NO129795B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater.

Oppfinnelsen vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

R-^ og R2 hydrogen eller metyl.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor A har foran angitte betydning og

X er halogen,

med et organometallisk salt av en fenylforbindelse.

Denne reaksjon finner sted ved enkel tilsetning av et organometallisk salt av en fenylforbindelse til en forbindelse med formel II. Reaksjonen gjennomfores i et inert organisk opplosningsmiddel, ved en temperatur fra -60°C til 35°C. Skjont temperaturer over værelsetemperatur eller 35°C eller temperaturer under -60°C også kan anvendes, er det sjeldent på sin plass å arbeide ved disse ekstreme temperaturer, da disse ikke er okonomiske. Ethvert vanlig inert organisk opplosningsmiddel kan tjene som reaksjonsme-dium ved denne reaksjon. Egnede opplosningsmidler er f.eks. hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen og lignende, klorerte hydrokarboner, som klorbenzen og lignende, eter, som tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan og lignende eller ethvert annet egnet opplosningsmiddel.

Som organometallisk forbindelse kan enhver vanlig metallorganisk fenyl-forbindelse, som Grignard-salter, f.eks. fenylmagnesiumjodid, litiurnsalter , som f enyllitiurn , natriumsalter og lignende anvendes.

De fdlgende eksempler anskueliggjdr oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

En opplosning av 5,7-diklor-2,3-dihydro-l-metyl-lH-1,4-benzodi-azepin tilsettes til en opplosning av fenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 17,7 ml [0,17 molj brombenzen) i 250 ml tetrahydrofuran. Denne blanding rores og oppvarmes i 1 time under tilbakelop. Derpå avkjoles, fortynnes med 400 ml eter og innstilles sur med 3-n salt-syre. Den vandige fase skilles fra, bringes på pH 8 med 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres tre ganger med 200 ml eter. Eter-ekstraktene forenes, vaskes med vann og torkes over natriumsulfat. Den etter avdampningen av eteren i vakuum tilbakeblivende rest krystalliseres fra petroleter, idet man oppnår 3,3 g 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-f enyl-1H-1,4-benzodiazepin.

EKSEMPEL 2

5,7-diklor-2-metylamino-3H-l,4-benzodiazepin (fremstilt fra 4,5 g 7-klor-3,4-dihydro-2-metylamino-5H-1,4-benzodiazepin-5-on) opploses i 200 ml tort tetrahydrofuran og tilsettes i lopet av 15 minutter til en opplosning av fenylmagnesiumbromid i 500 ml tetrahydrofuran Lfremstilt fra 3,9 g (0,16 mol) magnesium og 17,7 ml (0,17 mol) brombenzen], Reaksjonsblandingen rores så og oppvarmes i 4 timer under tilbakelop. Etter avkjdling fortynnes med metylenklorid og mettet natriumbikarbonatoppldsning. Det tilsettes iseddik, inntil bunnfallet har opplost seg. Den organ-iske fase skilles fra, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra aceton, idet man oppnår 7-klor-2-metyl-amin-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt

235 - 240°. Etter omkrystallisasjon fra aceton oppnår man gul-aktige prismer med smeltepunkt 242 - 244°, blandingssmeltepunkt uforandret. Tynnskiktskromatogram og infrarodspektrum bekrefter identiteten.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med -den generelle formel

   R, og R2 hydrogen eller metyl, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor A har foran angitte betydning og X er halogen, med et organometallisk salt av en feriylforbindelse.