kreves for å gi 50 % beskyttelse mot uro for de behandlede dyr sammenlignet.med de samme dyr før behandlingen.

Denne indeks oppnås ved den følgende brøk:

I tilfelle med forbindelse A er denne indeks 3,8, som viser at det eksisterer en betydelig sikkerhetsmargin mellom den urodempende dose og den neurotoksiske dose som påvirker neuromuskelfunksjonene.

b) Antiaggressiv virkning

Aggressivitet hos isolerte mus

Om en hanmus isoleres i et bur i 3 til 4 uker vil den spontant angripe ethvert annet dyr av samme art som plasseres i samme bur. Om det andre dyret også har vært isolert under samme betingelser finner det sted en rekke kamper.

Mus ble isolert i den tid som er nødvendig for å gjøre dem spontant aggressive. Par ble så bragt sammen og det

ble notert hvor mange kamper som foregikk i en periode på 3 minutter. Hver gruppe besto av fire par mus.

Dyrene i hver gruppe ble så behandlet intraperitonealt med undersøkelsesforbindelsen som ble administrert på en slik måte at hver gruppe fikk en større dose enn den foregående

gruppen. Tredve minutter etter administrasjonen ble parene

bragt sammen igjen i nye 3 minutter og antallet kamper notert.

ED^q ble så beregnet, dvs. den dose av forsøksforbindelsen

ved hvilken antallet kamper de behandlede dyrene var engasjert i var 50 % mindre enn antallet kamper de samme dyrene var engasjert i uten behandling.

ED^q registrert for forbindelsene frem-

stilt ifølge oppfinnelsen var som følger:

NTD

Aktivitetsindeksen 50 for disse to forbindelser <ED>50

ble også beregnet og ble funnet å være:

Disse resultater viser at det er en vid sikkerhetsmargin mellom den effektive dose og den neurotoksiske dose.

Aggressivitet hos dreper- rotter

Om hanrotter under visse betingelser holdes alene i et bur i flere uker, blir de spontant aggressive mot enhver mus som plasseres i det samme bur og den dreper den.

Mus ble innført en etter en i et bur inneholdende en isolert rotte og et utvalg ble gjort av rotter som straks drepte tre mus. På denne måten ble grupper på 6 til 8 rotter dannet. Rottene ble gitt forsøksbindelsen intraperitonealt på en slik måte at hver gruppe fikk en større dose enn den foregående gruppen. Tredve minutter etter behandlingen ble mus plassert i burene.

Antallet drepte mus pr. gruppe rotter ble notert

og ED5Q kle beregnet, dvs. dosen av forsøksforbindelsen ved hvilken antallet mus drept av de behandlede dyr var 50 % mindre enn antallet mus drept av de samme dyr før behandlingen, eller med andre ord dosen som reduserte aggressiviteten hos rottene med 50 %.

Under disse betingelser ble ED^0 for forbindelsene med formel I funnet å være som følger:

c) Forsterkning av sentralnervesystemnedsettende midler

Forsterkning av natriumpentobarbital

En intraperitoneal dose på 100 mg/kg av testforbindelsen ble administrert til grupper av 10 mus av OF^-stammen som veide ca. 22 g hver. Tredve minutter senere ble en intraperitoneal dose på 30 mg/kg natriumpentobarbital gitt til de samme dyrene.. Det ble notert gjennomsnittstid som det tok for dyrene å falle i søvn og gjennomsnittsvarigheten av søvnen. Den kombinerte virkningen av de to substanser som var administrert slik ble sammenlignet med virkningen av 100 mg/kg av den samme forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen gitt alene under de samme betingelser og av 30 mg/kg natriumpentobarbital også gitt alene under de samme betingelser.

De følgende resultater ble oppnådd med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen:

5. Leting etter mulige neuroleptiske egenskaper

Under1 de eksperimentalbetingelser som ble anvendt

ga alle stivkrampetestene (kryssing av labbene på samme side, firekorkers-testen, parallelstangtesten) som ble utført med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, negative resultater med doser helt opp til de hypnotiske dosene.

6. Antidepres i onsegenskaper

a) Antireserpinvirkning

Antidepresjonsmidler motvirker eller forsinker den

beroligende virkning av reserpin ved hjelp av ptosis- og catatonia-testene hos rotter, (ptosis ='nedsynkning av det ene eller begge øyelokk) (catatoni = en slags schizofreni).

Ptosis

En intraperitoneal dose på 40 mg/kg av forsøksfor-bindelsen ble gitt til grupper av 5 hanrotter av CF^-stammen som gjennomsnittlig veide 300 g. Tredve minutter senere ble en dose på 3 mg/kg reserpin.gitt på samme måte. Ptosis ble notert i forhold til hvor lang tid det var gått etter administrasjon av reserpin og ble vurdert for hvert øye overensstemmende med den følgende skala:

0 : øyelokk åpne

1 : øyelokk 1/4 lukket

2 : øyelokk 1/2 lukket

3 : øyelokk 3/4 lukket

4 : øyelokk helt lukket

Om således for eksempel et dyr hadde en ptosis på 1 for ett øye og 2 for det andre, ble det gitt en score på 15. Resultatene oppnådd for forbindelsene fremstilt

ifølge oppfinnelsen og med 5 mg/kg imipramin er gitt nedenfor, idet hvert tall representerer gjennomsnittet av ti tester

(5 dyr av hvilke begge øyne ble undersøkt).

Disse resultater viser at imipramin er mere aktiv enn forbindelsene Å og B i denne testen. Forbindelsene A og B er imidlertid mindre toksiske enn imipramin og har ikke anti-cholinergiske egenskaper slik som imipramin har. Dessuten har ikke imipramin urodempende aktivitet, som forbindelsene A og B har..

Catatonia

En intraperitoneal dose på 40 mg/kg av testforbindelsen ble administrert til grupper på 5 hanrotter av CF^-stammen som veide ca. 300 g. Tredve minutter senere ble en dose på 3 mg/kg reserpin gitt intraperitonealt. Ved forskjellige tidspunkter etter administrering av reserpinet ble dyrene hengt opp etter de fire labbene i en horisontalt strukket wire. De catatoniske dyrene var de som holdt seg i denne stillingen i minst 20 sekunder.

Resultatene som ble oppnådd med forbindelsene med formel I og 5 mg/kg imipramin er gjengitt nedenfor, idet hvert tall representerer gjennomsnittet oppnådd i fem tester. Hvert dyr som holdt stillingen i minst 20 sekunder fikk

scoren 1.

Disse resultater viser at forbindelsene A og B er mere aktive i denne testen enn imipramin ved de angitte doser.

b) Forsterkning av motorhyperaktiviteten frembragt av amfetamin

Forbindelser som har antidepresj.onsegenskaper for-sterker vanligvis motoraktiviteten som er resultatet av en injeksjon med amfetamin.

En intraperitoneal dose på 50 mg/kg av forsøks-forbindelsen ble administrert til grupper på 10 mus. Femten minutter senere ble en dose på 10 mg/kg amfetamin gitt de samme mus intraperitonealt. Kontrolldyrene fikk bare dosen med amfetamin. De således behandlede dyr ble så plassert på et dobbelt elektromagnetisk apparat beregnet på å måle deres motrisitetsgrad som beskrevet i test 3 c) ovenfor. Variasjon i deres motrisitet ble notert over en gitt periode ved å registrere selv deres minste bevegelser.

Resultatene oppnådd med 10 mg/kg amfetamin alene og 10 mg/kg amfetamin sammen med 50 mg/kg av forbindelse A er gitt nedenfor:

7. Antikrampevirkning

Pentylentetrazol- induserte anfall

Formålet med denne testen som ble utført på mus, var å bestemme om forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, når de gis preventivt intraperitonealt, var istand til ved visse doser å beskytte noen av dyrene mot epileptiske anfall frembragt ved en adekvat og forhåndsbestemt dose av pentylentetrazol som ville være 100 % dødelig i fravær av forbindelsen.

Testen ble utført på grupper av 10 hanmus. Hver gruppe dyr fikk en intraperitoneal dose av forsøksforbindelsen og slik at hver gruppe fikk en større dose enn den foregående gruppen. Tredve minutter etter administrering ble hvert av dyrene gitt 125 mg/kg pentylentetrazol intraperitonealt og antallet døde ble notert 3 timer etter administrasjon av pentylentetrazolet.

I tilfelle av forbindelsene med formel I ble ED^q, dvs. den dose som beskyttet 50 % av dyrene mot døden, funnet å være som følger:

Effektivitetsindeks for forbindelsene

ble også beregnet ved å sammenligne ED5q mea" den dose som kreves for å oppnå hypnotisk effekt i 50 % av dyrene. Denne siste verdi angis med symbolet HD^q eller hypnotisk dose 50 og

effektivitetsindeks ved brøken:

Effektivitetsindeksene for forbindelsene A og B og for fenobarbital var som følger:

Disse tallene viser at forbindelse A og B er meget mere fordelaktige enn fenobarbital, idet åntikrampedosen av forbindelsene A og B er meget lenger fra den hypnotiske dose.

8. Cholinolytiske egenskaper

Virkning med hensyn til tremorin

Når det injiseres i mus frembringer tremorin og dets metabolitt, oksotremorin, centralcholinergisk effekt, dvs. normal og frembragt skjelving såvel som perifere cholinergiske virkninger, dvs. gråting, svetting, diarré og spyttdannelse.

Hanmus av OF-^-stammen som veide 22 g ble delt i grupper på 10. Hver gruppe fikk intraperitonealt 50 mg/kg av forsøksforbindeIsen og tredve minutter senere 10 mg/kg av tremorin. Tredve minutter etter injeksjon av tremorin ble cholinergiske virkninger på hvert dyr notert ifølge denne skala:

0 = ingen virkning

1 = svak vikrning

2 = middels virkning

3 = sterk virkning

4 = meget sterk virkning

•Resultatene som ble oppnådd med forbindelse A og

50 mg/kg imipramin er gjengitt i den følgende tabell og representerer gjennomsnittet oppnådd méd dyrene i hver gruppe:

Disse tallene viser at forbindelse A ulik imipramin, ikke motvirker hverken centraleffekten eller periferieffekten frembragt av tremorin.

Det vil forstås at for terapeutisk bruk vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen normalt administreres i form av et farmasøytisk eller veterinærpreparat, som ønskelig kan være i en doseringsenhetsform som passer for den ønskede

administrasjons måte.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 4- n- propyl- 3- heptanol

a) Fremstilling av 4- n- propyl- 3- heptanon

I en kolbe ble det plassert 17 g (0,7 gatom) magnesium

dreiespon og 400 ml vannfri eter. Til denne blanding ble langsomt tilsatt under svak oppvarming 76,2 g (0,7 mol) gassformig etylbromid inntil magnesiumsponene hadde forsvunnet. Så ble en oppløsning av 44 g (0,35 mol) 2-n-propylvaleronitril i eter tilsatt til reaksjonsmediet. Komplekset som ble dannet ble spaltet med en blanding av saltsyre og is og så ble det resulterende imin hydrolysert under koking. Reaksjonsmediet ble ekstrahert med eter og ketonet ble destillert av fra eterløsningen.

På denne måte ble det oppnådd 4-n-propyl-3-heptanon som kokte ved 180°C under 760 mm Hg i et utbytte av 71 % beregnet på nitrilet.

b) Fremstilling av 4- n- propyl- 3- heptanol

I en Erlenmeyer-kolbe avkjølt med et isbad ble om-rørt med en magnetrører en suspensjon av 15,6 g (0,1 mol) 4-n-propyl-3-heptanon i 150 ml etanol. Til denne suspensjonen ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter en suspensjon av 7,6 g (0,2 mol) pulverisert natriumborhydrid i 20 ml vann. Da reaksjonen startet ble isbadet fjernet, løsningen ble omrørt i 4 timer ved romstemperatur og fikk så stå i 12 timer. Reaksjonsmediet ble så ekstrahert ved tilsetning av eddiksyre til pH 6. Oppløsningen ble konsentrert, gjort alkalisk ved hjelp av natriumkarbonat til et pH av 8,5 og så ekstrahert med eter. Den vandige fase ble igjen surgjort, gjort alkalisk og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble oppsamlet, tørket og inndampet. Den oppnådde rest ble destillert forsiktig to ganger under redusert trykk.

På denne måten oppnåddes 4-n-propyl-3-heptanol som kokte ved 195°C ved 760 mm Hg i et utbytte av 50 % beregnet på startketonet og 36 % beregnet på 2-n-propyl-valeronitril.

Eksempel 2

Fremstilling av 4- n- propy1- 3- heptanol

a) Fremstilling av 4- n- propy1- 3- heptanon

I en kolbe ble plassert 24,3 g (gatom) magnesiumspon

og 450 ml vannfri eter. Til denne blanding ble langsomt tilsatt 108,9 g (1 mol) gassformig etylbromid mens svak oppvarming ble bibeholdt inntil magnesiumsponene hadde forsvunnet. Mens det ble bibeholdt en nitrogenatmosfære i kolben ble 97,5 g (0,535 mol) vannfri kadmiumklorid tilsatt i løpet av 10 minutter og blandingen ble oppvarmet i en time. Eteren ble destillert av og erstattet med et ekvivalent volum vannfri benzen. Etter at kolben hadde blitt avkjølt med is ble en kald oppløsning av 130 g (0,8 mol) 2-n-propyl-valerylklorid i benzen tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så omrørt og kokt i 2 til 3 timer. Avslutningen på reaksjonen ble angitt ved det faktum at omrøring ble vanskeligere. Reaksjonsmediet ble ekstrahert med eter, og eteren ble destillert av fra eter-løsningen.

På denne måten oppnåddes 4-n-propy1-3-heptanon som kokte ved 180°C ved 760 mm Hg, i et utbytte på 96 % beregnet på valerylkloridet.

b) Fremstilling av 4- n- propyl- 3- heptanol I et bombe-apparat ble det plassert 15,6 g (0,1 mol)

4-n-propyl-3-heptanon, 100 ml absolutt etanol, 1 ml trietylamin og så 2 g Raney-nikkel (dvs. en findelt nikkelkatalysator oppnådd ved å oppløse med alkali-aluminiumet i en nikkel-aluminium-legering). Blandingen ble omrørt under hydrogentrykk på 30 kg/cm^ ved 50°C i 2 timer. Efter avkjøling ble gassen fjernet, suspensjonen ble filtrert og den resulterende opp-løsning ble fordampet og så destillert under vakuum.

På denne måten oppnåddes 4-n-propyl-3-heptanol som kokte ved 195°C i et utbytte på 46% beregnet på startketonet og 44% beregnet på 2-n-propylva.lerylklpridet.

Eksempel 3

Fremstilling av 4- n- propyl- 3- heptanolkarbamat

Til en kolbe inneholdende 2,1 g (0,022 mol) fosgen

i toluen ble raskt tilsatt 3,2 g (0,02 mol) 4-n-propyl-3-heptanol. Under denne operasjon ble reaksjonsmediet kontinuer-lig avkjølt og omrørt. Tredve minutter senere ble blandingen konsentrert under vakuum og' det rå klorformiat som ble dannet ble langsomt hellet i 30 ml (5 volumer) kald konsentrert ammoniakk. Utfeiningen som oppsto gikk over til en overliggende olje. Etter dekantering krystalliserte denne oljen i hvite krystaller som ble omkrystallisert fra etanol ved 65°C to ganger.

På denne måten ble det oppnådd 4-n-propyl-3-heptanolkarbamat som smeltet ved 53,5°C i et utbytte på 40%.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk aktive pentanolderivater med den generelle formel

   hvor R betyr et hydrogenatom eller gruppen CONI^, karakterisert ved at 4-n-propyl-3-heptanon med formelen

   behandles i et organisk medium med et reduksjonsmiddel for å danne den ønskede alkohol med formel I, som eventuelt omsettes med fosgen ved romtemperatur og i et inert medium for å danne det tilsvarende klorformiatderivat som endelig kondenseres med ammoniakk for å danne det ønskede karbamat med formel I.