CN101742911A - 用于增强谷氨酸能突触反应的二取代的酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防和治疗脑功能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑功能不全包括增强脑网络中负责基本和更高级行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及呼吸调节；以及与记忆损伤相关的认知能力，所述与记忆损伤相关的认知能力例如在多种痴呆、不同脑区之间的神经元活性的不平衡、以及如酒精、阿片剂、阿片样物质、巴比妥酸盐、麻醉剂或神经毒剂过量所导致的呼吸障碍中所观察到的，所述不同脑区之间的神经元活性的不平衡表现为例如：帕金森病、精神分裂症、呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、注意力不足过动症和情感或情绪障碍的障碍，以及涉及神经营养因子缺乏的障碍；或者由呼吸抑制结果所形成的如中枢性睡眠呼吸暂停、中风诱发的中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、先天性肺换气不足综合症、肥胖性肺换气不足综合症、婴儿猝死综合症、雷特综合症、脊髓损伤、创伤性脑损伤、陈-施氏呼吸(Cheney-Stokes respiration)、奥丁之诅咒(Ondines curse)、普拉德-威利氏综合症(Prader-Willi’s syndrome)和溺死等医学病症。在特定方面，本发明涉及用于治疗上述病症的化合物，以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责多种行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及基本功能(例如：呼吸)，直至更复杂的功能(例如：记忆和认知)。不同脑区之间的神经元活性的不平衡可能导致多种障碍，所述障碍包括精神和神经障碍、呼吸抑制以及涉及神经营养因子缺乏的障碍，所述精神和神经障碍包括记忆损伤、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感或情绪障碍。在特定方面，本发明涉及用于治疗上述病症的化合物以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。
相关申请
本专利申请要求临时申请号为U.S.60/930,633(于2007年5月17日提交)和U.S.60/958,069(于2007年7月2日提交)的申请的优先权，这两项申请与本申请的名称相同，在此将这两项申请整体引入作为参考。
背景技术
在哺乳动物的前脑中，许多位点的突触释放的谷氨酸刺激两类突触后离子型谷氨酸受体。这两类受体通常指DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体介导不依赖于电位的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生依赖于电位的迟慢兴奋性电流。对海马或皮质的切片的研究表明，介导快速EPSC的AMPA受体通常是在多数谷氨酸能突触中占优势的组分，并且AMPA受体的活性通常是NMDA受体活性的先决条件。
AMPA受体的表达遍布中枢神经系统。如Monaghan等在Brain Research324：160-164(1984)中所报道的，在新皮质的浅层、海马的各主要突触区和纹状体复合体(striatal complex)中发现了高浓度的所述受体。动物和人类的研究表明，这些结构组织复杂的知觉-运动(perceptual-motor)过程，并为更高级的行为提供基础。因此，AMPA受体介导了负责许多认知活动的脑网络中的传递。另外，AMPA受体在对负责控制呼吸的吸气驱动进行调控的脑区中表达(Paarmann等，Journal of Neurochemistry，74：1335-1345(2000))。
由于上述原因，调控并由此增强AMPA受体功能的药物可能对智力行为以及由药剂(例如：阿片样物质(opioids)和阿片剂(opiates))或其它方式诱发的呼吸抑制的逆转具有显著的有益效果。此类药物还应当有利于记忆编码。例如Arai和Lynch在Brain Research 598：173-184(1992)中所报道的，实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触反应的大小可以强化对长期增强(long-term potentiation，LTP)的诱导。LTP是随已知在学习过程中大脑内发生的重复性生理学活动而产生的突触联系的强度的稳定增加。
如由多个范式(paradigm)所评价的，增强谷氨酸受体的AMPA亚型的功能的化合物促进LTP的诱导，并有利于获取学习任务。例如见Granger等，Synapse 15：326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91：777-781(1994)；Arai等，BrainRes.638：343-346(1994)；Staubli等，PNAS 91：11158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等，JPET 278：627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146：553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等，PLoS Biol 3(9)：1-14(2006)以及Lynch和Rogers的US专利5,747,492。大量证据显示LTP是记忆的基础。例如，由del Cerro和Lynch在Neuroscience 49：1-6(1992)中所报道的，阻断LTP的化合物会干扰动物记忆形成，并且破坏人类学习的特定药物拮抗LTP的稳定性。学习简单的工作在海马中诱导LTP，在海马中保留由高频刺激产生的LTP(Whitlock等，Science 313：1093-1097(2006))，而维持LTP的机制可以维持空间记忆(Pastalkova等，Science 313：1141-1144(2006))。在学习领域中具有重大意义的发现是在体内以AMPA型谷氨酸受体正性调控剂进行治疗可以恢复中年动物中基本树突的LTP的稳定性(Rex等，J.Neurophysiol.96：677-685(2006))。
增强AMPA受体功能的药物可以有效地逆转阿片样物质和巴比妥酸盐诱导的呼吸抑制，而不会逆转止痛反应((Ren等，American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine，174：1384-1391(2006))。因此，这些药物可以用于预防或逆转阿片样物质诱发的呼吸抑制，并可以减轻其它形式的呼吸抑制，包括使用镇静剂和睡眠呼吸暂停引起的呼吸抑制。兴奋性突触传递提供在特定的脑区内增加神经营养因子的主要途径。由此，发现通过调控剂来增强AMPA受体功能可以增加神经营养因子(尤其是脑衍生神经营养因子或BDNF)的水平。例如，见Lauterborn等，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等，U.S.专利6,030,968；Lauterborn等，JPET 307：297-305(2003)；和Mackowiak等，Neuropharmacology 43：1-10(2002))。其它研究将BDNF水平与许多神经系统疾病联系在一起，例如帕金森病、注意力不足过动症(ADHD)、孤独症、脆性X综合症和雷特综合症(Rett Syndrome，RTT)。例如，见O’Neill等，Eur.J.Pharmacol.486：163-174(2004)；Kent等，Mol.Psychiatry 10：939-943(2005)；Riikonen等，J.Child Neurol.18：693-697(2003)和Chang等，Neuron 49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可以用于治疗上述以及其它由谷氨酸能不平衡或神经营养因子缺乏而导致的神经系统疾病。
Ito等在J.Physiol.424：533-543(1990)中描述了选择性地促进AMPA受体的化合物的原型(prototype)。作者发现益智药物阿尼西坦(N-甲氧基苯甲酰基-2-吡咯烷酮)可以增加由在爪蟾卵母细胞中表达的脑AMPA受体所介导的电流，而不影响由γ-氨基丁酸(GABA)、红藻氨酸(KA)或NMDA受体产生的应答。向海马切片中灌注阿尼西坦也显示能够充分提高快速突触电位的大小，而不改变静息膜的特性。已经证实阿尼西坦在海马的多个部位增强突触反应，并且对NMDA受体介导的电位没有影响(Staubli等，Psychobiology 18：377-381(1990)和Xiao等，Hippocampus 1：373-380(1991))。
已经发现阿尼西坦可以非常快速的起效并非常快速的被洗出，没有明显的持久作用，可以重复使用，这是行为相关的药物所需要的特征。然而，阿尼西坦的确存在一些缺点。阿尼西坦的外周神经给药(peripheraladministration)可能对脑受体不起作用。该药物仅在高浓度(约1000μM)下起作用，并且在对人进行外周神经给药以后，该药物的80％被转变成甲氧基苯甲酰基-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530：397-406(1990))。已经发现代谢产物甲氧基苯甲酰基-GABA的活性比阿尼西坦的活性低。除这些问题以外，阿尼西坦被公认为对脑内众多的其它神经递质和酶靶点具有作用，使任何声称的治疗性药效的机制不确定。例如，见Himori等，Pharmacology Biochemistry and Behavior 47：219-225(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61：683-689(1993)；Nakamura和Shirane，Eur.J.Pharmacol.380：81-89(1999)；Spignoli和Pepeu，Pharmacol.Biochem.Behav.27：491-495(1987)；Hall和Von Voigtlander，Neuropharmacology 26：1573-1579(1987)；和Yoshimoto等，J.Pharmacobiodyn.10：730-735(1987)。
已经描述了一类增强AMPA受体的化合物，该类化合物没有显示出阿尼西坦的低效力和固有的不稳定的特征(Lynch和Rogers，美国专利5,747,492)。这些被称为“Ampakines”R的化合物可以为取代的苯甲酰胺，所述取代的苯甲酰胺包括例如6-(哌啶-1-羰基)喹喔啉(CX516；AmpalexR)。通常，它们在化学上比阿尼西坦更稳定，并且显示出改进的生物利用度。CX516在用于检测治疗记忆障碍、精神分裂症和忧郁症的有效药物的动物试验中有活性。在三个独立的临床试验中，CX516显示了有效促进多种形式的人类记忆的证据(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology146：553-559(1997))。
已经发现另一类Ampakines(苯并噁嗪)在用于评价产生认知增强的可能性的体外和体内模型中具有极高的活性(Rogers和Lynch；美国专利No.5,736,543)。取代的苯并噁嗪是刚性的苯甲酰胺类似物，与柔性的苯甲酰胺CX516相比，具有不同的受体调控特性。
已经发现某些2，1，3取代的苯并噁二唑(benzoxadiazole)化合物在注意力不足过动症(ADHD)、精神分裂症和认知的动物模型中，明显且出人意料地比先前在US 2002/0055508和US 2002/0099050中公开的化合物更有效。这类新的N，N-二取代的酰胺(I)显示出显著的增强AMPA介导的谷氨酸能突触反应的活性。
发明内容
一方面，本发明包括以结构式I表示并在下面的具体实施方式的第II部分中描述的化合物。已经发现施用此类化合物可以增强AMPA介导的谷氨酸能突触反应，并在右旋苯丙胺(d-amphetamine)刺激的行动测试中显著改善啮齿类动物的行为。已经证明该行为测试可以用来评价用于治疗精神分裂症和ADHD的神经安定药的效力。在体内增加谷氨酸能突触反应方面，所述化合物明显且出人意料地比先前描述的化合物更有效力。该活性转化为药物化合物和相应的使用方法(包括治疗方法)，相比于现有技术的组合物，该方法所使用的本发明的化合物的浓度显著降低。另外，与先前描述的化合物相比，本发明的化合物表现出改善的药物代谢动力学性质，并且具有良好的口服生物利用度。
本发明的化合物提高AMPA受体介导的反应的能力使该化合物可以用于多种目的。所述目的包括促进依赖于谷氨酸受体的学习行为、对AMPA受体或利用这些受体的突触在数量上减少或效力上降低的病症进行治疗、以及增强兴奋性突触活性以恢复脑亚区之间的不平衡或提高神经营养因子的水平。
在另一方面，本发明包括一种用于治疗哺乳动物受试者的方法，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、或兴奋性突触的数量或强度不足、或者AMPA受体的数量不足，从而导致记忆或其它认知功能受损。上述病症还可以引起皮质/纹状体失衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
在另一方面，本发明包括在患有呼吸抑制的受试者中减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括给受试者施用一定量的本发明的化合物，该量足以减轻或抑制呼吸抑制。在本发明的一个实施方式中，所述受试者是人。在另一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物。本发明还要求了用于减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括给受试者施用一定量的本发明的化合物与阿片型止痛剂(opioid analgesic)的组合；该阿片剂的实例包括但不限于阿芬太尼(alfentanyl)和芬太尼(fentanyl)。
在另一方面，本发明包括用于在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减轻或抑制与呼吸相关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给受试者施用一定量的本发明的化合物，该量足以减轻或抑制与呼吸相关的睡眠障碍。
根据上述方法，用有效量的结构式I所示并在下面的具体实施方式的第II部分中描述的化合物来对所述受试者进行治疗，该化合物处于药学上可接受的载体中。通过结合附图阅读以下本发明的具体实施方式，将更为完整地认识到本发明的上述和其它目的和特征。
具体实施方式
I.定义
除非另外指出，下面的术语具有以下含义。用于描述本发明但本文没有具体定义的其它术语与本领域技术人员在使用这些术语的上下文中赋予它们的含义相同。
本文所用术语“烷基”指含碳和氢的完全饱和的一价基团，该烷基可以是直链的、支链的或环状的。烷基基团的实例为甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基。
符号
用来描述亚烷基基团，其中两条线之间的接合点代表亚甲基(CH2)基团，且n为0-7的整数。n为整数0用来表示不存在亚甲基基团。
本文所用术语“环烷基”指在一个环中含有直至8个碳以及氢的完全饱和的一价基团。环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。当用于上下文中时，所述术语环烷基还可以指含有杂原子B基团的环烷基基团(杂环)。
本文所用术语“二环烷基”指在二环中含有直至10个碳以及氢的完全饱和的一价基团。二环烷基基团的实例为二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.3]壬基和二环[3.2.1]辛基。
本文所用术语“氮杂二环烷基”指在二环中含有直至10个碳以及氢和1个氮原子的完全饱和的一价基团。氮杂二环烷基的实例包括1-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基和1-氮杂二环[3.2.1]辛基。
本文所用术语“烯基”指含有一个或两个不饱和位点的含碳和氢的一价基团，该烯基可以是直链、支链的或环状的。烯基基团的实例为乙烯基、正丁烯基、正庚烯基、异丙烯基、环戊烯基、环戊烯基乙基和环己烯基。
术语“取代的”涉及“取代的烷基”基团(包括环烷基和二环烷基基团)、“取代的烯基”基团和“取代的炔基”基团、以及其它相关的取代的基团(例如：羧基烷基、磺酰基烷基)，指一个或多个用来取代H的官能团(依赖于取代基，含有1-8个碳原子、1-7个碳原子、1-6个碳原子、1-3个碳原子、2-8个碳原子、2-7个碳原子、2-6个碳原子、3-8个碳原子等)，例如：含有1-8个碳原子的烷基(包括含有3-7个碳原子的环烷基)、芳基、取代的芳基、酰基、卤素(即卤代烷基，如CF3)、酰胺基(amido)、硫代酰胺基(thioamido)、氰基、硝基、炔基、叠氮基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、酰氨基(acylamino)、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基(carboxamido)、硫代(thio)、硫醚、饱和的和不饱和的环烃、杂环等等，或本文描述的其它情况(见下文的术语“取代的”)。
术语“芳基”指取代的或未取代的单环(例如：苯基)或多重稠环(例如：萘基)一价芳香基团。其它实例包括环中具有一个或多个氮、氧或硫原子的杂环芳香环基团，例如：噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、咪唑基(imidazolyl)、呋喃基、吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基(pyridyl)、噻吩基和吲哚基。因此，在上下文中使用的术语“芳基”包含了术语“杂芳基”。
用于术语“取代的芳基、取代的芳环、取代的杂芳基或取代的杂芳环”中的术语“取代的”在本文中表示可以存在的一个或多个取代基，所述取代基选自原子和基团，当存在所述取代基时，该取代基不会妨碍所述化合物作为AMPA受体功能增效剂的功能。可以存在于取代的芳环或杂芳环基团中的取代基的实例包括但不限于：如(C1-C7)烷基、(C1-C7)酰基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基、卤素、氰基、硝基、酰胺基(任选地被一个或两个C1-C7的烷基基团所取代)、硫代酰胺基(任选地被一个或两个C1-C7的烷基基团所取代)、叠氮基、(C2-C7)炔基、(C1-C7)卤代烷基(例如：CF3)、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基((C2-C8)alkoxyalkyl)、氨基、(C1-C7)烷基氨基和二烷基氨基、(C1-C7)酰氨基、(C1-C7)酰氧基、芳氧基、(C1-C7)芳氧基烷基、(C1-C7)羧基烷基、羧酰胺基、硫代、(C1-C7)硫醚、饱和的和不饱和的(C3-C8)环烃、(C3-C8)杂环等等。应当注意的是，本文公开的各取代基自身可以是取代的。
“杂环”或“杂环的”指一种碳环，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子(直至6个原子、直至4个原子、1个、2个或3个原子)所置换，所述杂原子例如氮、氧或硫。杂环的实例包括但不限于：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、2-吡咯烷酮、δ-戊内酰胺、δ-戊内酯和2-哌嗪酮。
术语“取代的杂环”指如上所述的一种杂环，该杂环含有一个或多个官能团，例如：低级烷基、酰基、芳基、氰基、卤素、酰胺基、硫代酰胺基、叠氮基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基、硫代、硫醚、饱和的和不饱和的环烃、杂环等等，或本文描述的其它情况。
本文所用的术语“化合物”指本文公开的任意一种特定的化学化合物。在上下文中的应用中，该术语通常指单个化合物，但是在某些情况下也可以指公开的化合物的立体异构体和/或光学异构体(包括对映体纯(enantiopure)化合物、富对映异构体化合物和外消旋混合物)。
术语“有效量”指选定的式I的化合物的量，在上下文预期的用途中，该化合物的量能够实现预期的结果，例如：通过提高AMPA受体活性来增强谷氨酸能突触反应。精确用量可以依赖于所选的特定化合物和它的预期用途、受试者的年龄和体重、给药途径等(包括该化合物的效用的持续时间)而改变，但是可以由常规实验容易地确定。在治疗病症或疾病状态时，有效量为用于有效地治疗该特定病症或疾病状态的量。
术语“药学上可接受的载体”指对给药的受试者没有不能接受的毒性的载体或赋形剂。E.W.Martin在“Remington’s Pharmaceutical Sciences.”中详尽地描述了药学上可接受的赋形剂。
胺化合物的“药学上可接受的盐”(例如：本发明中预期的胺化合物)为具有以无机阴离子或有机阴离子作为相反离子的铵盐，所述无机阴离子例如：氯、溴、碘、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等等，所述有机阴离子例如：乙酸根、丙二酸根、丙酮酸根、丙酸根、富马酸根(fumarate)、肉桂酸根(cinnamate)、甲苯磺酸根(tosylate)等等。
本说明书中通篇使用的术语“患者”或“受试者”用于描述采用本发明提供的化合物或组合物进行治疗或使用本发明提供的化合物或组合物的动物，通常为哺乳动物，包括人类。对于治疗或应用于那些特定动物(具体地，例如：受试者为人、或患者)所特有的病症或疾病状态，术语患者或受试者指该特定动物。
术语“感觉运动问题”用来描述在不能整合源自五种已知感觉方式的外部信息从而指导合适的身体反应(包括运动和行动)的患者或受试者中出现的问题。
术语“认知工作”或“认知功能“用来描述患者或受试者的涉及思考或认识的努力或过程。顶叶、颞叶和额叶的联络皮质(association cortices)(约占全部人类脑组织的75％)的多种功能负责大量的在感觉输入与运动输出之间进行的信息处理。联络皮质的多种功能通常指认知，所述认知的字面意义是指认识世界的过程。选择性关注特定的刺激、认识并识别这些相关刺激的特征以及计划并体验应答是一些由人脑介导的与认知相关的过程或能力。
术语“脑网络”用来描述脑的不同解剖学区域，所述不同解剖学区域之间通过神经元细胞(neuronal cell)的突触活动而彼此进行沟通。
术语“AMPA受体”指在一些膜中发现的蛋白质聚集体，该受体允许阳离子穿过所述膜以响应谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)的结合(binding)，但是不响应NMDA的结合。
术语“兴奋性突触”用来描述一种细胞间连接，在该连接处，由一个细胞释放一种化学信使而引起另一个细胞的外膜去极化。兴奋性突触描述具有逆转电位(reversal potential)的突触后神经元，该逆转电位比阈电位(thresholdpotential)更大(more positive)，因此在此类突触中，神经递质提高了获得兴奋性突触后电位的可能性(触发神经元产生动作电位)。逆转电位和阈电位决定了突触后兴奋和抑制。如果突触后电位(“PSP”)的逆转电位比动作电位的阈值大，则神经递质的作用是兴奋性的，并产生兴奋性突触后电位(“EPSP”)并由所述神经元触发动作电位。如果突触后电位的逆转电位比动作电位的阈值更小(more negative)，则神经递质是抑制性的，并可以产生抑制性突触后电位(IPSP)，由此降低突触触发动作电位的可能性。突触后动作的一般原则是：如果逆转电位比阈值更大，则产生兴奋性结果；如果逆转电位比阈值更小，则出现抑制。例如，见由Dale Purves编辑的Neuroscience(神经学)，第7章，(Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA 1997)。
术语“运动工作”用来描述患者或受试者采取的涉及运动或动作的努力。
术语“感知工作”用来描述患者或受试者的专注于感觉输入的行为。
术语“突触反应”用来描述在一个细胞中由另一个与它紧密接触的细胞释放的化学信使所导致的生物物理反应。
术语“谷氨酸功能低下的病症(hypoglutamatergic condition)”用来描述由谷氨酸(或相关的兴奋性氨基酸)介导的传递减少到低于正常水平的状态或病症。传递包括谷氨酸的释放、结合至突触后受体、以及整合至这些受体的通道的开放。谷氨酸功能低下的病症的终点是降低兴奋性突触后电流。该兴奋性突触后电流可以来自于上述提到的三个传递阶段中的任意一个阶段。被认为是谷氨酸功能低下的病症并可以用根据本发明的化合物、组合物和方法治疗的病症或疾病状态包括例如：记忆丧失、痴呆、抑郁症、注意力障碍(attention disorder)、性功能障碍、运动障碍(movement disorder)(包括帕金森病、精神分裂症或精神分裂症样行为)、记忆和学习障碍(memory andlearning disorder)(包括由衰老、外伤、中风和神经退化性疾病引起的障碍，例如：与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老、呼吸抑制和睡眠呼吸暂停相关的障碍)。本领域普通技术人员可以容易地识别并诊断这些病症。
术语“皮质-纹状体失衡”用来描述在互联皮质(interconnected cortex)和下面的(underlying)纹状复合体(striatal complex)中的神经元活性的平衡偏离正常状态。“活性”可以通过电记录或分子生物学技术来评价。失衡可以通过将这些测量方法应用于上述两种结构或通过功能性(行为的或生理学的)标准来确定。
术语“情感障碍”或“情绪障碍”描述当悲伤或高兴过度强烈并且对生活活动的压力持续超出预期的效果、或内源性地产生悲伤或高兴时的状况。本文所用术语“情感障碍”包含所有类型的情绪障碍，例如在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版(DSM IV)，第317-391页中所描述的。
术语“精神分裂症”用来描述普通类型的精神病病症，其特征为思考过程失调(例如：错觉和幻觉)，以及对其他人和外部世界的个人注意力严重减退并只专注于他或她自己。目前认为精神分裂症是一组精神障碍，而不是单一的实体，并且反应性精神分裂症和进行性精神分裂症之间存在差异。本文所用的术语精神分裂症或“精神分裂症样”包含所有类型的精神分裂症，包括流动性精神分裂症(ambulatory schizophrenia)、紧张性精神分裂症、青春型精神分裂症、潜伏型精神分裂症、进行性精神分裂症(processschizophrenia)、假性神经症型精神分裂症、反应性精神分裂症、单纯型精神分裂症、和相关的精神障碍(psychotic disorder)(此类障碍与精神分裂症类似)，但是本质上不是必须被诊断为精神分裂症。精神分裂症和其它精神障碍可以用例如在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版)(DSM IV)的293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8部分中确立的指导方法进行诊断。
术语“脑功能”用来描述对外部刺激和内部动机过程进行感知、整合、过滤和应答的组合工作。
术语“受损”用来描述在低于正常的水平运行的功能。受损的功能可能显著地受到影响，以致该功能几乎不能进行、实质上不存在或以显著低于正常的方式运行。受损的功能还可以是次优选的(sub-optimal)。所述受损的功能随患者的严重程度以及要治疗的病症而改变。
本文所用的术语“呼吸抑制”指以呼吸频率以及驱动颅和脊髓运动神经元的吸气减少为特征的多种病症。具体地，呼吸抑制指与呼吸节奏产生的活动相关的脊髓神经系统网络不响应血液中累积的PCO2水平(或PO2水平降低)，并且不能随后刺激控制肺部肌肉系统的运动神经元。
本文所用的术语“睡眠呼吸暂停”指与呼吸相关的睡眠障碍，有两种类型：中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停。中枢性睡眠呼吸暂停被定义为：在睡眠过程中导致所有呼吸努力(respiratory effort)停止的神经学病症，通常伴随血氧饱和度降低，如果控制呼吸的脑干中枢关闭，则不存在呼吸努力也没有呼吸。自动呼吸反射会使人从睡眠中醒来，因此可能导致几乎没有睡眠。阻塞性睡眠呼吸暂停的特征为在睡眠过程中由于上呼吸道阻塞和/或萎陷(collapse)而引起的呼吸反复性暂停，并随后醒来以进行呼吸。在呼吸暂停的过程中，延续呼吸努力。
本文所用的术语“前体药物(pro-drug)”指代谢不稳定的衍生物，处于母型的(parent form)该衍生物在药学上是无活性的，但是在人或动物血浆中迅速代谢为药学上有活性的形式。本文所用的前体药物的实例包括但不限于：在合适的位置含羟基的酯衍生物或含氨基的酰胺衍生物，此类酯或酰胺包括但不限于由取代的或未取代的天然的或非天然的氨基酸形成的酯或酰胺。
除非另外描述，术语“共同给药”或“组合治疗”用来描述以有效量同时使用至少两种活性化合物来治疗疾病状态或病症的治疗。尽管术语共同给药优选包括同时给患者施用两种活性化合物，但是所述化合物不是必须同时施用于患者，只要在患者中同时存在有效量的单个化合物即可。
II.本发明的化合物
一方面，本发明涉及具有增强AMPA受体功能的性质的化合物。这些化合物为具有如下结构式I的物质或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、或多晶型物：
其中：
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、或者未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、或者未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基，
F＝O或S，
A为H、未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链炔基、未取代的或取代的-C3-C7的环烷基、未取代的或取代的-C3-C7的烷基环烷基、未取代的或取代的芳基或杂环、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基杂环；
n＝0、1、2、3、4、5或6；
B为-C＝、C-Ra、O、N、S、C＝O、S＝O或SO2；
Ra为H、卤素(优选F)、OH、O-烷基、氰基、或者未取代的或取代并任选地与D形成C3-C7的环烷基基团的-C1-C6的烷基；当B为O、S、S＝O、C＝O或SO2时，不存在D，或者当B为-C＝、-C-Ra或N时，如果存在D，则D结合于B，并且D为H、卤素(优选F)、ORb、未取代的或取代的并任选地与Ra形成C3-C7的环烷基基团的-C1-C6的支链或非支链烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链炔基、未取代的或取代的-C3-C7的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环、未取代的或取代的-C2-C7的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基杂芳基、未取代的或取代的-C1-C7的磺酰基烷基、未取代的或取代的磺酰基芳基、或者未取代的或取代的磺酰基杂芳基，或者当B为-C-Ra时，Ra和D任选地与B形成＝N-Rc或＝N-ORc基团，其中Rc为H、或者未取代的或取代的-C1-C7的烷基，或者当B为-C-Ra时，Ra和D任选地与B形成＝N-Rc或＝N-ORc基团，其中Rc为H、或者未取代的或取代的C1-C7的烷基；以及
Rb为H、未取代的或取代的-C1-C7的支链或非支链烷基、或者未取代的或取代的-C2-C7的酰基。
优选的实施方式包括根据下述式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基、或者未取代的或取代的C3-C7的环烷基；
n为0、1、2或3；
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D；当Ra为H或烷基时，D为H或OH；或者当Ra为F时，D为F。
优选的实施方式包括根据下述式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基；
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D；当Ra为H或烷基时，D为H或OH；或者当Ra为F时，D为F。
更优选的实施方式包括根据下述式IV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
n为0、1或2。
更优选的实施方式包括根据下述式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R1为H、F或C1-C4的烷基，
R2为H、F、CN、取代的或未取代的杂环、或者OR3，
R3为H、取代的或未取代的C1-C6的烷基。
更优选的实施方式包括根据下述式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R为H、或C1-C4的烷基。
仍然更优选的实施方式包括根据下述式VII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D；当Ra为H或烷基时，D为H或OH；或者当Ra为F时，D为F。
仍然更优选的实施方式包括根据下述式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D；当Ra为H或烷基时，D为H或OH；或者当Ra为F时，D为F。
仍然更优选的实施方式包括根据下述式IX的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R1为H、或者C1-C4的烷基，
R2为H、或者取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R3为H、或者取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R4为H、或者取代的或未取代的C1-C6的烷基。
在另一方面，本发明提供式I-IX的化合物，这些化合物选自：
N-环庚基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(4，4-二甲基环己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-螺[2.5]辛-6-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环戊基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环丁基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环己基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环戊基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环丁基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-D3-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环己基-N-乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(环己基甲基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-苯甲基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-吡啶-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-苯基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环丙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
4-[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐，
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(1-甲酰基哌啶-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-[1-(甲磺酰基]哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噻二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基喹喔啉-6-羧酰胺，
N-甲基-N-(4-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-[4-(羟基亚氨基)环己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-[4-(甲氧基亚氨基)环己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(4，4-二氟代环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(4-氟代环己-3-烯-1-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-乙炔基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基环己基)-N-D3-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺，
N-(顺-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-[反-4-(2H-四唑-2-基)环己基]-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-叠氮环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-氨基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-3-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-3-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(3-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(3，3-二氟代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(2-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(2，2-二氟代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
L-丙氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺，
L-缬氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己酯盐酸盐，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己酯盐酸盐。
III.合成
本发明的化合物的合成优选通过下述方案进行。可选择地，也可以使用由本领域现有的方法学确定的类似的合成法。
在所述方案中，用于制备N-甲胺4(A＝Me)的步骤A和B使用标准条件进行，例如：将胺1溶解于适当的有机溶剂(例如，二氯甲烷)中，加入碱(例如，处于水中的NEt3或NaHCO3)，然后加入处于有机溶剂(例如，二氯甲烷)中的苯甲氧羰酰氯(Cbz-Cl)溶液，从而形成氨基甲酸苄酯2(步骤A)。然后用例如处于适当的有机溶剂(例如，四氢呋喃(THF))中的氢化锂铝(LiAlH4)来还原所述氨基甲酸酯2，得到胺4(A＝Me，步骤B)。可选择地，如步骤C所示，可以使用标准条件(例如：处于适当的溶剂(如乙醇)中的Pd/C)，在胺(ANH2)的存在下，通过将酮3还原胺化来制备胺4。以4-氨基-3硝基苯甲酸5为原料来合成酰基氯8a，首先在氢氧化钾的存在下，用处于乙醇中的次氯酸钠将4-氨基-3硝基苯甲酸5氧化，得到中间体6(步骤D)，然后，如步骤E所示，用处于合适的溶剂(例如，乙醇)中的亚磷酸三乙酯(P(OEt)3)将中间体6还原，得到苯并呋咱羧酸7。在步骤F中，通过在甲苯中与亚硫酰氯一起回流而将所述羧酸7转变为所述酰基氯8a。使用标准的酰胺偶联(amide coupling)条件，分别使用胺1和4可以将所述苯并呋咱羧酸7转变为酰胺9a和酰胺10a，所述标准的酰胺偶联条件例如：处于合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟磷酸酯(HBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(步骤G)。可选择地，使用标准的偶联条件，在碱的存在下，分别使用胺1和4可以将所述酰基氯8a转变成酰胺9a和酰胺10a，所述碱例如：以二氯甲烷作为溶剂的三乙胺、或处于水和二氯甲烷中的水合碳酸氢钠(步骤H)。使用标准的偶联条件，在碱的存在下，分别使用胺1和4可以由可商购得到的苯并噻二唑酰基氯8b制备苯并噻二唑酰胺9b和苯并噻二唑酰胺10b，所述碱例如：以二氯甲烷作为溶剂的三乙胺、或处于水和二氯甲烷中的水合碳酸氢钠(步骤H)。使用标准方法，将可商购得到的3，4-二氨基苯甲酸与乙二醛缩合，然后在甲苯中与亚硫酰氯和催化量的DMF回流，而制备喹喔啉-6酰基氯8c。使用前述标准方法，通过与胺1和4进行偶联反应而将喹喔啉-6酰基氯8c转变为酰胺9c和10c(步骤H)。可选择地，通过以下方法由酰胺9a-c制备酰胺10a-c：与合适的碱(例如：处于溶剂中的氢化钠，所述溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))进行去质子化，然后用烷基化试剂(RX)进行处理得到10a-c(步骤I)。使用标准方法，可以由酰胺10制备硫代酰胺11，例如：通过使10与处于合适的溶剂(例如：甲苯)中的五氧化二磷反应(步骤J)。
IV.治疗方法
根据本发明的一个方面，提供了用于治疗患有谷氨酸功能低下的病症、或患有兴奋性突触数量或强度不足或AMPA受体的数量不足的哺乳动物受试者的方法。在所述受试者中，记忆或其它认知功能可能受损、或出现皮质/纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明能够治疗的记忆障碍和学习障碍包括由例如衰老、外伤、中风和神经退化性疾病所导致的障碍。神经退化性疾病的实例包括但不限于：与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老相关的疾病。本领域技术人员能够容易地识别并诊断上述病症，并通过给患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗上述病症。
方案
在另一方面中，本发明提供了用于在患有呼吸抑制的受试者中减轻或抑制该病症的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的本发明的化合物，该化合物的量足以减轻或抑制呼吸抑制。在本发明的又一方面中，提供了用于减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的本发明的化合物与阿片剂的组合；所述阿片剂的实例包括但不限于阿芬太尼和芬太尼。
在又一方面中，本发明提供了用于在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减轻或抑制与呼吸相关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的本发明的化合物，该化合物的量足以减轻或抑制与呼吸相关的睡眠障碍。
在本发明中，所述治疗方法包括给需要治疗的受试者施用有效量的处于药学上可接受的载体中的化合物、或其任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂相结合的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，该化合物具有下述式I的结构：
其中：
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、或者未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、或者未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基，
F＝O或S，
A为H、未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链炔基、未取代的或取代的-C3-C7的环烷基、未取代的或取代的-C3-C7的烷基环烷基、未取代的或取代的芳基或杂环、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基杂环；
n＝0、1、2、3、4、5或6；
B为-C＝、C-Ra、O、N、S、C＝O、S＝O或SO2；
Ra为H、卤素(优选F)、OH、O-烷基、氰基、或者未取代的或取代的并任选地与D形成C3-C7的环烷基基团的-C1-C6的烷基；当B为O、S、C＝O、S＝O或SO2时，不存在D，或者当B为-C＝、C-Ra或N时，如果存在D，则D结合于B，并且D为H、卤素(优选F)、ORb、未取代的或取代的并任选地与Ra形成C3-C7的环烷基基团的-C1-C6的支链或非支链烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链炔基、未取代的或取代的-C3-C7的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环、未取代的或取代的-C2-C7的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基杂芳基、未取代的或取代的-C1-C7的磺酰基烷基、未取代的或取代的磺酰基芳基、或者未取代的或取代的磺酰基杂芳基，或者当B为-C-Ra时，Ra和D任选地与B形成＝N-Rc或＝N-ORc基团，其中Rc为H、或者未取代的或取代的C1-C7的烷基基团；以及
Rb为H、未取代的或取代的-C1-C7的支链或非支链烷基、或者未取代的或取代的-C2-C7的酰基基团。
在本发明中，所述治疗方法包括给需要治疗的受试者施用处于药学上可接受的载体中的有效量的如前所定义的式II-IX的化合物。
根据本发明的化合物在多数实例中表现出增强的生物利用度，至少部分是由于本发明的化合物所表现出的增强的药物代谢动力学。因此，有利地，本发明的化合物可以配制成多种剂型(特别是口服剂型)的药物组合物。
如上所述，根据本发明的方法对受试者进行治疗有利于增强AMPA受体的活性，并由此可以用于促进依赖于AMPA受体的学习行为，以及治疗例如记忆受损的病症，在所述病症中，AMPA受体或利用这些受体的突触的数量减少或效力降低。所述方法还有利于增强兴奋性突触活性，以修复脑亚区之间的不平衡，该不平衡可以表现为精神分裂症或精神分裂症样行为、或者如上所述的其它行为。如下述体内测试中所示，在增强AMPA受体活性方面，根据所述方法施用的所述化合物比先前描述的化合物更为有效。
V.生物学活性
A.在体内AMPA受体功能的增强
根据本发明的方法，使用本文所描述的化合物可以增加由AMPA受体介导的突触反应。
根据下面的方法，在麻醉动物的体内测试本发明的化合物的电生理学作用。通过使用汉密尔顿注射泵(Hamilton syringe pump)施用苯巴比妥而将动物维持为麻醉状态。将刺激电极和记录电极分别插入海马的穿通纤维(perforant path)和齿状回中。一旦植入电极，使用以3/分钟传递给所述刺激电极的单相脉冲(脉冲持续时间为100μs)即可得到由诱发反应(evokedresponse)产生的稳定基线。监测场兴奋性突触后电位(EPSPs)，直到获得稳定基线(约20-30分钟)，然后腹膜内注射测试化合物的溶液并记录诱发场电位(evoked field potential)。给药以后持续记录诱发电位约2小时或者直至所述场EPSP的振幅回归基线。在后一种情况下，通常还用合适剂量的相同测试化合物进行静脉内给药。用上述体内电生理学试验来评价本发明的化合物，代表性的测试化合物的数据在表1的第1列中示出。在腹膜内注射给药后，在提高大鼠齿状回内的场EPSP的振幅方面，本发明的化合物明显比CX516(1-喹喔啉-6-基羰基)-哌啶；美国专利5,773,434，US2002/0055508)活跃得多，以50mg/kg在腹膜内注射(i.p.)CX516使得所述场EPSP的振幅提高9％。
表1
| 化合物实施例的编号 | 1体内电生理学 | 2对右旋苯丙胺刺激的自主活动的抑制 |
| 4 | 17％ | 80％ |
| 5 | 15％ | NT |
| 6 | 10％ | 37％ |
| 11 | 12％ | NT |
| 12 | 20％ | 66％ |
| 17 | 12％ | 23％ |
| 25 | 10％3 | NT |
| 33 | 16％3 | NT |
| 36 | 5％3 | NT |
| 37 | 18％ | 100％ |
| 40 | 18％ | 84％ |
| 41 | 18％ | 67％ |
| 45 | 19％ | 122％ |
| 化合物实施例的编号 | 1体内电生理学 | 2对右旋苯丙胺刺激的自主活动的抑制 |
| 51 | 21％ | 100％ |
| 53 | 17％ | 94％ |
| 54 | 18％3 | NT |
| 56 | 19％ | NT |
| 73 | 13％ | NT |
1、以10mpk进行腹腔注射，大鼠的齿状回中的场EPSP的振幅的增加百分率；
2、以18mpk进行腹腔注射，对小鼠中的右旋苯丙胺刺激的运动的抑制百分率；
3、静脉内给药
NT＝未测试
B.行为测试：对右旋苯丙胺刺激的运动的抑制作用
根据下述方法来测定本发明的化合物抑制右旋苯丙胺刺激的自主活动(locomotor activity)的能力。将体重为25-30克(gm)的雄性CD1小鼠放进实验室，并使其适应至少30分钟。将各小鼠放置到具有红外光束阵列的围栏中，所述红外光束阵列能够自动监测动物的活动。使小鼠在测试围栏中习惯20分钟，然后回到它们固定的笼中。经腹膜内给小鼠服用处于合适的赋形剂中的测试化合物，5分钟后注射右旋苯丙胺(2mpk)。注射右旋苯丙胺10分钟后，测试小鼠的动作，持续总共15分钟。用计算机收集数据并表示为“随机运动单位”。通过比较用所述测试化合物处理的组和用所述赋形剂处理的对照组来分析所有的数据。测试化合物的数据在表1的第2列中示出。示出的数据为通过对小鼠急性给药2mg/kg的右旋苯丙胺而诱导的过兴奋的抑制百分率。从统计学上，测试的化合物对右旋苯丙胺刺激的运动产生明显的抑制作用。
VI.给药、剂量和制剂
如上所述，本发明的化合物和方法提高了由AMPA受体介导的谷氨酸 能突触反应，并且可用于治疗谷氨酸功能低下的病症。它们还可以用于治疗由兴奋性突触的数量或强度不足、或AMPA受体的数量不足而引起的病症，例如：记忆受损或其它认知功能受损。它们还可以用于治疗由皮质/纹状体失衡而导致的精神分裂症或精神分裂症样行为，并促进依赖于AMPA受体的学习行为。
在用本发明的化合物、药物组合物和方法治疗的受试者中，记忆或其它认知功能可能受损或者可能出现皮质/纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明可以治疗的记忆障碍和学习障碍包括：由衰老、外伤、中风和神经退化性疾病所导致的障碍。神经退化性疾病的实例包括但不限于与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老相关的疾病。本领域的普通技术人员能够容易地识别并诊断上述病症，并通过给患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来进行治疗。
通常，可以根据受试者的体重和病症并根据标准药物实验来确定所述化合物的给药剂量和途径。所使用的剂量水平可以在大的范围内变动，并且本领域技术人员能够容易地确定所述剂量水平。典型地，施用毫克直至克的量。所述组合物可以通过多种途径向受试者给药，例如：口服、经皮、经外周神经或经肠胃外给药，即由静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射，其中包括口腔、直肠和经皮给药。根据本发明的方法预期治疗的受试者为动物，尤其为哺乳动物，包括人类、伴侣动物(companion animal)、驯养动物、实验室动物等等。
含有根据本发明的化合物的制剂可以为固体、半固体、冻干的粉末或液体剂型，例如：片剂、胶囊、粉末、持续释放的制剂、溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、乳膏、软膏、洗剂、气雾剂、贴片(patches)等等，优选以适合于单次给药的精确剂量的单位剂型。
根据本发明的药物组合物包括有效量的一种或多种本发明的化合物，并通常含有常规的药物载体或赋形剂，且可以另外含有其它药用试剂、载体、佐剂、添加剂等等。优选地，所述组合物中本发明的一种或多种化合物约为0.5-75重量％或更多，剩余部分主要由合适的药物赋形剂组成。对于口服给药，所述赋形剂包括药物级别的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等等。如果需要，所述组合物还可以含有微量的无毒的辅助物质，例如：湿润剂、乳化剂或缓冲液。
液体组合物可以通过将所述化合物(约0.5-20重量％或更多)和任选的药物佐剂溶解或分散在载体中，形成溶液或悬浮液而制得，所述载体例如生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇。为了在口服液体制剂中使用，所述组合物可以制备成溶液、悬浮液、乳液或糖浆，以液体形式或适于在水或常规的生理盐水中水合的干态形式提供。
当以用于口服给药的固体制剂形式使用所述组合物时，该制剂可以为片剂、颗粒、粉剂、胶囊等等。在片剂中，所述组合物通常与添加剂(例如：赋形剂，如糖或纤维素制剂；粘合剂，如淀粉糊或甲基纤维素；填料；崩解剂(disintegrator)；以及其它通常用于生产医药制剂的添加剂)配制成制剂。
用于肠胃外给药的可注射组合物通常含有处于适于静脉内(i.v.)的溶液中的化合物，所述溶液例如为无菌的生理盐水溶液。所述组合物还可以配制成处于液体或磷脂中、处于脂质体悬浮液或处于含水的乳液中的悬浮液。
制备上述剂型的方法是已知的，并且对于本领域技术人员是显而易见的，例如见Remington’s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，1985)。施用的组合物可以含有药学上有效量的选定的化合物，以实现提高受试者内的AMPA受体电流。
下述实施例用于说明本发明，但是目的不在于以任何形式来限定本发明。
除非另有说明，所有温度均为摄氏度。除非另有说明，所有NMR谱均为1H NMR谱，并是通过以氘代氯仿或氘代DMSO作为溶剂、使用四甲基硅作为内标而获得的。所有实施例化合物的名称均符合IUPAC命名法，由ACD实验室的ChemSketch计算机软件提供。
I.化学方法
中间体1
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸
在配备有机械搅拌、回流冷凝器、温度计和氮气入口的3L的反应器中，将KOH(72.46g)溶解于乙醇(250mL)和水(250mL)中。加入4-氨基-3-硝基苯甲酸(100g)，并在30分钟内将橙色的悬浮液加热到65-70℃。将得到的悬浮液在相同温度下搅拌45分钟，并在30分钟内冷却到0℃±5℃。在0℃±5℃下，1.5小时内滴加可商购得到的次氯酸钠(448.93g)溶液(13％，重量/重量)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时，并通过薄层色谱法(TLC)进行控制(CHCl3 100/丙酮2/乙酸1)。在0℃±5℃下，15分钟内添加水(350mL)，得到纯黄色(fine yellow)的悬浮液。然后用6N HCl溶液(239mL)将反应混合物酸化，直至达到0.5＜pH＜1。加入氯化钠(58.44g)，在氮气条件下，将得到的悬浮液在0℃±5℃搅拌1.5小时。通过过滤收集固体，用3×400mL水洗涤，并干燥(40℃，30毫巴(mbars)，12小时)，得到83.6g(产率88.8％)的[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸N氧化物。
在配备有机械搅拌、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口的2L的反应器中，将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸N氧化物(80g)溶解于无水乙醇(800mL)中。在70℃±2℃下，10分钟内将亚磷酸三乙酯(114.05g)添加到上述溶液中。将得到的混合物加热至回流(76-78℃)并保持2小时。通过TLC监测显示反应完全(CHCl3 100/丙酮2/乙酸1)。在真空条件(30mbars，40℃)下除去溶剂，得到黑色的油状物(180g)。加入水(400mL)，并用乙酸乙酯(400和160mL)来萃取混合物。用850mL含有NaOH的水(9.5＜pH＜10)来萃取有机相。分离出水相并用乙酸乙酯(3×240mL)萃取。在5℃±2℃下将所述水相酸化(78mL 6N HCl)至1＜pH＜2，得到结晶的黄色产物，将该产物过滤并干燥(40℃，30mbars，12小时)，得到65.56g(产率90％)的[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸，熔点(mp)＝160-161℃，1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.8(s，1H)；8.57(s，1H)；8.56(d，1H，J＝0.6Hz)；7.87ppm(d，1H，J＝0.6Hz)。
中间体2
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯
在配备有机械搅拌、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口的500mL的反应器中，将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(28g)悬浮于甲苯(245mL)中。向该悬浮液中加入亚硫酰氯(39.4g)和DMF(0.35mL)。将得到的混合物加热至回流并保持3小时。安装短通道柱(short pass column)，蒸馏出甲苯(大气压力，124mL)以除去多余的试剂。冷却后，蒸馏出剩余的甲苯，得到粘稠的油状物。将该油状物蒸馏(90℃，2mm Hg)以除去杂质，并静置使产物结晶(产率79.8％)，mp：55-58℃。
实施例1
N-环庚基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
向环庚酮(1.12g，10mmol)的乙醇(40mL)溶液中添加甲胺(2.5mL的33％的乙醇溶液)，并加入220mg的负载有Pd的C(10％)，混合物在50磅/平方英尺(psi)下氢化过夜。过滤出固体，在真空下将该混合物浓缩，以得到浅黄色的油状物。将该物质与1.2mL的三乙胺溶解于10mL的二氯甲烷中，并缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(730mg，4mmol)。将混合物搅拌2小时，用1N HCl和浓NaHCO3溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空下进行浓缩，与乙醚一起研磨后，得到白色固体(405mg，37％)。Mp：80-81℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(m，1H)；7.80(s，1H)；7.43-7.37(m，1H)；4.75-4.60和3.70-3.55(m+m，1H)；3.01和2.87(s+s，3H)；2.00-1.20ppm(m，12H)。
实施例2
N-(4，4-二甲基环己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将通过加热盐酸甲胺(10g)和氢氧化钠颗粒(18g)的混合物而得到的甲胺冷凝(干冰阱)至处于40mL的甲醇和20mL的THF中的4，4-二甲基环己酮(1.0g，7.9mmol)溶液中。加入负载有10％的Pd的C(400mg)，并将混合物在室温下氢化过夜。过滤出固体，混合物在真空下进行浓缩。将该物质和三乙胺(2mL)溶解于氯仿(50mL)中，并在室温下缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(900mg，4.9mmol)的氯仿(40mL)溶液。将混合物搅拌1小时后，用1N HCl和浓NaHCO3溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并在真空下进行浓缩，以得到油状物，该油状物用硅胶色谱法进行纯化(以氯仿/乙酸乙酯/己烷(10∶20∶70)进行洗脱)，在甲基-叔丁基醚(MTBE)/己烷中结晶后，得到白色的固体(38mg)。Mp＝143-145℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.91(d，1H，J＝8.7Hz)；7.81(sb，1H)；7.45-7.36(m，1H)；4.52-4.35和3.45-3.30(m+m，1H)；3.04和2.89(s+s，3H)；以及1.95-0.80ppm(m，14H)。
实施例3
N-甲基-N-螺[2.5]辛-6-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
在室温下，将螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸苄酯(1.1g，3.85mmol)的THF(40mL)溶液缓慢添加到处于THF(40mL)中的LiAlH4(1.0g)中，将混合物搅拌2小时。然后用冰/水将该混合物冷却，并加入己烷(35mL)，接着小心添加氢氧化钠(1g)的水(4mL)溶液。加入寅式盐(Celite)，将混合物过滤，在真空下将滤液浓缩。向残留物中添加三乙胺(2mL)的氯仿(60mL)溶液，随后添加[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(704mg，6mmol)的氯仿(10mL)溶液。将混合物搅拌1小时后，用1N的硫酸和浓NaHCO3溶液洗涤有机相，再次用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有机相用硫酸镁干燥，在真空下浓缩，并在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷(30∶70)进行洗脱)，从二氯甲烷/MTBE中结晶后，得到白色的固体(410mg，产率37％)：Mp＝107-109℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.91(d，1H，J＝9.3Hz)；7.82(s，1H)；7.47-7.35(m，1H)；4.66-4.50和3.55-3.40(m+m，1H)；3.05和2.91(s+s，3H)；2.10-1.55和0.99-0.86(m，8H)；以及0.40-0.20ppm(m，4H)。
实施例4
N-环己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将氯甲酸苄酯(2.4mL，17.4mmol)缓慢添加到环己胺(4mL，17.4mmol)和三乙胺(3mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl和浓NaHCO3溶液萃取该溶液，有机相用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到2.85g白色的固体。将该固体溶解于THF(50mL)中，缓慢添加到处于二乙醚(50mL)内的LiAlH4(1.09g)中，将混合物加热到70℃并保持1小时。然后用冰/水浴将该混合物冷却，加入己烷(40mL)，随后小心加入氢氧化钠(5g)的水(10mL)溶液。加入寅式盐，并将混合物过滤，然后在真空下浓缩。将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(1.095g，6mmol)缓慢添加到得到的残留物的三乙胺(3mL)和二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物搅拌1小时后，用1N HCl和浓NaHCO3溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到白色的固体(1.45g)。该物质在硅胶上进行色谱分离，用氯仿/乙酸乙酯(4∶1)进行洗脱，得到白色的固体(406mg，产率26％)。Mp＝134-135℃，液相色谱-质谱(LC-MS)，MH+＝260；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.91(d，1H，J＝9.3Hz)；7.81(s，1H)；7.45-7.36(m，1H)；4.6-4.45和3.5-3.3(m+m，3H)；3.01和2.87(s+s，1H)；1.95-1.00ppm(m，10H)。
实施例5
N-环戊基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例2所描述的方法，由环戊酮和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制备题述化合物。Mp＝110-111℃，LC-MS，MH+＝246；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.91(d，1H，J＝9.3Hz)；7.83(s，1H)；7.42(d，1H，J＝9.3Hz)；5.1-4.9和4.15-3.95(m+m，1H)；2.995(s，3H)；2.1-1.40ppm(m，8H)。
实施例6
N-环丁基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
根据实施例4所描述的方法，由环丁基胺盐酸盐和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制备题述化合物。Mp＝51-52℃，LC-MS，MH+＝232；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.91(d，1H，J＝9.0Hz)；7.81(s，1H)；7.42(d，1H，J＝9.0Hz)；5.1-4.9和4.35-4.15(m+m，1H)；3.110(s，3H)；2.40-1.40ppm(m，6H)。
实施例7
N-环己基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(730mg，4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液添加到环己胺(1mL)和三乙胺(1.7mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将混合物搅拌1小时后，用1N HCl和浓NaHCO3溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。残留物与乙醚一起研磨，得到白色的固体(265mg，产率＝27％)。Mp＝172-173℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz)；7.82(d，J＝9.0Hz，1H)；6.09(“s”，NH，1H)，4.05-3.97(m，1H)和2.09-1.18ppm(m，10H)。
实施例8
N-环戊基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例7所描述的方法由环戊胺制备该化合物。Mp：169-170℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.17-8.14(m，1H)，7.90(dd，IH，J＝9.0和0.6Hz)；7.81(dd，J＝9.0和0.9Hz，IH)；6.25(“s”，NH，1H)，4.50-4.35(m，1H)和2.16-1.45ppm(m，8H).
实施例9
N-环丁基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例7所描述的方法由环丁胺制备题述化合物。Mp：175-176℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20-8.17(m，1H)，7.90(dd，J＝9.0和0.9Hz，1H)；7.82(dd，J＝9.0和0.9Hz，1H)；6.46(“s”，NH，1H)，4.70-4.50(m，1H)和2.50-1.60ppm(m，6H)。
实施例10和实施例11
N-(顺-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺和N-(反-4-氰
基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将甲基-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.54g，20mmol)和甲苯磺酰甲基异腈(toluenesulphonylmethylisocyanide)(5.07g，26mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(100mL)中，并冷却到0℃。缓慢加入叔丁醇钾(5.16g，46mmol)，将混合物加热到20℃并搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干并在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)之间进行分配。分离出有机层，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷(66∶34)进行洗脱)，得到1.43g甲基-(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
将甲基-(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(710mg，3mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。2小时后蒸发溶剂，将残留物再溶解于4N HCl(3mL)的二氧杂环己烷溶液中，并蒸发溶剂。向残留物中添加二氯甲烷(30mL)和NEt3(2mL)，然后添加[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(548mg，3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物于室温下搅拌1小时后，用1N HCl和浓NaHCO3溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化该物质(用乙酸乙酯/氯仿(1∶1)洗脱)，得到170mg为白色固体的极性较低的异构体N-(顺-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝222-223℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，1H，J＝9.0Hz)；7.85(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)；4.65-4.50和3.55-3.40和3.15-2.80(m，5H)以及2.20-1.30ppm(m，8H)。
从二乙醚中结晶后，获得为白色固体的极性较高的N-(反-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(180mg)。Mp＝180-181℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，1H，J＝8.7Hz)；7.83(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)；4.60-4.45和3.60-3.40和3.05-2.80(m，5H)以及2.50-1.40ppm(m，8H)。
实施例12
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将通过加热盐酸甲胺(10g)和氢氧化钠颗粒(18g)的混合物而得到的甲胺冷凝(干冰阱)至四氢-4H-吡喃-4-酮(1.0g，10mmol)的甲醇(50mL)溶液中。加入负载有10％的Pd的C(350mg)，将混合物在室温下氢化7小时。过滤除去固体，滤液在真空下进行浓缩。将残留物溶解于氯仿(70mL)和三乙胺(2mL)中，并缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(500mg，2.73mmol)的氯仿(10mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟后，用100mL的水和硫酸(调节pH为2)萃取有机相，用氯仿(100mL)再次萃取水相，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到油状物。粗产物用硅胶色谱进行纯化，(用乙酸乙酯/己烷(75∶25)和氯仿/丙酮(85∶15)进行洗脱)，从乙酸乙酯中结晶后，得到为白色固体的题述产物。Mp＝160-162℃，LC-MS，MH+＝262；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.93(d，1H，J＝9.0Hz)；7.84(s，1H)；7.42(d，1H，J＝9.0Hz)；4.90-4.70和4.20-3.10(m+m，5H)；2.927(s，3H)；2.1-1.5ppm(m，4H)。
实施例13
N-D
3
-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
根据实施例12的方法由D3-甲胺和四氢-4H-吡喃-4-酮制备该化合物。Mp＝165-166℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.93(d，1H，J＝9.0Hz)；7.84(s，1H)；7.42(d，1H，J＝9.0Hz)；4.90-4.70和4.20-3.10(m+m，5H)以及2.1-1.5ppm(m，4H)。
实施例14
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将处于乙醇(100mL)中的盐酸羟胺(5.56g)、乙酸钠(6.56g)和四氢-4H-吡喃-4-酮(4g，40mmol)的混合物回流过夜。过滤除去固体并蒸发溶剂。将残留的物质悬浮于100mL干燥的THF中，并进行倾析(decant)。缓慢加入LiAlH4(6.07g)，将混合物回流1小时。冷却的混合物用10％的氢氧化钠溶液猝灭，加入寅式盐，过滤除去固体。蒸发溶剂，将残留物再溶解于二氯甲烷(10mL)和三乙胺(1mL)中。将该混合物缓慢加入到[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(365mg，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并在室温下搅拌0.5小时。用1N HCl(100mL)和NaHCO3(100mL)溶液洗涤混合物，用二氯甲烷(100mL)再次萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到白色的固体(410mg)。Mp＝204-205℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20-8.18(m，1H)，7.92(dd，1H，J＝9.3和1.2Hz)；7.82(dd，1H，J＝9.3和1.2Hz)；6.25-6.10(m，NH，1H)；4.33-4.17(m，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)和1.69-1.58ppm(m，2H)。
实施例15
N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例7所描述的方法，由3-氨基四氢吡喃盐酸盐和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制备N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝204-205℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.10(m，1H)，7.93(dd，1H，J＝9.0和0.9Hz)；7.84(dd，1H，J＝9.0和1.2Hz)；6.70-6.60(m，NH，1H)；4.24-4.22(m，1H)，3.86-3.60(m，4H)和1.97-1.61ppm(m，4H)。
实施例16
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(371mg，1.5mmol)添加到氢化钠(216mg，9mmol)的干燥的DMF(5mL)悬浮液中，随后加入甲基碘(1.0mL)，并将混合物在20℃搅拌1小时。在真空下蒸发溶剂，加入二氯甲烷(30mL)，并用1N HCl(100mL)和NaHCO3(100mL)溶液洗涤有机相。用二氯甲烷(100mL)再次萃取水相，有机相用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，与二乙醚一起研磨后得到为白色固体的题述化合物(186mg)。Mp：134-135℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝9.0Hz)；7.83(s，1H)；7.40(d，1H，J＝9.0Hz)；4.70-3.20(m，4H)，3.01(sb，3H)和2.10-1.50ppm(m，4H).
实施例17
N-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将乙胺盐酸盐(815mg，10mmol)、1mL NEt3和负载有10％Pd的C(350mg)添加到四氢-4H-吡喃-4-酮(1.0g，10mmol)的甲醇(60mL)溶液中。将混合物在室温下氢化过夜(18小时)。过滤除去固体，用甲醇(20mL)洗涤，并在真空下浓缩。将残留物溶解于氯仿(70mL)和NEt3(2mL)中，缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(600mg，3.28mmol)的氯仿(10mL)溶液。搅拌0.5小时后，用水(100mL)和H2SO4(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物。用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到油状物。在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷(75∶25)和氯仿/丙酮(85∶15)洗脱)，从二乙醚中结晶后，得到白色的固体(470mg)。Mp＝102-104℃，LC-MS，MH+＝276；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.93(d，1H，J＝9.0Hz)；7.80(s，1H)；7.38(d，1H，J＝9.0Hz)；4.75-4.45和4.15-3.90和3.75-3.05(m+m+m，7H)；2.04-1.05ppm(m，7H)。
实施例18
N-环己基-N-乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例17所描述的方法，由乙胺盐酸盐和环己酮制备题述化合物。经硅胶色谱分离出为白色固体的产物。Mp＝51-52℃，LC-MS，MH+＝274；1HNMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.91(d，1H，J＝9.0Hz)；7.78(s，1H)；7.76(d，1H，J＝9.0Hz)；4.4-4.3和3.55-3.2(m+m，3H)；1.95-0.95ppm(m，13H)。
实施例19
N-(环己基甲基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例4所描述的方法，由环己基-4-甲胺制备题述化合物。Mp＝71-72℃，LC-MS，MH+＝274；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.94-7.78(m，2H)；7.48-7.38(m，1H)；3.43+3.16(d+d，2H)；3.10和3.01(s+s，3H)；1.90-1.55和1.47-0.95和0.73-0.57ppm(m+m+m，11H)。
实施例20
N-苯甲基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
根据前述方法由N-苯甲基-N-甲胺和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制备题述化合物。分离出为白色固体的N-苯甲基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝105-106℃，LC-MS，MH+＝268；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.96-7.86(m，1H)；7.90(d，1H，J＝9.6Hz)；7.43-7.30(m，5H)；7.19-7.13(m，1H)；4.78+4.56(s+s，2H)；3.11和2.94ppm(s+s，3H)。
实施例21
N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
根据实施例7和16所描述的制备方法，通过将四氢呋喃-2-甲胺和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯的反应产物N-甲基化来制备题述化合物。分离出为浅黄色油状物的N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。LC-MS，MH+＝262；1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.94-7.85(m，2H)；7.51-7.44(m，1H)；4.31-3.22(m，5H)；3.18和3.14(s+s，3H)；2.18-1.25ppm(m，4H)。
实施例22
N-甲基-N-吡啶-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例4所描述的实验方法由3-氨基吡啶制备题述化合物。分离出为黄色油状物的N-甲基-N-吡啶-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。LC-MS，MH+＝255；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H，J＝4.8Hz)；8.39(d，1H，J＝2.1Hz)；7.74(s，1H)；7.72(d，1H，J＝9Hz)；7.51(dd，1H，J＝8.4和2.1Hz)；7.35(d，1H，J＝9Hz)；7.27(dd，1H，J＝8.4和4.8Hz)；3.56ppm(s，3H)。
实施例23
N-甲基-N-苯基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例7所描述的方法由N-甲基苯胺和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制备题述化合物。分离出为黄色油状物的N-甲基-N-苯基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。LC-MS，MH+＝254；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)；7.64(d，1H，J＝9.6Hz)；7.34(d，1H，J＝9.6Hz)；7.29-7.09(m，5H)；3.54ppm(s，3H).
实施例24
N-环丙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例17所描述的方法，由四氢-4H-吡喃-4-酮和环丙胺制备并分离出为白色固体的N-环丙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝108-109℃，LC-MS，MH+＝288；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(t，1H，J＝1.0和1.0Hz，1H)；7.76(dd，J＝9.2和1.0Hz，1H)；7.51(dd，J＝9.2和1.0Hz，1H)；4.50-4.39(m，1H)；4.11-4.06(m，2H)；3.58-3.49(m，2H)；2.70-2.60(m，1H)；2.28-2.12(m，2H)；1.90-1.85(m，2H)；0.75-0.53ppm(m，4H)。
实施例25
N-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例17所描述的方法，由四氢-4H-吡喃-4-酮和2，2，2-三氟乙胺制备并分离出为白色固体的题述化合物。Mp＝134-135℃，LC-MS，MH+＝330；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝9.2和1.0Hz，1H)；7.91-7.85(m，1H)；7.40(dd，J＝9.2和1.0Hz，1H)；4.20-3.85(m，5H)；3.35-3.15(m，2H)；2.02-1.65ppm(m，4H)。
实施例26
4-[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲胺(通过加热10g甲胺盐酸盐和18g氢氧化钠的混合物而得到)冷凝至N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(Boc-4-piperidone)(3.5g，17.6mmol)的甲醇(30mL)和THF(30mL)溶液中。加入负载有10％的Pd的C(600mg)，并将混合物在室温下氢化18小时。过滤除去固体，用甲醇(20mL)洗涤，并在真空下浓缩。将残留物溶解于氯仿(50mL)和NEt3(4mL)中，缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2.1g，11.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将混合物搅拌1小时后，用水(100mL)和H2SO4(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤有机相。用氯仿(100mL)萃取水相，合并有机相，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到油状物。粗产物用硅胶色谱进行纯化(用乙酸乙酯/己烷(40∶60)到乙酸乙酯/己烷(60∶40)洗脱)，从MTBE/己烷中结晶后，得到白色的固体(3.14g)。Mp＝98-100℃，LC-MS，MH+＝361；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.84(s，1H)；7.42(d，J＝9.0Hz，1H)；4.80-3.40(m，5H)；3.10-2.85(m，3H)；1.90-1.60(m，4H)；1.47ppm(s，9H)。
实施例27
N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐
将4-[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基)]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.33mmol)溶解于氯仿(30mL)中，并加入三氟乙酸(TFA)(3mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩混合物，并将残留物溶解于氯仿(30mL)、乙醇(30mL)和浓HCl(1mL)中。在真空下浓缩混合物，得到固体，用氯仿、乙醇和THF的混合液洗涤该固体，得到灰白色(off white)的固体(920mg)。Mp＞260℃，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.04-8.78(m，2H)；8.20-8.05(m，2H)；7.62-7.52(m，1H)；4.70-4.50和3.88-3.72(m，1H)；3.30-2.70(m，7H)和2.20-1.80ppm(m，4H)。
实施例28
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
根据实施例16所描述的方法通过将N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑-5-羧酰胺N-甲基化而制备题述化合物，从乙酸乙酯/二氯甲烷中结晶后分离出为米黄色(beige)固体的题述化合物。Mp＞260℃，LC-MS，MH+＝275.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，2H)；6.67(d，J＝9.6Hz，1H)；3.70-6.57和2.90-2.70(m，1H)；3.70-1.95ppm(m，14H)。
实施例29
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐(0.58g，1.9mmol)悬浮于氯仿(50mL)中，并加入乙酸酐(2mL)和三乙胺(4mL)。搅拌1小时后，用水(100mL)和H2SO4(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物。用氯仿(2×100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩。残留物用硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(50∶45∶5)洗脱)，从乙酸乙酯/MTBE/己烷中结晶后，得到白色的固体(470mg)。Mp＝173-175℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.85(s，1H)；7.42(d，J＝9.0Hz，1H)；4.90-4.70和4.05-3.80(m，5H)；2.89(sb，3H)；2.13(sb，3H)，1.95-1.60ppm(m，4H)。
实施例30
N-(1-甲酰基哌啶-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐(0.5g，1.7mmol)悬浮于氯仿(20mL)和THF(20mL)中，并加入三乙胺(6mL)。将甲酸(1mL)和乙酸酐(1mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后缓慢添加到上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时后，用水(100mL)和H2SO4(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物。用氯仿(2×100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，在真空下浓缩，并用硅胶色谱进行纯化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(50∶45∶5)洗脱)，得到白色的固体(341mg)。Mp＝163-165℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)；7.86(s，1H)；7.42(d，J＝9.3Hz，1H)；4.90-4.45和3.85-2.60(m，5H)；2.88(sb，3H)；和1.95-1.60ppm(m，4H)。
实施例31
N-甲基-N-[1-(甲磺酰基]哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐(0.38g，1.3mmol)悬浮于氯仿(70mL)中，并加入三乙胺(2mL)。加入甲磺酰氯(0.14g，1.26mmol)的氯仿(10mL)溶液，并将混合物在20℃下搅拌2小时。用水(50mL)和H2SO4(调节pH为2)和NaHCO3溶液(50mL)洗涤混合物，用二氯甲烷(2×50mL)再次萃取水相。合并的有机相用MgSO4干燥，在真空下浓缩，并且粗产物在硅胶柱上进行纯化(用二氯甲烷/THF(85∶15)洗脱)，从MTBE/己烷中结晶后，得到白色结晶的产物(204mg)。Mp＝177-179℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)；7.85(s，1H)；7.42(d，J＝9.3Hz，1H)；4.75-4.46、4.10-3.90和3.10-2.40(m，5H)；2.92(s，3H)，2.83(s，3H)和2.10-1.70ppm(m，4H)。
实施例32
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噻二唑-5-羧酰胺
将N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.4g，3.4mmol)、[2，1，3]-苯并噻二唑-5-羧酰胺(0.23g，1.4mmol)、DMAP(0.2g，1.6mmol)、HOBT(0.2g，1.5mmol)、三乙胺(1.0mL)和EDCI(1g，6.4mmol)溶解于DMF(30mL)中。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空下浓缩。加入氯仿(100mL)，用水(100mL)和H2SO4(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物。用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，在真空下浓缩，并且粗产物在硅胶柱上纯化(用氯仿/THF(90∶10)洗脱)，静置结晶后，得到为油状物的产物。Mp＝106-108℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)；8.01(s，1H)；7.60(d，J＝9.0Hz，1H)；4.92-4.75和4.15-3.10(m，5H)；3.10-2.80(m，3H)和2.05-1.50ppm(s，4H)。
实施例33
N-甲基-N-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将四氢-2H-硫代吡喃-4-酮(1.0g，8.6mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(3.3mL 33％)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却到-78℃，加入LiBH4(0.34g)的THF(10mL)悬浮液，搅拌18小时，同时加热到室温。加入水(1mL)，然后蒸发浓缩，并将残留物溶解于氯仿(20mL)中。加入三乙胺(2mL)，将混合物冷却到0℃，然后缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(1.28g，7mmol)的氯仿(15mL)溶液。将混合物搅拌0.5小时，然后用水(100mL)和HCl(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物。用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，与二乙醚一起研磨后，得到白色的固体(1.6g)。Mp＝155-156℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92(d，J＝9.3Hz，1H)；7.83(sb，1H)；7.40(d，J＝9.3Hz，1H)；4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)；3.10-2.40(m，7H)和2.20-1.85ppm(s，4H)。
实施例34
N-甲基-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.83mg，3mmol)溶解于THF(30mL)和甲醇(20mL)中。加入高碘酸钠(0.71g)的水(30mL)溶液，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，产物用硅胶色谱纯化(用氯仿/THF/甲醇(60∶20∶20)洗脱)，得到两种砜异构体。分离出的极性较低的异构体为白色固体(0.35g)。Mp＝172-173℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.94(d，J＝9.3Hz，1H)；7.87(sb，1H)；7.43(d，J＝9.3Hz，1H)；4.80-4.65和3.70-3.50(m，1H)；3.0(s，3H)，3.30-1.60ppm(m，8H)。分离出的极性较高的异构体为与极性较低的异构体的2∶1的混合物(0.45g)。Mp＝145-146℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.96-7.85(m，2H)；7.45-7.39(m，1H)；4.80-4.65和3.70-3.40(m，1H)；3.0(s，3H)，3.30-1.70ppm(m，8H)。
实施例35
N-甲基-N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.5g，1.8mmol)溶解于氯仿(40mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(0.93g)，并搅拌1小时。用Na2CO3溶液(100mL)洗涤混合物，用MgSO4干燥并蒸发，残留物从二氯甲烷/二乙醚中结晶，得到白色的固体(44mg)。Mp＝238-239℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.0Hz，1H)；7.87(sb，1H)；7.41(d，J＝9.0Hz，1H)；4.90-4.70(m，1H)；3.35-3.10(m，4H)；2.97(s，3H)；2.60-2.10ppm(m，4H)。
实施例36
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基喹喔啉-6-羧酰胺
将DMAP(0.49g，4mmol)、HOBT(0.54g，4mmol)、NEt3(1.6mL)和EDCI(1.26g)溶解于喹喔啉-6-羧酸(0.7g，4mmol)和N-甲基四氢-2H-吡喃-4胺(0.7g，6mmol)的DMF(6mL)和二氯甲烷(6mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空下浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(用氯仿/甲醇/三乙胺(95∶5∶0.5)洗脱)，得到油状物(1.5g)，该油状物在与二氯甲烷/二乙醚一起研磨后形成米黄色固体。Mp＝130-131℃，LC-MS，MH+＝272；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，2H)；8.18(d，J＝8.4Hz，1H)；8.11(s，1H)；7.79(d，J＝8.4Hz，1H)；4.95-3.50(m，5H)；3.07和2.91(s+s，3H)；2.02-1.65ppm(m，4H)。
实施例37
N-甲基-N-(4-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(3.12g，20mmol)、甲胺盐酸盐(1.35g，20mmol)和三乙胺(2.42g)溶解于甲醇(80ml)中，并加入负载有10％的Pd的C(1g)，在室温和50psi下，将混合物氢化2小时。过滤除去固体，用甲醇(40mL)洗涤，并且混合物在真空下浓缩。将产物溶解于氯仿(75mL)中，加入三乙胺(4mL)，然后缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2.74g，15mmol)的氯仿(15mL)溶液。将混合物搅拌1小时后，用水(100mL)和HCl(调节pH为2)和NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物。用氯仿(100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到为黄色固体的产物(4.2g)。将该物质溶解于THF(30mL)中，加入2N HCl(40mL)，并将混合物搅拌过夜。蒸发THF，并且用二氯甲烷(100mL)萃取剩余的水相，用水(100mL)和饱和的NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到米黄色固体(3.5g)，该固体在二氯甲烷/二乙醚中结晶，得到白色的固体。Mp＝183-184℃，LC-MS，MH+＝274；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.95(d，J＝9.0Hz，1H)；7.87(m，1H)；7.40(“d”，J＝9.0Hz，1H)；5.10-4.95和4.10-3.90(m，1H)；2.93(“s”，3H)；2.70-1.95ppm(s，8H)。
实施例38
N-[4-(羟基亚氨基)环己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-(4-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.41g，1.5mmol)溶解于氯仿(10mL)中，加入盐酸羟胺(0.63g)和三乙胺(1.6mL)，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物在硅胶上进行色谱分离(用氯仿/乙酸乙酯(3∶2)洗脱)，得到白色固体(0.37g)。Mp＝197-198℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)；7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.86(m，1H)；7.43(d，J＝9.0Hz，1H)；4.90-4.70和3.80-3.35(m，1H)；2.99和2.88(s+s，3H)；2.80-1.50ppm(s，8H)。
实施例39
N-[4-(甲氧基亚氨基)环己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-(4-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.41g，1.5mmol)溶解于氯仿(10mL)中，加入甲氧基胺盐酸盐(0.75g)和三乙胺(1.6mL)，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分离(用氯仿/乙酸乙酯(3∶2)洗脱)，得到白色固体(0.32g)。Mp＝167-168℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)；7.84(m，1H)；7.42(d，J＝9.3Hz，1H)；4.85-4.70和3.80-3.30(m，1H)；3.83(s，3H)；2.99和2.88(s+s，3H)；2.60-1.60ppm(s，8H)。
实施例40和实施例41
N-(4，4-二氟代环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺和N-(4-氟代
环己-3-烯-1-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-甲基-N-(4-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(1.5g，5.5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并冷却到0℃。缓慢加入二乙氨基三氟化硫(“DAST”)(1.8mL，2.4当量)，将混合物在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷(100mL)稀释溶液，并缓慢加入NaHCO3溶液直至pH达到9。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥并蒸发。粗产物在硅胶上进行色谱分离(用己烷/乙酸乙酯(65∶35)洗脱)，与乙醚一起研磨后，得到为白色固体的N-(4，4-二氟代环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.32g)。Mp＝137-138℃，LC-MS，MH+＝296；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.84(s，1H)；7.41(d，J＝9.0Hz，1H)；4.75-4.60和3.65-3.55(m，1H)；3.01和2.91(s+s，3H)；2.30-1.60ppm(s，8H)。
与二乙醚一起研磨后，分离出为白色固体的另一产物：N-(4-氟代环己-3-烯-1-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.1g)。Mp＝117-118℃，LC-MS，MH+＝276；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.84(s，1H)；7.41(d，J＝9.0Hz，1H)；5.30-5.00(m，1H)；4.90-4.70和3.80-3.65(m，1H)；3.02和2.92(s+s，3H)；2.60-1.80ppm(s，6H)。
实施例42
N-(4-反-羟基环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将DMAP(0.24g，2.0mmol)、HOBT(0.27g，2.0mmol)和三乙胺(1.6ml)添加到处于氯仿(10mL)中的反-4-氨基环己醇盐酸盐(0.46g，3.0mmol)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(0.33g，2.0mmol)的混合物中。搅拌10分钟后，加入处于DMF(3mL)中的EDCI(1.26g，6.6mmol)，将混合物加热到45℃并保持2小时。在真空下除去溶剂，粗产物用硅胶色谱进行纯化(用乙酸乙酯/氯仿(3∶1)洗脱)，与乙酸乙酯一起研磨后，得到白色的固体(0.4g)。Mp＝242-243℃，1H NMR(300MHz，DMSO+CDCl3)δ8.41-8.39(m，1H)，7.95(dd，J＝9.3和1.2Hz，1H)；7.85(d，J＝9.3Hz，1H)；7.82(“s”，NH，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.70-3.50(m，2H)；2.15-1.95(m，4H)；1.55-1.35ppm(m，4H)。
实施例43
N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例42所描述的方法，由反-4-氨基-1-甲基环己醇制备题述化合物。分离出为白色固体的产物。Mp＝208-209℃，1H NMR(300MHz，DMSO+CDCl3)δ8.18-8.16(m，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)；7.82(dd，J＝9.6和0.9Hz，1H)；6.10(“s”，NH，1H)，4.05-3.90(m，1H)，2.00-1.50(m，8H)；1.29ppm(s，3H)。
实施例44和实施例45
N-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺和
N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将负载有10％的Pd的C(1g)添加到处于甲醇(100mL)中的1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(5.0g，32mmol)、甲胺盐酸盐(2.16g，32mmol)和三乙胺(6.7ml)的混合物中，并将混合物在室温下(50psi)氢化2小时。过滤除去固体，用甲醇(40mL)洗涤，并在真空下浓缩。将残留物溶解于甲醇(10mL)、THF(50mL)和2N HCl(65mL)中，并搅拌18小时。加入(浓)氢氧化钠溶液直至pH为10，用二氯甲烷(5×100mL)萃取水相，合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到4-N-甲氨基环己酮(4.97g)。将该物质缓慢添加到二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷(80mL)溶液中，并将混合物搅拌2小时。用水洗涤混合物，用MgSO4干燥，在真空下蒸发，并且残留物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱)，得到为白色固体的-(4-环己酮)甲基氨基甲酸叔丁酯(6.14g)。将甲基溴化镁(6mmol)添加到-70℃的上述酮(0.91g，4.0mmol)的无水THF(100mL)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将该混合物倾倒到2N NH4Cl溶液中，并使用柠檬酸将pH调节至7。水相用二氯甲烷(5×100mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，并蒸发，得到油状物(1g)，该油状物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱)，得到为无色油状物的极性较低的异构体(顺-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.42g)，和为白色固体的(反-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.4g)。将(顺-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.42g)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入TFA(2mL)，并搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷(10mL)和浓HCl(1mL)中。蒸发溶剂，将该物质在高真空下干燥过夜。将残留物溶解于DMF(5mL)和氯仿(3mL)中，加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(0.28g，1.7mmol)、DMAP(0.21g，1.7mmol)、HOBT(0.23g，1.7mmol)和三乙胺(1.4ml)。0.1小时后，加入EDCI(1.07g，5.6mmol)，在45℃搅拌2小时后，蒸发溶剂。残留物在硅胶上进行色谱分离(以乙酸乙酯/氯仿(3∶1)洗脱)，与二乙醚一起研磨后，得到为白色固体的N-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.34g)。Mp＝154-155℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.82(sb，1H)；7.46-7.37(m，1H)；4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)，3.05和2.91(s+s，3H)；2.10-1.00(m，8H)和1.29和1.16ppm(s+s，3H)。
使用上述方法，由(反-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备并分离出为白色固体的N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝175-176℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；4.60-4.45和3.60-3.40(m，1H)，3.02和2.90(s+s，3H)；1.90-1.20(m，8H)和1.31ppm(s，3H)。
实施例46和实施例47
N-(顺-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺和
N-(反-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例44和45所描述的方法，用乙基溴化镁制备题述化合物。
分离出为白色固体的N-(顺-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝145-146℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(sb，1H)；7.46-7.37(m，1H)；4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)，3.05和2.91(s+s，3H)和2.10-0.80ppm(m，13H)。
分离出为白色固体的N-(反-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝110-111℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；4.60-4.45和3.60-3.40(m，1H)，3.00和2.89(s+s，3H)和1.95-0.90ppm(m，13H)。
实施例48
N-(顺-4-乙炔基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例44和45所描述的方法，用乙炔基溴化镁制备并分离出为白色固体的题述化合物。Mp＝160-161℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(sb，1H)；7.46-7.36(m，1H)；4.65-4.50和3.60-3.40(m，1H)，3.03和2.90(s+s，3H)；2.60(s，1H)和2.30-1.35ppm(m，8H)。
实施例49和实施例50
N-(顺-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰
胺和N-(反-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰
胺
使用实施例44和45所描述的方法，用丁-3-烯-1-基溴化镁制备题述化合物。
分离出为白色固体的N-(顺-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝143-144℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)；7.46-7.37(m，1H)；5.95-5.70(m，1H)；5.15-4.90(m，2H)；4.60-4.45和3.50-3.30(m，1H)，3.05和2.91(s+s，3H)和2.60-1.10ppm(m，12H)。
分离出为白色固体的N-(反-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝145-146℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；5.95-5.80(m，1H)；5.12-4.98(m，2H)；4.60-4.45和3.60-3.40(m，1H)，3.01和2.90(s+s，3H)以及2.25-1.20ppm(m，12H)。
实施例51
N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将反-4-氨基环己醇盐酸盐(60.6g，0.40mol)和NaHCO3(140g)溶解于水(700mL)中。加入乙酸乙酯，使用机械搅拌器快速搅拌混合物，同时缓慢加入氯甲酸乙酯(48mL)的乙酸乙酯(200mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(1L)和水(500mL)以溶解沉淀。水相以乙酸乙酯(2×500mL)萃取，合并的有机相用2N HCl洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，得到白色的固体(73.7g)。将该物质溶解于干燥的THF(600mL)中，并将溶液缓慢(～1小时)添加到LiAlH4(29.6g)的THF(600mL)悬浮液中。在20℃下搅拌过夜后，将混合物在冰浴中进行冷却，并缓慢加入氢氧化钠(77g)的水(50mL)溶液。1小时后，加入一些寅式盐，将混合物过滤，并用二氯甲烷洗涤。滤液用MgSO4干燥，并在真空下蒸发，得到为白色固体的反-4-甲氨基环己醇(45.9g)。
将反-4-甲氨基环己醇(37.1g，0.28mol)、[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(42.7g，0.26mol)、DMAP(32g，0.26mol)、HOBT(11g，0.08mol)和三乙胺(54mL)溶解于二氯甲烷(750mL)中，15分钟后，加入EDCI(100g，0.52mol)，并将混合物回流2小时。以2N HCl(500mL)和NaHCO3溶液(500mL)洗涤混合物，用MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。残留物使用乙酸乙酯/氯仿(3∶1)作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，与乙酸乙酯一起研磨后，得到为白色固体的题述产物(37g)。Mp＝170-171℃，LC-MS，MH+＝276；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；4.60-4.40和3.70-3.40(m，2H)；2.99和2.87(s+s，3H)；2.20-1.05ppm(s，8H)。
实施例52
N-(反-4-羟基环己基)-N-D
3
-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例51所描述的方法，以LiAlD4代替LiAlH4，来制备题述化合物。Mp＝170-171℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；4.60-4.40和3.70-3.40(m，2H)和2.20-1.05ppm(s，8H)。
实施例53
N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将氢化钠(0.12g，4.8mmol)和甲基碘(1.1mL)依次添加到N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.0mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将混合物在40℃下搅拌2小时。蒸发DMF，残留物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/氯仿(3∶1)洗脱)，得到白色固体(0.42g)。Mp＝143-144℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；4.60-4.40和3.60-3.00(m，2H)；3.37和3.29(s+s，3H)；2.99和2.88(s+s，3H)；2.30-0.95ppm(s，8H)。
实施例54
N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺
将N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.91g，3.2mmol)和五硫化磷(1.42g)在甲苯(40mL)中回流3小时。将混合物冷却，用2cm的硅胶层进行过滤，用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，与二乙醚一起研磨，得到黄色的固体(0.11g)。Mp＝137-138℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.89-7.83(m，1H)；7.58-7.55(m，1H)；7.36-7.30(m，1H)；5.50-5.40和3.90-3.75和3.50-3.00(m，2H)；3.44和3.38(s+s，3H)；3.27和3.04(s+s，3H)；2.30-0.95ppm(s，8H)。
实施例55
N-(顺-4-羟基环氧基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(1.26g，4.57mmol)、4-硝基苯甲酸(1.50g，9mmol)和三苯基膦(2.36g，9mmol)溶解于THF(60mL)中。缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(DIAD，1.82g，9mmol)的THF(3mL)溶液，并将混合物搅拌过夜。用NaHCO3溶液(100mL)洗涤混合物，水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物使用乙酸乙酯/己烷(3∶1到1∶1)作为洗脱剂在硅胶柱上进行纯化，得到为白色固体的4-硝基苯甲酸酯(1.4g)。将该物质悬浮于无水甲醇(150mL)中，并加入钠(0.4g)的无水甲醇(50mL)溶液。在20℃搅拌1小时后，用浓HCl将混合物酸化，并在硅胶(10g)上进行蒸发。粗产物在硅胶上进行色谱分离(用氯仿/THF/甲醇(80∶17∶3)洗脱)，从二氯甲烷/MTBE中结晶后，得到白色固体(0.67g)。Mp＝177-179℃，LC-MS，MH+＝276；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.91(d，J＝9.6Hz，1H)；7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.6Hz，1H)；4.65-4.48和4.17-3.92和3.55-3.37(m，2H)；3.05和2.91(s+s，3H)；2.22-1.25ppm(s，8H)。
实施例56
N-甲基-N-[反-4-(2H-四唑-2-基)环己基]-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-(顺-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.28g，1.0mmol)、1H-四唑(0.14g，2mmol)和三苯基膦(0.52g，2mmol)溶解于THF(25mL)中，缓慢加入DIAD(0.40g，2mmol)的THF(5mL)溶液，将混合物搅拌3小时。将混合物在真空下蒸发，残留物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/己烷/氯仿(35∶50∶15)作为洗脱剂，然后用甲苯/丙酮(80∶20)洗脱)，从二氯甲烷/MTBE/己烷中结晶后，得到白色结晶产物(0.06g)。Mp＝172-175℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ8.49(sb，1H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)；7.86(s，1H)；7.43(d，J＝9.3Hz，1H)；4.85-4.60和3.75-3.60(m，2H)；3.10-2.90(m，3H)；2.50-1.80ppm(s，8H)。
实施例57
N-(反-4-叠氮基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将DIAD(2.0mL，10mmol)的THF(5mL)溶液缓慢添加到冷却的(-25℃)N-(顺-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.0mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.2ml，10mmol)和三苯基膦(2.62g，10mmol)的THF(50mL)溶液中，并将混合物在-25℃搅拌2小时，在20℃搅拌3小时。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，在真空下浓缩，残留物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷/氯仿(2∶1∶1)洗脱)，与二乙醚研磨后得到为白色固体的产物(0.29g)。Mp＝149-150℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92(d，J＝9.3Hz，1H)；7.82(s，1H)；7.40(d，J＝9.3Hz，1H)；4.60-4.40和3.60-3.10(m，2H)；2.99和2.88(s+s，3H)；2.20-1.10ppm(s，8H)。
实施例58
N-(反-4-氨基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-(反-4-叠氮环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.18g，0.6mmol)溶解于吡啶(4mL)中，加入Ph3P(0.26g，1.0mmol)，并且混合物在室温下搅拌1小时。缓慢加入浓氨水溶液(6mL)，将混合物在20℃搅拌2小时后，在真空下进行蒸发，粗产物在硅胶上进行纯化(用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)洗脱)，与二乙醚研磨后，得到白色固体(0.067g)。Mp＝145-146℃，1H NMR(300MHz，DMSO+CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，J＝8.7Hz，1H)；7.82(s，1H)；7.41(d，J＝8.7Hz，1H)；4.60-4.50和3.55-3.35和2.80-2.55(m，2H)；3.00和2.88(s+s，3H)；2.10-0.90ppm(s，8H)。
实施例59和实施例60
N-(顺-3-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺和N-(反-3-羟
基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例51所描述的方法，由(3-氧代环己基)氨基甲酸苄酯制备题述化合物。通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯/氯仿(3∶1)洗脱，分离出顺式异构体和反式异构体。极性较低的异构体：mp＝159-160℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.90(d，J＝9.3Hz，1H)；7.83(s，1H)；7.41(d，J＝9.3Hz，1H)；4.95-4.80和4.37-3.95(m，2H)；2.99和2.87(s+s，3H)；2.20-1.25ppm(s，8H)。极性较高的异构体：mp＝131-132℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.83(s，1H)；7.41(d，J＝9.0Hz，1H)；4.65-4.50和3.90-3.37(m，2H)；3.02和2.89(s+s，3H)；2.20-1.00ppm(s，8H)。
实施例61
N-甲基-N-(3-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将N-(3-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.38g，1.38mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入PCC(3g)，并将混合物在20℃下搅拌3小时。在硅胶上蒸发溶剂，产物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/氯仿(3∶1)洗脱)，与二乙醚一起研磨后，得到为白色固体的题述产物(0.19g)。Mp＝164-165℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)；7.84(s，1H)；7.40(d，J＝9.3Hz，1H)；4.90-4.67和4.00-3.75(m，1H)；3.00(sb，3H)；2.71-1.30ppm(s，8H)。
实施例62
N-甲基-N-(3，3-二氟代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例40所描述的制备方法来制备题述化合物。Mp＝119-120℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.84(s，1H)；7.41(d，J＝9.0Hz，1H)；4.80-4.60和3.85-3.70(m，1H)；2.94(sb，3H)；2.40-1.25ppm(s，8H)。
实施例63
N-(2-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例51所描述的方法由(2-氧代环己基)氨基甲酸苄酯制备题述化合物。只观察到一种异构体。Mp＝148-149℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.92-7.86(m，2H)；7.51-7.46(m，1H)；4.50-4.38和3.75-3.35(m，2H)；3.05和2.94(s+s，3H)；2.42-1.00ppm(s，8H)。
实施例64
N-甲基-N-(2-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例61所描述的方法由N-(2-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制备题述化合物。Mp＝144-145℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.94-7.74(m，2H)；7.53-7.30(m，1H)；5.30-5.20和4.20-4.10(m，1H)；3.04和2.94(s+s，3H)；2.62-1.50ppm(s，8H)。
实施例65
N-甲基-N-(2，2-二氟代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例40所描述的制备方法制备题述化合物。Mp＝101-102℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.95-7.77(m，2H)；7.48(m 1H)；5.10-4.90和3.80-3.60(m，1H)；3.17和3.03(s+s，3H)；2.30-1.10ppm(s，8H)。
实施例66和实施例67
N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺和N-(2-氧代
四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
在0℃下，将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-酰基氯(1.82g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液缓慢添加到3-氨基戊烷-1，5-二醇(2.38g，20mmol)(Helv.Chim.Acta 1964，47(8)，2145-2153)和三乙胺(4mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并将混合物搅拌1小时。加入甲醇(30mL)和4N碳酸钾溶液(20mL)的混合液，并搅拌3小时。在硅胶上蒸发该混合物，通过硅胶色谱法进行纯化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(60∶30∶10)洗脱)，从二氯甲烷/乙酸乙酯/二乙醚中结晶后，得到为白色固体的N-(1，5-二羟基戊基-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(Mp：87-88℃)。将N-(1，5-二羟基戊基-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.5g，1.9mmol)悬浮于氯仿(20mL)中，加热到45℃，并加入过碘烷(periodinane)(戴斯-马丁试剂(Dess Martin reagent)；1.6g)并搅拌1小时。反应混合物在硅胶上进行蒸发，通过色谱法进行纯化(用乙酸乙酯/氯仿(60∶40)洗脱)，与二乙醚研磨后，得到为两种组份中的极性较低(Rf：0.55)的且为白色固体的N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.12g)。Mp＝91-92℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)；7.96-7.81(m，2H)；7.10-7.00和6.40-6.05(m，2H)；4.65-4.40(m，1H)；4.15-3.70(m，2H)和2.15-0.60ppm(m，4H)。
极性较高的组分(Rf：0.45；0.035g)被鉴定为N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp＝157-158℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42-8.36(m，1H)；7.95-7.86(m，2H)；7.74-7.66(m，1H)；4.77-4.36(m，3H)；3.02(dd，J＝7.2和17.7Hz，1H)；2.72(dd，J＝4.5和17.7Hz，1H)和2.38-2.07ppm(m，2H)。
实施例68
N-甲基-N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(1.0g，10.2mmol)溶解于3mL 33％的甲胺的乙醇溶液中，并加热到55℃过夜。蒸发溶剂，将残留物溶解于甲醇(20mL)和浓HCl(20mL)中，并将混合物在95℃加热2.5小时。将混合物蒸发至干，残留物溶解于THF(20mL)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(3mL)中，并加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-酰基氯(2.0g，11mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物搅拌0.75小时后，用1N HCl和浓NaHCO3溶液洗涤混合物，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残留物在硅胶柱上进行纯化(使用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(70∶20∶10))，从二氯甲烷/甲醇中结晶后，得到为白色固体的N-甲基-N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.21g)。Mp＝169-171℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.97(d，J＝9.0Hz，1H)；7.90(s，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，1H)；5.10-4.40(m，3H)；3.01(s，3H)；3.00-2.74(m，2H)和2.60-2.10ppm(s，2H)。
实施例69
N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
在室温下，向N-(1，5-二羟基戊基-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(见实施例66；0.9g，3.4mmol)的氯仿(20mL)悬浮液中滴加乙酸酐(3mL)和吡啶(3mL)的溶液，并将混合物搅拌2小时。加入氯仿(50mL)，用1N HCl和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤混合物，用MgSO4干燥并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/氯仿(3∶2)洗脱)，得到为浅黄色固体的N-(1，5-二乙酰氧戊基-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。
向前述二乙酸酯(2.4g，6.8mmol)的DMF(40mL)溶液中添加氢化钠(0.49g，20mmol)，将混合物在室温下搅拌0.25小时。加入甲基碘(1.0mL)，将混合物在60℃加热0.5小时，并蒸发溶剂。将残留物溶解于氯仿(100mL)中，用1N HCl和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱分离，得到为淡棕色油状物的N-(1，5-二乙酰氧戊基-3-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。
向N-(1，5-二乙酰氧戊基-3-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(1.37g，3.8mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加10mL 3N碳酸钾溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发甲醇，并将残留物溶解于氯仿(100mL)中，用1N HCl和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗产物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(1∶1∶8％)洗脱)，与二乙醚一起研磨后，得到为淡黄色固体的二醇(0.42g)。Mp＝90-91℃。
如实施例66和67所述，使N-(1，5-二羟基戊基-3-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺与过碘烷反应，得到为淡黄色固体的N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。Mp≤90℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝9Hz，1H)；7.85(s，1H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)；6.40-6.05(m，1H)；5.20-4.75(m，1H)；4.20-3.60(m，3H)，3.10-2.80(m，3H)和2.25-1.50ppm(m，4H)。
实施例70
N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯
盐酸盐
向N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.0mmol)的DMF(10mL)溶液中添加N，N-二甲基甘氨酸(0.52g，5.0mmol)、DMAP(0.244g，2.0mmol)、HOBT(0.27g，2.0mmol)和EDCI(1.15g，6.1mmol)，并将混合物在45℃加热过夜。在真空下蒸发溶剂，将残留物溶解于氯仿(100mL)中，用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗产物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(1∶1∶10％)洗脱)，得到白色固体，mp＝174-175℃。将产物溶解于处于二氧杂环己烷中的4N HCl中，然后蒸发至干，得到盐酸盐。Mp＝252-253℃，1H NMR(300MHz，D2O，2个旋转异构体)δ8.03-7.99(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，4.43-4.34(m，0.5H)，4.10和4.03(s，3H)，3.60-3.40(m，0.5H)，3.02-2.91(m，9H)和2.22-1.20ppm(m，8H)。
实施例71
L-丙氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐
向N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(0.38g，2.0mmol)的氯仿(20mL)溶液中添加CDI(0.32g，2mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.55g，2.0mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入水(50mL)和硫酸(调节pH为2)，用二氯甲烷(2×70mL)萃取。合并的有机相用碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷(70∶30)洗脱)，得到为泡沫状物的产物(0.55g)。将该物质溶解于氯仿(20mL)中，加入TFA(3mL)，并将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，加入氯仿(30mL)和处于二氧杂环己烷中的4N HCl(3mL)。蒸发溶剂，得到为无色油状物的题述化合物，将该油状物静置凝固，得到低熔点的固体(0.59g)。1H NMR(300MHz，D2O，2个旋转异构体)δ8.03-7.98(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，4.94-4.64(m，1H)，4.43-4.34(m，0.5H)，4.20-4.10和4.10-4.00(q，J＝7.2Hz，1H)，3.60-3.44(m，0.5H)，3.01和2.90(s，3H)，以及2.20-1.20(m，8H)，1.55和1.45ppm(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例72
N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
以与实施例1所描述的制备方法相似的方法，由中间体2和(R)-(+)-四氢-3-呋喃胺对甲苯磺酸盐制备题述化合物。从二乙醚/乙酸乙酯中重结晶后，分离出为白色固体的题述化合物。Mp＝157-158℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.92(dd，J＝1.2和9.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.2和9.3Hz，1H)，6.48(br s，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.10-3.80(m，4H)，2.50-2.38(m，1H)，2.03-1.94ppm(m，1H)。
实施例73
N-甲基-N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例16所描述的方法由N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制备题述化合物。分离出为淡黄色油状物的题述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.42(d，J＝9.3Hz，1H)，5.5-5.25(m，0.5H)，4.56-4.30(m，0.5H)，4.18-3.5(m，4H)，3.16-2.90(br s，3H)，2.52-1.90ppm(m，2H)。
实施例74
甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐
按实施例71所描述的方法，由N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制备并分离出为灰白色固体的题述化合物。Mp＝245-246℃(分解点(dec))，1H NMR(300MHz，D2O，旋转异构体)δ8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.51(dd，J＝2.5和9.3Hz，1H)，4.98-4.64(m，1H)，4.48-4.37和3.60-3.44(m，共1H)，3.92和3.82(s，共2H)，3.02和2.92(s，共3H)，2.03-1.20ppm(m，8H)。
实施例75
N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
使用实施例1所描述的方法，由中间体1和4-(2-氨基乙基)吗啉制备并分离出为白色结晶固体的题述化合物。Mp＝145-148℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(br s，1H)，7.93(dd，J＝1.2和9.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.5和9.3Hz，1H)，6.92(br s，1H)，3.77-3.73(m，4H)，3.62-3.56(m，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)，2.55-2.51ppm(m，4H)。
实施例76
N-甲基-N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐
使用实施例16所描述的方法，由N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制备题述化合物。分离出为灰白色固体的盐酸盐。Mp＝210-212℃，1H NMR(300MHz，D2O)δ8.12(s，1H)，8.05(d，J＝9.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，4.57-4.18(m，2H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，4.00-3.40(m，6H)，3.59(t，J＝6.3Hz，2H)，3.13ppm(s，3H)。
实施例77
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫代酰胺
使用实施例54所描述的方法，由N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制备并分离出为黄色固体的题述化合物。Mp＝174-175℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.89和7.86(dd，J＝1.2和9.3Hz，共1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36和7.33(dd，J＝1.5和9.3Hz，共1H)，5.78-5.64(m，0.5H)，4.20-3.04(m，2.5H)，3.63-3.55(m，1H)，3.48和3.08(s，共3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.17-1.54ppm(m，4H)。
实施例78
L-缬氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐
使用实施例71所描述的方法，由N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺制备并分离出为白色固体的题述化合物，。Mp＝257-258℃(分解点)，1H NMR(300MHz，D2O，旋转异构体)δ8.06-7.93(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，4.94-4.70(m，1H)，4.43-4.35和3.60-3.46(m，共1H)，4.00和3.89(d，J＝3.6Hz，共1H)，3.02和2.91(s，共3H)，2.43-1.62(m，8H)，1.40-1.20(m，1H)，1.10-0.92ppm(m，6H)。
实施例79
N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基
环己酯盐酸盐
在0℃下，向N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.7g，2.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中添加二甲基苯胺(0.44g，3.6mmol)，接着添加氯乙酰氯(0.23mL，2.9mmol)，将混合物加热到室温，并搅拌过夜。用1N HCl和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，用MgSO4干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离(用乙酸乙酯/氯仿(5∶2)洗脱)，得到氯乙酰加合物。将二甲胺(3mL 33％的乙醇溶液)添加到上述产物(0.275g，0.75mmol)的氯仿(15mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发浓缩，残留物在氯仿与水之间进行分配，用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离而纯化(用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(1∶1.5∶7％)洗脱)。通过向上述产物的氯仿溶液中添加处于二氧杂环己烷中的4N HCl的混合物，来制备盐酸盐。在真空下除去溶剂，产物从甲醇/二乙醚中重结晶，得到为灰白色固体的题述化合物(0.13g)。Mp＝201-202℃，1H NMR(300MHz，D2O，2个旋转异构体)δ8.07(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，4.45-4.37和3.63-3.50(均为m，共1H)，4.09和4.00(均为s，共2H)，3.05、3.00、2.95和2.91(均为s，共9H)，2.40-1.56(m，8H)，1.69和1.63ppm(均为s，总共3H)。
实施例80
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺
将四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(5mL，40.0mmol)添加到甲胺的THF(30mL)溶液中(甲胺是通过加热盐酸甲胺和氢氧化钠颗粒而得到的)中，并使混合物在氧弹反应器(bomb reactor)中110℃下加热过夜。蒸发溶剂，将残留物溶解于THF(100mL)中，加入LiAlH4(4.6g，121mmol)，将混合物在70℃加热1小时。将混合物冷却到0℃，加入浓NaOH溶液，并蒸发THF。向残留物中添加氯仿(100mL)，过滤除去得到的固体，滤液在真空下进行浓缩，得到为淡棕色油状物的N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基甲胺。将上述胺(1g，7.8mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，缓慢加入三乙胺(4mL)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-碳酰氯(1.7g，9.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，用1N HCl(20mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤混合物，用MgSO4干燥并蒸发浓缩。剩余物通过硅胶色谱法进行纯化(用乙酸乙酯/氯仿(3∶1)洗脱)，得到为淡棕色油状物的题述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3，2个旋转异构体)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.38-7.45(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.52-3.20(m，4H)，3.13和3.05(均为s，共3H)，2.18-1.80(m，1H)，1.73-1.40ppm(m，4H)。
实施例81
甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己酯盐酸
盐
将N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺(0.49g，2.0mmol)悬浮于THF(40mL)中，并加入二甲基苯胺(0.3mL，2.2mmol)。将混合物在70℃加热0.1小时，然后加入溴乙酰溴(0.2mL，2.4mmol)，在70℃搅拌3小时。将混合物冷却到室温，然后加入氯仿(50mL)，用水(50mL)、1N HCl(25mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥并蒸发浓缩，残留物在硅胶上进行分离色谱而纯化(用乙酸乙酯/氯仿(1∶1)洗脱)，得到为白色固体的溴乙酰衍生物(0.63g，76％；Mp＝133-134℃)。
向上述乙酰溴(0.61g，1.5mmol)的DMF(8mL)溶液中添加叠氮化钠(0.59g，9mmol)，并将混合物在50℃加热3小时。在真空下除去DMF，残留物在氯仿与水之间进行分配。用1N HCl和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤氯仿萃取物，用MgSO4干燥并蒸发浓缩，得到所需的叠氮化物。向该物质(0.56g，1.5mmol)中加入吡啶(5mL)和三苯基膦(0.63g，2.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入浓氢氧化铵溶液(10mL)，在室温下再搅拌2小时。在真空下除去吡啶，残留物在硅胶上进行色谱分离而纯化(用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，然后用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶3)洗脱)，得到为黄色固体的甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己酯(0.42g)。按先前所描述的方法制备并分离出为白色固体的盐酸盐。Mp＝188-189℃。1H NMR(300MHz，D2O，2个旋转异构体)δ8.05(d，J＝9.3Hz，151H)，7.99(s，1H)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H)，4.45-4.37和3.63-3.50(均为m，共1H)，3.84和3.71(均为s，共2H)，3.03和2.93(均为s，共3H)，2.40-1.56(m，8H)，1.66和1.59ppm(均为s，共3H)。
II.生物学方法
实施例82
体内电生理学
根据下述方法，在麻醉的动物体内测试本发明的化合物的电生理学作用。
通过使用汉密尔顿注射泵施用苯巴比妥而使动物维持为麻醉状态。将刺激电极和记录电极分别插入海马的穿通纤维和齿状回中。一旦植入电极，使用3/分钟传递给所述刺激电极的单相脉冲(脉冲持续时间为100μs)即可得到由诱发反应产生的稳定基线。监测场EPSPs，直到获得稳定的基线(约20-30分钟)，然后腹膜内注射测试化合物的溶液并记录诱发场电位。给药以后持续记录诱发电位约2小时或者直至所述场EPSP的振幅回归基线。在后一种情况下，通常还用合适剂量的相同测试化合物进行静脉内给药。
实施例83
对右旋苯丙胺刺激的运动的抑制作用
将体重为25-30gm的雄性CD1小鼠放进实验室，并使其适应至少30分钟。将各小鼠放置到具有红外光束阵列的测试围栏中，所述红外光束阵列能够自动监测动物的活动。使小鼠在测试围栏中习惯20分钟，然后回到它们固定的笼中。经腹膜内给小鼠服用处于合适的赋形剂中的测试化合物，5分钟后注射右旋苯丙胺。注射右旋苯丙胺10分钟后，测试小鼠的自主活动，持续总共15分钟。用计算机收集数据并表示为“随机运动单位”。通过比较用所述测试化合物处理的组和用所述赋形剂处理的对照组来分析所有的数据。通过遵循邓尼特t-检验(Dunnet’s t-test)的ANOVA来进行统计学分析，其中，P小于0.05被认为是差异显著。
尽管已经参考特定方法和实施方式描述了本发明，但是应当理解的是，可以在不背离本发明的情况下进行各种修改。
Claims (38)
1.一种化合物，该化合物为化学式如下的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、或多晶型物：
其中：
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、或者未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、或者未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基，
F＝O或S，
A为H、未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链炔基、未取代的或取代的-C3-C7的环烷基、未取代的或取代的-C3-C7的烷基环烷基、未取代的或取代的芳基或杂环、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基杂环；
n＝0、1、2、3、4、5或6；
B为-C＝、C-Ra、O、N、S、C＝O、S＝O或SO2；
Ra为H、卤素(优选F)、OH、O-烷基、氰基、或者未取代的或取代的并任选地与D形成C3-C7的环烷基基团的-C1-C6的烷基；以及当B为O、S、C＝O、S＝O或SO2时，不存在D，或者当B为-C＝、-C-Ra或N时，如果存在D，则D结合于B，并且D为H、卤素(优选F)、ORb、未取代的或取代的并任选地与Ra形成C3-C7的环烷基基团的-C1-C6的支链或非支链烷基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链烯基、未取代的或取代的-C2-C6的支链或非支链炔基、未取代的或取代的-C3-C7的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环、未取代的或取代的-C2-C7的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基杂芳基、未取代的或取代的-C1-C7的磺酰基烷基、未取代的或取代的磺酰基芳基、或者未取代的或取代的磺酰基杂芳基，或者当B为-C-Ra时，Ra和D任选地与B形成＝N-Rc或＝N-ORc基团，其中Rc为H、或者未取代的或取代的C1-C7的烷基基团；以及
Rb为H、未取代的或取代的-C1-C7的支链或非支链烷基基团、或者未取代的或取代的-C2-C7的酰基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式II的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为未取代的或取代的-C1-C6的支链或非支链烷基、或者未取代的或取代的-C3-C7的环烷基；
n为0、1、2或3；以及
B为C-Ra、C＝O或O；
Ra为H、OH、烷基或F；以及
不存在D，或者当Ra为H或烷基时，D为H或OH，或者当Ra为F时，D为F。
3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式III的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基；
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D，当Ra为H或烷基时，D为H或OH，或者当Ra为F时，D为F。
4.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式IV的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
n为0、1或2。
5.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式V的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R1为H、F或C1-C4的烷基，
R2为H、F、CN、取代的或未取代的杂环、或者OR3，
R3为H、取代的或未取代的C1-C6的烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式VI的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R为H、或C1-C4的烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式VII的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D，当Ra为H或烷基时，D为H或OH，或者当Ra为F时，D为F。
8.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式VIII的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
B为C-Ra、O或C＝O；
Ra为H、F、-OH或烷基；以及
当B为O时，不存在D，当Ra为H或烷基时，D为H或OH，或者当Ra为F时，D为F。
9.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为化学式如式IX的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
其中：
A为取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R1为H、或者C1-C4的烷基，
R2为H、或者取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R3为H、或者取代的或未取代的C1-C6的烷基，
R4为H、或者取代的或未取代的C1-C6的烷基。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，所述化合物为：
N-环己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环戊基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(4-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。
11.根据权利要求9所述的化合物，所述化合物为：
N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
L-丙氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
L-缬氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐，
N，N-二甲基甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己酯盐酸盐，
甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己酯盐酸盐，
甘氨酸反-4-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]环己酯盐酸盐。
12.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，所述化合物为：
N-环庚基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(4，4-二甲基环己基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-螺[2.5]辛-6-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环丁基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环己基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环戊基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环丁基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-氰基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-D3-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环己基-N-乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(环己基甲基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-苯甲基-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-吡啶-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-苯基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-环丙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
4-[([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-甲基-N-哌啶-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐，
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(1-甲酰基哌啶-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-[1-(甲磺酰基]哌啶-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噻二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基喹喔啉-6-羧酰胺，
N-[4-(羟基亚氨基)环己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-[4-(甲氧基亚氨基)环己基]-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(4，4-二氟代环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(4-氟代环己-3-烯-1-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基-4-乙基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-乙炔基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-丁-3-烯-1-基-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-羟基环己基)-N-D3-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-甲氧基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺，
N-(顺-4-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-[反-4-(2H-四唑-2-基)环己基]-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-叠氮基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-4-氨基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(顺-3-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(反-3-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(3-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(3，3-二氟代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-羟基环己基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(2-氧代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(2，2-二氟代环己基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(2-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(2-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-(R)-四氢呋喃-3-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺，
N-甲基-N-2-(4-吗啉基)乙基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺盐酸盐，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-硫羰酰胺，
N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基甲基-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酰胺。
13.一种药物组合物，该药物组合物含有有效量的根据权利要求1-12中的任意一项所述的化合物与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述化合物占所述组合物的约0.5-75重量％，以及所述载体、添加剂或赋形剂占所述组合物的约25-95.5重量％。
15.一种用于治疗哺乳动物受试者的方法，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而导致记忆或其它认知功能受损，该方法包括给所述受试者施用处于药学上可接受的载体中的有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
16.一种用于治疗哺乳动物受试者的方法，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而出现皮质/纹状体失衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为，该方法包括给所述受试者施用处于药学上可接受的载体中的有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述病症为精神分裂症。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述病症为帕金森病。
19.一种在需要治疗的患者中治疗注意力不足过动症的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
20.一种在需要治疗的患者中治疗雷特综合症的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
21.一种在需要治疗的患者中治疗脆性X综合症的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
22.一种在需要治疗的患者中治疗呼吸抑制的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
23.一种在需要治疗的患者中治疗呼吸抑制的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物与阿片剂或阿片型止痛剂的组合。
24.一种在需要治疗的患者中治疗呼吸抑制的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物与麻醉剂的组合，所述麻醉剂例如异丙酚或巴比妥酸盐。
25.一种在需要治疗的患者中治疗与呼吸相关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
26.一种在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
27.一种在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
28.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的应用，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而导致记忆或其它认知功能受损。
29.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
30.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的应用。
31.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗注意力不足过动症的药物中的应用。
32.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗雷特综合症的药物中的应用。
33.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的应用。
34.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
35.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物与阿片剂的组合在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
36.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗与呼吸相关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的药物中的应用。
37.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗脆性X综合症的药物中的应用。
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