NO147914B - Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser - Google Patents
Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO147914B NO147914B NO802719A NO802719A NO147914B NO 147914 B NO147914 B NO 147914B NO 802719 A NO802719 A NO 802719A NO 802719 A NO802719 A NO 802719A NO 147914 B NO147914 B NO 147914B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- imidazole
- methyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 title 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 hydroxy, acetyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRLATMFIUDPSO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-3H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepine Chemical class C1=NCN2C1=CN=CCC2 IRRLATMFIUDPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPZWMPYEINMCF-UHFFFAOYSA-N propaneperoxoic acid Chemical compound CCC(=O)OO CZPZWMPYEINMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører 5,6-dihydro-imidazo[1,5-a]
[1,4]diazepin med formel I
hvor R^ er C^_4-alkyl, X er halogen, Rg er O-halogenfenyl og R^ er hydroksy, acetyl eller tosyl. 5,6-dihydro-imidazo[1,5-a][1,4]diazepinene med formel I er nyttige mellomprodukter som kan overføres i de farmasøytisk verdifulle imidazo[1,5-a][i,4]-diazepiner med den generelle formel II
hvor R,, X og R, er som beskrevet i formel I, henholdsvis
1 b
ved dehydratisering og deacylering.
Forbindelser med formel I hvor R7 er hydroksy, kan omdannes til det tilsvarende umettede imin med formel II ved behandling av forbindelsene med en eddiksyreanhydrid/pyridinblanding. Intet annet oppløsningsmiddel er nødvendig for denne reaksjon og temperaturen er ikke kritisk, se<1>v om reaksjonen utføres best ved romtemperatur.
Forbindelser med formel I foran, hvor Ry er acetyl eller tosyl, kan omdannes til det tilsvarende umettede imin av formel II ved behandling av forbindelsen med en ikke-vandig base, f.eks. kaliumtertiært butoksyd, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. THF, DMF, etc. En slik reaksjon og betingelsene ved hvilke den utføres er velkjent på området, se f.eks. US patent nr. 3.625.957.
Forbindelser med formel II og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er anvendelige som muskelavslappende mid-ler, sedative og antikonvulsiva og mange er særlig anvendelige når brukt i intravenøse og addisjonssalters oppløslig-het i vandig oppløsning.
Uttrykket "halogen" anvendes for de fire former klor, brom, fluor og jod.
Foretrukne forbindelser er sådanne hvor R^ er metyl, fortrinnsvis fluorfenyl dvs. forbindelser av formelen IB
og R7 er som definert ovenfor.
Forbindelser av formelen I, hvor R7 betyr acetyl eller tosyl dannes ved at forbindelser av formelen XV hvor R,, X og R er som i formel I, overføres forbindelser
1 6
med formelen I A
hvor R1, X og Rg er som i formel XV, og R?<1> er acetyl eller tosyl.
Reduksjonen av tilsvarende 5,6-umettede forbindelser til forbindelser med formel XV kan -finne sted med ethvert egnet reduksjonsmiddel, men foretas fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av en platinaoksydkatalysator eller sink i nærvær av eddiksyre. Disse forbindelser med formel XV kan omdannes til forbindelser med formel I A ved reaksjon med tosylklorid eller acetylklorid.
Dette utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som en alkanol, f.eks. etanol og metanol, en eter slik som dietyleter og tetrahydrofuan, di-metylformamid o.l. Hensiktsmessig tilføres en syreakseptor til reaksjonssonen for å ta imot det dannede hydrogenhalogenid når et halogenid anvendes. Egnede syreakseptorer er tertiære aminer, fleks, trietylamin, pyridin o.l.
Temperatur og trykk er ikke kritiske trekk ved fremgangs-måtens første trinn.
Reaksjonen utføres imidlertid fortrinnsvis ved ca. romtemperatur og atmosfæretrykk for fremstillingen av forbindelser med formel XV og romtemperatur og over romtemperatur for om-dannelsen av forbindelser XV til IA. Forbindelser av formelen I, hvor R7 betyr hydroksy dannes ved først å omdanne for-bindelser med formel XV til N-oksydene av disse. Denne om-dannelse utføres ved oksydering med en organisk persyre. En vanlig organisk persyre,slik som pereddiksyre, perpropion-syre, m-klorperbenzosyre, etc, kan anvendes ved utførelse av denne reaksjon. Oksydasjonen kan utføres ved romtemperatur eller over eller under romtemperatur
Reduksjon av de derved erholdte forbindelser med hydrogen i nærvær av platinakatalysator og eddiksyre fører til forbindelser med formel I, hvor R^ er hydroksy.
De følgende eksempler er illustrerende, men ikke begrensende for nærværende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i Celsius-grader.
EKSEMPEL 1
Sinkstøv, 3 g, ble tilsatt til en oppløsning av 2,8 g 8-klbr-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodia-zepin i 75 ml metylenklorid og 7 5 ml iseddik. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble det uorganiske materiale filtrert fra og vasket med metylenklorid og vann.
Filtratet ble fortynnet med 100 ml metylenklorid og 200 ml vann og ble gjort alkalisk med ammoniakk. Metyelkloridskiktet ble skilt fra, tørket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan ga 8-klor-5,6-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin, s.p. 200-203°.
Til en oppløsning av 1,6 g (5mmol) 8-klor-5,6-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 10 ml pyridin ble tilsatt 1,2 g (6mmol) p-toluensulfonyl-klorid. Etter henstand ved romtemperatur i 19 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid, eter og ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-l-metyl-5-(4-metylfenylsulfonyl)-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin som smelter ved 252-253 . Etter omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran dannet det rene produkt gule prismer med det samme smeltepunkt.
Sluttproduktet kan omsettes videre på følgende måte:
Til en omrørt oppløsning av 2,4 g (5 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-l-metyl-5-(4-metylfenylsulfonyl)-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 120 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt 1,1 g kalium tert.-butoksyd. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med en 50 %'s blanding av eter og petroleter. Det .organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert i
vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter, petroleter og ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazol[1,5][1,4]-benzodiazepin som smelter ved 152-153°. Det blandete smeltepunkt med en autentisk prøve ga ingen senkning.
EKSEMPEL 2
En blanding av 9,75 g (0,03 m) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 200 ml metylenklorid og 12 g (0,07 m) m-klorperbenzosyre ble rørt om i 1 1/2 time. Oppløsningen ble derpå ekstrahert med 3 X 150
ml IN saltsyre. Ekstraktene ble vasket med eter, gjort al-kaliske med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble tørket og dampet inn, og resten ble krystallisert fra etylacetet for å etterlate et produkt som ble ytterligere renset ved kromatografi over 100 g silika-gel under anvendelse av 5 % (volum/volum) etanol i metylenklorid. De rene fraksjoner ble forenet og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra etylacetat/eter ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodia-zepin 5-oksyd som fargeløse krystaller, s.p. 245-246° (spalt-ning) . Til en omrørt oppløsning av 1,2 g (3,5 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin 5-oksyd i 120 ml etanol ble langsomt tilsatt 1,2 g (31 mmol) natriumborhydrid. Etter omrøring i 4,5 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med ca. 17 5 ml vann og produktet som smeltet ved 246-248° ble skilt fra ved filtre-ring. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid/eter dannet det rene 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-5,6-di-hydro-5-hydroksy-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin fargeløse nåler som smelter ved 251-252°.
Sluttproduktet kan omsettes videre som følger:
En oppløsning av 0,3 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-5-hydroksy-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin i en blanding av 10 ml pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid fikk henstå ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i 20 ml metanol og 0,2 g natriummetoksyd tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 4 5 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble delt mellom metylenklorid og vann. Det organiske skikt ble skilt fra, tørket og konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en metylenklorid/eter-blanding og ga utgangsmateriale som smelter ved 255-256°. Konsentrasjon av filtratet og krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol [1, 5-aJ .[1,4] -benzodiazepin som- smelter ved 158-160 o. Det blandete smeltepunkt med en autentisk prøve ga ingen senkning.
EKSEMPEL 3
En oppløsning av 1,5 g 8-klor-5,6-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin i en blanding av 10 ml pyridin og '5 ml eddiksyreanhydrid fikk henstå ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med fortynnet kaliumhydroksyd. Det organiske skikt ble skilt fra, tørket og konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid, eter, petroleter og ga 5-acetyl-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-l-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodia-zepin som smelter ved 185-186°. Etter omkrystallisasjon fra metylenklorid dannet det rene produkt fargeløse prismer som smelter ved 186-187°.
Claims (1)
- Mellomprodukt ved fremstilling av farmakolog-risk aktive imidazol[l,5-a][1,4]diazepinforbindelser, karakterisert ved at mellomproduktet har formelen:hvorR1 er C -C4-alkyl,R er o-halogenfenyl 6og Ry er hydroksy, acetyl eller tosyl og X er halogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50492474A | 1974-09-11 | 1974-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802719L NO802719L (no) | 1976-03-12 |
| NO147914B true NO147914B (no) | 1983-03-28 |
| NO147914C NO147914C (no) | 1983-07-06 |
Family
ID=24008278
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753069A NO147109C (no) | 1974-09-11 | 1975-09-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater |
| NO802719A NO147914C (no) | 1974-09-11 | 1980-09-12 | Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser |
| NO802720A NO148188C (no) | 1974-09-11 | 1980-09-12 | Benzofenon-derivater som mellomprodukter ved fremstilling av imidazo (1,5-alfa)(1,4)-benzodiazepiner |
| NO802718A NO146573C (no) | 1974-09-11 | 1980-09-12 | 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753069A NO147109C (no) | 1974-09-11 | 1975-09-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802720A NO148188C (no) | 1974-09-11 | 1980-09-12 | Benzofenon-derivater som mellomprodukter ved fremstilling av imidazo (1,5-alfa)(1,4)-benzodiazepiner |
| NO802718A NO146573C (no) | 1974-09-11 | 1980-09-12 | 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125099A (no) |
| AT (1) | AT360023B (no) |
| AU (1) | AU505998B2 (no) |
| BE (1) | BE833248A (no) |
| BR (1) | BR7505864A (no) |
| CA (1) | CA1067491A (no) |
| CH (2) | CH619953A5 (no) |
| CU (1) | CU34346A (no) |
| DD (1) | DD121640A5 (no) |
| DE (1) | DE2540522A1 (no) |
| DK (1) | DK157615C (no) |
| ES (1) | ES440850A1 (no) |
| FI (1) | FI63234C (no) |
| FR (2) | FR2285890A1 (no) |
| GB (1) | GB1527131A (no) |
| HK (1) | HK63381A (no) |
| HU (1) | HU174752B (no) |
| IE (1) | IE41844B1 (no) |
| IL (1) | IL48069A (no) |
| KE (1) | KE3173A (no) |
| LU (1) | LU73356A1 (no) |
| MX (1) | MX160600A (no) |
| MY (1) | MY8200214A (no) |
| NL (1) | NL171060C (no) |
| NO (4) | NO147109C (no) |
| NZ (1) | NZ178635A (no) |
| PH (2) | PH16152A (no) |
| PL (1) | PL106563B1 (no) |
| SE (4) | SE425785B (no) |
| SU (1) | SU814278A3 (no) |
| YU (1) | YU40267B (no) |
| ZA (1) | ZA755418B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| US4226768A (en) * | 1979-05-29 | 1980-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
| US4226771A (en) * | 1979-07-25 | 1980-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
| US4256637A (en) * | 1979-12-20 | 1981-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines |
| FR2479818A1 (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-09 | Roussel Uclaf | 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione |
| US4335042A (en) * | 1980-04-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates |
| DE3329515C2 (de) * | 1983-08-16 | 1985-11-14 | Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg | Elektrische Schaltanordnung für einen magnetisch-induktiven Meßwertgeber |
| ZA845757B (en) * | 1983-08-25 | 1985-04-24 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| US5843941A (en) * | 1993-05-14 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Ras farnesyl transferase inhibitors |
| IN184976B (no) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IT1399764B1 (it) * | 2010-05-04 | 2013-05-03 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam. |
| CN103086986B (zh) * | 2011-11-01 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用 |
| CN103804384B (zh) * | 2014-01-27 | 2016-01-20 | 李宏 | 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| JP7023876B2 (ja) * | 2016-03-18 | 2022-02-22 | ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド | α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストによる神経変性および神経精神障害における認知症状および気分症状の処置 |
| CA3033964A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Uwm Research Foundation, Inc. | Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma |
| CN111410658B (zh) * | 2020-03-30 | 2021-03-26 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA716775B (en) * | 1970-10-30 | 1972-06-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
| DE2056265A1 (en) * | 1970-11-16 | 1972-05-31 | Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) | Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso |
| JPS4932874B1 (no) * | 1970-12-11 | 1974-09-03 | ||
| BE787251A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines et leur preparation |
| BE790839A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| BE792972A (fr) * | 1971-12-20 | 1973-06-19 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
| FR2183716A1 (en) * | 1972-05-05 | 1973-12-21 | Centre Etd Ind Pharma | Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants |
| CA1005443A (en) * | 1972-06-22 | 1977-02-15 | Michio Nakanishi | Thienodiazepine compounds |
-
1975
- 1975-08-25 ZA ZA755418A patent/ZA755418B/xx unknown
- 1975-09-03 CH CH1141075A patent/CH619953A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-08 NO NO753069A patent/NO147109C/no unknown
- 1975-09-08 FI FI752517A patent/FI63234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-08 SE SE7509991A patent/SE425785B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-09-09 NL NLAANVRAGE7510620,A patent/NL171060C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 IL IL48069A patent/IL48069A/xx unknown
- 1975-09-09 FR FR7527599A patent/FR2285890A1/fr active Granted
- 1975-09-09 LU LU73356A patent/LU73356A1/xx unknown
- 1975-09-09 MX MX201652A patent/MX160600A/es unknown
- 1975-09-09 NZ NZ178635A patent/NZ178635A/xx unknown
- 1975-09-10 DD DD188275A patent/DD121640A5/xx unknown
- 1975-09-10 HU HU75HO1835A patent/HU174752B/hu unknown
- 1975-09-10 JP JP50109060A patent/JPS51125099A/ja active Granted
- 1975-09-10 GB GB37252/75A patent/GB1527131A/en not_active Expired
- 1975-09-10 PH PH17566A patent/PH16152A/en unknown
- 1975-09-10 PL PL1975204027A patent/PL106563B1/pl unknown
- 1975-09-10 AT AT697775A patent/AT360023B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 CA CA235,138A patent/CA1067491A/en not_active Expired
- 1975-09-10 SU SU752170852A patent/SU814278A3/ru active
- 1975-09-10 BE BE159891A patent/BE833248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 AU AU84704/75A patent/AU505998B2/en not_active Expired
- 1975-09-10 ES ES440850A patent/ES440850A1/es not_active Expired
- 1975-09-10 YU YU2285/75A patent/YU40267B/xx unknown
- 1975-09-10 DK DK404175A patent/DK157615C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-11 IE IE1973/75A patent/IE41844B1/en unknown
- 1975-09-11 BR BR7505864*A patent/BR7505864A/pt unknown
- 1975-09-11 DE DE19752540522 patent/DE2540522A1/de active Granted
- 1975-09-11 CU CU34346A patent/CU34346A/es unknown
-
1976
- 1976-06-10 FR FR7617552A patent/FR2303016A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-23 SE SE7902666A patent/SE440504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-23 SE SE7902668A patent/SE449098B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-23 SE SE7902667A patent/SE433080B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-24 PH PH22557A patent/PH15091A/en unknown
-
1980
- 1980-09-12 NO NO802719A patent/NO147914C/no unknown
- 1980-09-12 NO NO802720A patent/NO148188C/no unknown
- 1980-09-12 NO NO802718A patent/NO146573C/no unknown
-
1981
- 1981-02-27 CH CH133781A patent/CH628053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 KE KE3173A patent/KE3173A/xx unknown
- 1981-12-17 HK HK633/81A patent/HK63381A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY214/82A patent/MY8200214A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO147914B (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser | |
| EP0059391B1 (de) | Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| NO160444B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner. | |
| NO140671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner | |
| HU182497B (en) | Process for preparing imidazo/1,5-a//1,4/diazepine derivatives | |
| JPS5833234B2 (ja) | チエノトリアゾロジアゼピンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| US3816438A (en) | 2h(1)-benzothiepino(5,4-c)-pyrazoles and(1)-benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazoles | |
| NO843376L (no) | Benzodiazepinderivater | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| US3563979A (en) | 1,2,3,4,5,6 - hexahydroazepino(4,3 - b)indoles and 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(3,2-b)indoles | |
| AU617775B2 (en) | Heterocyclic substituted 5,7-dihydropyrrolo (3,2-f)- benzoxazol-6-ones, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO128328B (no) | ||
| US5962450A (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
| US3555018A (en) | Thiazinopyridoindolone derivatives | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3595874A (en) | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols | |
| AU592637B2 (en) | Novel ergolene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US4663454A (en) | Process to prepare α-chloroalprazolam | |
| SU725563A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей |