NO128110B

NO128110B -

Info

Publication number: NO128110B
Application number: NO00292/73A
Authority: NO
Inventors: J Hellerbach; A Walser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-02-14
Filing date: 1973-01-24
Publication date: 1973-10-01
Also published as: AT299208B; SU497774A3; ES376528A1; PL80826B1; IL33821A; SU517258A3; FI49965C; SU431673A3; RO57161A; CS159260B2; FI49965B; NO128328B; CA971960A; IE33991B1; OA03435A; RO57030A; RO57160A; IE33988L; GB1306455A; CH562220A5

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

terapeutisk aktive-benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzbdiazepin-derivater med den generelle formel

hvor R^ betyr halogen eller nitro,

1*2 fenyl eller halogenfényl, ;R 3 hydrogen eller lavere alkyl, ;R^ lavere alkoksy, lavere halogenalkoksy eller ;lavere alkylsulfiny1, og ;R(. hydrogen eller hydroksy, ;idet R2 betyr halogenfenyl når R^ betyr klor eller nitro, R^ hydrogen, R^ metoksy og R^ hydrogen, såvel som salter av disse forbindelser. ;Uttrykket "lavere alkyl" alene eller i kombinasjon som "lavere alkoksy" omfatter rettkjedede og forgrenede hydrokarbonrester med 1-6, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer som metyl, etyl, isopropyl og lignende. Uttrykket "acyl" omfatter acylgrupper som alkanoylrester, f.eks. acetyl, propionyl, tert. butyryl og lignende, cykloalkankarbonylrester, som, cyklopropankarbonyl og lignende, aroyl eller aralkanoylrester, som benzoyl, fenacetyl, fenylprbpionyl og lignende, som eventuelt også kan bære metoksysubstituenter. Uttrykket "lavere halogenalkoksy" omfatter mono- såvel som di- og tri-halogenalkoksygrupper som kloracetyl, dikloracetyl og lignende. Uttrykket "halogen" omfatter alle 4 halogenene, d.v.s. fluor, klor, brom og jod. ;Foretrukne forbindelser er slike, hvor R^ betyr klor eller nitro. Videre er R5 fortrinnsvis hydrogen, Når R2 betyr halogenf enyl , så befinner substituenten seg fortrinnsvis i 2-stilling i 5-fenylringen. Ytterligere foretrukne forbindelser er slike hvor R2 betyr fenyl, 2-klorfenyl eller 2-fluorfenyl. Spesielt foretrukket er forbindelser hvor R^ betyr klor eller nitro, R2 fenyl, 2-fluorfenyl eller 2-klorfenyl, R^ hydrogen, og R^ lavere alkoksy. 7-nitro-5-fenyl-l-etoksymetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-nitro-5-fenyl-1-[(2-klor-etoksy)-metyl]-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-l-metoksymetyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on er helt spesielt foretrukket. ;Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man ;a) omsetter en forbindelse med den generelle formel ;;hvor R^ og R2 har foran angitte betydninger, ;med en forbindelse med den generelle formel ... ;;hvor R^ har foran angitte betydning, ;Rg betyr lavere-alkoksy eller lavere-halogenalkoksy, og X halogen, ;eller at man ;b) omsetter en forbindelse med foranstående formel II med en vinyleter med den generelle formel ;;hvor Rg betyr lavere-alkyl, ;eller at man ;c) i en forbindelse med den generelle formel ;;hvor R^, R2, R^°9 R5 *ar foran angitte betydning og

R18 betyr alkyltid,

oksyderer alkyltiogruppen til alkylsulfinyl, eller at man

d) cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, R3 og R^ har foran angitte betydning,

eller at man

e) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, R3 og R4 har foran angitte betydning og R20 betyr en acylgruppe, eller at man f) desoksyderer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, R3 og Rg har foran angitte betydning

eller at man

g) dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2 og R3 har foran angitte betydning, og R22 betyr lavere-alkoksy,

eller at man

h) oksyderer hhv. dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel

hvor R1# R2, R3 og har foran angitte betydning ved 4,5-bindingen, eller at man i) forsåper og dekarboksylerer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, R3# R^ og Rg har foran angitte betydning og R26 betyr lavere-alkyl,

eller at man

k) overforer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, R3 og R22 har foran angitte betydning, og R28 betyr acyl med en base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbihdelse, eller at man 1) overforer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, og R^ har foran angitte betydning,

R30 betyr en mesyl- eller tosylgruppe og R32 lavere-alkoksy eller alkylsulfinyl,

med en sterk base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man m) omleirer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2> R3 og R4 har foran angitte betydning,

til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, og at man

hvis onsket, overforer en erholdt forbindelse til et salt.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III gir forbindelser med formel I, hvor R^ har den for Rg angitte betydning, R5 står for hydrogen og R^ R2 og R3 har foran angitte betydning. Den kan gjennomfores i et inert organisk opplosningsmiddel eller blandinger derav som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen o.l., dimetylformamid, etere som dioksan, tetrahydrofuran, alkoholer, som tert. butanol o.l.. Egnede temperaturer er f.eks. mellom -50°C og 120°C. I stedet for X i betydningen halogen kan en eller annen ekvivalent uttredende gruppe som en mesyloksy-, tosyloksy-gruppe eller lignende anvendes. Det er hensiktsmessig å omdanne en forbindelse med formel II for omsetningen med en forbindelse med formel III forst i et 1-alkalimetall-derivat. Dette 1-alkalimetallderivat kan f.eksi fremstilles ved hjelp av et lavere-alkalialkoholat som natriummetylat, et alkalimetall-hydrid som natriumhydrid, et alkalimetallamid som natriumamid og lignende midler. . 'Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III kan dog også finne sted

i nærvær av én base som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller trietylamin.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en vinyleter med formel V gir en forbindelse med formel I, hvor R3 og R^ betyr hydrogen> R4 alkoksymetyl og R1 og R2 hår foran angitte betydning, også en forbindelse med en oc-alkoksyetylrest i 1-stilling. Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, klorerte hydrokarboner f.eks. kloroform og lignende i nærvær av en syrékatalysator som iseddik. For denne reaksjon er f.eks. temperaturer mellom værelsetemperatur og 150°C egnet.

Oksydasjonen av en forbindelse med formel X med en alkyltiogruppe til den tilsvarende forbindelse med en alkylsulfinylgruppe kan finne sted ved hjelp av et oksydasjoirsmiddel som persyrer, f.eks. pereddiksyre, perbénzbsyre o.l. eller hydrogenperoksyd. Man arbeider også her hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som halogenerte hydrokarboner, f.eks. karbontetraklorid; eddiksyre o.l.. Egnede temperaturer er f.eks. mellom -50°C og 80°C.

Cykliséringen åv én forbindelse med formel XI til en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr hydrogen og R^, R2, R3 og R4 har den for formel I angitte-betydning, kan finne sted i alkalisk, noytralt eller surt miljb og i et vilkårlig inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere, iseddik, alkoholer, dimetylformamid og lignende. Temperatur og trykk er ikke kritiske faktorer, dog er det hensiktsmessig å arbeide ved temperaturer i et område på ca. 0 - 150°C.

Hydrolysen av en forbindelse med formel XII gir forbindelser med formel I, hvor R,- betyr hydroksy og R^, R2, R^ og R^ har den for formel I angitte betydning. Denne hydrolyse kan f.eks. foretas véd alkalisk eller sur hydrolyse eller ålkoho-lyse. Den suré hydrolyse finner fortrinnsvis sted ved behandling av utgang-materialet med en vandig opplosning av en mineralsyre som klorhydrogensyre, bromhydrogehsyre; svovelsyre o.l., eller én organisk syre som toluensulfonsyre o.l.. Syrebéhairdlingen gjennomfores hensiktsmessig véd værelsetemperatur, selv om denne ikke er kritisk.1 Dessuten arbeider man hensiktsmessig i et vandig medium som inneholder et organisk opplosningsmiddel som dioksan, tetrahydrofuran eller lignende med vann blandbare opplesningsmidler. Den alkaliske hydrolyse kan f.eks; finne sted med vandige alkalihydroksyder som natriumhydroksyd o.l.. Ved anvendelse av et utgangsmateriale, hvilket inneholder en acyloksyalkylgruppe i molekylet, inntrer samtidig også en hydrolyse av denne gruppe. Såfremt man anvender et utgangsmateriale som oppviser karbaIkoksygrupper, så finner avspaltningen av acylgruppen hensiktsmessig sted ved alkoholyse f.eks. med natriumetoksyd i etanol eller trietylamin i etanol o.l..

Desoksydasjonen av en forbindelse med formel XIII kan f.eks. oppnås ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel, hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner f.eks. benzen, toluen, alkoholer, etere som dioksan, eddikester o.l., ved værelsetemperatur og normaltrykk eller forhoyet trykk eller ved behandling med et fosfortrihalogenid, som fosfor-triklorid, hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen o.l., klorerte hydrokarboner

og ved værelsetemperatur, selv om temperaturer over og under værelsetemperatur likeledes kan anvendes. Desoksydasjonen kan også finne sted med sink og iseddik i et organisk opplosningsmiddel som iseddik, klorerte hydrokarboner, etere, alkoholer o.l., og hensiktsmessig ved temperaturer mellom ca. -20 til 50°C. Anvendelsen av et bestemt desoksydasjonsmiddel retter seg vidtgående etter de i molekylet tilstedeværende funksjonelle grupper, for om mulig å unngå ugunstige sidereaksjoner. Man desoksyderer derfor ved tilstedeværelsen av en halogenalkoksy-og/eller nitrogruppe i molekylet hensiktsmessig med et fosfortrihalogenid.

Dehydratiseringen av en forbindelse med formel XIV gir tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i 4,5-stilling og kan f.eks. finne sted med et karbodiimid som ,'cykloheksylkarbo-diimid o.l.. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som.hydrokarboner f.eks; benzen, toluen; etere som dioksan o.l.. Egnede temperaturer er f.eksi mellom -20 og 100°C. Hyppig blir ved denne dehydr at i ser ing s-reaksjon fremfor alt ved anvéndelse av 3-kårbalkoksyderivater sam utgangsmateriale, dannelsen av et tilsvarende isomert 3,4-dehydro-derivat med formel I, iakttatt. Denne sistnevnte forbindelse kan dog lett isomeriseres til 4,5-dehydro-forbindel-sen, f.eks. ved behandling med en base som alkalialkoksyder, f.eks. natriummetoksyd, trietylamin o.l..

Oksydasjonen av en forbindelse med formel XV gir tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i 4,5-stilling og kan f.eks. finne sted med brom, klor, azodikarboksylsyreestere, f.eks. dietylesteren, halogensuccinimider, f.eks. bromsuccinimid, halogenamider, f.eks. kloracetamid o.l.. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen o.l., halogenerte hydrokarboner som karbontetraklorid, etere som dioksan, tetrahydrofuran o.l., og fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. -30 og 100°C.

Forbindelser med formel XVI kan forsåpes til de tilsvarende 3-karboksylsure salter, f.eks. ved behandling med alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, jord-alkalihydroksyder eller tert. organiske baser som trietylamin. Dekarboksyleringen av dette 3-karboksylsure salt inntrer langsomt ved henstand, fortere ved oppvarming og spontant ved ansyring.

Syreavspaltningen fra en forbindelse med formel XVIII kan oppnås med en base som alkalihydrider, som natriumhydrid, trietylamin, alkaliamider som natriumamid, alkalialkoksyder - som natriummetoksyd o.l. i vannfritt medium. Man arbeider derved hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, alkoholer f.eks. etanol, hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, dimetylformamid og lignende og ved temperaturer mellom -40° til 120°C. Acylgruppen i betydningen R28 kan være en lavere alkanoyl-, som acetyl-, aroyl-, som benzoyl, tosyl eller mesylgruppen.

Ved syreavspaltningen kan dog også en forbindelse med formel XX opptre som mellomprodukt, som omdannes tilsvarende den senere angitte metode til sluttproduktet med formel I.

Avspaltningen av en mesyl eller tosylgruppe fra en forbindelse med formel XIX kan oppnås med en sterk base som alkalihydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalialkoksyder som natriummetoksyd, trietylamin og alkaliamider som natriumamid o.l. i vannfritt medium. Man arbeider derved hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, alkoholer som etanol, hydrokarboner som benzen, toluen, dimetylformamid o.l. og ved temperaturer mellom 0° og 120°C. Også ved denne reaksjon kan en isomer forbindelse med formel XX opptre, som isomeriseres til sluttproduktet med formel I.

Isomeriseringen av en forbindelse med formel XX kan oppnås

ved behandling med en base som alkalialkoholater, f.eks. natriummetoksyd, alkalihydrider, som natriumhydrid, trietylamin o.l.. Reaksjonen finner hensiktsmessig sted i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, etere, alkoholer o.l. og ved temperaturer mellom -40° og 120°C.

Med hensyn til de utgangsmaterialene som anvendes ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen er fblgende å si:

Forbindelsene med formlene II, III og V er kjente hhv.

kan lett fremstilles i analogi til kjente fremgangsmåter.

4-desoksyforbindelsene med formlene X og XVI som ikke oppviser noen hydroksygruppe i 3-stilling, kan oppnås ved anvendelse av den foran angitte fremgangsmåtevariant d) eller i analogi til denne. 4-oksydene med formel XXIII kan oppnås, såfremt de ikke er tilgjengelige i analogi til den foran under a) definerte fremgangsmåtevariant, ved oksydasjon av den tilsvarende 4-desoksy-forbindelse, f.eks. ved behandling med persyrer, som pereddiksyre i et organisk opplosningsmiddel som

eddiksyre, klorerte hydrokarboner som metylenklorid o.l,.

3-hydroksyforbindelsene med formlene X og XVI kan fremstilles j f.eks. ved behandling av en forbindelse med den generelle

i formel I

hvor R^, R2, R3 og R4 har foran angitte betydning,og Rg betyr hydrogen eller COOR2g, hvor R2g har foran

angitte betydning,

med et anhydrid, sulfid eller halogenid av en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre. Omsetningen bevirker en avspaltning av oksygenatornet i 4-stilling under samtidig acyloksylering av karbonatomet i 3-stilling. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i et vanlig inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. toluen, benzen o.l., halogenerte hydrokarboner som karbontetraklorid

o.l., dimetylformamid o.l.. Ved anvendelse av et syreanhydrid eller et diacylsulfid som acyleringsmiddel kan dette syreanhydrid eller diacylsulfid også tjene direkte som reaksjonsmedium. Etterfolgende hydrolyse av de erholdte 3-acyloksy-derivater på den for en forbindelse med formel XII angitte måte, gir 3-hydroksy-derivater.

Forbindelser med formel XI kan på kjent måte fremstilles, f.eks. ved reaksjon av et karbobenzoksyglycylamido-benzofenon med den generelle formel

eller et 2<1->benzoyl-ftalimido-acetanilid med den generelle formel eller et tert.-butoksy-glycylamidobenzofenon med den generelle formel

hvor i formlene XXIV, XXV og XXVI R^ og R2 har den foran angitte betydning, med en forbindelse med formel III eller en tilsvarende alkyl- ;

tioforbindelse og etterfolgende avspaltning av karbobenzoksyresten, hhv. ftalimidresten eller tert.-butoksykarbonylresten, j hvorved hvis nodvendig for avspaltningen en alkyltiogruppe i j

oksyderes til en alkylsulfinylgruppe.

Reaksjonen av en forbindelse med formlene XXIV, XXV eller

XXVI med en forbindelse med formel III eller en tilsvarende alkyltioforbindelse kan finne sted på den for omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III angitte måte.

Avspaltningen av karbobenzoksyresten kan f.eks. gjennomfores ved katalytisk hydrogenering eller v,ed hjelp av en halogenhydrogen-syre i nærvær av eddiksyre.

Den katalytiske hydrogenering kan finne sted i iseddik/HCl eller etanol/HCl o.l.. Avspaltningen ved hjelp av en halogen-hydrogensyre i-iseddik kan finne sted i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel som klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid o.l. og ved temperaturer mellom -20°

og værelsetemperatur. Avspaltningen av ftalimidresten foretas hensiktsmessig ved hydrazinolyse i et inert organisk opplosningsmiddel som alkoholer,etere som dioksan, dimetylformamid o.l. og ved temperaturer mellom værelsetemperatur og 150°C. Avspaltningen av tert.-butoksykarbonylresten kan gjennomfores med trifluoreddiksyre og i et organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, iseddik eller trifluoreddiksyre og hensiktsmessig ved værelsetemperatur.

Således erholdte forbindelser med formel XI kan cykliseres

uten isolering til benzodiazepin-derivater med formel I.

Videre kan forbindelser med formel XI oppnås, idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R^^ betyr halogen og

R2 har foran angitte betydning,

med en'forbindelse med den generelle formel III, reduserer en erholdt forbindelse med den generelle formel

hvor R2, R3/ Rg og R^ har foran angitte betydning, oksyderer en erholdt forbindelse med den generelle formel

hvor R2, R^, Rg og R^^ har foran angitte betydning,

til det tilsvarende 2-karboksaldehyd, oksimerer denne forbindelse" og reduserer en erholdt forbindelse med den generelle formel

hvor R2, R31/ R3 og RQ har foran angitte betydning, deretter til en forbindelse med den generelle formel

hvor R2, R3^/ R3 °<3 R8 har foran angitte betydning, og oksyderer denne forbindelse til en forbindelse med formel

XI.

Man kan dog også overfore en forbindelse med formel XXIX

på kjent måte til et amid med den generelle formel

og redusere denne forbindelse til en forbindelse med formel

XXXII.

Reduksjonen av en forbindelse med formel XXIX og XXXI finner hensiktsmessig sted med et reduksjonsmiddel som litiumaluminium-hydrid og i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, f.eks. tetrahydrofuran o.l..

Oksydasjonen av en forbindelse med formel XXX finner hensiktsmessig sted med et oksydasjonsmiddel som mangandioksyd og i et inért, organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid og ved temperaturer mellom værelsetemperatur og tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen. Oksimeringen av det erholdte 2-karboksaldehyd oppnås med hydroksylamin. Man arbeider hensiktsmessig også her i et opplosningsmiddel som vann, alkoholer, etere, trietylamin, pyridin o.l. og ved temperaturer mellom værelsetemperatur og tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Oksydasjonen av en forbindelse med formel XXXII kan finne

sted med et oksydasjonsmiddel som kromtrioksyd i iseddik. Forbindelser med formel XXXII oksyderes og cykliseres hensiktsmessig uten isolering av en forbindelse med formel XI.

Forbindelser med formel XIV kan oppnås ved reduksjon av det tilsvarende 4-oksyd med den generelle formel

hvor R^, R2, R3 og R22 ^ar foran angitte betydning,

i nærvær av platinoksyd.

Man arbeider hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel som iseddik, alkoholer og ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur.

Forbindelser med formel XIV kan også omsettes ved reaksjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R3 og R22 har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor Z betyr Li, MgJ eller MgBr.

Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som etere, hydrokarboner, og ved temperaturer mellom -60°C og tilbakelbpstemperatur for reaksjonsblandingen. Forbindelser med formel XXXV kan på sin side fremstilles ved innforing av substituenten i 1-stilling av en i 1-stilling usubstituert forbindelse ifblge reaksjon a).

Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved omsetning av

en tilsvarende 1-usubstituért forbindelse med en forbindelse med formel III ifblge variant a).

Forbindelser med formel XVIII kan fremstilles ved åcylering

av en tilsvarende 4-hydroksy-substituert forbindelse med formel XIV. Egnede acyleringsmidler er f.eks. syreanhydrider

som eddiksyreanhydrid, syrehalogenider o.l.. Man arbeider hen-

: siktsmessig i nærvær av en base som syreakseptor som pyridin o.l. og i et organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere o.l. ved temperaturer mellom -50° og 100°C.

Forbindelser med formel XIX kan fremstilles ved acylering

av en tilsvarende 4,5-dihydro-forbindelse med formel XV

eller analoge derav, hvilke man oppnår i analogi til fremstil-lingen av forbindelsene med formel XV, f.eks. med et tosyl-eller mesylhalogenid. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarboner, f.eks. benzen, klorerte hydrokarboner o.l. og i nærvær av en syreakseptor som pyridin o.l. og ved temperaturer mellom 0°C og tilbakelbpstemperatur for reaksjonsblandingen.

Forbindelser med formel XX kan fremstilles fra tilsvarende forbindelser med formel XVIII hhv. XIX på den heri beskrevne måte. Dessuten kan forbindelser med formel XX fremstilles ved innforing av en substituent i en 1-usubstituert forbindelse ifblge metode a). Ved denne reaksjon kan dog også likeledes en isomerisering til en 4,5-dehydroforbindelse finne sted.

Det er herved å påpeke at de aktuelle utgangsmaterialene ikke nødvendigvis må anvendes i isolert tilstand, men også kan omsettes videre uten isolering fra reaksjonsblandingen i hvilken de ble fremstilt.

Forbindelser med den generelle formel I, som innehar basisk karakter, danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer som klorhydrogensyre, fosforsyre, bromhydrogen-syre, sitronsyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre o.l..

Forbindelser med den generelle formel I såvel som deres farmasbytisk anvendbare salter kan anvendes som antikonvulsiva, muskelrelaksantier, sedativa og anxiolytika. Den antikon-vulsive aktivitet demonstreres, når mus, som har blitt admini-strert forbindelsene med formel I eller deres salter, under-kastes pentametylentetrazolprbven. F.eks. viser 7-nitro-5-fenyl-1— etoksymetyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

at en LD5Q på 1200 - 2500 mg/kg (p.o.) oppviser ved prbvningen på antikonvulsiv aktivitet i pentetrazolprbven i tilslutning til metoden av Orloff (Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 70 254-257 1949) en APR 2,0 av 0, 2 mgAg (p.o.) [under APR 2,0 forstår man den dose i mg/kg av et antikonvulsivum, hvilken bevirker

det dobbelte pentetrazolforbruk overfor den ubehandlede kon-trollgruppe] og 7-nitro-5-fehyl-1-[(2-kloretoksy)-metyl]-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (LD^Q >5000 mg/kg p.o.) en APR 2,0 på 1,8 mg/kg (p.o.). I motsetning dertil viser fenobarbital, et^vanlig antikonvulsivum en APR 2,0 på 30 mg/ kg. Den muskelrelakserende aktivitet kan demonstreres i pro-ven på roterstav. F.eks. viser det foran nevnte 7-nitro-5-fenyl-l-etoksymetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on en HD5q på 5 mg/kg (p.o.) og 7-nitro-5-fenyl-1-[(2-kloretoksy-metyl)]l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on en HD^Q på 0,5 mg/kg (p.o.).

Forbindelser med formel I såvel som deres farmasøytisk aksep-térbare salter kan derfor finne anvendelse som legemiddel f. eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi, polyalkylenglykoler, vaselin o.s.v.. De farma-søytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som • tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings-eller emulgeringsmidler, salter til forandring av de osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde enda andre terapeutisk verdifulle stoffer. Doseringen finner sted etter indi-viduelle krav dog er en dosering på 0,1 mg/kg - 10 mg/kg/dag foretrukket.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

En opplosning av 7,5 g 7-klor-§-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 75 ml dimetylformamid avkjoles til -10° og tilsettes 2 g natriummetylat. Etter roring i 15 minutter ved -lO° til 0° under nitrogenatmosfære, avkjoles det til -40° og 3,1 g klormetylmetyleter tilsettes dråpevis. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige i lopet av 30 minutter til 0°. Reaksjonsblandingen helles på 500 ml vann og den utskilte substans skilles fra. Denne tas opp i metylenklorid, oppløsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og dampes inn. Det oppnås 8,6 g råprodukt. Krystallisasjon fra eter og omkrystallisasjon fra metanol gir 4,4 g rent 7-klor-5- (o-klorfenyl)-1, 3-dihydro-l- (metoksymety.l) - 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med s.p. 139-140°.

EKSEMPEL 2

Ifolge den i eksempel 1 beskrevne måte oppnår man fra 7,9 g 5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-

on med 2 g natriummetylat og 3,1 g klormetylmetyleter i 50 ml dimetylformamid 9,5 g råprodukt. Dette kromatograferes på 200 g silisiumgel med 20% etylacetat i metylenklorid. De ensartede fraskjoner krystalliseres fra eter og omkrystalliseres fra metanol. Det oppnås 3,9 g 5-(o-klor-fenyl)-1,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med s.p. 136 - 137°.

EKSEMPEL 3

Reaksjonen av 7,2 g 7-klor-5-(o-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med 2 g natriummetylat og 3,1 g klormetylmetyleter i 50 ml dimetylformamid gir etter vanlig opparbeidelse 7,5 g råprodukt. Derfra kan ved kromatografi på

200 g silisiumgel med 20% etylacetat i metylenklorid 4,4 g ensartet 7-klor-l,3-dihydro-5-(o-fluorfenyl)-1-(metoksymetyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on isoleres, som krystallisert fra eter og omkrystallisert fra metanol smelter ved 113 r- 114°c.

EKSEMPEL 4

Til en til -20° avkjolt opplosning av 14 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid tilsettes 4 g natriummetylat. Etter at det var rort 10 minutter ved -10 avkjoles til -50 og i lopet av 5 minutter tildryppes 7 g klormetyletyleter. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige i lopet av 30 minutter til -20°. Reaksjons-v blandingen innrores ill vann, den utfelte harpiks skilles fra, opploses i metylenklorid og opplosningen vaskes med bikarbonatopplosning og vann, torkés over natriumsulfat og inndampes. Resten (17 g) kromatograferes på 300 g silisiumgel med 10 % etylacetat i metylenklorid.

De fra eter krystalliserte ensartede fraksjoner gir etter omkrystallisasjon fra alkohol 6,5 g 1-(etoksymetyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 105 - 107°.

EKSEMPEL 5

En til -10° avkjolt opplosning av 13,5 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid tilsettes med 5,4 g natriummetylat og rores i 10 minutter ved -10° til 0°. Derpå avkjoles til -40° og 9,5 g 1-kloretylmetyl-eter tilsettes dråpevis i lopet av 5 minutter. Man lar temperaturen stige i lopet av 40 minutter til 0°. Den vanlige opparbeidelse gir 15,5 g råprodukt, som kromatograferes på 300 g silisiumgel med 10% etylacetat i metylenklorid. De ensartede fraksjoner krystalliserer fra eter-heksan. Omkrystallisasjon fra metylenklorid-heksan gir 7,5 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(1-metoksyetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 131 - 132°.

EKSEMPEL 6

En opplosning av 14 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml dimetylformamid avkjoles til -20° og tilsettes 4 g natriummetylat. Etter 10 minutters omroring ved -10° avkjoles til -50° og 7 g 1-kloretyl-metyleter tilsettes dråpevis i lopet av 5 minutter. Temperaturen stiger i lopet av 30 minutter til -20° og reaksjonsblandingen oppar-beides på vanlig måte. Det erholdte 1,3-dihydro-l-(1-metoksy-etyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on krystalliser-rer fra eter (8,5 g) og smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra metanol ved 189 - 190°C.

. EKSEMPEL 7

Ifblge den i eksempel 6 beskrevne måte gir alkyleringen av 28 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i

200 ml dimetylformamid med 8 g natriummetylat og 16 g 1-klor-etyletyleter 13,5 g produkt med smeltepunkt 170 - 173°. Etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter 1-(l-etoksyetyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ved 17 2 - 174°C.

EKSEMPEL 8

På analog måte som i eksempel 6 oppnår man ved reaksjon av 28,1 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 200 ml dimetylformamid med 8 g natriummetoksyd og 16,2 g klormetyl-propyleter etter kromatografi av råproduktet på 500 g silisiumgel med 5% etylacetat i metylenklorid 17,1 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-1-(propoksy-metyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-oh, som etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter ved 73 - 76°C.

EKSEMPEL 9

Alkyleringen av 28,1 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on opplost i 200 ml dimetylformamid med 8 g natriummetoksyd og 22,6 g klormetylheksyleter gir etter kromatografi på 600 g silisiumgel med 10% etylacetat i metylenklorid 18,6 g 1,3-dihydro-l-(heksyloksymetyl)-7-nitro-5-fenyl- 2H-1 , 4-benzodiazepin- 2-on, som krystallisert fra eter

smelter ved 108 - 109°C.

EKSEMPEL 10

Til en til -20° avkjolt opplosning av 28,1 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid tilsettes 8 g natriummetoksyd. I lopet av 5 minutter rores det ved denne temperatur og avkjoles til -50°. Ved -50° til -40° tildryppes 19,3 g klormetyl-2-kloretyleter. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige i lopet av 15 minutter til -20°. Under roring helles på 500 ml vann, det utfelte materiale skilles fra og opptas i metylenklorid. Metylenkloridopplosningen inndampes etter torking over natriumsulfat og resten krystalliseres fra alkohol. De frasugde krystaller vaskes med alkohol og eter og torkes. Etter omkrystallisasjon fra alkohol, oppnår man l-[(-2-kloretoksy)-metyl]-l ,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 97 - 99°C.

EKSEMPEL 11

Reaksjonen av 27,1 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on i 300 ml dimetylformamid med 8 g natriummetoksyd og 19,3 g klormetyl-2-kloretyleter gir under de i eksempel 10 beskrevne betingelser 15 g fra metanol krystallisert 7-klor-l-[(2-kloretoksy)metylJ-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 96 - 98°C.

En andre krystallmodifikasjon viser et smeltepunkt på 128 - 130°C.

EKSEMPEL 12

En opplosning av 14,5 g 7-klor-l,3-dihydro-5-(o-klorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml dimetylformamid avkjoles til -20° og tilsettes 4 g natriummetoksyd. Det rores i 5 minutter ved denne temperatur og avkjoles så til -50°. Etter å ha inn-dryppet 7 g klormetyl-2-kloretyl-eter lar man temperaturen stige innen 15 minutter til -20° og arbeider opp som vanlig. Råproduktet kromatograferes på 250 g silisiumgel med 10% etylacetat i metylenklorid. De ensartede fraksjoner gir etter krystallisasjon fra eter 8,6 g rent 7-klor-l-[(2-klor-etoksy)-metyl']-5- (o-klorfenyl) -1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on med smeltepunkt 92 - 93°. En annen krystallmodifikasjon smelter ved 131 - 133°C.

EKSEMPEL 13

25 ml 15%'ig pereddiksyre tildryppes til en til -10° avkjolt opplosning av 7 g 1,3-dihydro-l-]_(metyltio)metyl]-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 80 ml metylenklorid. Etter tilsetning rores i 15 minutter ved -10°. Reaksjonsblandingen vaskes med 10%' ig sodaopplosning, metylenkloridfasen skilles fra, torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat gir 5,5 g 1,3-dihydro-l-[(metylsulfiny1)-metyl]-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 190-192°C.

EKSEMPEL 14

En opplosning av 10 g 7-klor-l,3-dihydro-l-[(metyltio)-metylj-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml metylenklorid avkjoles til -10° og tilsettes dråpevis med 15 ml 40%'ig pereddiksyre. Etter 15 minutter vaskes reaksjonsblandingen med 10%'ig sodaopplosning, torkes og inndampes. Kromatografi av resten på 200 g silisiumgel med 10% alkohol i etylacetat gir etter krystallisasjon fra etylacetat/heksan 7,5 g 7-klor-l,3-dihydro-1-[(metylsulfinyl)metyl]-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med smeltepunkt 158 - 159°C.

EKSEMPEL 15

Til en til -20° avkjolt opplosning av 7,5 g 7-klor-5-(o-klorfenyl)-l,3-dihydro-l-[(metyltio)metyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml metylenklorid tildryppes 5 ml 40%'ig pereddiksyre. Etter 10 minutter utvaskes reaksjonsopplosningen med 10%'ig sodaopplosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat-eter gir 4 g 7-klor-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-l-[(metylsulfinyl)metyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, som etter omkrystallisasjon fra etylacetat-eter smelter ved 150 - 15 2°C.

De i eksemplene 13, 14 og 15 anvendte utgangsprodukter kan fremstilles som folger: a) Til en til -10° avkjolt opplosning av 28 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml dimetylformamid tilsettes 8 g natriummetoksyd. Det rores i 15 minutter ved

-10° og avkjoles derpå til -30°. Ved denne temperatur til-drypper man 17 g klormetyl-metylsulfid og rorer etter tilsetning uten avkjoling i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles på 500 ml vann og 25 ml 2-n eddiksyre. Den vandige opplosning dekanteres fra den utfelte harpiks. Denne opptas i metylen-

klorid, opplbsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten gir etter kromatografi på 500 g silisiumgel med opplosningsmiddelsystemét metylenklorid:etylacetat 4:1 8 g 1,3-dihydro-l-[(metyltio)metyl]-7-nitro-5-fenyl-2H -1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 139 - 140°C. Etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter sulfidet ved 142 - 143°C. b) Til en til -10° avkjolt opplosning av 27 g 7-klor-l,3-dihydro^- f enyl- 2H-1 , 4-benzodiazepin- 2-on i 300 ml dimetylformamid tilsettes 8 g natriummetoksyd. Etter 10 minutter tildryppes 17 g klormetyl-metylsulfid. Etter at det er rort i 2 timer uten avkjoling , tilsettes ved -10° på ny 8 g natriummetylat og 17 g klormetyl-metylsulfid i rekkefolge. Man lar opplbsningen rores ytterligere 2 timer uten avkjoling og heller reaksjonsblandingen på 1 liter" vann og 50 ml 2-n eddiksyre. Det etter vanlig opparbeidelse erholdte råprodukt kromatograferes på 500 g silisiumgel med 10% etylacetat i metylenklorid. Man oppnår ved krystallisasjon av de homogene fraksjoner fra eter-heksan 9,5 g 7-klor-l,3-dihydro-l-[(metyl-tio)metyl]-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 115 - 117°C. c) En til -10° avkjolt opplbsring av 15 g 7-klor-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid tilsettes med 5 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Man lar opplbsningen rbre i 15 minutter og tilsetter så 10 g klormetyl-metylsulfid. Etter 1 time helles på isvann og produktet ekstraheres med eter.

De med vann vaskede og over natriumsulfat tbrkede ekstrakter inndampes. Den erholdte rest kromatograferes på 400 g silisiumgel med 20% etylacetat i metylenklorid. De ensartede fraksjoner gir etter krystallisasjon fra eter 12,2 g 7-klor-. 5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-l-[(metyltio)metyl]-2H-1,4-diaze-pin-2-on, som smelter etter omkrystallisasjon fra etylacetat heksan ved 127 - 129°C.

E K S E M P EL 16

A) Fremstilling av utgangsprodukter

En opplosning av 28,7 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i 200 ml dimetylformamid tilsettes ved -20° med 8,1 g natriummetoksyd og rorés i 5 minutter. Ved

-20° tildryppes under roring 12 ml klordimetyleter. Etter tilsetningen lar man uten avkjoling opplbsningen rbre i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles på 1 1 vann og oppsrbeides som vanlig. Krystallisasjon av råproduktet ved podning av metanol-eter gir 11,5 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(met-oksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd, som etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter ved 164 - 166°C. Podekrystaller oppnås ved kromatografi på silisiumgel med opplosningsmiddelsystemet metylenklorid:etylacetat 1:1. 75 ml 40%'ig pereddiksyre tilsettes til en opplosning av 50 g 1,3-dihydro-l-(metoksymetyl-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on i 300 ml metylenklorid. Etter 24 timers henstand ved romtemperatur utvaskes opplosningenmed 10%'ig sodaopplosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid-etylacetat gir 40 g 1,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd, som etter omkrystallisasjon fra den samme opplosningsmiddel bl anding oppviser et smeltepunkt på 212 - 215°C. B) Videre forarbeidelse av de ovenfor nevnte utgangsprodukter.

17,5 g 1,3-dihydro-l-(metoksymetyJ)-7-nitro-5-f enyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd oppvarmes i en blanding.av 180 ml acetanhydrid og 300 ml toluen 'til kokning. Det destilleres fra 200 ml av opplosningsmiddelblåndingen innen 4 timer.

Den tilbakeblivende opplosning inndampes i vakuum, resten opptas i metylenklorid, opplbsningen vaskes med sodaopplosning, torkes og inndampes. Krystallisasjon av det erholdte råprodukt fra metylenklorid-eter gir 15 g 3-acetoksy-l,3-dihydro-1-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, som omkrystallisert fra etylacetat-heksan smelter ved 163 - 165°C.

En opplosning av 26 g 3-acetoksy-l,3-dihydro-l-metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 400 ml tetrahydrofuran og 200 ml metanol tilsettes dråpevis ved -20° med 70 ml 2-n natronlut. Etter tilsetningen rores det 15 minutter, tilsetningen av iseddik på pH 6 afpuffres og konsentreres i vakuum. Resten fordeles mellom vann og metylenklorid, metylenkloridfasen torkes og inndampes. Krystallisasjon av råproduktet fra metylenklorid-eter gir 20 g 1,3-dihydro3-hydroksy-l-(metoksymetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 160 - 162°C.

Den som foran gjennomforte omsetning av 3,3 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4- oksyd med 30 ml acetanhydrid i 50 ml toluen og krystallisasjon av råproduktet fra eter gir 2,6 g 3-acetoksy-7-klor-l,3-dihydro-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 130 - 132°C. Etter omkrystallisasjon fra eter smelter produktet ved 131 - 133°C.

6,3 g 3-acetoksy-7-klor-1,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on opploses varm i 200 ml metanol. Etter avkjoling tilsettes 1,8 g natriummetoksyd. Etter 15 minutter tilsetter man 2,5 ml iseddik og inndamper i vakuum. Resten fordeles mellom metylenklorid og bikarbonatopplosning ,

metylenkloridopplosningen torkes og inndampes. Krystallisasjon fra alkohol gir 4,4 g 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-l-(metoksy-metyl )-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 138 - 139°C-.

EKSEMPEL 17

0,8 g natriumhydridsuspensjon (50%'ig i mineralolje) innfores i en til -10° avkjolt opplosning av 3,42 g 7-klor-l,3-dihydro-5- fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyre-etylester i 30 ml dimetylformamid. Etter at det er rort 30 minutter ved -10°, avkjoles til -40° og tilsettes 1,3 ml klordimetyleter.

Man lar temperaturen stige i lopet av 30 minutter til -10°

og heller reaksjonsblandingen på 100 ml vann og 10 ml 2-n eddiksyre. Det utfelte produkt skilles fra og opptas i metylenklorid. Den torkede metylenkloridoppiosning inndampes og resten krystalliserer fra metylenklorid-eter, (1,6 g). Man oppnår 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyre-etylester, som etter omkrystallisasjon fra metylenklorid-eter smelter ved 161 - 164°C. ■

EKSEMPEL 18

Til en opplosning av 0,5 g natrium i 50 ml absolutt alkohol tilsettes en opplosning av 9,7 g 7-klor-l,3-dihydro-l-(metoksy-metyl) -5-f enyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyre-etylester i 50 ml abs. tetrahydrofuran. Ved 10 - 15° innledes i 4 timer en torr luftstrom i den rorte opplosning. Etter tilsetning av 2 ml iseddik konsentreres i vakuum og resten fordeles mellom vann og metylenklorid. Metylenkloridfasen skilles fra, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten gir ved krystallisasjon fra alkohol 7,7 g 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-1-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyre-etylester med smeltepunkt 187 - 189°C.

En opplosning av 9 g 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karboksylsyre-etylester i 75 ml dioksan tilsettes med 14 ml 2-n natronlut og 60 ml vann og rores i 20 timer ved 26 - 28°. Reaksjonsblandingen utrystes med 150 ml eter, den vandige fase skilles fra, innstilles med 2-n eddiksyre på pH 7 - 8, utvaskes to ganger med hver gang 50 ml eter, skilles fra og konsentreres i vakuum ved 40 - 50° på 25 g. Ved tilsetning av 50 ml aceton oppnår man 7,5 g krystallint natriumsalt.

0,5 g av dette salt kokes i 10 ml iseddik i 10 minutter under tilbakelop. Etter inndampningen i vakuum fordeles resten mellom bikarbonatopplbsning og metylenklorid. Metylenkloridfasen torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra alkohol gir 0,2 g 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-l-(metoksymetyl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 136 - 138°C.

EKSEMPEL 19

Til en til -10° avkjolt opplosning av 28 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml dimetylformamid tilsettes 10,8 g natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen rores i 5 minutter og avkjoles derpå til -40°. Ved denne temperatur tildryppes 29,7 g klormetyltrikloretyl-eter. Man lar etter tilsetningen temperaturen stige i 30 minutter til 0° og heller reaksjonsblandingen på 1 liter vann. Man dekanterer den utskilte harpiks fra. Denne opptas i metylenklorid, opp-løsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten opptas i eter, idet utgangsmaterialet utkrystal-liserer. Den inndampede moderlut kromatograferes på 500 g silisiumgel med 5% eddikester i metylenklorid. Ved krystallisasjon av de ensartede fraksjoner fra alkohol oppnår man 10,6 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-l-[(2,2,2-trikloretoksy)metyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 113 - 118°C.

EKSEMPEL 20

En blanding av 14 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, 50 ml iseddik og 20 ml etylvinyleter kokes i 5 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og resten opploses i metylenklorid. Denne opplosning utvaskes med 10%'ig sodaopplosning, torkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid-eter gir 10 g utgangsmateriale tilbake. Moderluten inndampes og resten kromatograferes på 1O0 g silisiumgel med 20% eddikester i metylenklorid. Ved krystallisasjon fra eter oppnår man 0,65 g 1-£(l-etoksy)etyl]-1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med smeltepunkt 170 - 173°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeu

tisk aktive benzodiazepin-derivater med den generelle formel hvor R^ betyr halogen eller nitro, 1*2 fenyl eller halogenf enyl, R_ hydrogen eller lavere alkyl, R^ lavere alkoksy, lavere halogenalkoksy eller lavere alkylsulfinyl, og R^ hydrogen eller hydroksy, idet R2 betyr halogenfenyl når R^ betyr klor eller nitro, R^ hydrogen, R^ metoksy og R^ hydrogen,

såvel som salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor og R2 har den foran angitte betydning,

eller et 4-oksyd av denne, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ har foran angitte betydning,

Rg betyr lavere-alkoksy eller lavere-halogenalkoksy og X halogen,

eller at man b) omsetter en forbindelse med foranstående formel II med en vinyleter med den generelle formel

hvor Rg betyr lavere-alkyl,

eller at man c) i en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R^, R^ og R^ har den foran angitte betydning og R18 Detvr a-lkyltio, oksyderer alkyltiogruppen til ålkylsulfinyi, eller at man d) cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2/ R3 og R^ har foran angitte betydning, eller at man e) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel hvor Rlf <R>2, R3 og <R>4 har foran angitte betydning og R20 betyr en acylgruppe,

eller at man f) desoksyderer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2< R^ og Rg har foran angitte betydning, eller at man g)' dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2 og R3 har foran angitte betydning og

R22 betyr lavere-alkoksy,

eller at man h) oksyderer henholdvis dehydrogenerer en forbindelse med den

, generelle formel

hvor R^-, R2/ R3 og R22 har foran angitte betydning, ved 4,5-bindingen,

eller at man i) forsåper og dekarboksylerer en forbindelse med den gene-

relle formel

hvor R^, R2, R^, R^ og R^ har foran angitte betydning og R26 lavere-alkyl,

eller at man k) overforer en forbindelse med den generelle formel .:

hvor R^, R2, R3 og R22 har foran angitte betydning og <R>28 betyr acyl,

med en base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man 1) overforer en forbindelse med den generelle formel .

hvor R^, R2 og R3 har foran angitte betydning,

R3Q betyr en mesyl- eller tosylgruppe og R^2 lavere-alkoksy eller alkylsulfinyl,

med en sterk base til den tilsvarende 4,5-dehydroforbindelse, eller at man m) omleirer en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, R^ og R^ har foran angitte betydning, til den tilsvarende 4,5-dehydro-forbindelse, og at man

hvis onsket overforer en oppnådd forbindelse til et salt.