[go: up one dir, main page]

NO129574B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO129574B
NO129574B NO04949/70A NO494970A NO129574B NO 129574 B NO129574 B NO 129574B NO 04949/70 A NO04949/70 A NO 04949/70A NO 494970 A NO494970 A NO 494970A NO 129574 B NO129574 B NO 129574B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazole
methoxyphenyl
general formula
mol
methoxy
Prior art date
Application number
NO04949/70A
Other languages
English (en)
Inventor
K Fitzi
R Pfister
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO129574B publication Critical patent/NO129574B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater.
Iterværende oppfinnelse vedrorer fremstilling av nye imidazolderivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Imidazolderivater med den generelle formel I,
hvor betyr en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer,
R2 en metoksy-, metyl-, hydroksy- eller metylsul-fonylgruppe og
R 3 en metoksy- eller metylgruppe, hydrogen eller
klor,
og deres syreaddisjonssalter er hittil ikke kjente.
Som det nå ble funnet, innehar disse nye forbindelsene verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt analgetisk, antiflogistisk og antipyretisk aktivitet med en gunstig terapeutisk indeks og liten gastrointestinal bivirkning. Som eksempler på slike farmakologiske verdifulle forbindelser med formel I kan folgende nevnes: 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol,
2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol,
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, 2-tert.butyl-4 (5)-[p- (metylsulfonyl)-fenyl]-5 (4)-fenyl-imidazol og 2-tert.butyl-4(5)-(p-hydroksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol.
Den analgetiske virkningen av de nye imidazolderivatene med den generelle formel I kan påvises ved forsok med mus ifolge metoden til E. Siegmund, R. Cadmus og G. Lu, Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 95, 729 (1957). Ifolge denne metoden bestemmes
den stoffmengden som må anvendes for å forhindre det ved intraperitoneal injeksjon av 2-fenyl-1,4-benzokinon forårsakede syndrom. Den antiflogistiske virkningen av de nye imidazolderivatene med den generelle formel I, bekreftes ved oral
administrasjon til f.eks. rotter i Bolus alba-odem-test ifolge G. Wilhelmi, Jap.J.Pharmacol. 15, 187 (1965).
For å bestemme den antipyretiske virkningen, blir forbindelsene med den generelle formel I i egnede doser administrert peroralt til en gruppe rotter, som 16 - 18 timer tidligere har blitt intramuskulaert injisert med en suspensjon av 15% bakegjær,
som inneholdt 1% tragant og 1 % natriumklorid, i destillert vann, hvorved den injiserte mengde var 1 ml pr. 100 g kroppsvekt. De med gjær fremkalte febertemperaturene ble rektalt målt en time og 1/2 time for administrasjon av forsoksstoffet, og dessuten 5 timer hver halvtime efter administrasjonen. Man bestemte den maksimale temperatursenkningen såvel som den aritmetiske gjennomsnittlige temperatursenkningen i lopet av 5 timer efter administrasjonen av provesubstansen, hvorved sammenligningstemperaturen var den gjennomsnittlige temperatur som ble målt for administrasjonen.
De nye imidazolderivatene med den generelle formel I, og deres farmasoytisk aksepterbare addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, egner seg som aktivstoffer for oral, rektal eller parenteral anvendbare legemidler, som lindrer og fjerner smerter av forskjellig art, såvel som for behandling av revmatiske, artritiske og andre betennelses-sykdommer.
I imidazolderivatene med den generelle formel I og i de
nedenfor angitte utgangsstoffer er R, f.eks. etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, tert.pentyl-, neopentyl-, 1-metylbutyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, isoheksyl-, 1-metylpentyl-, 1-etylbutyl- eller 1,1-dimetyl-butylgruppen, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylgruppen.
For fremstilling av de nye imidazolderivatene med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, kondenserer man en substituert benzil med den generelle formel II, hvor R2 og R^ har den under formel I angitte
betydning, med minst en dobbeltmolar mengde ammoniakk og/eller et stbrre overskudd av formamid og et aldehyd med.den generelle formel
III,
hvor R^ har den under formel I angitte betydning,
og, hvis onsket, overforer det erholdte imidazolderivåtet i et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. F.eks. gjennomforer man kondensasjonen med ammoniakk i en lavere alkansyre, spesielt eddiksyre eller maursyre, eller en karboksyl-syre R^-COOH, ved reaksjorisblandingens koketémperatur, hvorved ammoniakk anvendes i overskudd i form av det tilsvarende alkan-syresaltet. i forhold til substituert benzil med den generelle formel II, kan aldehyd tilsettes i ekvimolar mengde eller i overskudd, for i enkelte tilfelle med hensyn til utgangsstoffets tilgjengelighet og rensing av sluttproduktet å kunne oppnå et gunstig resultat. Reaksjonstiden liggér vanligvis mellom 1 og 24 timer. Rensingen av de ifolge tidligere eller senere beskrevne fremgangsmåter erholdte, frie imidazolderivater skjer f.eks. ved omkrystallisasjon i benzen, toluen eller en lavere alkanol. Hvis nodvendig blir de vanligvis over 100°C smeltbare imidazolderivatene-til slutt, for fjernelse av
krystall-lbsningsmiddel, tbrket i hbyvakuum ved 100°C og hbyere. En ytterligere mulighet for fremstilling av rene imidazolderi vater består i nedenfor nærmere angitte omdannelse av et råprodukt i et syreaddisjonssalt, eventuelt ved bmkrystallisa-sjon avdet sistnevnte og derefter frigjoring av imidazolderivåtet med den generelle formel I.
Efter en modifisert tidligere nevnt fremgangsmåte oppvarmer
man et substituert benzil med den generelle formel I med et storre overskudd av formamid og med et aldehyd med den generelle formel III til 180 til 200°C, og overforer, hvis onsket, det erholdte imidazolderivåtet i et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. Ved denne modifiserte fremgangsmåten nedbrytes en del av formamidet til ammoniakk,
og muliggjor derved dannelsen av imidazolderivatet med den generelle formel I og analogt til forstnevnte fremgangsmåte-variant. For gjennomfbring av reaksjonen koker man f.eks.
et substituert benzil med den generelle formel II med den ekvimolare mengden eller et overskudd av aldehyd med den generelle formel III i formamid, hvis mengde kan være ca.
5-25 ganger mengden av de bvrige reaksjonskomponentene, eller med en blanding av formamid og dimetylformamid 2-6 timer under tilbakelbp.
Efter en annen fremgangsmåte fremstiller man imidazolderivater med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, ved at man kondenserer en substituert benzoin med den generelle formel IV, hvor R^ og R^ har den under formel I angitte
betydning,
i nærvær av et for denne omdannelse til det tilsvarende substituerte benzil anvendte oksydasjonsmiddel, med minst den doble molaæmengde ammoniakk og med et aldehyd med den tidligere generelle formel III, hvor R^ har den under formel I angitte betydning, og, hvis onsket, overforer det erholdte imidazolderivåtet i et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. Som oksydasjonsmiddel tjener fortrinnsvis et organisk kobber (II)-salt, såsom kobber(II)-acetat eller -citrat, ved hvis anvendelse det erholdte imidazolderivåtet med den generelle formel I kan utfelles som kobbersalt og filtreres. Det tilsettes fortrinnsvis et overskudd av ammoniakk, og oksydasjonen og kondensasjonen, som finner sted samtidig, gjennomfores f.eks. i en lavere alkanol, som metanol eller etanol, ved 30° til 100°C, hhv. ved alkanolens koketemperatur. Reaksjonstiden er fortrinnsvis mellom 1/2 og 10 timer, f.eks. koker man reaksjonskomponenten ca. 4 timer i metanol. Fra det umiddelbart erholdte kobbersaltet frigjores det onskede imidazolderivåtet på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med hydrogensvovel i en lavere alkanol ved anvendelse av varme.
Efter en tredje fremgangsmåte erholder man imidazolderivater med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, ved at man omsetter et amid med den generelle formel V, hvor R^, R^ og R^ har den under formel I angitte
betydning,
med et ammoniumsalt av en lavere alkansyre, eller med formamid, ved anvendelse av varme, og, hvis onsket, overforer det erholdte imidazolderivatet i et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. F.eks. koker man et amid med den generelle formel V med overskudd av ammoniumacetat i iseddik eller med overskudd av ammoniumformiat i maursyre 1 - ca. 24 timer under tilbakelop, eller man oppvarmer det 2-6 timer ved 180° - 200°C
med overskudd av formamid, hvorved den onskede ringdannelsen skjer under delvis spaltning av formamid under frigjoring av ammoniakk. I enkelte tilfeller erholder man bedre utbytte,
når man i stedet for med ammoniumacetat i iseddik gjennomfører kondensasjonen med ammoniumsaltet til alkansyren R-^-COOH, hvorved denne syren anvendes som reaksjonsmedium.
Utgangsstoffer med den generelle formel V fremstilles ved acylering av 2-amino-2-fenyl-acetofenoner, som i p-stilling til den ene fenylgruppen oppviser f.eks. metoksy- ellér metylgruppen, og i den andre fenylgruppen oppviser enten ingen substituent eller i tilfeldig stilling f.eks. metoksy- eller metylgruppen. F.eks. fremstiller man utgangsstoffet ved å utgå fra 2-amino-4'-metoksy-2-fenyl-acetofenon eller 2-amino-41 - metoksy-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon, og alkansyreklorider med 3-7 karbonatomer eller cykloalkankarbonylklorid med 4-7 karbonatomer, hhv. med de tilsvarende acylbromider eller anhydrider.
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av imidazolderivater med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, består i at man kondenserer en reaksjonsdyktig ester av et substituert benzoin med den tidligere angitte generelle formel IV, hvor R2 og R3 har de under formel I angitte betydninger, med et amidin med den generelle formel VT,
hvor R^ har den under formel I angitte betydning, og, hvis onsket, overforer det erholdte imidazolderivåtet i et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. Kondensasjonen kan foretas ved bare å oppvarme reaksjonskomponentene i et inert opplbsningsmiddel ved moderat temperatur, f.eks. ved koking i kloroform.
For å forhindre en frigjering for omsetningen av amidin
fra dennes bestandige hydroklorid, er det fordelaktig å gjennomfore omsetningen i et tofase-system, bestående av en losning av en reaksjonsdyktig ester av substituert benzoin, f.eks. av bromidet, i et inert organisk opplbsningsmiddel,
som f.eks. kloroform, og av en vandig losning av hydrokloridet av et amidin med den generelle formel VT. Under oppvarming og kraftig omrbring tildryppes vandig kali- eller natronlut i en dobbeltmolar mengde, for på den ene siden å frigjbre amidinet og på den annen side for å binde den ved ringdannelsen fri-gjorte syren. Som reaksjonsdyktig ester av substituerte benzoiner med den generelle formel IV, er spesielt bromider og klorider, og videre også estere av lavere alkansulfonsyrer og av arensulfonsyrer■, som metansulfonsyre- og p-toluensulfon-syreesteren, aktuelle. Som eksempler på slike utgangsstoffer kan nevnes i p-stilling i den ene fenylgruppen og eventuelt i vilkårlig stilling i den andre fenylgruppci med en metoksy-
eller metylgruppe substituert 2-halogen-2-fenyl-acetofenon,
som f.eks. 2-brom- og 2-klor-4<1->metoksy-2-(p-metoksy-fenyl)-acetofenon, 2-brbm- og 2-klor-4'-métoksy-2-fenyl-acetofenon, 2-brom- og 2-klor-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon, 2-brom- og 2-klor-4'-metyl-2-(p-tolyl)-acetofenon, 2-brom- og 2-klor-4'-metyl-2-fenyl-acetofenon såvel som 2-brom- og 2-klor-2-(p-tolyl)-acetofenon.
Ifolge en femte fremgangsmåte erholder man forbindelser med
den generelle formel I, ved at man oppvarmer en oksazol med den generelle formel VTI,
hvor R^, R2 og R^ har de under formel I angitte betydninger,
med ammoniakk og/eller formamid. F.eks. oppvarmer man et oksazol med den generelle formel VTI med en blanding av flytende ammoniakk og formamid i autoklav til en temperatur på ca. 180° til 220°C, eller man oppvarmer en blanding av det nevnte oksazolet med formamid noen tid, f.eks. 1-10 timer, til formamidets koke- hhv. spaltningstemperatur.
De som utgangsstoffer anvendte oksazolene med den generelle formel VTI er på sin side nye forbindelser. For deres fremstilling omsetter man f.eks. forst, ifolge definisjonene for R2 og Rj, substituerte benzoiner med foran nevnte generelle formel IV med halogenider av alkarisyfer med 3-7 karbonatomer, eller cykloalkankarboksylsyrer med 4-7 karbonatomer, hvorved man erholder de tilsvarende estere. Den sistnevnte lar.man reagere under oppvarming med et ammoniumsalt av en lavere alkansyre, f.eks. koker man esteren med overskudd av ammoniumacetat i iseddik ca.. 2-10 timer under tilbakelop, hvorved man erholder det onskede oksazolet.
Efter en annen fremgangsmåte erholder man oksazolet med den generelle formel VTI, ved at man lar et amid med den lenger, foran angitte generelle formel. V, hvor R^, R2 og R^ har de under formel I angitte betydninger, reagere med et vanntil-trekkende middel. F.eks. koker man de neynte amider med tionylklorid i nærvær eller fravær av et inert opplosningsmiddel, som f.eks. benzen, under tilbakelop inntil klorhydrogen-utviklingen opphorer, eller man lar svovelsyre innvirke kort tid ved en temperatur på 0°C til romtemperatur.
En tredje måte å komme til oksazolér med den generelle formel VTI på, er at man omsetter et alkansyrenitril med 3-7 karbonatomer eller et cykloalkankarbonitril med 4-7 karbonatomer med et substituert benzoin med den tidligere angitte generelle formel IV, hvor R2 og R^ har de under formel I
angitte betydninger, i nærvær av en mineralsyre. F.eks.
lar man konsentrert svovelsyre innvirke på en ekvimolar blanding av det nevnte utgangsstoffet kortere tid ved temperaturer mellom 0 - 30°C, eller man anvender i stedet for svovelsyre polyfosforsyre, som man lar innvirke 30 minutter til noen timer ved ca. 80 til 120°C.
Ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av oksazolér med den generelle formel VTI, er kondensasjonen av reaksjonsdyktige estere, spesielt halogenhydrogensyreestere, av benzoiner med den generelle formel IV med.alkansyreamid med 3-7 eller cykloalkankarboksamider med 4-7 karbonatomer, ved oppvarming til temperaturer mellom ca. 130 og 170°C, såvel som ved omsetning av de ne<y>nte reaksjonsdyktige estere av benzoiner med den generelle formel IV med tinn (IV)-klorid-komplekser av de allerede ne<y>nte alkansyrenitriler med 3-7 hhv. cykloalkan-karbonitriler med 4-7 karbonatomer ved romtemperatur til
o
ca., 100 C.
De ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilte imidazolderivater med den generelle formel I, blir tilslutt, hvis bnsket, overfort på vanlig måte i deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. F.eks. tilsetter man en opplosning av et imidazolderivat med den generelle formel I i et organisk opplbsningsmiddel, den som saltkomponent bnskede syren eller en losning av denne. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplbsningsmidler, i hvilke det erholdte salt er tungt lbselig, slik at det kan avskilles ved filtrering, eller man tilsetter et lbsningsmiddel med god lbsningsevne et lbsningsmiddel med vesentlig dårligere lbsningsevne. Egnede løsningsmidler hhv. lbsningsmiddelkombinasjoner er f.eks. metanol, aceton, metyletylketon, etylacetat hhv. aceton-etanol, metanol-eter, etanol-eter eller etylacetat-eter. Videre kan man også opplbse en ekvimolar hhv. ekvivalent mengde av et imidazol med den generelle formel I og den som saltkomponent bnskede syren i et av de foran nevnte opplbsningsmidler, og inndampe opplbsningsmidlet i vakuum.
Videre lar seg hydrbkloridet fremstille, f.eks. ved kraftig rysting eller omrbring av en organisk opplosning av et imidazolderivat med den generelle formel I, f.eks. en etylacetat-lbsning med moderat konsentrert, vandig saltsyre, og omkrystallisasjon av det utfelte rå hydrokloridet, f.eks. i etanol.
For anvendelse som legemiddel kan i stedet for det frie imidazolderi våtet farmasbytisk aksepterbare syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ved de aktuelle doseringer ikke er toksiske. Videre er det av fordel at de som legemidler anvendte saltene er godt krystalliserbare og at de er ikke- eller lite hygroskopiske. For saltdannelse med imidazolderivater med den generelle formel I kan man anvende f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, (3-hydroksyetan-sulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre.
De nye imidazolderivatene med den. generelle formel I pg deres farmakologisk aksepterbare syreaddisjonssalter adminis-treres fortrinnsvis peroralt eller rektalt.; . Doseringen avhenger av administrasjonsmåten, artene,, alderen og den individuelle tilstanden. De daglige doser av de frie imida-, zolderiyatene eller av de farmasøytisk aksepterbare saltene
av disse,, ligger mellom q, 5 mg/kg og 50 mg/kg for pattedyr. Egnede doseenhetsformer, som dragéer, tabletter, suppositorier og ampuller inneholder fortrinnsvis et imidazolderivat med, den generelle formel I eller et farmasoytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav i en mengde på o,25 - 5 mg/kg kroppsvekt for det behandlede vesen.
De efterfblgende eksempler skal nærmere rédegjore for fremstil-lingen av de nye imidazolderivatene med den generelle formel I. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
Blandingen av 13,5 g (0,050 mol) p-anisil, 3,96 g (0,055 mol) isobutyraldehyd, 27,0 g (0,35 mol) ammoniumacetat og 130 ml iseddik kokes 15 timer under tilbakelop, og helles derefter under kraftig omroring til en blanding av 350 g is og 270 ml kons. vandig ammoniakklosning. Krystallgroten ekstraheres med etylacetat, og den organiske fasen vaskes nbytral med mettet natriumkloridlosning. Derefter foretas torking og inndampning. Resten omkrystalliseres i etylacetat, hvorefter det utkrystalliserte tbrkes i vakuum ved 100°. Man erholder 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol som hvite krystaller med smp. 195 - 196°. Utbytte 8,8 g, 55% av det teoretiske.
teoretiske.
Analogt erholder man de nedenstående imidazolderivater, når man i stedet for isobutyraldehyd anvender 0,055 mol av det tilsvarende aldehydet:
2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 170 - 172°
(i toluen), med 3,19 g propionaldehyd;
2-propyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 180 - 182°
(i etylacetat), med 3,96 g butyraldehyd;
2-butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 175 - 176°
(i etylacetat), med 4,73 g valeraldehyd;
2-isobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 166 - 168°
(i benzen), med 4,73 g isovaleraldehyd;
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 167 - 168°
(i benzen), med 4,73 g pivalaldehyd;
2-pentyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 137 - 138°
(i etylacetat), med 5,50 g heksanal;
2-heksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 145 - 147°
(i toluen), med 6,27 g heptanal5
2- (1,1-dimetylbutyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol,
smp. 120 - 121° (i toluen-pétroleter), med 6,27 g 2,2-dimetyl-valeraldehyd;
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 189 - 191°
(i toluen), med 3,85 g cyklopropankarboksBldehyd;
2-cykloheksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 194 - 195°
(i benzen), med 6,16.g cykloheksankarboksaldehyd.
Man erholder likeledes analogt folgende imidazoler ved kondensasjon av 0,050 mol av de nevnte, substituerte benziler med 0,055 mol av de nevnte aldehyder:
2-etyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5 (4)fenyl-imidazol, smp.
161 - 163° (i toluen), av 12,0 g 4-metoksybenzil og 3,19 g propi onaldehyd ;
2-isopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp.
189 - 191° (i toluen), av 12,0 g 4-metoksybenzil og 3,96 g isobutyraldehyd;
2-butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 162 - 163°
(i etanol), av 12,0 g 4-metoksybenzil og 4,73 g valeraldehyd;
2-cyklopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp. 192 - 193° (i toluen), av 12,0 g 4-metoksybenzil og 3,85 g cyklopropankarboksaldehyd5
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, smp. 204 - 206°
(i toluen), av 11,9 g p-tolil og 4,73 g pivalaldehyd;
2-isopropyl-4 (5)-(p-tolyl)-5.(4)-fenyl-imidazol, smp. 209 - 210°
(i toluen), av 11,2 g 4-metylbenzil og 3,96 g isobutyr-
aldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 154 - 156°
(i toluen), av 11,2 g 4-metylbenzil og 4,73 g pivalaldehyd;
2-isopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)- (p-tolyl)-imidazol,
smp. 200 - 201°, av 12,7 g 4-metoksy-4'-metylbenzil og 3,96 g isobutyraldehyd;
2-(1-metylpropyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 170 - 171°, av 13,5 g p-anisil og 4,73 g 1-metyl-butyraldehyd;
2-(1-etylpropyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp.
168 - 169°, av 13,5 g p-anisil og 5,5 g 1-etylbutyraldehyd;
2-cyklopentyl-4,5-bis- (p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 170 - 172°, av 13,5 g p-anisil og 5,5 g cyklopentan-karboksaldehyd;
2-cyklobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 176 - 178°, av 13,5 g p-anisil og 4,62 g cyklobutyl-karboksaldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(o-klorfenyl)-imidazol, smp. 188 - 190°, av 13,7 g 4-metoksy-2'-klorbenzil og 4,73 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4 (5)- (p-metoksyfenyl)-5(4)-(m-klorfenyl)-imidazol, smp. 169 - 171°, av 13,7 g 4-metoksy-3'-klorbenzil og 4,73 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(p-klorfenyl)-imidazol, smp. 148 - 15o°, av 13,7 g 4-metoksy-4<1->klor-benzyl og 4,73 g pivalaldehyd;
2-isopropyl-4(5)- (p-metoksyfenyl)-5(4)-(m-klorfenyl)-imidazol, smp. 167 - 170°, av 13,7 g 4-metoksy-3'-klorbenzil og 3,96 g isobutyraldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5 (4)-(p-tolyl)-imidazol,
smp. 171 - 173° (i toluen), av 12,7 g 4-metoksy-4<1->metylbenzil [se b) nedenfor] og 4,73 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4 (5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(m-tolyl)-imidazol,
smp. 185 - 187° (i toluen), av 12,7 g 4-metoksy-3'-metylbenzil [se a) og b) nedenfor] og 4,73 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)- (o-tolyl)-imidazol,
smp. 156 - 158° (i toluen), av 12,7 g 4-metoksy-2'-metylbenzil [se a) og b) nedenfor og 4,73 g pivalaldehyd.
De for de tre siste imidazolene nodvendige substituerte benziler fremstilles som folger: a) Blandingen av 50,0. g , (0,3 mol) (m-tolyl)-acetylklorid, 39,0 g (0,36 mol) anisol og 195 ml karbondisulfid tilsettes ved -2 til 10° i lopet av 45 minutter porsjonsvis 48 g pulverisert aluminiumklorid. Den rode blandingen omrores 20 minutter ved 0 til 10° og derefter 90 minutter ved 20 25°. Blandingen kokes derefter 15 minutter under tilbakelop, hvorefter den avkjoles og helles til en blanding av 500 g is og 100 ml 5-n saltsyre. Dette får stå 2 timer, og derefter ekstraheres med benzen. Den organiske fasen vaskes med 5-n saltsyre og mettet natriumkloridlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Det erholdte 41-metoksy-2- (m-tolyl)-acetofenon smelter
efter omkrystallisasjon i etanol ved 64 - 66°.
Analogt fremstilles ved anvendelse av 50,0 g (0,3 mol) (o-tolyl)-acetylklorid 4<1->metoksy-2-(o-tolyl)-acetofenon med smp. 88 - 90° (i etanol).
b) Oppldsningen av 24,O g (0,10 mol) 4<1->metoksy-2-(m-tolyl)-acetofenon i 250 ml dimetylsulfoksyd og 7,5 ml kons. bromhydrogen
omrores 10 timer ved 70 - 80°, og denne oppløsningen helles derefter til 3 liter vann. Den gule suspensjonen ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Man erholder 4-metoksy-3'-metylbenzil med smp. 55 - 57° (i etanol).
Analogt fremstilles:
4-metoksy-4'-metylbenzil, smp. 108 - 110° (i etanol),
ved å utgå fra 24,0 g 4<1->metoksy-2-(p-tolyl)-acetofenon [smp.
90 - 90,5° (i etanol), sml. J.Araer.Chem.Soc. 76, 3721-3722
(1954)];
4-metoksy-2'-metylbenzil, smp. 111 - 113° (i etanol), ved å
utgå fra 24,0 g 4<1->metoksy-2-(o-tolyl)-acetofenon.
EKSEMPEL 2
Blandingen av 11,5 g (0,048 mol) 4-metoksybenzil, 5,45 g
(0,063 mol) pivalaldehyd, 50,0 g (0,65 mol) ammoniumacetat og 100 ml iseddik kokes 15 timer under tilbakelop, og dette helles derefter under kraftig omroring til en blanding av 300 g is og 240 ml kons. vandig ammoniakklosning. Krystallgroten ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen vaskes
noytral med mettet natriumkloridlosning, torkes med natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres i toluen, og torkes i hoyvåkuum ved 110°, hvorved man erholder 2-tert.butyl-4(5)-(p-metbksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol med smp. 193 - 194°.
EKSEMPEL 3
En blanding av 4,0 g (0,015 mol) p-anisil, 1,08 g (0,015 mol) isobutyraldehyd og 100 ml formamid kokes 3 timer under tilbakelbp, og derefter helles.dette til 200 ml vann. Det morke presipitåtet avnutsjes og opptas i kloroform. Den uloselige delen avfiltreres og den organiske fasen avskilles, torkes over natriumsulfat og inndampes. Efter omkrystallisasjon i etylacetat erholder man 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol med smp. 195 - 196°.
EKSEMPEL 4
50,0 g (0,18 mol) p-anisoin opploses under oppvarming i 750 ml metanol. Derefter tilsettes ved 30 - 35° 36,6 g (0,18 mol) kobber(II)-acetat-monohydrat, fulgt av 14,4 g (0,20 mol) isobutyraldehyd. 375 ml kons. vandig ammoniakklosning tildryppes nå
i lopet av 10 minutter, derefter kokes losningen 3 timer under tilbakelop, hvorefter man filtrerer varmt. Det på nutsjen erholdte kobbersaltet av det bnskede imidazolet vaskes to ganger med hver gang 50 ml varm metanol, og tilslutt suspenderes det i 1000 ml 80%'ig etanol. Den etanoliske suspensjonen mettes ved 80° med svovelhydrogen. Efter 3 timers omrbring ved 80° nutsjes den varme suspensjonen for fjerning av kobber-sulfidet. Filtratet inndampes, reden omkrystalliseres i etylacetat og torkes i hbyvakuum ved 100°. Det således erholdte 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol smelter ved 195 - 196°.
Analogt fremstiller man av 0,18 mol av det tilsvarende substituerte benzoinet og 0,20 mol av det tilsvarende aldehydet:
2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 170 - 172°
(i toluen), ved å gå ut fra 50 g p-anisoin og 11,6 g propionaldehyd 5
2-propyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 180 - 182°
(i etylacetat), ved å utgå fra 50 g p-anisoin og 14,4 g butyraldehyd;
2-butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 175 - 176°
(i etylacetat), ved å utgå fra 50 g p-anisoin og 17,2 g valeraldehyd;
2-isobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 166 - 168°
(i benzen), ved å utgå fra 50 g p-anisoin og 17,2 g isovaleraldehyd;
2-pentyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 137 - 138°
(i etylacetat), ved å utgå fra 50 g p-anisoin og 20,0 g heksanal;
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 189 - 191°
(i toluen), ved å utgå fra 50 g p-anisoin og 14,0 g cyklopropankarboksaldehyd;
2-cykloheksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 194 - 195°
(i benzen), ved å utgå fra 50 g p-anisoin og 22,4 g cykloheksankarboksaldehyd;
2-isopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 189-191° (i toluen), ved å utgå fra 43,2 g 4-metoksybenzoin og 14,4 g isobutyraldehyd;
2-butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 162 - 163° (i etanol), ved å utgå fra 43,2 g 4-metoksybenzoin og 17,2 g valeraldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp.
193 - 194° (i toluen), ved å utgå fra 43,2 g 4-metoksy-benzoin og 17,2 g pivalaldehyd;
2-cyklopropyl-4 ^5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 192 - 193° (i toluen), ved å utgå fra 43,2 g 4-metoksy-benzoin og 14,0 g cyklopropankarboksaldehyd;
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, smp. 204 - 206°
(i toluen), ved å utgå fra 42,8 g p-toluoin og 17,2 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-p-hydroksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp.
190 - 192°, ved å utgå fra 41,0 g 4<1->hydroksybenzoin og 17,2 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(p-klorfenyl)-imidazol, smp. 148 - 150°, ved å utgå fra 49,8 g 4-metoksy-4'-klor-benzoin og 17,2 g pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metylsulfonylfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 215 - 217°, ved å utgå fra 52,2 g 4-metylsulfonylbenzoin og 17,2 g pivalaldehyd.
Det som utgangsstoff sistnevnte 4-metylsulfonylbenzoinet erholder man på folgende måte: 80 g (0,227 mol) 2-brom-4<1->metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon kokes sammen med 80 g natriumacetat og 900 ml iseddik 5 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen inndampes ved hjelp av rotasjonsfordamperen. Inndampningsresten opptas med vann og vaskes. Den organiske fasen rystes kort tid med 2-n natronlut, og derefter med iskald fortynnet saltsyrelosning, hvorefter den torkes over natriumsulf at og inndampes. Resten omkrys-tal-liseres i etylacetat/eter/petroleter, smp. 116 - 119°.
EKSEMPEL 5
7,10 g (0,020 mol) N-[4-metoksy-oc- (p-metoksyfenyl)-fenacyl]-valeramid [sml. a)] kokes med 13,1 g (0,17 mol) ammoniumacetat
i 60 ml iseddik 14 timer under tilbakelop. Derefter helles den brune losningen til 120 ml kons. ammoniakk og 120 g is, hvorefter det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen avskilles, vaskes noytral med mettet natriumkloridlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten får krystallisere i etylacetat, hvorved man erholder 5,31 g (79% av det teoretiske) 2-butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol med smp. 175 - 176°.
Analogt erholder man ved å anvende 0,020 mol av det tilsvarende amid [sml. a)] folgende imidazoler:
2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 170 - 172°
(i toluen), av 6,54 g N-[ 4 -metoksy-oe- (p-metoksyf enyl)-f enacyl] - pfopionamid;
2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 195 - 196°
(i etylacetat), av 6,82 g N-[4-metoksy-cx-(p-metoksyf enyl)-fenacyl]-isobutyramid5
2-isobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 166 - 168°
(i benzen), av 7,10 g N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-isovaleramid;
2-heksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 145 - 147° (i toluen), av 7,66 g N-[ 4-metoksy-oe- (p-metoksyf enyl)-f enacyl] - _ heptanamid;
2-(1,1-dimetylbutyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 120 - 121° (i toluen-petroleter), av 7,66 g N-[4-metOksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-2,2-dimetyl-valeramid5
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 189 - 191°
(i toluen), av 6,78 g N-[4-metoksy-a- (p-metoksyfenyl)-fenacyl]-cyklopropankarboksamid5
2-etyl-4 (5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 161 - 163°
(i toluen), og 5,94 g N- (4-metoksy-oc-f enyl-f enacyl)-propionamid $
2-isopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp.
189 - 191° (i toluen), av 6,22 g N- (4-metoksy-oc-f enylf enacyl) - isobutyramid;
2-tert.butyl-4 (5)- (p-metoksyfenyl)-5 (4)-fenyl-imidazol, smp. 193 - 194° (i toluen), av 6,50 g N-(4-metoksy-oc-f enylf enacyl) - pivalamid;
2-cyklopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp. 192 - 193° (i toluen), av 6,18 g N- (4-metoksy-oc-f enyl-fenacyl)-cyklopropankarboksamid;
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, smp. 204 - 206° (i toluen), av 6,46 g N-[4-metyl-oc- (p-tolyl)-f enacylpivalamid 5
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 167 - 168°
(i benzen), av 7,10 g N-[ 4-metoksy-oc- (p-metoksyf enyl) -f enacyl] - pivalamid.
2-tert.butyl-4 (5)- (p-metylsulfonylfenyl)-5(4)-fenylimidazol, smp. 215 - 217°, av 7,1 g N- (4-metylsulf onyl-oc-f enyl-f enacyl) - pivalamid 5
2-tert.butyl-4(5)-(p-hydroksyfenyl)-5 (4)-fenyl-imidazol,
smp. 190 - 192°, av 6,2 g N- (4-hydroksy-oc-f enyl-f enacyl) - pivalamid;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(p-klorfenyl)-imidazol, smp. 148 - 150°, av 7,2 g N-[4-metoksy-oc- (p-klor-f enyl) -f enacyl]-pivalamid.
Utgangsstoffene fremstilles på folgende måte:
a) 11 g (0,036 mol) 2-amino-4'-metoksy-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon-hydroklorid [ifolge G Drefahl og M. Hartmann, Ann.
589, 82 - 90 (1954), fremstilt ved reduksjon av p-anisil-monoksim], suspenderes i 100 ml abs. benzen. Efter tilsetning av 4,0 g (0,04 mol) trietylamin tildryppes 4,72 g (0,04 mol) valerylklorid i 10 ml abs. benzen i lopet av 15 minutter under iskjoling, slik at temperaturen ikke overstiger 20°. Efter ytterligere 10 minutter tildryppes ennå en gang 4,0 g (0,04 mol) trietylamin. Suspensjonen omrores 14 timer ved 20 - 25°, og tilsettes derefter vann og fortynnes med etylacetat. Den organiske fasen avskilles, og vaskes med vann, 2-n natrium-ikarbonatlosning, mettet natriumkloridlosning og 2-n saltsyre. Efter en ny noytral-vasking med mettet natriumkloridlosning,
torkes over natriumsulfat. Denne herved erholdte losningen inndampes og resten.omkrystalliseres i etanol. Det erholdte N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-valeramid smelter
ved 90 - 92°. Utbytte 7,5 g, 59% av det teoretiske. For videre opparbeidelse kan man i stedet for det krystallinske produktet også anvende inndampnings-resten.
Analogt erholder man nedenstående amider ved acylering av 11,0 g (0,036 mol) 2-amino-4'-metoksy-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon-hydroklorid med 0,040 mol av det tilsvarende syrekloridet:
N-[4-metoksy-oc- (p-metoksyf enyl)-fenacyl]-propionamid, smp.
100 - 102° (i benzen), med 3,70 g propionylklorid;
N-[4-metoksy-oc- (p-metoksyf enyl)-f enacyl]-isobutyramid, smp.
125 - ]27° (i benzen), med 4,26 g isobutyrylklorid;
N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-isovaleramid, smp.
104 - 106° (i benzen), med 4,82 g isovalerylklorid;
N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-heptanamid, smp. 98 - 100° (i etanol-eter), med 5,94 g heptanoylklorid;
N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-2,2-dimetyl-valeramid, smp. 75 - 77° (i benzen-cykloheksan), med 5,94 g 2,2-dimetyl-valerylklorid;
N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-cyklopropankarboksamid, smp. 136 - 139° (i etanol), med 4,18 g cykl<p>propankarbonyl-klorid.
Analogt erholder man folgende amider ved acylering av 10,0 g (0,036 mol) 2-amino-41-metoksy-2-fenylacetofenon-hydroklorid [sml. b) og c) nedenfor] med 0,040 mol av det tilsvarende syrekloridet: N-(4-metqksy-a-fenyl-fenacyl)-propionamid, smp. 99 102° (i etylacetat-petroleter), med 3,70 g propionylklorid;
N- (4-metoksy-oc-f enyl-f enacyl) -isobutyramid (råprodukt) med
4,26 g isobutyrylklorid;
N- (4-metoksy-oc-f enyl-f enacyl) -pi valamid (råprodukt) med 4,82 g pivalylklorid;
N- (4-metoksy-oc-f enyl-f enacyl) -cyklopropankarboksamid, smp.
155 - 157° (i benzen), med 4,18 g cyklopropankarbonylklorid.
Likeledes erholder man analogt: N-[4-metyl-oc- (p-tolyl)-fenacyl] -pivalamid (råprodukt) ved anvendelse av 9,92 g (0,036 mol) 2-amino-4'-metyl-2-(p-tolyl)-acetofenon-hydroklorid [sml. b) og c)] og 4,82 g pivalylklorid;
N-[4-metoksy-a-(p-metoksyfenyl)-fenacyl]-pivalamid, smp.
99 - 101° (i etanol), under anvendelse av 11,0 g 2-amino-4'-metoksy-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon-hydroklorid og 4,82 g pivalylklorid;
N- (4-metylsulf onyl-oc-f enyl-f enacyl) -pi valamid, smp. 155 - 157°
(i toluen), ved anvendelse av 12,0 g 2-amino-4'-metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon-hydroklorid og 5,2 g pivaloylklorid, hvorved det tilsvarende aminoketon-hydrokloridet erholdes som folger: 14,5 g (0,053 mol) 4'-metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon opploses i 450 ml etylendiklorid. Dette oppvarmes til 35° og i lopet av 20 minutter tilsettes dråpevis under inerte betingelser en opplosning av 8,6 g brom i 20 ml etylendiklorid. Reaksjonsblandingen omrores 2 timer ved 20 - 25°, og derefter inndampes den ved hjelp av rotasjonsfordamperen. Resten omkrystalliseres i alkohol, man erholder 2-brom-4<1->metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon som hvite krystaller med smp. 158 - 160°. [Analogt erholdes: 2-brom-4'-metylsulfonyl-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon, smp. 126 - 129°, ved å utgå fra 5,0 g 4'-metylsulfonyl-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon og 2,64 g brom.] 7,0 g (0,02 mol) 2-brom-4<1->metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon omrores med 2,94 g (0,02 mol) heksametylentetramin i 100 ml etylendiklorid 24 timer ved 20 25°. Det hvite bunnfallet avnutsjes. Det avfiltrerte opptas i 80 ml abs. alkohol, tilsettes 20 ml kons.
saltsyre og omrores 2 time: ved 20 - 25° og derefter 3 timer ved 0 - 5°. De hvite krystallene avfiltreres, de opptas i vann og losningen stilles e.lkalisk med 2-n natriumkarbonatlosning. Den hvite suspensjonen ekstraheres med eter. Den organiske fasen torkes over natriumsulfat og tilsettes eterholdig saltsyrelosning, hvorved det bnskede 2-amino-4<1->metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon-hydroklorid utfelles som hvite krystaller med smp. 212 - 214°.
Aminoketon-hydrokloridene fremstilles på fblgende måte:
b) Til en suspensjon av 34,0 g (0,15 mol) 4<1->metoksy-2-fenyl-acetof enon i 800 ml eter innledes ved 20 - 25° klorhydrogen.
Efter 30 minutter tildryppes i lbpet av 25 minutter 19,5 ml
frisk destillert butylnitritt. Efter ytterligere 4 timer av-sluttes klorhydrogen-tilsetningen, og reaksjonsblåndingen filtreres efter 15 timers henstand. Filtratet ekstraheres tre ganger med iskjblt 2-n natronlut. Den vandige, alkaliske losningen nbytraliseres med fortynnet saltsyre under iskjbling, og derefter ekstraheres den med etylacetat. Den organiske fasen vaskes nbytral med mettet natriumkloridlosning. ' Den torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krysalliseres i etanol, hvorved man får 4'-metoksy-2-oksimino-2-fenyl-acetofenon med smp. 116 - 118°.
Analogt fremstilles 4'-metyl-2-oksiminc-2-(p-tolyl)-acetofenon ved å utgå fra 33,7 g (0,15 mol) 4'-metyl-2-(p-tolyl)-acetofenon.
c) Opplbsningen av 34,0 g (0,133 mol) 4<1->metoksy-2-oksimino-2-fenyl-acetofenon i 300 ml etanol og 100 ml dioksan tilsettes
dråpevis i lbpet av 30 minutter og ved 20 - 25°, en opplosning av 146,4 g tinn(II)-klorid i 288 ml kons. saltsyre. Reaksjonsblandingen omrores en uke ved 20 - 25°, og tilslutt helles blandingen til en blanding av 2 kg is og 2,5 liter 5-n natronlut. Den hvite blandingen ekstraheres med eter, og den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridlosning og torkes over natriumsulfat. Med eterholdig klorhydrogenlosning utfeller man av den filtrerte organiske fasen hydrokloridet til 2-amino-4'-
metoksy-2-fenyl-acetofenon, smp. 234 236° (i etanol).
Analogt erholder man av. 2-amino-4 1-metyl-2-(p-tolyl)-acetofenon-hydroklorid ved å utgå fra 33,7. g (0,133 mol) 4'-metyl-2-oksimino-2-(p-tolyl)-acetofenon.
EKSEMPEL 6
Til en opplosning av 8,38 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metoksy-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon i 40 ml kloroform tilsettes 3,68 g (0,03 mol) isobutyramidin-hydroklorid i 15 ml vann. Under
sterk omroring og tilsetning av nitrogen, tilsetter man emulsjonen dråpevis ved 15 - 20° en opplosning av 2,9 g (0,06 mol) kaliumhydroksyd i 15 ml vann. Dette kokes 4,5 timer under tilbakelop og helles derefter i en skilletrakt. Den underste organiske fasen avskilles, vaskes med 2-n natriumkarbonatlosning og mettet natriumkloridlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres i etylacetat og torkes i hoyvakuum ved 100°C, hvorved man erholder 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol med smp. 195 - 196°.
På analog måte erholder man folgende imidazoler, når man i
stedet for isobutyramidin-hydroklorid anvender 0,03 mol av det tilsvarende amidin-hydrokloridet:
2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 170 - 172°
(i toluen), med 3,26 g propionamidin-hydroklorid;
2-isobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 166 - 168°
(i benzen), med 4,10 g isovaleramidin-hydroklorid;
2-heksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 145 - 147°
(i toluen), med 4,94 g heptanamidin-hydroklorid;
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 189 - 191°
(i toluen), med 3,62 g cyklopropankarboksamidin-hydroklorid.
Likeledes erholder man analogt de nedenstående imidazoler:
2-isopropyl-4(5)-{p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp. 189 - 191° (i toluen). ved å utgå fra 7,63 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metoksy-2-fenyl-acetofenon og 3,68 g (0,030 mol) isobutyramidin-hydroklorid:
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp. 193 - 194° (i toluen). ved å utgå fra 7,63 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metoksy-2-fenyl-acetofenon eller den samme mengde 2-brom-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon og 4,10 g (0,030 mol) pivalamidin-hydroklorid;
2-cyklopropyl-4(5)- (p-metoksyfenyl)-5 (4)-fenyl-imidazol,
smp. 192 - 193° (i toluen), ved å utgå fra 7,63 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metoksy-2-fenyl-acetofenon og 3,62 g (0,030 mol) cyklopropankarboksamidin-hydroklorid;
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, smp. 204 - 206°
(i toluen), ved å utgå fra 7,58 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metyl-2-(p-tolyl)-acetofenon og 4,10 g (0,030 mol) pivalamidin-hydroklorid.
2-tert.butyl-4(5)-(p-metylsulfonylfenyl)-5(4)-fenylimidazol, smp. 215 - 217°, ved å utgå fra 8,83 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metylsulfonyl-2-fenyl-acetofenon og 4,10 g (0,030 mol) pivalamidin-hydroklorid;
2-tert.butyl-4(5)-(p-hydroksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp. 190 - 192°, ved å utgå fra 7,28 g (0,025 mol) 2-brom-4'-hydroksy-2-fenyl-acetofenon og 4,10 g (0,030 mol) pivalamidin-hydrokiorid5
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(m-klorfenyl)-imidazol, smp. 169 - 171°, ved å utgå fra 8,48 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metoksy-2-(m-klorfenyl)-acetofenon og 4 ,10 g (0,030 mol) pivalamidin-hydroklorid.
2-tert.butyl-4(5)- (p-metylsulfonylfenyl)-5(4)-(p-metoksy-fenyl)-itaidazol med smp. 205 - 207 , ved å utgå fra 9,6 g (0,025 mol) 2-brom-4'-metylsulfonyl-2-(p-metokeyfenyl)-
acetofenon og 4,10 g (0,030 mol) pivalamidin-hydroklorid.
EKSEMPEL 7 -'; - •
9,27 g (0,03 mol) 2-etyl-4^5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol oppvarmes sammen med 97 g flytende ammoniakk og 64 g formamid i autoklav 5 timer ved 200°. (Det indre trykket stiger til 185 ato). Efter avkjoling helles reaksjonsblandirigen i vann, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen avskilles, vaskes noytral med mettet natriumkloridlosning og rystes 1 derefter med 10 ml l-n saltsyre. Det uloselige hydrokloridet av det onskede imidazolet avnutsjes, omkrystalliséres i etanol (smp. 195 - 197°), suspenderes i etylacetat og rystes med vandig ammoniakk. Den organiske fasen avskilles, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres i etanol, hvorved man erholder 2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol med smp. 170 - 172°.
På analog måte erholder man folgende imidazol, når man i stedet for 2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol anvender 0,03 mol av den tilsvarende oksazolen:
2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 195 -
196° (i etylacetat), av 9,69 g 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksy-fenyl)-oksazol5
2-isobutyl-4 ,5-bis- (p-metoksyf enyl) -imidazol, smp. 166 - 168°
(i benzen), av 10,11 g 2-isobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol5
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 167 - 168°
(i benzen), av 10,11 g 2-tert.butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol5
2-heksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 145 - 147°
(i toluen), av 10,95 g 2-heksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol;
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smp. 189 - 191°
(i toluen), av 9,61 g 2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfényl)-
oksazol;
2-isopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5 (4)-fenyl-imidazol, smp. 189 - 191° (i toluen) , av 8,7.9 g 2-isopropyl-4-(p-metoksy-fenyl)-5-fenyl-oksazol;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp..193 - 194° (i toluen), av 9,21 g 2-tert.butyl-4-(p-metoksyfenyl)-5-fenyl-oksazol;
2-cyklopropyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol, smp. 192 - 193° (i" toluen), av 8,73 g 2-cyklopropyl-4-(p-metoksy-fenyl)-5-fenyl-oksazol5
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, smp.204 - 206° (i toluen), av 9,15 g 2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-Oksazol.
2-tert.butyl-4(5)-(p-metylsulfonylfenyl)-5 (4)-fenyl-
imidazol, smp. 215 - 217°, av 10,65 g 2-tert.butyl-4-(p-metylsulfonylfenyl)-5-fenyl-oksazol5
2-tert.butyl-4(5)-(p-hydroksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol,
smp. 190 - 192°, av 8,49 g 2-tert.butyl-4-(p-hydroksyfenyl)-5-fenyl-oksazol;
2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(p-klorfenyl)-
imidazol, smp. 148 - 150°, av 10,45 g 2-tert.butyl-4-(p-metoksyf enyl ) -5- (p-klorf enyl ) -oksazol .
Dé som utgangsstoffer anvendte oksazolene fremstilles f.eks.
på folgendenéte:
a) Blandingen av 13,60 g (0,05 mol) p-anisoin, 10 ml trietylamin og 100 ml abs. benzen tilsettes ved en start-temperatur
på 40° dråpevis en opplosning av 6,5 g (0,07 mol) propionylklorid i 20 ml abs. benzen. Losningstemperaturen stiger derved til ca. 70°. Suspensjonen omrores 5 timer ved 50 , og tilsettes derefter 50 ml vann og omrores en time ved 20 25°. Derefter. tilsetter man lOO ml etylacetat og vaskér blandingen
med hhv. 2-n saltsyre, vann, 2-n natriumkarbonatlosning og mettet natriumkloridlosning. Den organiske fasen avskilles, torkes med natriumsulfat og inndampes, hvorved man får den rå p-anisoin-propionsyreesteren. b) Den ifolge a) erholdte rå p-anisoin-propionsyreesteren kokes med 25 g ammoniumacetat og 100 ml iseddik 5 timer,
under tilbakelop. Den varme reaksjonslosningen blir derefter helt til en blanding av 250 g is og 200 ml kons. vandig ammoniakklosning, hvorefter det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med 2-n saltsyre og mettet natriumkloridlosning, torkes og inndampes. Resten krystalliseres i etanol, hvorved man erholder 2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol med smp. 83 - 85°. i stedet for å anvende det omkrystalliserte stoffet kan også råproduktet bearbeides, videde.
Analogt a) og b) erholdes:
2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol, smp. 80 - 81°
(i etanol), ved å utgå fra 13,60 g (0,05 mol) p-anisoin og 7,5 g (0,07 mol) isobutyryiklorid5
2-isobutyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol (råprodukt) ved å utgå fra 13,60 g (0,05 mol) p-anisoin og 8,5 g (0,07 mol) isovalerylklorid5
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol, smp. 79 - 81°
(i petroleter), ved å utgå fra 13,60 g (0,05 mol) p-anisoin og 8,5 g (0,07 mol) pivaloylklorid;
2-heksyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol (råprodukt) ved å utgå fra 13,60 g (0,05 mol) p-anisoin og 10,4 g (0,07 mol) heptanoylklorid;
2-cyklopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol, smp. 113 - 114°
( i metanol), ved å utgå fra 13,60 g (0,05 mol) p-anisoin og 7,4 g (0,07 mol) cyklopropjiikarbonyl Klorid;
2-isopropyl-4-(p-metoksyf er.yl)-5-f enyl-oksazol, smp. 58 - 59°
(i petroleter), ved å utgå fra 12,lo g (0,05 mol) 4-metoksy-benzoin og 7,5 g (0,07 mol) isobutyrylklorid;
2-tert.butyl-4-(p-metoksyfenyl)-5-fenyl-oksazol (råprodukt) jved å utgå fra 12,10 g (0,05 mol) 4-metoksybenzoin og 8,5 g (0,07 mol) pivaloylklorid;
2-cyklopropyl-4-(p-metoksyfenyl)-5-fenyl-oksazol (råprodukt) ved å utgå fra 12,10 g (0,05 mol) 4-metoksybenzoin og 7,4 g (0,07 mol) cyklopropankarbonylklorid;
2-tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-oksazol, smp. 128 - 130° (av petroleter), ved å utgå fra 12,0 g (0,05 mol) p-toluoin og 8,5 g (0,O7 mol) pivaloylklorid;
2-tert.butyl-4-(p-metylsulfonylfenyl)-5-fenyloksazol, ved å utgå fra 14,5 g (0,05 mol) 4-metylsulfonylbenzoin og 8,5 g pivaloylklorid;
2-tert.butyl-4-(p-hydroksyfenyl)-5-fenyl-oksazol, ved å utgå fra 11,4 g (0,05 mol) 4-hydroksybenzoin og 17,0 g pivaloylklorid;
2-tert.butyl-4-(p-metoksyfenyl)-5-(p-klorfenyl)-oksazol, ved å utgå fra 13,8 g (0,05 mol) 4-metoksy-4'-klor-benzoin og 8,5 g pivaloylklorid.
EKSEMPEL 8
En opplosning av 30,84 g (0,10 mol) 2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol i 900 ml aceton tilsettes ved 20 - 25° 9,61 g (6,5 ml, 0,10 mol) metansulfonsyre, og derefter rores det ca. 15 timer. De hvite krystallene avnutsjes. Efter omkrystallisasjon i etanol-eter smelter det erholdte 2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol-metansulfonatet ved 149 - 151°.
EKSEMPEL 9
15,0 g 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol opptas i 400 ml etylacetat og 100 ml eter og filtreres. Filtratet rystes i en skilletrakt med 70 ml 2-n saltsyre. Derefter avnutsjes det utfelte hydrokloridet, og det avfiltrerte produktet torkes 6 timer i hoyvakuum ved 80°. Efter omkrystallisasjon i abs.
etanol-eter torkes produktet ennå en gang i hoyvakuum ved 110°. Det erholdte 2-isopropyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol-hydrokloridet smelter ved 264 - 267°.
EKSEMPEL 10
Blandingen av 5,8 g (0,02 mol) 4-metylsulfonylbenzil, 1,7 g (0,02 mol) pivalaldehyd, 10,0 g (O,13 mol) ammoniumacetat og 50 ml iseddik kokes 15 timer under tilbakelop, og derefter helles det under kraftig omroring til 150 g is. Den gule losningen stilles svakt alkalisk ved hjelp av vandig ammoniakklosning, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen avskilles, torkes over natriumsulfat og inndampes.
Resten omkrystalliseres i toluen og torkes i hoyvakuum ved
110°, hvorved man erholder 2-tert.butyl-4(5)-[p-(metylsulfonyi)-fenyl]-5(4)-fenyl-imidazol med smp. 215 - 217°.
Analogt erholder man:
2-isopropyl-4(5)-[p-(metylsulfonyl)-fenyl]-5(4)-fenyl-
imidazol, smp. 207 - 208° (i toluen), ved å utgå fra 5,8 g (0,02 mol) 4-metylsulfonylbenzil og 1,4 g (0,02 mol) isobutyraldehyd;
EKSEMPEL 11 .
Blandingen av 4,5 g (0,02 mol) 4-hydroksybenzil, 1,72 g (0,02 mol) pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 mol) ammoniumacetat og 60 ml iseddik kokes 18 timer under tilbakelop og derefter helles dette under kraftig omroring til en blanding av 150 g is og 120 ml kons. vandig ammoniakklosning. Krystallgroten ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen vaskes noytral med mettet natriumkloridlosning, torkes med natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres i etylacetat-petroleter og torkes i hdyvakuum ved 110°, hvorved man erholder 2-tert.butyl-4(5)-(p-hydroksyfenyl)-5(4)-fenyl-imidazol med smp. 190 - 192°.
Analogt erholder man: 2-tert.butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5 ( i)-(p-hydroksyfenyl)-imidazol, smp. 216 - 218° L eter/pentan; Ved å utgå fra 5,1 g (0,02 mol) 4-hydroksy-4'-mstoksybenzil og i,72 g (0,02 mol) pivalaldehyd;
2-tert.butyl-4 (5)-(p-hydroksyfenyl)-5(4)-(m-tolyl)-imidazol, smp. 227 - 228° i toluen/cykloheksan; ved å utgå fra 4,8 g (0,02 mol) 4-hydroksy-3'-metylbenzil og 1,72 g (0,02 mol) pivalaldehyd.
2-tert.butyl-4 (5)- (p-hydroksyfenyl)-5(4)-(m-klorfenyl)-imidazol, smp. 238 - 240°,-, i toluen/cykloheksan;
ved å utgå fra 5,2 g (0,02 mol) 4-hydroksy-3'-klorbenzil og 1,72 g (0,02 mol) pivalaldehyd.
Utgangsstoffene for de to sistnevnte forbindelsene erholder man som folger: Blandingen av 9,5 g 4-metoksy-3<1->klorbenzil, 50 ml iseddik og 100 ml 48% bromhydrogen kokes 20 timer under tilbakelop,
og derefter helles det til vann. Den erholdté suspensjonen ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes tre ganger med 2-n natriumkarbonatlbsning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres i eter/petroleter.
Den således rensede 4-hydroksy-3<1->klor-berizil smelter ved
154 - 155°.
Analogt erholder man ved å utgå fra 14,5 g 4-metoksy-3'-metyl-benzil 4-hydroksy-3<1->metyl-benzil, smp. 120 - 121°
(i eter/petroleter).
EKSEMPEL 12
Blandingen av 1,0 g 4-metylsulfony1-4<1->metoksy-benzil, 0,3 g pivalaldehyd, 2,0 g ammoniumacetat og 30 ml iseddik kokes 14 timer under tilbakelop, og derefter helles det under kraftig omroring til 100 g is. Den gule losningen stilles svakt alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen avskilles, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres i alkohol/cykloheksan og torkes i hoyvakuum ved 110°, hvorved man erholder 2-tert. butyl-4(5)-[p-(metylsulfonyl)-fenyl]-5(4)-(p-metoksyfenyl)-imidazol med smp. 205 - 207°.
Utgangsstoffene erholder man som folger:
a) 4'- metyltio- 2-( p- metoksyfenyl)- acetofenon Blandingen av 50 g tioanisol, 92,5 g 4-metoksyfenyleddiksyre-klorid og 360 ml tetrakloretan tilsettes i lopet av 30 minutter ved 0-5° porsjonsvis med 69,4 g aluminiumklorid. Derefter omrores reaksjonsblandingen 7 timer ved 0 - 5° og derefter 10 timer ved 20 - 25 o. Den svarte massen helles derefter til en blanding av is og kons. saltsyre, og efter god omroring får dette stå natten over. Den organiske, underste fasen avskilles og inndampes i rotasjonsfordamperen. Reden opploses i kokende alkohol og avkjoles under langsom rbring. Losningen skilles fra den morke oljen som utskilles. Ved ytterligere kjoling erholder man det krystallinske 4'-metyltio-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon med smp. 121 - 123°. b) 4'- metylsulfonyl- 2-( p- metoksyfenyl)- acetofenon Blandingen av 5 g 4<1->metyltio-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon,
lOO ml iseddik og 10 ml 30%'ig vannstoffperoksyd omrores 22 timer ved 20 - 25° og helles derefter til 700 ml vann. De hvite krystallene avnutsjes og omkrystalliseres i litt alkohol, smp. 162 - 163°.
c) 4- metylsulfonyl- 4'- metoksy- benzil
Blandingen av 1,5 g 4'-metylsulfonyl-2-(p-metoksyfenyl)-acetofenon, 0,6 g selendioksyd og 30 ml iseddik kokes 26 timer under tilbakelop, og efter varm filtrering helles dette til 800 ml vann. De erholdte krystallene avnutsjes, torkes og omkrystalliseres i alkohol/pentan. 4-metylsulfonyl-4<1->metoksy-benzil smelter ved 131 - 133°.

Claims (1)

  1. Analogi-fremgarigsmåte for framstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel I,
    hvor betyr en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, R^ en metoksy-, metyl-, hydroksy- eller metylsulfonyl-gruppe, og R^ en metoksy- eller metylgruppe, hydrogen eller
    klor, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man kondenserer et substituert benzil med den generelle formel II,
    hvor R2 og R3 har de under formel I angitte betydninger,
    med minst den dobbelt-molare mengde ammoniakk og/eller et stbrre overskudd av formamid og med et aldehyd med den generelle formel III,
    hvor har den under formel I angitte betydning, eller at man kondenserer et substituert benzoin med den generelle formel IV,
    hvor R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger i nærvær av et for omdannelsen i det tilsvarende substituerte benzil benyttet oksydasjonsmiddel og med minst den dobbelt-molare mengde ammoniakk og med et aldehyd med den ovenfor angitte generelle formel III, hvor R^ har den der angitte betydning, eller at man omsetter et amid med den generelle formel V,
    hvor R^, R2 cg R^ har de ovenfor angitte betydninger. med et ammoniumsalt av en levere alkansyre eller med formamid, i varm tilstand, eller at man kondenserer en reaksjonsdyktig ester av et substituert benzoin med den angitte generelle formel IV, hvor R^ og har de ovenfor angitte betydninger, med et amidin med den generelle formel VI,
    hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, eller at man oppvarmer et oksazol med den generelle formel VII,
    hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med ammoniakk og/eller formamid, og hvis ttnsket^ overfore r de erholdte imidazolderi vater i addisjonssalter med en uorganisk eller organisk syre.
NO04949/70A 1969-12-31 1970-12-23 NO129574B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1940169A CH523257A (de) 1969-12-31 1969-12-31 Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO129574B true NO129574B (no) 1974-04-29

Family

ID=4439206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO04949/70A NO129574B (no) 1969-12-31 1970-12-23

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3784691A (no)
JP (1) JPS5123506B1 (no)
BE (1) BE761053A (no)
CA (1) CA960679A (no)
CH (5) CH524614A (no)
DE (1) DE2064520C3 (no)
DK (1) DK129346B (no)
GB (1) GB1328550A (no)
IL (1) IL35935A (no)
NL (1) NL167691C (no)
NO (1) NO129574B (no)
SE (1) SE368574B (no)
ZA (1) ZA708741B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2430978A1 (de) * 1973-06-28 1975-01-23 Dumex Ltd As Neue imidazolderivate, deren salze und verfahren zu deren herstellung
JPS51144315A (en) * 1975-06-09 1976-12-11 Nippon Steel Corp A method of installation of water cooling pipe for heating furnaces
FR2350839A1 (fr) * 1976-05-13 1977-12-09 Farmatis Srl Nouveau compose imidazolique, procede pour sa preparation et compositions therapeutiques qui les contiennent
EP0085756A1 (en) * 1982-02-10 1983-08-17 American Cyanamid Company Process for preparing 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo(1,5-d)-as-triazin-4(3H)-ones
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
DE102014214682A1 (de) * 2014-07-25 2016-01-28 Evonik Degussa Gmbh Vereinfachtes Verfahren zur Synthese von Heterozyklen

Also Published As

Publication number Publication date
IL35935A (en) 1974-11-29
DE2064520C3 (de) 1980-05-22
CH524612A (de) 1972-06-30
BE761053A (fr) 1971-06-30
US3784691A (en) 1974-01-08
DK129346C (no) 1975-02-17
CH524613A (de) 1972-06-30
IL35935A0 (en) 1971-02-25
JPS5123506B1 (no) 1976-07-17
SE368574B (no) 1974-07-08
CH524614A (de) 1972-06-30
DE2064520B2 (de) 1979-08-30
CA960679A (en) 1975-01-07
NL167691C (nl) 1982-01-18
NL167691B (nl) 1981-08-17
CH524611A (de) 1972-06-30
DK129346B (da) 1974-09-30
ZA708741B (en) 1971-10-27
GB1328550A (en) 1973-08-30
NL7018745A (no) 1971-07-02
CH523257A (de) 1972-05-31
DE2064520A1 (de) 1971-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3901908A (en) 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
US4351841A (en) Pharmaceutical preparation and method of treatment
AU626863B2 (en) Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
Juby et al. Preparation and antiinflammatory properties of some 5-(2-anilinophenyl) tetrazoles
DE69116909T2 (de) 3,5-Di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylmethylenderivate von 2-substituierten Thiazolidinonen, Oxazolidinonen und Imidazolidinonen als antientzündlich wirkende Mittel
US3679698A (en) 2-nitroimidazoles
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
NO172236B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive diaryl-3-substituerte pyrazoler
DD148773A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazol-derivaten
EP1091943A1 (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
NO129574B (no)
DE1946370A1 (de) Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4556671A (en) Pharmaceutical formulations
US3966966A (en) Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids
US3250761A (en) New sulfonamides
US3579529A (en) Heterocyclic compounds
IL44311A (en) Alpha-(5-oxo-10,11-dihydrodibenzo (a,d) cyclohepten-2-yl)-alkanoic acid derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE47784B1 (en) 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives
NO169229B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroksyfenyl)-2-amino-6h-1,3,4-tiadiaziner
US3976681A (en) [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
HU189296B (en) Process for producing oxazole-4-acetic acid derivatives
JPH01242577A (ja) 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド
US3676463A (en) Oxobenzofuran carboxamides
US3657229A (en) 1 3-diaza-2 3-cycloalkene derivatives
US4397849A (en) Benzothiazine derivatives