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BRPI0823262A2 - mÉtodo de tratamento de depressço respiratària e uso de um composto na fabricaÇço de um medicamento para o tratamento de depressço respiratària - Google Patents

mÉtodo de tratamento de depressço respiratària e uso de um composto na fabricaÇço de um medicamento para o tratamento de depressço respiratària Download PDF

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BRPI0823262A2
BRPI0823262A2 BRPI0823262-8A2A BRPI0823262A BRPI0823262A2 BR PI0823262 A2 BRPI0823262 A2 BR PI0823262A2 BR PI0823262 A BRPI0823262 A BR PI0823262A BR PI0823262 A2 BRPI0823262 A2 BR PI0823262A2
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BR
Brazil
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substituted
unsubstituted
branched
azabicyclo
benzoxadiazol
Prior art date
Application number
BRPI0823262-8A2A
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English (en)
Inventor
Rudolf Mueller
Leslie J Street
Original Assignee
Cortex Pharma Inc
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Publication date
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Description

"MÉTODO DE TRATAMENTO DE DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA E USO DE UM COMPOSTO NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA"
Dividido do Pl 0814149-5. de 08/08/2008 Trata-se a presente invenção de compostos, composições
farmacêuticas e métodos para uso na prevenção e no tratamento de insuficiência cerebral, incluindo a melhora do funcionamento do receptor em sinapses em redes cerebrais responsáveis por vários comportamentos. Estas redes cerebrais estão envolvidas com funções, desde as básicas, como, por exemplo, respiração, até as mais complexas, como, por exemplo, memória e cognição. Os desequilíbrios nas atividades neuronais entre diferentes regiões do cérebro podem levar a uma série de transtornos, incluindo distúrbios psiquiátricos e neurológicos, incluindo comprometimento de memória, mal de Parkinson, esquizofrenia, déficit de atenção, transtornos de humor ou afetivos e depressão respiratória, bem como doenças nos quais há uma deficiência de fatores neurotróficos. De forma específica, a presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de tais doenças e aos métodos de utilização destes compostos para tal tratamento.
Pedidos Relacionados O presente pedido de patente reivindica o benefício da
prioridade do pedido de patente norte-americano provisório de série No. US60/964.362, depositado em 10 de agosto de 2007, de título idêntico, cujo conteúdo é incorporado no presente relatório descritivo a título de referência.
Fundamentos da Invenção A liberação de glutamato em sinapses em muitos locais
nos prosencéfalos de mamíferos estimula duas classes de receptores ionotrópicos e pós-sinápticos. Essas classes são geralmente denominadas receptores AMPA e ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Os receptores AMPA medeiam uma corrente pós-sináptica excitatória rápida independente da voltagem (EPSC rápida), enquanto que os receptores NMDA geram uma corrente excitatória lenta dependente da voltagem. Estudos realizados em fatias de hipocampo ou córtex indicam que a corrente pós-sináptica excitatória rápida mediada pelos receptores AMPA geralmente é o componente dominante na maioria das sinapses glutamatérgicas, e a ativação dos receptores AMPA é geralmente uma doença prévia para a ativação dos receptores NMDA.
Os receptores AMPA são expressos em todo o sistema nervoso central. Esses receptores AMPA são encontrados em altas concentrações nas camadas superficiais do neocórtex, em cada uma das zonas sinápticas principais do hipocampo e no complexo estriado, conforme relatado por Monaghan e outros, em Brain Research 324:160-164 (1984). Os estudos em animais e seres humanos indicam que estas estruturas organizam processos perceptivo-motores complexos e fornecem os substratos para comportamentos de alta ordem. Consequentemente, os receptores AMPA medeiam transmissão nessas redes cerebrais responsáveis por uma grande quantidade de atividades cognitivas. Além disso, os receptores AMPA são expressos em regiões do cérebro que regulam a unidade inspiratória responsável pelo controle da respiração (Paarmann e outros, Journal of Neurochemistryy 74:1335-1345 (2000)).
Pelas razões descritas acima, as drogas que modulam e, consequentemente, melhoram o funcionamento dos receptores AMPA poderiam ter benefícios significativos para o desempenho intelectual, bem como a reversão da depressão respiratória induzida por agentes farmacológicos, como, por exemplo, opióides e opiáceos, ou outros meios. Tais drogas também devem facilitar a codificação da memória. Estudos experimentais, como aqueles relatados por Arai e Linch, Brain Research 598:173-184 (1992), indicam que o aumento do tamanho da(s) resposta(s) sináptica(s) mediada(s) pelo receptor AMPA aumenta a indução da potenciação de longa duração (LTP). A potenciação de longa duração é um aumento estável na força dos contatos sinápticos que acompanham a atividade repetitiva fisiológica de um tipo sobre o qual se sabe que ocorre no cérebro durante a aprendizagem.
Os compostos que aperfeiçoam o funcionamento de uma forma AMPA de receptores de glutamato facilitam a indução da potenciação de longa duração e a aquisição de tarefas aprendidas, conforme medição em uma série de paradigmas. Vide, por exemplo, Granger e outros, em Sinapse 15:326- 329 (1993); Staubli e outros, PNAS 91:777-781 (1994); Arai e outros, Brain Res. 638:343-346 (1994); Staubli e outros, PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors e outros, Neurosci. Let. 186:153-156 (1995); Larson e outros, J. Neurosci. 15:8023- 8030 (1995); Granger e outros, Sinapse 22:332-337 (1996); Arai e outros, JPET 278:627-638 (1996); Linch e outros, Internai. Clin. Psichopharm. 11:13-19 (1996);
Linch e outros, Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Ingvar e outros., Exp. Neurology 146:553-559 (1997); Hampson e outros., J. Neurosci. 18:2748-2763 (1998); Porrino e outros. PLoS Biol 3 (9): 1 - 14 (2006) e Linch e Rogers, Patente Norte- Amerieana No. 5.747.492. Existe um volume considerável de evidências que mostram que a potenciação de longa duração é um substrato da memória. Por exemplo, os compostos que bloqueiam a potenciação de longa duração interferem na formação da memória em animais, e certas drogas que perturbam a aprendizagem nos seres humanos antagonizam a estabilização da potenciação de longa duração, conforme relatado por dei Cerro e Linch, em Neuroscience 49: 1-6 (1992). Aprender uma tarefa simples induz a potenciação de longa duração no hipocampo que bloqueia a potenciação de longa duração gerada pela estimulação de alta freqüência (Whitlock e outros, Science 313:1093 - 1097 (2006)) e um mecanismo que mantém a potenciação de longa duração sustenta a memória espacial (Pastalquova e outros, Science 313:1141-1144 (2006)). De importância significativa para o campo da aprendizagem é a conclusão de que tratamentos in vivo com um modulador positivo do receptor de glutamato do tipo AMPA restaura a estabilização da potenciação de longa duração dendrítica basal em animais de meia-idade, Rex e outros, em J. Neurophisiol. 96:677-685 (2006).
As drogas que melhoram o funcionamento dos receptores AMPA podem efetivamente reverter a depressão respiratória induzida por opiáceos e barbitúricos, sem reverter a resposta analgésica (Ren e outros,
American Journal of Respiratory and Criticai Care Medicine, 174: 1384-1391
!
(2006)). Portanto, essas drogas podem ser úteis na prevenção ou na reversão de depressão respiratória induzida por opióides, bem como para aliviar outras formas de depressão respiratória, incluindo o uso de sedativos e apneia do sono. A transmissão sináptica excitatória oferece um percurso importante, por meio do qual fatores neurotróficos são aumentados dentro de determinadas regiões cerebrais. Como tal, descobriu-se que a potencialização da função dos receptores AMPA por moduladores aumenta os níveis de neurotrofinas, particularmente fatores neurotróficos derivados do cérebro (BDNF). Vide, por exemplo, Lauterborn e outros, em J. Neurosci. 20:8-21 (2000); Gall e outros, em Patente Norte- Americana No. 6.030.968; Lauterborn e outros, em JPET 307:297-305 (2003); e Macquowiak e outros, em NeuroPharmacoIogy 43: 1 - 10 (2002). Outros estudos têm correlacionado os níveis de fatores neurotróficos derivados do cérebro a uma série de distúrbios neurológicos, como, por exemplo, mal de Parkinson, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), autismo, síndrome do X-Frágil e síndrome de Rett (RTT). Vide, por exemplo, O1NeiII e outros, em Eur. J. Pharmacol. 486:163-174 (2004); Kent e outros, em Moi Psychiatry 10:939-943 (2005); Riikonen e outros, em J. Child NeuroL 18:693-697 (2003) e Chang e outros, em Neuron 49:341-348 (2006). Consequentemente, os potencializadores de receptor AMPA podem ser úteis para o tratamento de tais doenças, bem como de outras doenças neurológicas que são resultantes de um desequilíbrio glutamatérgico ou um déficit de fatores neurotróficos.
Um protótipo de um composto que facilita seletivamente o receptor AMPA foi descrito por Ito e outros, em J. Phisiol 424:533-543 (1990). Estes autores descobriram que a droga nootrópica Aniracetam® (N-anisoil-2- pirrolidinona) aumenta as correntes mediadas pelos receptores AMPA cerebrais expressas nos oócitos de Xenopus, sem afetar as respostas pelos receptores do ácido γ-amino butírico (GABA), ácido caínico ("KA") ou ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Observou-se também que a infusão de Aniracetam® em fatias de hipocampo aumenta significativamente o tamanho dos potenciais sinápticos rápidos, sem alterar as propriedades da membrana em repouso. Desde então, foi confirmado que Aniracetam® aumenta as respostas sinápticas em diversos locais no hipocampo, e que não tem qualquer efeito sobre os potenciais mediados pelo receptor NMDA (Staubli e outros, em Psicobiology 18:377-381 (1990) e Xiao e outros, em Hippocampus 1: 373-380 (1991)).
Observou-se também que Aniracetam® tem um início de ação e eliminação extremamente rápido e pode ser aplicado várias vezes sem efeitos prolongados aparentes, que são propriedades desejáveis para drogas relacionadas ao comportamento. No entanto, o Aniracetam® apresenta várias desvantagens. A administração periférica de Aniracetam® não é capaz de influenciar os receptores cerebrais. A droga funciona apenas sob altas concentrações (aproximadamente 1000 μΜ), e aproximadamente 80% da droga são convertidos em anisoil-GABA após administração periférica em seres humanos (Guenzi e Zanetti1 em J. Chorasomatogr., 530:397-406 (1990)).
Constatou-se que o metabolito, anisoil-GABA, tem menos atividade sináptica do que o Aniracetam®. Além destas questões, o Aniracetam® tem efeitos putativos sobre uma grande quantidade de outros alvos neurotransmissores e enzimáticos no cérebro, o que torna incerto o mecanismo de qualquer efeito terapêutico declarado da droga. Vide, por exemplo, Himori e outros, em Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47:219-225 (1994); Pizzi e outros, em J. Neurochem., 61:683-689 (1993); Nakamura e Shirane, em Eur. J. Pharmacoi. 380: 81-89 (1999); Spignoli e Pepeu, em Pharmacology Biochemistry and Behavior, 27:491-495 (1987), Hall e Von Voigtlander, em NeuroPharmacoIogy 26:1573-1579 (1987); e Ioshimoto e outros, em J. Pharmaeobiodin., 10:730-735 (1987).
Uma classe de compostos moduladores de receptores AMPA que não apresenta baixa potência e a inerente característica de instabilidade do Aniracetam® foi descrita por Linch e Rogers, na Patente Norte- Americana No. 5.747.492. Estes compostos, denominados "Ampacinas®", podem ser benzamidas substituídas, que incluem, por exemplo, 1-(quinoxalina-6- ilcarbonil) piperidina (CX516; Ampalex®). Normalmente, elas são quimicamente mais estáveis do que o Aniracetam® e apresentam melhor biodisponibilidade. CX516 é ativo em testes com animais utilizados para detectar drogas eficazes para o tratamento de distúrbios de memória, esquizofrenia e depressão. Em três testes clínicos separados, CX516 mostrou evidências de eficácia em diversas formas de melhorar a memória humana (Linch e outros, ^em Internai. Clin. Psiehopharm. 11:13-19 (1996); Linch e outros, em Exp. Nèurology 145:89-92 (1997); Ingvar e outros, Exp. Neurology 146:553-559 (1997)). Descobriu-se que outra classe de Ampacinas, as
benzoxazinas, tem atividade muito alta em modelos in vivo e in vitro para a avaliação da probabilidade de produção de aperfeiçoamento cognitivo (Rogers e Linch; Patente Norte-Americana No. 5.736.543). As benzoxazinas substituídas são análogos rígidos de benzamida com diferentes propriedades de modulação do receptor modular a partir da benzamida flexível, CX516.
Descobriu-se que determinados compostos substituídos de benzoxadiazol 2.1.3 são significativa e surpreendentemente mais potentes em modelos animais de transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH)1 esquizofrenia e cognição do que os compostos anteriormente apresentados nas Patentes Norte-Americanas No. 2002/0055508 e 2002/0099050. Esta nova e original classe amidas bicíclicas (A) descrita de forma mais detalhada no presente relatório mostra a atividade significativa para a melhora das respostas sinápticas glutamatérgicas mediadas por receptores AMPA.
Sumário da Invenção
A presente invenção, portanto, inclui, em um aspècto, um composto, conforme mostrado pela estrutura A e por outras estruturas e descrito na Seção Il da Descrição Detalhada abaixo. Descobriu-se que a administração de compostos desta classe aumenta as respostas sinápticas mediadas por receptores AMPA e melhora significativamente o comportamento dos roedores no teste de locomoção estimulada por d-anfetamina. Este teste comportamental tem se mostrado útil na avaliação da eficácia de drogas neurolépticas para o tratamento da esquizofrenia e transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). Os compostos são significativa e surpreendentementè mais potentes do que os compostos anteriormente descritos no aumento da resposta sináptica glutamatérgica in vivo. Esta atividade traduz-se em compostos farmacêuticos e métodos de utilização correspondentes, incluindo os métodos de tratamento, que utilizam concentrações significativamente mais baixas dos presentes compostos em comparação com as composições da técnica anterior. Além disso, os compostos da presente invenção demonstram melhores propriedades farmacocinéticas em comparação com os compostos descritos anteriormente e
têm boa biodisponibilidade oral.
A capacidade dos compostos da presente invenção de aumentar as respostas mediadas pelo receptor AMPA torna os compostos úteis para diversas finalidades. Estas finalidades incluem: facilitar a aprendizagem de comportamentos dependentes dos receptores de glutamato, tratar doenças em que os receptores AMPA ou sinapses utilizando estes receptores são reduzidos em número ou em eficiência, e aumentar a atividade sináptica excitatória, a fim de restabelecer um desequilíbrio entre as sub-regiões cerebrais ou aumentar os níveis de fatores neurotróficos.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui um método para o tratamento de um indivíduo mamífero que sofre de uma doença hipoglutamatérgica ou de uma deficiência em número ou força de sinapses excitatórias ou em número de receptor AMPA, de tal forma que a memória ou outras funções cognitivas estejam comprometidas. Tais doenças também podem causar um desequilíbrio córtico/estriatal, levando à esquizofrenia ou ao comportamento esquizofreniforme.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui um método para reduzir ou inibir a depressão respiratória em um indivíduo mamífero com depressão respiratória, que compreende a administração, ao dito indivíduo, de uma quantidade de um composto da presente invenção, sendo que a dita depressão é suficiente para reduzir ou inibir a depressão respiratória. Em uma modalidade da presente invenção, o indivíduo é um ser humano. Em outra modalidade da presente invenção, o indivíduo é um mamífero. Também é reivindicado um método para reduzir ou inibir a depressão respiratória, que compreende a administração, ao dito indivíduo, de uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com Ium analgésico opióide, sendo que exemplos de tais opiáceos incluem, mas não ficam limitados a alfentanil e fentanil.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui um método para reduzir ou inibir distúrbios do sono relacionados com a respiração ou apneia do sono em um indivíduo com apneia do sono, que compreende a administração, ao dito indivíduo, de uma quantidade de um composto da presente invenção, sendo que a dita quantidade é suficiente para reduzir ou inibir o distúrbio do sono relacionado com a respiração.
De acordo com os métodos, tal indivíduo é tratado com
uma quantidade eficaz de um composto, tal como demonstrado pela estrutura I e descrito na Seção Il da Descrição detalhada, em um veículo farmaceuticamente aceitável. Estes e outros objetos e propriedades da presente invenção ficarão totalmente aparentes quando a descrição detalhada da invenção abaixo for lida em conjunto com os desenhos em anexo.
Descrição Detalhada da Invenção
I. Definições
Os termos abaixo têm as seguintes definições, salvo indicação contrária. Outros termos e expressões que são utilizados para descrever a presente invenção têm as mesmas definições que os termos geralmente utilizados pelos especialistas na técnica.
O termo "alquila" refere-se a um radical monovalente totalmente saturado contendo carbono e hidrogênio, e que pode ser uma cadeia reta, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, n-butila, n-heptila, isopropila, 2-metilpropila.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical monovalente totalmente saturado contendo até 8 carbonos e hidrogênio em um anel. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
O termo "bicicloaquila" refere-se a um radical
monovalente totalmente saturado contendo até 10 carbonos e hidrogênio em um anel bicíclico. Exemplos de grupos bicicloalquila são biciclo[2,2,2]octila, biciclo[2,2,1]heptila e biciclo[2,2,3]nonila e biciclo[3,2,1]octila.
O termo "azabicicloalquila" refere-se a um radical monovalente totalmente saturado contendo até 10 carbonos e hidrogênio e 1 átomo de nitrogênio em um anel bicíclico. Exemplos de grupos azabicicloalquila incluem 1-azabiciclo[2,2,2]octila, 2-azabiciclo[2,2,2]octila, 1-
azabiciclo[2,2,1]heptila, 2-azabiciclo [2,2,1]heptila e 1-azabicic!o[3,2,1] octila.
O termo "alquenila" refere-se a um radical monovalente contendo carbono e hidrogênio, que contém um ou dois locais de insaturação, e que pode ser uma cadeia reta, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alquenila são etenila, n-butenila, n-heptenila, isopropenila, ciclopentenila, ciclopenteniletila e ciclohexenila.
O termo "alquinila" refere-se a um radical monovalente contendo carbono e hidrogênio, que contém uma tripla ligação. A expressão "alquila substituída" refere-se a alquila,
exatamente conforme descrição, incluindo um ou mais grupos funcionais, como, por exemplo, alquila inferior (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), arila, arila substituída, acila, halogênio (ou seja, halos alquila, como, por exemplo, CF3), hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, amino, alquila e dialquilaamino, acilamino, acilóxi, arilóxi, ariloxialquila, carboxialquila, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados, heterociclos e similares.
O termo "arila" refere-se a um radical aromático monovalente substituído ou não substituído, que tem um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Outros exemplos incluem grupos de anel aromático heterocíclico com um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel, como, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridazinila, pirimidila, benzofurila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, imidazolila, furila, pirrolila, piridila, tienila e indolila. O termo "substituída" e suas formas, como utilizado nas
expressões "arila substituída, aromática substituída, heteroarila substituída ou heteroaromática substituída" significa que um ou mais substituintes pode(m) estar presente(s), sendo que os ditos substituintes são selecionados entre átomos e grupos, que, quando presentes, não impedem o funcionamento dos compostos como um potencializador da função do receptor AMPA. Exemplos de substituintes que podem estar presentes em um grupo heteroaromático ou aromático substituído incluem, mas não ficam limitados a grupos, como, por exemplo, alquila (Ci-C7)1 acila (C1-C7), arila, heteroarila, arila substituída e heteroarila, halogênio, ciano, nitro, amido (opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila C1- C7), tioamido (opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila CrC7), azido, alquinila, halos alquila (Ci-C7) (por exemplo, CF3), hidróxi, alcóxi (CrC7), alcoxialquila (C2-C8)1 amino, alquila (Ci-C7) e dialquil amino, acilamino (Ci-C7)1 acílóxi (C1-C7)1 arilóxi (Ci-C7)1 ariloxialquila (C1-C7)1 carboxialquila (CrC7), carboxamido, tio, tioéteres (C1-C7)1 hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados (C3-C8)1 heterocíclos (C3-C8) e similares. Deve-se observar que cada um dos substituintes apresentados no presente relatório poderá ser substituído. O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a um
anel carbocíclico no qual um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos, como, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de heterocíclos incluem, mas não ficam limitados a piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 2- pirrolidinona, δ-valerolactama, δ-valerolactona e 2-cetopiperazina.
A expressão "heterociclo substituído" refere-se a um heterociclo, exatamente conforme descrição, e contém ou é substituído por um ou mais grupos funcionais (exceto quando houver indicação contrária), como, por exemplo, alquila inferior, acila, arila, ciano, halogênio, amido, tioamido, azido, hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, amino, alquila e dialquilamino, acilamino, acilóxi, arilóxi, ariloxialquila, carboxialquila, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados, heterocíclos e similares, exceto quando houver indicação contrária.
O termo "composto" refere-se a qualquer composto químico incluído no presente relatório. Conforme utilizado no contexto da presente invenção, o termo geralmente se refere a um único composto estável, mas em determinados casos, também pode referir-se a isôméros ópticos e/ou estereoisômeros (incluindo misturas racêmicas, misturas enantiomericamente enriquecidas ou compostos enantiomericamente puros) dos compostos descritos. A expressão "quantidade eficaz" refere-se à quantidade
de um composto selecionado da Fórmula I que é fornecido dentro do contexto de sua utilização pretendida, como, por exemplo, para melhorar a resposta sináptica glutamatérgica através do aumento da atividade do receptor AMPA. A quantidade precisa utilizada irá variar de acordo com o composto selecionado específico e seu uso pretendido, com a idade e o peso do indivíduo, com a via de administração e assim por diante, mas pode ser facilmente determinada por experimentação de rotina. No caso do tratamento de uma doença ou de um estado patológico, a quantidade eficaz será aquela quantidade utilizada para tratar eficazmente a doença ou a doença específica.
A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" refere- se a um veículo ou a um excipiente que não é inaceitavelmente tóxico para o indivíduo ao qual é administrado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são descritos de forma detalhada por EW Martin, em "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto amina, como, por exemplo, aquele contemplado na presente invenção, é um sal de amônio contendo, como um contra-íon, um ânion inorgânico, como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, sulfito, nitrato, nitrito, fosfato e similares, ou um ânion orgânico, como, por exemplo, acetato, malonato, piruvato, propionato, fumarato, cinamato, tosilato e similares.
O termo "paciente" ou "indivíduo" é utilizado em todo o relatório descritivo para descrever um animal, geralmente um animal mamífero, incluindo um homem, a quem o tratamento ou o uso com os compostos ou composições, de acordo com a presente invenção, é fornecido. Para o tratamento dessas doenças ou estados patológicos que são específicos a um determinado animal (especialmente, por exemplo, um indivíduo humano ou paciente), o termo paciente ou indivíduo refere-se ao dito animal específico.
A expressão "problemas sensoriais motores" é utilizada para descrever um problema que ocorre em um paciente ou indivíduo a partir da incapacidade de integrar informações externas derivadas dos conhecidos cinco sentidos, de tal forma a direcionar respostas físicas apropriadas envolvendo movimentos e ação.
A expressão "tarefa cognitiva" ou "função cognitiva" é utilizada para descrever um esforço ou um processo por parte de um paciente ou indivíduo que envolva pensamento ou conhecimento. As diversas funções do córtex de associação dos lobos parietal, temporal e frontal, que representam aproximadamente 75% do total de tecido cerebral humano, são responsáveis por grande parte do processamento de informações que ocorre entre a entrada sensorial e a saída motora. As diversas funções do córtex de associação são muitas vezes denominadas cognição, que literalmente significa o processo pelo qual chegamos a conhecer o mundo. Atender seletivamente a um determinado estímulo, reconhecer e identificar essas propriedades relevantes de estímulo e planejar e vivenciar a resposta são alguns dos processos ou habilidades mediadas pelo cérebro humano que estão relacionadas com a cognição.
A expressão "rede cerebral" é utilizada para descrever diferentes regiões anatômicas do cérebro que se comunicam umas com as outras através da atividade sináptica das células neuronais.
A expressão "receptor(es) AMPA" refere-se a um agregado de proteínas encontradas em algumas membranas, que permite que íons positivos atravessem a membrana em resposta à ligação do glutamato ou AMPA (ácido DL-a-amino-3-hidróxi-5-metil-4 isoxazolepropiônico), mas não N M DA.
A expressão "sinapse excitatória" é utilizada para descrever uma junção célula-célula na qual a liberação de um mensageiro químico de uma célula provoca a despolarização da membrana externa da outra célula. Uma sinapse excitatória descreve um neurônio pós-sináptico que tem um potencial de reversão que é mais positivo do que o potencial limiar e, consequentemente, em tal sinapse, um neurotransmissor aumenta a probabilidade que um potencial pós-sináptico excitatório resultará (um neurônio irá disparar a produção de um potencial de ação). Os potenciais de reversão e os potenciais limiares determinam a inibição e a excitação pós-sináptica. Se o potencial de reversão para um potencial pós-sináptico ("PSP") for mais positivo do que o limiar de potencial de ação, o efeito de um transmissor será excitatório e produzirá um potencial excitatório pós-sináptico ("EPSP") e o disparo de um potencial de ação pelo neurônio. Se o potencial de reversão para um potencial pós-sináptico for mais negativo do que o limiar de potencial de ação, o transmissor será inibitório e poderá gerar potenciais inibitórios pós-sinápticos (IPSP), reduzindo, assim, a probabilidade de uma sinapse disparar um potencial de ação. A regra geral para a ação pós-sináptica é: se o potencial de inversão for mais positivo do que o limiar, ocorrerá a excitação; a inibição ocorrerá se o potencial de reversão for mais negativo do que o limiar. Vide, por exemplo, capítulo 7, Neurocience, editado por Dale Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 1997.
A expressão "tarefa motora" é utilizada para descrever um esforço feito pelo paciente ou por um indivíduo, que envolve movimento ou ação. A expressão "tarefa perceptual" é utilizada para descrever
um ato de um paciente ou de um indivíduo dedicar atenção às entradas sensoriais.
A expressão "resposta sináptica" é utilizada para descrever reações biofísicas em uma célula como uma conseqüência da liberação de mensageiros químicos por outra célula com a qual está em contato direto.
A expressão "doença hipoglutamatérgica" é utilizada para descrever um estado ou uma doença na qual a transmissão mediada por glutamato (ou aminoácidos excitatórios relacionados) é reduzida para níveis abaixo do normal. A transmissão consiste na liberação de glutamato, ligação aos receptores pós-sinápticos e abertura de canais integrados àqueles receptores. O término da doença hipoglutamatérgica é a corrente excitatória pós-sináptica reduzida. Ela pode surgir de qualquer uma das três fases de transmissão acima mencionadas. As doenças ou os estados patológicos que são considerados doenças hipoglutamatérgicas e que podem ser tratados com os compostos, com as composições e com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, perda de memória, demência, depressão, déficit de atenção, disfunção sexual, distúrbios de movimento, incluindo mal de Parkinson, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme, distúrbios de memória e aprendizagem, incluindo doenças decorrentes do envelhecimento, trauma, acidente vascular cerebral e doenças neurodegenerativas, como, por exemplo, aquelas associadas com estados induzidos pelo consumo de drogas, agentes neurotóxicos, mal de Alzheimer e envelhecimento. Essas doenças são facilmente reconhecidas e diagnosticadas pelos especialistas na técnica.
A expressão "desequilíbrio córtico-estriatal" é utilizada para descrever um estado no qual o equilíbrio das atividades neuronais no córtex interconectado e complexo estriatal subjacente afasta-se do que normalmente é encontrado. A "atividade" pode ser avaliada por técnicas biológicas moleculares ou registro elétrico. O desequilíbrio pode ser estabelecido mediante a aplicação destas medidas às duas estruturas ou por meio de critério funcional
(comportamental ou fisiológico). -IO A expressão "transtorno afetivo" ou "transtorno de humor"
descreve a doença quando a tristeza ou a euforia é excessivamente intensa e continua além do impacto esperado de um evento da vida estressante ou surge endogenamente. Conforme utilizada no presente relatório, a expressão "transtorno afetivo" compreende todos os tipos de transtornos de humor, conforme descrição, por exemplo, em Diagnostic and Statisticai Manual of Mental Disorders, 4a. Edição (DSM IV), páginas 317-391.
O termo "esquizofrenia" é utilizado para descrever uma doença que é um tipo comum de psicose, caracterizada por uma desordem nos processos de pensamento, como, por exemplo, delírios e alucinações, e extensivo afastamento de interesse por parte do indivíduo em relação às outras pessoas e ao mundo exterior, e o investimento desse interesse apenas em seu próprio mundo. A esquizofrenia é hoje considerada um grupo de transtornos mentais e não apenas uma doença única, além de ser feita uma distinção entre esquizofrenia de processo e esquizofrenia reativa. Conforme utilizado no presente relatório, o termo "esquizofrenia" ou a expressão "comportamento esquizofreniforme" engloba todos os tipos de esquizofrenia, incluindo esquizofrenia ambulatorial, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia hebefrênica, esquizofrenia latente, esquizofrenia processual, esquizofrenia pseudoneurótica, esquizofrenia reativa, esquizofrenia simples, transtornos psicóticos afins, que são semelhantes à esquizofrenia, mas que não são necessariamente diagnosticados como esquizofrenia por si só. A esquizofrenia e outros transtornos psicóticos podem ser diagnosticados por meio do uso de diretrizes estabelecidas, como, por exemplo, em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a. Edição (DSM IV) Seções 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60,
295.70, 295.90, 297.1, 297.3 e 298.8.
A expressão "função cerebral" é utilizada para descrever as tarefas combinadas de percepção, integração, filtragem e resposta a estímulos externos e processos motivacionais internos.
O termo "deficiente" é utilizado para descrever uma função que opera em um nível inferior ao normal. As funções deficientes podem ser significativamente impactadas, de tal forma que uma função é pouco realizada, praticamente inexistente ou está operando de uma forma significativamente inferior ao normal. As funções deficientes também podem ser sub-ótimas. A gravidade da deficiência da função irá variar de paciente para
paciente e da doença a ser tratada.
A expressão "depressão respiratória", conforme utilizada
no presente relatório, refere-se a uma variedade de doenças caracterizadas por diminuição da freqüência respiratória e impulso inspiratório para os neurônios motores cranianos e espinhais. Especificamente, a depressão respiratória se refere às doenças nas quais a rede neural medular associada com a atividade que gera o ritmo respiratório não responde ao acúmulo de níveis de PCO2 (ou níveis decrescentes de PO2) no sangue e, subseqüentemente, subestimula os neurônios motores que controlam a musculatura pulmonar.
A expressão "apneia do sono", conforme utilizada no presente relatório, refere-se a distúrbios do sono relacionados com a respiração e têm dois tipos: central e obstrutiva. A apneia do sono central é definida como uma doença neurológica que causa a cessação de todo o esforço respiratório durante o sono, geralmente com diminuição da saturação de oxigênio no sangue, e se o centro do tronco cerebral que controla a respiração parar não haverá esforço respiratório e nem respiração. A pessoa é despertada do sono por um reflexo automático de respiração e com isso a pessoa pode dormir muito pouco. A apneia do sono obstrutiva é caracterizada por pausas repetidas na respiração durante o sono devido à obstrução e/ou ao colapso da via aérea superior e seguido de um despertar para respirar. O esforço respiratório continua durante os episódios de apneia.
A expressão "pró-droga", conforme utilizada no presente relatório, refere-se a um derivado metabolicamente lábil que é farmacologicamente inativo na forma principal, mas é rapidamente metabolizado no plasma humano ou animal para uma forma farmacologicamente ativa. Exemplos de pró-drogas, conforme utilizadas no presente relatório, incluem mas não ficam limitados a derivados de ésteres de porções contendo hidroxila, sendo que tais ésteres incluem mas não ficam limitados àqueles formados a partir de aminoácidos naturais ou não naturais substituídos ou não substituídos.
II. Compostos da presente invenção
A presente invenção se refere a compostos que têm a propriedade de melhorar a função do receptor AMPA. Estes compostos são aqueles que têm a seguinte estrutura A abaixo:
Sendo que:
- W é oxigênio, enxofre ou CH = CH;
- X, Y e Z são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em -N ou -CR;
Sendo que:
- R é H, -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR11 -SR1, -NR12, alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser substituída óu não substituída.
Sendo que:
- R1 é H, alquila ramificada ou não ramificada -C1-C6, que pode ser substituída ou não substituída;
- η = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes); - m = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- ρ = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados
entre H1 um halogênio (de preferência, F), -CN1-NO2, -OR11-SR11 -NR12l CF3l OH1 C=O1 uma alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7l que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode
ser não substituída ou substituída;
-EeF são cada qual independentemente selecionados entre CH2m, CR2R3, A, CH2A, CR2=CR3 ou estão ausentes, com a doença de que EeF não são ambos ausentes;
- G é CR2R3, A, CH2A, CR2=CR31 CH2C=O, CH2CR2R3, ou
ausente;
- A é O, S, SO, SO2, C=O ou CR2R3;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção refere-se, em outro aspecto, a compostos que têm a propriedade de melhorar a função do receptor AMPA. Estes incluem compostos com a estrutura I abaixo: Sendo que:
- W é oxigênio, enxofre ou CH = CH;
- X, Y e Z são cada qual independentemente selecionados
do grupo que consiste em -N ou -CR;
Sendo que:
- R é H, -Br, -Cl, -F1 -CN1 -NO2, -OR11 -SR11 -NR12, alquila ramificada ou não ramificada -C1-C6, que pode ser substituída ou não substituída.
Sendo que:
- R1 é H, alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6l que
pode ser substituída ou não substituída;
- η = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- m = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- ρ = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados entre H1 um halogênio (de preferência, F), -CN1-NO2, -OR11 -Sfc1l -NR12l CF3l OH1
C=O, uma alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7, que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilarila que pode ser rião substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode ser não substituída ou substituída;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
O anel azabicíclico também pode ser um anel azabicíclico
insaturado representado pela estrutura II:
Il
Sendo que:
- W1 X, Y e Z são definidos como para a estrutura I acima;
- η = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- m = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
. ρ = 0 - 4 (de tal forma que 0-4 grupos metileno estão
presentes);
- R2 e R3 são definidos como para a estrutura I acima;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
O anel azabicíclico também pode ser representado pela
estrutura III:
Ill
Sendo que: presentes); presentes); presentes);
- W, X, Y e Z são definidos como para a estrutura I acima;
- A é O, S, SO, SO2, C=O ou CR2R3
- η = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
- m = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
- ρ = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
10
- R2 e R3 são definidos como para a estrutura I acima;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto da presente invenção, o anel
azabicíclico inclui compostos da estrutura IV:
o
15
20
presentes); presentes); presentes);
Sendo que:
- W, X, Y e Z são definidos como para a estrutura I acima;
- A é O, S, SO1 SO2, C=O ou CR2R3
- η = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
- m = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
- ρ = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
25
- R2 e R3 são definidos como para a estrutura I acima;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos das fórmulas A e I - IV selecionados entre: 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona 8-([2,1,3]-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3,3-difluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-fluoro-8-azabiciclo[3,2,1 ]oct-2-en-8-il)metanona endo-[2J,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2J]oct-8-il)metanona exo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona 2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il([2,1,3]-benzoxadiazoll-5-il)metanona
1-azabiciclo[2,2,1]hept-1-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il(2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)metanona 2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il-(5,6-dicloro-2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)metanona R-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona S-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona III. Síntese
As sínteses dos compostos da presente invenção são realizadas, de preferência, de acordo com o Esquema abaixo. Também podem ser utilizadas sínteses alternativas, por analogia, com base na metodologia existe na técnica. Cada composto pode ser feito por meio do uso da síntese descrita, seguindo a química proposta, tal como apresentada no presente relatório ou fazendo pequenas modificações na química sintética, com base em métodos bem conhecidos e disponíveis na técnica. A abordagem à síntese é bastante fácil e pode ser facilmente modificada, sem que se desvie do âmbito da presente invenção. O cloreto ácido (4) é sintetizado a partir do ácido 4-amino-3- nitrobenzóico (1) primeiramente por oxidação, por meio do uso de agente descorante, para a obtenção do intermediário (2) e, depois, redução com fosfito de trietila (P(OEt)3) para a obtenção de ácido carboxílico benzofurazana (3). O ácido carboxílico (3) foi transformado em cloreto ácido (4) por meio de refluxo com cloreto de tionila e uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) em tolueno. O ácido carboxílico (3) pode ser transformado em amidas bicíclicas (5) por meio da reação com aminobiciclícas, utilizando condições de acoplamento padrão como CDI, EDCI1 HBTU em um solvente. Alternativamente, o cloreto ácido (4) pode ser transformado em amidas bicíclicas (5) sob condições de acoplamento padrão com aminas bicíclicas na presença de uma base, como, por exemplo, trietilamina ou hidróxido de sódio aquoso, entre outros, em um solvente apropriado, como, por exemplo, diclorometano. As amidas benzotiadiazol (6) são preparadas a partir do cloreto de ácido de benzotiadiazol comercialmente disponível sob condições de acoplamento padrão na presença de uma base, como, por exemplo, trietilamina ou hidróxido de sódio aquoso, entre outros, em um solvente apropriado, como, por exemplo, diclorometano. O cloreto de ácido quinoxalina-6-carboxílico é preparado pela condensação do ácido 3,4- diaminobenzóico disponível comercialmente com glioxal seguido pelo refluxo com cloreto de tionila e uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) em tolueno, por meio do uso de procedimentos padrão. A reação do cloreto de ácido quinoxalina-6-carboxílico com aminas bicíclicas forneceu as amidas bicíclicas de quinoxalina (7) desejadas. As azabicíclicas alternativas representadas pelas estruturas II-IV são feitas de forma semelhante, por meio do uso da azabicíclica apropriada, para acoplar com o cloreto do ácido carboxílico (4).
Esquema
6, χ = S
7, χ = C=C
IV. Método de Tratamento De acordo com um aspecto da presente invenção, é
apresentado um método para o tratamento de um indivíduo mamífero que sofre de uma doença hipoglutamatérgica ou de uma deficiência em número ou força de sinapses excitatórias ou em número de receptores AMPA. No dito indivíduo, a memória ou outras funções cognitivas podem estar comprometidas ou um desequilíbrio córtico/estriatal pode ocorrer, levando à perda de memória, demência, depressão, depressão, déficit de atenção, disfunção sexual, distúrbios de movimento, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme. Os distúrbios de memória e aprendizagem, que são tratados de acordo com a presente invenção, incluem os distúrbios que são resultantes de envelhecimento, trauma, acidente vascular cerebral e doenças neurodegenerativas. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem, mas não ficam limitados àquelas associadas com estados induzidos pelo consumo de drogas, agentes neurotóxicos, doença de Alzheimer e envelhecimento. Essas doenças são facilmente reconhecidas e diagnosticadas pelos especialistas na técnica e tratadas pela administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentado um método para reduzir ou inibir a depressão respiratória em um indivíduo com essa doença, sendo que o dito método compreende a administração, ao dito indivíduo, de uma quantidade de um composto da presente invenção, sendo que a dita quantidade eficaz é suficiente para reduzir ou inibir a depressão respiratória.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentado um método para reduzir ou inibir a depressão respirafôriáiérn um indivíduo com essa doença, sendo que o dito método compreende a administração, ao dito indivíduo, de uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com um analgésico opióide, sendo que exemplos de tais opiáceos incluem, mas não ficam limitados a alfentanil e fentanil. De acordo com outro aspecto da presente invenção, é
apresentado um método para reduzir ou inibir distúrbios do sono relacionados com a respiração ou apneia do sono em um indivíduo com apneia do sono, que compreende a administração, ao dito indivíduo, de uma quantidade de um composto da presente invenção , sendo que a dita quantidade é suficiente para reduzir ou inibir o distúrbio do sono relacionado com a respiração.
De acordo com um aspecto da presente invenção, o método de tratamento inclui a administração, ao indivíduo que necessita de tratamento, em um veículo farmaceuticamente aceitável, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula A abaixo:
A
Sendo que:
- W é oxigênio, enxofre ou CH = CH;
- X, Y e Z são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em -N ou -CR;
Sendo que:
- R é H, -Br, -Cl, -F1 -CN, -NO2, -OR1, -SR11-NR12, alquila ramificada ou não ramificada -C1-C6, que pode ser substituída ou não substituída.
Sendo que:
-R1 é H, alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6l que pode ser substituída ou não substituída;
- η = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- m = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- ρ = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados
entre H, um halogênio (de preferência, F), -CN, -NO2, -OR11-SR11-NR12, CF3, OH1 C=O1 uma alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7, que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode
ser não substituída ou substituída;
-EeF são cada qual independentemente selecionados entre CH2m, CR2R31 A, CH2A1 CR2=CR3 ou estão ausentes, com a doença de que EeF não são ambos ausentes;
- G é CR2R3, A1 CH2A1 CR2=CR31 CH2C=O1 CH2CR2R31 ou
ausente;
- A é O1 S, SO1 SO2l C=O ou CR2R3;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto da presente invenção, o método de tratamento inclui a administração, ao indivíduo que necessita de tratamento, em um veículo farmaceuticamente aceitável, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I abaixo:
Sendo que:
- W é oxigênio, enxofre ou CH = CH;
- X1 Y e Z são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em -N ou -CR;
Sendo que:
- R é H1 -Br, -Cl, -F1-CN1 -NO2l -OR11 -SR11 -NR12l alquila ramificada ou não ramificada -CrC6l que pode ser substituída ou não substituída.
Sendo que:
- R1 é H1 alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser substituída ou não substituída; - η = O - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- m = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
5
- ρ = 0 - 5 (de tal forma que 0-5 grupos metileno estão
presentes);
- R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados
entre H, um halogênio (de preferência, F), -CN1-NO2, -OR11-SR11 -NR12l CF3l OH1 C=O, uma alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7l que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfòniiarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode ser não substituída ou substituída;
compostos azabicíclicos representados pela estrutura Il são os preferidos para serem utilizados no aspecto do método:
ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, os
O
Il
Sendo que:
- W1 X1 Y e Z são conforme definidos para a estrutura I; -η = 0-5;
- m = 0 - 5;
- ρ = 0 - 4;
- R2 e R3 são conforme definidos para a estrutura I;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, as
modalidades preferidas incluem compostos representados pela estrutura III:
Ill
Sendo que:
- W, X, Y e Z são conforme definidos para a estrutura I;
- A é O, S, SO1 SO2, C=O ou CR2R3;
- η = O - 5;
- m = 1 - 5;
- ρ = O - 5;
- R2 e R3 são conforme definidos para a estrutura I;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, as modalidades preferidas incluem compostos representados pela estrutura IV:
iv
Sendo que:
- W, X, Y e Z são conforme definidos para a estrutura I;
- A é O, S, SO1 SO2, C=O ou CR2R3; -η = 1 - 5; -m = 1 - 5; -ρ = O-5;
- R2 e R3 são conforme definidos para a estrutura I;
- ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal
farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção apresentam melhor biodisponibilidade que, na maioria dos casos, é devido, pelo menos em parte, à farmacocinética melhorada exibida pelos compostos da presente invenção. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser favoravelmente formulados em composições farmacêuticas em uma variedade de formas de dosagem e, em particular, forma de dosagem oral.
Conforme mencionado acima, o tratamento de um indivíduo, de acordo com o método da presente invenção, é útil para a melhora da atividade do receptor AMPA e, portanto, pode ser utilizado para facilitar a aprendizagem de comportamentos dependentes de receptores AMPA, bem como para tratar doenças, como, por exemplo, insuficiência de memória, nas quais os receptores AMPA, ou sinapses utilizando esses receptores, são reduzidos em número ou eficiência. O método da presente invenção também é útil para a melhora da atividade sináptica excitatória, para restabelecer um desequilíbrio entre as sub-regiões do cérebro, que pode se manifestar em esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme, ou em outro comportamento, conforme descrição acima. Descobriu-se que os compostos administrados de acordo com o método da presente invenção são mais eficazes do que os compostos previamente descritos para a melhora da atividade dos receptores AMPA, como mostra os testes in vivo descritos abaixo.
V. Atividade Biológica
A. Melhora da Função In Vivo do Receptor AMPA As respostas sinápticas mediadas pelos receptores AMPA são aumentadas de acordo com o método da presente invenção, por meio do uso dos compostos descritos no presente relatório. Os efeitos eletrofisiológicos dos compostos da presente invenção foram testados in vivo em animais anestesiados, de acordo com os procedimentos abaixo. Os animais são mantidos sob anestesia por fenobarbital administrado por meio do uso de uma seringa Hamilton. Os eletrodos de estimulação e gravação são inseridos no caminho perfurante e o giro denteado do hipocampo, respectivamente. Depois que os eletrodos estão implantados, uma linha de base estável de respostas evocadas é obtida por meio do uso de pulsos monofásicos simples (duração de pulso 100 ps), dados a 3/min ao eletrodo de estimulação. Os campos EPSPs (Potencial Excitatório Pós-Sináptico) são monitorados até que uma linha de base estável seja alcançada (aproximadamente de 20 a 30 minutos) e depois disso uma solução do composto de teste é injetada intraperitonealmente e potenciais evocados do campo são registrados.
Os potenciais evocados foram registrados durante aproximadamente 2 horas após a administração da droga ou até que a amplitude do campo EPSP (Potencial Excitatório Pós-Sináptico) retornasse ao valor da linha de base. Neste último caso, é comum que uma administração intravenosa também seja feita com uma dose apropriada do mesmo composto de teste.
Os compostos da presente invenção foram testados em testes in vivo de eletrofisiologia descritos acima e os dados para os compostos de teste representativo são mostrados na coluna 1 da Tabela 1.
Os compostos da presente invenção são significativamente mais ativos para aumentar a amplitude do campo EPSP (Potencial Excitatório Pós-Sináptico) no giro denteado de rato seguido de dosagem intraperitoneal do que CX516 (1-(quinoxalin-6-ilcarbonil)piperidina; Patente Norte-Americana No. 5.773.434, US2002/0055508), que obteve um aumento de 9% na amplitude do campo EPSP (Potencial Excitatório Pós- Sináptico) a 50 mg/kg intraperitoneal.
Tabela 1
Número do Exemplo do Composto Eletrofisiologia In Vivo1 lnibiçãozde Locomoção Estimulada por d-Anfetamina 1 22% 69% 2 16% 40% 3 8% NT 4 25% NT 7 20%ΰ NT
. Aumento em percentual na amplitude do campo EPSP
(Potencial Excitatório Pós-Sináptico) no giro denteado de ratos @ 10mpk intraperitoneal.
2. Inibição em percentual da locomoção estimulada por d- anfetamina em camundongos @ 18mpk intraperitoneal.
3. Dose intravenosa
NT = Não testado
B. Teste Comportamental: inibição da locomoção
estimulada por d-anfetamina A capacidade dos compostos da presente invenção de
inibir a atividade Iocomotora estimulada por d-anfetamina foi avaliada de acordo com o procedimento abaixo. Camundongos machos CD1, com 25-30 g de peso corporal, foram levados para a sala experimental e deixados pelo menos 30 minutos para aclimatação. Cada camundongo foi colocado dentro do compartimento de teste com uma série de feixes de infravermelho, que rtonitora automaticamente a atividade do animal. Os camundongos habituaram-se ao recinto de teste por 20 minutos e depois voltaram para a gaiola. Os camundongos foram tratados intraperitonealmente com o composto de teste, em um veículo apropriado, 5 minutos antes da injeção de d-anfetamina (2ipnpk). Dez minutos após a injeção de d-anfetamina, os camundongos foram testados em relação à atividade locomotora, durante um total de 15 minutos. Os dados foram coletados por computador e expressos em "unidades de movimento arbitrário". Os dados foram analisados por comparação dos grupos tratados com o composto de teste com o grupo controle, em veículo. Os dados para os compostos do teste são mostrados na Tabela 1, coluna 2. Os dados apresentados são em percentual da inibição da hiperatividade induzida pela administração aguda de 2 mg/kg de d- anfetamina em camundongos. Os compostos testados apresentaram uma inibição estatisticamente significativa da locomoção estimulada por d-anfetamina.
VI. Administração. Dosagem e Formulação Como referido anteriormente, os compostos e o método da presente invenção aumentam as respostas sinápticas glutamatérgicas mediadas por receptores AMPA e são úteis para o tratamento de doenças hipoglutamatérgicas. Eles também são úteis para o tratamento de doenças com comprometimento de memória ou outras funções cognitivas, provocadas por uma deficiência em número ou força de sinapses excitatórias ou em número de receptores AMPA. Eles também podem ser utilizados no tratamento de esquizofrenia ou de comportamento esquizofreniforme resultante de um desequilíbrio córtico/estriatal, bem como na facilitação da aprendizagem de comportamentos dependentes dos receptores AMPA.
Os indivíduos tratados com os compostos, as composições farmacêuticas e os métodos da presente invenção, a memória ou outras funções cognitivas podem ser prejudicadas ou um desequilíbrio córtico/estriatal pode ocorrer, levando à perda de memória, demência, depressão, depressão, déficit de atenção, disfunção sexual, distúrbios de movimento, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme. Os distúrbios de memória e aprendizagem, que são tratados de acordo com a presente invenção, incluem os distúrbios que são resultantes de envelhecimento, trauma, acidente vascular cerebral e doenças neurodegenerativas. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem, mas não ficam limitados àquelas doenças associadas com estados induzidos pelo consumo de drogas, agentes neurotóxicos, doença de Alzheimer e envelhecimento. Essas doenças são facilmente reconhecidas e diagnosticadas pelos especialistas na técnica e tratadas pela administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.
Geralmente, as dosagens e as vias de administração do composto da presente invenção serão determinadas de acordo com a extensão e a doença do indivíduo, conforme as práticas farmacêuticas padrão. Os níveis de dosagem empregados podem variar amplamente e podem ser facilmente determinados por especialistas na técnica. Normalmente, são empregadas quantidades em miligramas até quantidades em gramas. A composição pode ser administrada a um indivíduo por várias vias, como, por exemplo, por via oral, transdérmica, perineural ou parenteral, ou seja, por via injetável intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular, entre outras, inclusive por administração via oral, retal e transdérmica. Os indivíduos indicados para receberem o tratamento de acordo com o método da presente invenção incluem humanos, animais de estimação, animais de laboratório e similares.
As formulações contendo os compostos de acordo com a presente invenção podem ter a forma de sólido, semissólido, pó Iiofilizado ou formas de dosagem líquida, como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões, emulsões, supositórios, cremes, pomadas, loções, aerossóis, adesivos ou similares, de preferência, em formas de dosagem unitária apropriadas para administração
simples de dosagens precisas.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente invenção e geralmente incluem um veículo ou um excipiente farmacêutico convencional e também podem incluir outros agentes medicinais, veículos, adjuvantes, aditivos e similares. De preferência, a composição lerá de aproximadamente 0,5 a 75% em peso ou mais de um composto ou de compostos da presente invenção, sendo que o restante é constituído essencialmente de excipientes farmacêuticos apropriados. Para administração oral, tais excipientes farmacêuticos incluem graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio e similares. Se desejável, a composição da presente invenção também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, como, por exemplo, agentes umectantes, agentes emulsificantes ou
agentes de tamponamento.
As composições líquidas podem ser preparadas por meio de dissolução ou dispersão dos compostos (de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% em peso ou mais), e adjuvantes farmacêuticos opcionais, em um veículo, como, por exemplo, solução salina aquosa, dextrose aquosa, glicerol ou etanol, para a formação de uma solução ou suspensão. Para uso em preparação líquida oral, a composição pode ser preparada como uma solução, suspensão, emulsão ou xarope, sendo estas apresentadas na forma líquida ou em uma forma seca apropriada para hidratação com água ou soro fisiológico.
Quando a composição é utilizada na forma de preparações sólidas para administração oral, tais preparações podem ser na forma de comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou similares. Em uma formulação na forma de comprimido, a composição é geralmente formulada com aditivos, como, por exemplo, um excipiente, como uma preparação de sacarídeo ou celulose, um agente aglutinante, como uma pasta de amido ou metil celulose, um agente de enchimento, um agente desintegrador e outros aditivos normalmente utilizados na fabricação de preparações medicinais.
Uma composição injetável para administração parenteral geralmente contém o composto em uma solução intravenosa apropriada, como, por exemplo, uma solução salina fisiológica estéril. A composição também pode ser formulada como uma suspensão de um lipídio ou fosfolipídio, em uma suspensão Iipossomal ou em uma emulsão aquosa.
Os métodos para a preparação dessas formas de dosagem são conhecidos ou ficarão aparentes aos especialistas na técnica, como, por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences (17a. Ed., Mack Pub. Co., 1985).
A composição a ser administrada conterá uma quantidade
de compostos selecionados, em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, para efetuar as correntes do receptor AMPA em um indivíduo.
Os exemplos abaixo não pretendem limitar a invenção, mas sim ilustrá-la. Salvo indicação contrária, todas as temperaturas são
A
dadas em graus Celsius. Salvo indicação contrária, os espectros de NMR- H foram obtidos em clorofórmio deuterado ou dimetilsulfóxido (DMSO) deuterado como solvente, por meio do uso de tetrametilsilano como um padrão interno. Todos os nomes dos compostos do Exemplo estão de acordo com a nomenclatura da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC), conforme fornecimento do programa de computador ChemSquetch da ACD Labs.
I. Métodos Químicos
INTERMEDIÁRIO 1 Ácido 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxílico
O
Em um reator de 3 litros equipado com agitação mecânica, condensador de refluxo, termômetro e entrada de nitrogênio, dissolveu- se KOH (72,46g) em etanol (250 ml) e água (250 ml). Adicionou-se ácido 4- amino-3-nitrobenzóico (100g) e a suspensão laranja foi aquecida a 65-70°C durante 0-30 minutos. A suspensão resultante foi agitada à mesma temperatura por 45 minutos e resfriada a 0°C±5°C durante 30 minutos. A solução de hipoclorito de sódio (448,93g) disponível comercialmente (13% em peso/peso) foi adicionada por gotejamento em 1,5 horas a 0°C±5°C. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas e controlada por meio de cromatografia de camada fina (TLC) - (CHCI3 100/acetona 2/ácido acético 1). Adicionou-se água (350 ml) durante 15 minutos a 0°C±5°C, para a obtenção de uma suspensão amarela fina. A mistura de reação foi então acidificada com uma solução de HCI 6N (239 ml) até que 0,5<pH<1 fosse atingido. Adicionou-se NaCI (58,44g) e a suspensão resultante foi agitada a 0°C±5°C por 1,5 horas sob nitrogênio. O sólido foi coletado por filtração, lavado com 3x400 ml de água e seco (40°C, 30 mbar, 12 horas) para a obtenção de 83,6g (rendimento de 88,8%) do N-óxido ácido 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxílico. Em um reator de 2 litros equipado com agitação
mecânica, termômetro, funil de adição, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio, dissolveu-se o N-óxido ácido 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxílico (80 g) em etanol absoluto (800 ml). A esta solução, adicionou-se fosfito de trietila (114,05 g) durante 10 minutos a 70°C±2°C. A mistura resultante foi aquecida por refluxo (76-78°C) e mantida por 2 horas. O monitoramento por meio de cromatografia de camada fina (TLC) - (CHCI3 100/acetona 2/ácido acético 1) mostrou reação completa. O solvente foi removido sob vácuo (30 mbar, 40°C), que resultou em um óleo preto (180 g). Adicionou-se água (400 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (400 e 160 ml). A fase orgânica foi extraída com 850 ml de água contendo NaOH (9,5<pH<10). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3x240 ml). A fase aquosa foi acidificada (78 de HCI 6N) a 1<pH<2 a 5°±2°C, que resultou na cristalização do produto amarelo, que foi filtrado e seco (40°C, 30 mbar, 12 horas) para a obtenção de 65,56g (rendimento de 90%) de ácido 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxílico, com as seguintes propriedades: mp = 160-1610C, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,8 (s , 1H), 8,57 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 7,87 ppm (d, 1H, J = 0,6 Hz).
INTERMEDIÁRIO 2 Cloreto de 2,1,3-benzoxadiazol-5-carbonila
Em um reator de 500 ml equipado com agitação mecânica, termômetro, funil de adição, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio, o ácido 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxílico (28 g) foi suspenso em tolueno (245 ml). A esta suspensão, adicionou-se cloreto de tionila (39,4 g) e dimetilformamida (DMF) (0,35 ml). A mistura resultante foi aquecida por refluxo e mantida por 3 horas. Uma coluna de passagem curta foi instalada e o tolueno foi destilado (pressão atmosférica, 124 ml) para remover o excesso de reagente. Após o resfriamento, o restante do tolueno foi destilado, o que resultou em um óleo grosso. Este óleo foi destilado (90°C, 2mm Hg) para remover as impurezas e o produto cristalizado (rendimento de 79,8%), mp: 55-58°C.
EXEMPLO 1
8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
A uma solução de tropano (2,5 g, 203 mmol) em tolueno (80 ml) foi adicionado, lentamente, cloroformato de [2,2,2]-triclòroetila (20 ml, 94,4 mmol) e Na2CO3 (1,5 g, 14 mmol). A mistura foi aquecida a 1100C durante a noite. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se acetato de etila (150 ml), água (100 ml) e H2SO4 (-> pH 2). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para produzir 9,3 g de óleo incolor. O produto anterior (3,3 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (THF) (50 ml) e metanol (50 ml), e o reagente Zn/Cu recém-preparado (15g) foi adicionado, seguido pelo ácido fórmico (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos antes de filtrar os sólidos e evaporar o solvente até restar aproximadamente 10 ml. A solução concentrada de hidróxido de sódio foi adicionada até que o pH 10 foi atingido e a mistura extraída com clorofórmio (100 ml) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Adicionou-se trietilamina (2ml) seguida por uma solução de cloreto de [2,1,3]benzoxadiazol-5-carbonila (0,5 g, 2,73 mmol) em clorofórmio (20 ml), lentamente. Após mexer a mistura durante 20 minutos, adicionou-se água (100 ml) e H2SO4 (-> pH 2) e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (100 ml), seca com sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para a obtenção de um óleo. O material foi purificado por cromatografia em sílica gel com eluição com acetato de etila/hexano (3:2), para obter, após a cristalização de diclorometano/ MTBE, 133 mg de um sólido branco, com as seguintes propriedades: mp: = 128- 130°C, LC-MS, MH+ = 258; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,06 (s, 1H); 2,06-1,50 ppm (m, 10H).
EXEMPLO 2
8-([2,1,3]-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)-8-azabiciclo
[3,2,1]octan-3-ona
O
A uma solução de tropinona (10g, 71,8 mmol) em tolueno (120 ml), adicionou-se, lentamente, cloroformato de [2,2,2] tricloroetila (40 ml, 189 mmol) e carbonato de sódio (4,0 g, 37,7 mmol). A mistura foi aquecida a 110° C por 42 horas e o solvente evaporado, adicionou-se água <100 rnl> e H2SO4 (-*■ pH 2) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x100;ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com eluição com acetato de etila/hexano (4:1) para a obtenção de um óleo (12,9 g) que solidificou. A uma solução deste produto (2,5 g) em tetrahidrofurano (THF) (40 ml) e metanol (40 ml), adicionou-se o reagente Zn/Cu recém-preparado (12g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se trietilamina (3 ml), os sólidos foram filtrados e lavados com metanol (10ml) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (80 ml) e adicionou-se trietilamina (3 ml) seguida pela adição lenta de uma solução de cloreto de [2,1,3] benzoxadiazol-5-carbonila (1,5 g, 8,2 mmol) em clorofórmio (20 ml). Depois de agitar a mistura durante 1 hora, adicionou-se água (100 ml) e H2SO4 (-> pH 2) e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 (100 ml), secos com sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com eluição com acetato de etila/hexano (1:1) para a obtenção de um sólido que foi cristalizado a partir de diclorometano/éter metil terc-butílico (MTBE) (1,04g), com as seguintes propriedades: mp = 164-166°C, LC-MS, MH+ = 272; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,09 (sb, 1H); 4,44 (sb, 1H); 3,05-1,80 ppm (m, 8H).
EXEMPLO 3 e EXEMPLO 4
[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3,3-difluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona e [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-fluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct2-en-8-il)metanona
azabiciclo[3,2,1 ]octan-3-ona (0,67g, 2,45 mmol) em diclorometano (25 ml), adicionou-se, lentamente, dietilamino trifluoreto de enxofre " DAST" (5g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e então foi lentamente derramada em uma mistura de solução de NaHCO3 (100 ml) e clorofórmio (100 ml). A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (100 ml) e os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com eluição com acetato de
o
O
A uma solução de 8-([2,1,3]-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)-8- etila/hexano (65:35), para a obtenção de [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3,3-difluoro-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona (0,37g) após a cristalização a partir de diclorometano/MTBE e como o menos polar dos 2 produtos, com as seguintes propriedades: MP = 165-166°C, LC-MS, MH+= 294; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,96-7,93 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H); 5,00 (sb, 1H); 4,26 (sb, 1H), 2,60-2,05 ppm (m, 8H).
Um segundo produto mais polar foi identificado como [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-fluoro-8-azabiciclo[3,2,1 ]oct2-en-8-il)metanona e foi cristalizado a partir de diclorometano/MTBE (0,06 g), com as seguintes propriedades: MP = 133-137°C, LC-MS, MH+ = 274; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 8,00-7,87 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,70-5,45 (m, 1H); 5,05 (sb, 1H); 4,31 (sb, 1H); 3,23-1,45 ppm (m, 6H).
EXEMPLO 5
endo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona
O
A uma solução de tropina (4,0 g, 28,3 mmol) em tolueno (50 ml), adicionou-se, lentamente, cloroformato de [2,2,2]-tricloroetila (16 ml, 75,5 mmol) e Na2CO3 (4,0 g, 37,7 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C por 42 horas, o tolueno foi removido sob vácuo, adicionou-se água (150 ml) e H2SO4 (-> pH 2) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo, e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica gel, por meio do uso de acetato de etila/hexano (70:30) (40:60) para a obtenção de um sólido branco (6,0 g). A uma solução do produto anterior (2,5 g, 8,26 mmol) em tetrahidrofurano (THF) (50 ml) e metanol (50 ml), adicionou-se o reagente Zn/Cu recém-preparado (15 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Os sólidos foram filtrados, o solvente foi evaporado e ao resíduo, dissolvido em dimetilformamida (DMF) (60 ml), adicionou-se DMPA (0,98 g, 8 mmol), HOBT (0,54, 4mmol), trietilamina (2 ml), ácido [2,1,3]-benzoxadiazol-5-carboxílico (1,31 g, 8 mmol) e EDCI (3g, 15,6 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A dimetilformamida (DMF) foi evaporada e adicionou-se água (100 ml) e H2SO4 (-> pH 2). A mistura foi extraída com clorofórmio (2x100 ml), os produtos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de NaHCO3 (100 ml), secos com sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com eluição com tetrahidrofurano (THF)/clorofórmio (15:85 -»· 25:75), para a obtenção de um sólido branco (1,25 g), após a cristalização a partir de tetrahidrofurano (THF)/clorofórmio/MTBE, com as seguintes propriedades: MP = 169-171°C , LC-MS, MH+ = 274; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,94-7,88 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H); 4,83 (sb, 1H); 4,25 (sb, 1H); 4,09 (sb, 1H), 2,40-1,80 ppm (m, 8H).
EXEMPLO 6
exo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona
O
A uma solução de encfo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-ilcarbonil-
)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-3-ol (0,27 g, 0,98 mmol) em tetrahidrofurano anidro (THF) (10 ml), adicionou-se ácido 4-nitrobenzóico (0,33 g, 2 mmol), trifenilfosfina (0,52g, 2 mmol) e uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (0,4 g) em tetrahidrofurano (THF) (1 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de NaHCO3 (50 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x100 ml). Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com eluição com acetato de etila/hexano (1, 1), para a obtenção de um sólido branco (0,45g). O produto anterior foi suspenso em metanol anidro (70 ml), uma solução de sódio (0,2 g) em metanol anidro (50 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,75 hora antes da adição do concentrado de HCI (0,5 ml) C PH 3) e evaporação do solvente sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica com eluição com tetrahidrofurano (THF)/clorofórmio (30:70), para a obtenção de exo-[2,1,3]- benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona como um sólido branco após a cristalização a partir de clorofórmio/MTBE (0,11 g), com as seguintes propriedades: MP = 176-177°C, LC-MS, MH+ = 274; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,94-7,90 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H, J = 9,3 e 1,2 Hz), 4,88 (sb, 1H), 4,30- 4,10 (m, 2H), 4,09 (sb, 1H); 2,20 - 1,50 ppm (m, 8H).
azabiciclo [2,2,1]hept-5-en-3-ona em tetrahidrofurano (THF) (30 ml) e diclorometano (30 ml) e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente por 18 horas. Os sólidos foram filtrados, o solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (THF) (60 ml) e o hidreto de lítio e alumínio (2g) foi adicionado lentamente. A mistura foi refluída por 1 hora e resfriada a 5°C antes da adição de hexano (60 ml) e uma solução concentrada de hidróxido de sódio (ml 4). Adicionou-se celita (2g) e a mistura foi agitada por 1 hora antes de filtrar os sólidos e lavar com tetrahidrofurano (THF) (10 ml). À mistura adicionou-se trietilamina (3 ml) e uma solução de cloreto de [2,1,3]-benzoxadiazol-5-carbonila (2g, 11,0 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se água (100 ml), o pH foi acidificado a 2 com ácido sulfúrico e extraído com acetato de etila (2x100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), secos (NASO4) e evaporados sobre gel de sílica (5g), e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com eluição com acetato de etila/hexano (1:1) (3:1) (1:0) para a obtenção do produto desejado como cristais brancos (0,28g) após a cristalização a partir de MTBE/hexano, com as seguintes propriedades: MP = 92-93°C, LC-MS,
EXEMPLO 7
2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il([2,1,3]-benzoxadiazoll-5-il)metanona
O
10
Adicionou-se 10% de Pd/C (0,25 g) a uma solução de 2- MH+ = 244; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3, rotâmeros) δ 7,93-7,87 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 4,79 e 4,17 (s, 1H total), 3,61 e 3,48 (m, 1H total), 3,28 e 3,08 (dd, J = 9,3 e 1,5Hz, 1H total), 2,74 e 2,64 (s, 1H total), 1,90-1,47ppm (m, 6H).
EXEMPLO 8
1 -azabiciclo[2,2,1 ]hept-1 -il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
O composto do título foi preparado a partir de 1- azabicíclo[2,2,1 ]heptano (Org. Lett, 2001, 3 (P), 1371-1374) de cloreto de [2,1,3]- benzoxadiazol-5-carbonila, conforme descrição no Exemplo 7 . O composto foi isolado como um sólido cristalino branco com as seguintes propriedades: mp = 143-144°C, LC-MS, MH+ = 244; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (dd, J = 1,2 e 1,2Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,3 e 1,2Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,2 e 9,3Hz, 1H), 4,80 (br s, 1H ), 4,16 (br s, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,64-1,50 ppm (m, 4H).
EXEMPLO 9
2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il(2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
O
O ácido c/'s-4-aminociclohexanocarboxílico (2,0 g, 13,96 mmol) foi aquecido em um frasco com uma pistola de ar quente por 15 minutos. Após o resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se tetrahidrofurano (THF) (70 ml) seguido de hidreto de Iftio e alumínio (4 g), lentamente e pouco a pouco, e a mistura foi aquecida a 65°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada e o hexano (70 ml) e a solução de hidróxido de sódio (5 ml) foram adicionados e agitados rapidamente ao mesmo tempo. Adicionou-se celita (5g) e a mistura foi agitada durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com tetrahidrofurano (THF) (10 ml). Adicionou-se trietilamina (4 ml) seguida por uma solução de cloreto de [2,1,3]-benzoxadiazol-5-carbonila (2,0 g, 10,95 mmol) em diclorometano (15 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,3 hora. Adicionou-se água (100 ml), foi acidificada até o pH 2 com ácido sulfúrico e extraída com acetato de etila (2x100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), secos (NASO4) e evaporados sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica, com eluição com acetato de etila/diclorometano/hexano (40:10:50), para a obtenção do produto desejado como um sólido branco (2,14g) com as seguintes propriedades: mp = 138-139°C, LC-MS, MH+ = 258; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3, rotâmeros) δ 7,91 (dd, J = 1.2 e 9.3Hz, 1H), 7,90 e 7,83 (dd, J = 1,2 e 1,2Hz, 1H total), 7,51 e 7,46 (dd, J = 1,2 e 9,3Hz, 1H total), 4,58 e 3,42 (br s, 1H total), 3,68-2,64 (m, 2H), 2,12-1,61 ppm (m, 9H).
oxabiciclo[2,2,1 ]heptano e cloreto de [2,1,3]-benzoxadiazole-5-carbonila, conforme descrição no Exemplo 7, com as seguintes propriedades: mp = 102- 104 C, LC-MS, MH+ = 246; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,98-7,90 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 1,2 e 9,3Hz, 1H), 5,08 e 4,78 (s, 1H total), 4,66 e 4,47 (s, 1H total), 4,05 (m, 1H ), 3,89 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 2,06-1,95 ppm (m, 2H).
EXEMPLO 10
[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)metanona
O
O composto do título foi preparado a partir de 2-aza-5-
EXEMPLO 11
2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
O Preparado a partir de 2-azabiciclo [2,2,1]hept-5-en-3-ona
por meio da redução com LiAIH4 e, em seguida, acoplando 2- azabiciclo[2,2,1]hept-5-eno resultante com cloreto de [2,1,3]-benzoxadiazol-5- carbonila, conforme descrição no Exemplo 7. O produto do título foi isolado como um sólido branco após a cristalização a partir de MTBE/hexano, com as seguintes propriedades: mp = 106-108°C, LC-MS1 MH+ - 242,25; 1H NMR (300 MHz1 CDCI3, Rotâmeros) δ 7,98-7,86 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 6,60-6,50 (m, 1H), 6,36-6,32 (m, 1H), 5,25 e 4,57 (s, 1H total), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,39 e 3,32 (s, 1H total), 3,03 e 2,70 (ambos d, J = 10,2 e 8,7 Hz, respectivamente, 1H total), 1,75 ppm (s, 2H).
R-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona e S-2- azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ona e (S)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ona, por meio do uso dos procedimentos descritos no Exemplo 11. R-2- azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona: mp=104- 106°C e S-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona: mp=104-106°C.
EXEMPLO 14
[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il-(5,6-dicloro-2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)metanona
O
10
EXEMPLO 12 E EXEMPLO 13
Os compostos do título foram preparados a partir de (R)-
Adicionou-se cloreto de hidrogênio (HCI) concentrado (3 ml) a uma mistura rapidamente agitada de agente descorante (20 ml) em diclorometano à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada a uma solução agitada de 2-azabiciclo [2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il) (0,5 g, 2,07 mmol) em diclorometano (50ml). A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com eluição com acetato de etila/hexano (2:3) para a obtenção do composto do título como um sólido branco após a cristalização a partir de diclorometano/MTBE, com as seguintes propriedades: mp = 156 - 157°C, LC - MS, MH+ = 312,16; 1H NMR (300 MHz, CDCI3, Rotâmeros) δ 8,02-7,95 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 1,1 e 9,2Hz, 1H), 4,89 e 4,29 (s, 1H total), 4,24- 4,15 (m, 2H), 3,72-2,40 4,57 ppm (m, 5H). II. Métodos Biológicos
EXEMPLO 15
Eletrofisiologia In Vivo
Os efeitos eletrofisiológicos dos compostos da presente invenção foram testados in vivo em animais anestesiados, de acordo com os procedimentos abaixo.
Os animais são mantidos sob anestesia por fenobarbital administrado por meio do uso de uma seringa Hamilton. Os eletrodos de estimulação e gravação são inseridos no caminho perfurante e o giro denteado do hipocampo, respectivamente. Depois que os eletrodos estão implantados, uma linha de base estável de respostas evocadas é obtida por meio do uso de pulsos monofásicos simples (duração de pulso 100 ps), dados a 3/min ao eletrodo de estimulação. Os campos EPSP (Potencial Excitatório Pós-Sináptico) são monitorados até que uma linha de base estável seja alcançada (aproximadamente de 20 a 30 minutos), e depois disso uma solução do composto de teste é injetada intraperitonealmente e potenciais evocados do campo são registrados. Os potenciais evocados são registrados durante aproximadamente 2 horas após a administração da droga ou até que a amplitude do campo EPSP (Potencial Excitatório Pós-Sináptico) retorne ao valor da linha de base. Neste último caso, é comum que uma administração intravenosa também seja feita com uma dose apropriada do mesmo composto de teste.
EXEMPLO 2
Inibição da locomoção estimulada por d-anfetamina Camundongos machos CD1, com 25-30 g de peso corporal foram levados para a sala experimental e deixados pelo menos 30 minutos para aclimatação. Cada camundongo foi colocado dentro do compartimento de teste com uma série de feixes de infravermelho, que monitora automaticamente a atividade do animal. Os camundongos habituaram-se ao recinto de teste por 20 minutos e depois voltaram para a gaiola. Os camundongos foram tratados intraperitonealmente com composto de teste, em um veículo apropriado, 5 minutos antes da injeção de d-anfetamina. Dez minutos após a injeção de d-anfetamina, os camundongos foram testados em relação à atividade locomotora, durante um total de 15 minutos. Os dados foram coletados por computador e expressos em "unidades de movimento arbitrário". Os dados foram analisados por comparação dos grupos tratados com o composto de teste com o grupo controle em veículo. A análise estatística foi realizada por ANOVA seguida de teste de comparação de múltiplos Dunnett, onde P menor que 0,05 foram considerados significativamente diferentes.
Apesar de a presente invenção ter sido descrita com referência a modalidades e métodos específicos, deve-se observar que várias modificações poderão ser feitas sem que se desvie do âmbito da presente invenção.

Claims (30)

1. MÉTODO DE TRATAMENTO DE DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA caracterizado pelo fato de compreender a administração a um paciente, em necessidade do mesmo, de um composto de acordo com a seguinte Fórmula A:<formula>formula see original document page 47</formula> Sendo que: - W é oxigênio, enxofre ou CH = CH; - X, Y e Z são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em-N ou-CR; sendo que: - R é H1 -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR1, -SR1, -NR12, alquila ramificada ou não ramificada -C1-C6, que pode ser substituída ou não substituída, sendo que: - R1 é H, alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6, que pode ser substituída ou não substituída; -n = O, 1,2, 3,4, 5; - m = O, 1,2,3, 4, 5; -p = 0, 1,2, 3,4, 5; - R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado entre H, um halogênio (de preferência, F), -CN1-NO2, -OR1, -SR1, -NR12, CF3, OH, C=O1 uma alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7, que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode ser não substituída ou substituída; -EeF são cada qual independentemente selecionado entre CH2m, CR2R31 A, CH2A1 CR2=CR3 ou estão ausentes, com a condição de que EeF não estejam ambos ausentes; - G é CR2R3, A, CH2A1 CR2=CR31 CH2C=O1 CH2CR2R31 ou ausente; - A é O, S1 SO, SO2, C=O ou CR2R3; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, <image>image see original document page 48</image> Sendo que: - W é oxigênio, enxofre ou CH = CH; - X, Y e Z são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -N ou -CR; Sendo que: - R é H, -Br, -Cl, -F, -CN1-NO2, -OR11 -SR11 -NR12l alquila ramificada ou não ramificada -CrC6l que pode ser substituída ou não substituída. Sendo que: - R1 é H1 alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6l que pode ser substituída ou não substituída; - η = 0-5; - m = 0-5; - ρ = 0-5; - R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado entre H1 um halogênio (de preferência, F), -CN1 -NO2l -OR11 -SR11-NR12, CF3, OH, C=O1 uma alquila ramificada ou não ramificada -C1-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou rião ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7, que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma suífonilarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode ser não substituída ou substituída; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ter a seguinte Fórmula II: <formula>formula see original document page 49</formula> Sendo que: - W, X, Y e Z são definidos como para a estrutura I da reivindicação 1; - η = O - 5; - m = O - 5; - ρ = O - 4; - R2 e R3 são definidos como para a estrutura I da reivindicação 1; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ter a seguinte Fórmula III: <image>image see original document page 50</image> Sendo que: - W, X, Y e Z são definidos como para a Estrutura I; - A é O, S, SO1 SO2, C=O ou CR2R3 - η = O - 5; - m = 1 - 5; -P = O-5; - R2 e R3 são definidos como para a Estrutura I; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, <image>image see original document page 50</image> Sendo que: - W, X, Y e Z são conforme definidos para a estrutura I; - A é O, S1 SO1 SO2, C=O ou CR2R3; -n = 1 - 5; -m = 1 - 5; -P = 0-5; - R2 e R3 são conforme definidos para a estrutura I; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: - W ser O; - X1 Y e Z serem CR; - R ser H, F1 Br, Cl, CN ou NO2; - E ser CH2m ou CH2A; - F ser CH2ITi ou CR2R3; - R2 e R3 serem H; - G ser CH2A; - A ser O; - m ser 1; - η ser 0, e; - ρ ser 1.
7. MÉTODO, de acordo de: - W ser O; - X, Y e Z serem CR; - R ser H; -EeF serem CH2m; - G ser CH2A; -A ser O; - m ser 1; - η ser 0, e; - ρ ser 1.
8. MÉTODO, de acordo de: - W ser O; - X, Y e Z serem CR; - R ser H; - E ser CH2A; - F ser CH2m; - G ser CH2A; -A ser O; - m ser 1; - η ser 0, e; - ρ ser 1.
9. MÉTODO, de acordo de: -W ser O; com a reivindicação 1, com a reivindicação 1, com a reivindicação 1, - X1 Y e Z serem CR; - R ser H; - E ser CH2m; - F ser CR2R3; - R2 e R3 serem H; - G ser CH2A; - A ser O; - m ser 2; - η ser 0, e; -pserl
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o composto ser:8-azabiciclo[3,2,1 ]oct-8-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona8-([2,1,3]-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona15 [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3,3-difluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona endo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona exo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il([2,1,3]-benzoxadiazoll-5-il)metanona1 -azabiciclo[2,2,1 ]hept-1 -il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il(2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona [2l1,3]-benzoxadiazol-5-il(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)metanona
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto ser: [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-fluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-8-il)metanona 25 2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona f?-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona S-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o composto ser: [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)metanona
13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado oelo fato de o dito composto ser combinado com um analgésico opiáceo ou com um analgésico opióide.
14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de o dito composto ser combinado com um agente anestésico.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o dito agente anestésico ser propofol ou barbiturato.
16. USO DE UM COMPOSTO NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA EM UM PACIENTE, EM NECESSIDADE DO MESMO, caracterizado pelo fato de <image>image see original document page 53</image> Sendo que: - W é oxigênio, enxofre ou CH = CH; - X, Y e Z são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -N ou -CR; sendo que: - R é H, -Br, -Cl, -F1 -CN, -NO2, -OR11 -SR11-NR12, alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser substituída ou não substituída, sendo que: - R1 é H, alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6, que pode ser substituída ou não substituída; -n = 0, 1,2, 3,4, 5; -Iii = O1 1,2, 3, 4, 5; -p = O, 1,2, 3,4, 5; - R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado entre H, um halogênio (de preferência, F), -CN1 -NO2l -OF*1, -SR1, -NR12l CF3l OH1 C=O1 uma alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6, que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7, que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode ser não substituída ou substituída; -EeF são cada qual independentemente selecionado entre CH2m, CR2R31 A, CH2A1 CR2=CR3 ou estão ausentes, com a condição de que EeF não estejam ambos ausentes; - G é CR2R31 A, CH2A, CR2=CR3, CH2C=O, CH2CR2R3, ou ausente; - A é O1 S, SO, SO2, C=O ou CR2R3; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
17. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o dito composto ter a estrutura química de acordo com a Fórmula I: <formula>formula see original document page 54</formula> Sendo que: - W é oxigênio, enxofre ou CH = CH; - X, Y e Z são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -N ou -CR; Sendo que: - R é H1 -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR1, -SR1, -NR12, alquila ramificada ou não ramificada -CrC6, que pode ser substituída ou não substituída. Sendo que: - R1 é H, alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6, que pode ser substituída ou não substituída; - η = 0-5; - m = 0-5; - p = 0-5; - R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado entre H1 um halogênio (de preferência, F), -CN1-NO2, -OR11-SR1, -NR12, CF3, OH1 C=O1 uma alquila ramificada ou não ramificada -Ci-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma alquenila ramificada ou não ramificada -C2-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma alquinila ramificada ou não ramificada -C2-C6l que pode ser não substituída ou substituída, uma cicloalquila ramificada ou não ramificada -C3-C7l que pode ser não substituída ou substituída, uma arila que pode ser não substituída ou substituída, um heterociclo que pode ser não substituído ou substituído, uma carboxialquila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiarila que pode ser não substituída ou substituída, uma carboxiheteroarila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilalquila que pode ser não substituída ou substituída, uma sulfonilarila que pode ser não substituída ou substituída ou uma sulfonilheteroarila que pode ser não substituída ou substituída; pelo fato de o dito composto ter a estrutura química de acordo com a Fórmula II: ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
18. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o composto ter a estrutura química de acordo com a Fórmula Ⅱ <formula>formula see original document page 55</formula>Sendo que: - W, X, Y e Z são definidos como para a estrutura I da reivindicação 1; - η = O - 5; - m = O - 5; - ρ = O - 4; - R2 e R3 são definidos como para a estrutura A; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
19. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o dito composto ter a estrutura química de acordo com a Fórmula III: <image>image see original document page 56</image> Sendo que: - W, X, Y e Z são definidos como para a Estrutura I; - A é O, S, SO1 SO2, C=O ou CR2R3 - η = O - 5; - m = 1 - 5; -P = 0-5; - R2 e R3 são definidos como para a Estrutura A da reivindicação 16; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
20. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o dito composto ter a estrutura química de acordo com a Fórmula IV: <image>image see original document page 56</image> Sendo que: - W, X, Y e Z são conforme definidos para a estrutura I; - A é O, S, SO, SO2, C=O ou CR2R3; - η = 1 - 5; - m = 1 - 5; -P = 0-5; - R2 e R3 são conforme definidos para a estrutura I; - ou um solvato, ou um polimorfo ou um sal farmaceuticamente aceitável.
21. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de: pelo fato de: - W ser O; - X1 Y e Z serem CR; - R ser H1 F, Br, Cl, CN ou NO2; - E ser CH2m ou CH2A; - F ser CH2m ou CR2R3; - R2 e R3 serem H; - G ser CH2A; - A ser O; - m ser 1; -nserO, e; - ρ ser 1.
22. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado - W ser O; -X1YeZseremCR; - R ser H; -EeF serem CH2m; - G ser CH2A; -A ser O; - m ser 1; - η ser 0, e; - ρ ser 1.
23. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de: - W ser O; - X, Y e Z serem CR; - R ser H; - E ser CH2A; - F ser CH2m; - G ser CH2A; - A ser O; - m ser 1; - η serO, e; - ρ ser 1.
24.USO1 de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de: - W ser O; - X, Y e Z serem CR; - R ser H; - E ser CH2m; - F ser CR2R3; - R2 e R3 serem H; - G ser CH2A; -A ser O; - m ser 2; - η ser O, e; - ρ ser 1.
25. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o composto ser: 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona 8-([2,1,3]-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3,3-difluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona eA7c/o-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona exo-[2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)metanona 2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il([2,1,3]-benzoxadiazoll-5-il)metanona 1 -azabiciclo[2,2,1 ]hept-1 -il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il(2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)metanona
26. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o composto ser: [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(3-fluoro-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-8-il)metanona 2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona R-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona S-2-azabiciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il([2,1,3]-benzoxadiazol-5-il)metanona
27. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o composto ser: [2,1,3]-benzoxadiazol-5-il(2-oxa-5azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-il)metanona
28. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 27, caracterizado pelo fato de o dito composto ser combinado com um analgésico opiáceo ou com um analgésico opióide.
29. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 de 16 a 27, caracterizado pelo fato de o dito composto ser combinado com um agente anestésico.
30. USO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de o dito agente anestésico ser propofol ou barbiturato.
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