NO127615B

NO127615B -

Info

Publication number: NO127615B
Application number: NO02517/70A
Authority: NO
Inventors: S Casadio; G Pala
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1969-06-27
Filing date: 1970-06-26
Publication date: 1973-07-23
Also published as: GB1301857A; CH548397A; FI49608B; IL34703A0; NL7009436A; ZA703862B; FR2053033B1; CA957380A; FR2053033A1; AT303029B; ES381209A1; DK124885B; YU271375A; DE2031238B2; CS168533B2; CH549024A; YU161270A; CH549023A; DE2031238A1; BE752462A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-substituerte-pyrazolidiner.

Denne oppfinnelse, angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1, 2-difenyl-3 , 5-diokso-4-^substituerte-pyrazolidiner med verdifulle farmakologiske egenskaper...

Britisk patent 646.597 beskriver forbindelser med formelen ......

hvor R1 er et hydrokarbon eller substituert hydrokarbon ;med 2 - 10 karbonatomer bundet til pyrazolidin-kjernen med et primært el-

ler sekundært karbonatom, særlig et mettet eller umettet, alifatisk eller cykloalifatisk eller et fenyl-substituert alifatisk hydrokarbon- eller substituert hydrokarbon-radikal, og aryl betyr et fenyl-radikal som kan være usubstituert eller substituert med halogenatomer, alkyl- og/eller alkoksygrupper, hvilke alkyl- og alkoksygrupper inneholder fra 1-3 karbonatomer. Forbindelsene ifølge det britiske patent er angitt å' ha smertestillende og/eller anti-pyretisk virkning.

Blant de forbindelser som er beskrevet i det britiske patent er forbindelsen 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-n-butyl-pyrazolidin, nå kjent som fenylbutazon, som har vært anvendt i stor utstrekning, særlig til behandling av reumatiske og artritiske lidelser på grunn av sine anti-inflammatoriske, smertestillende og anti-pyretiske egenskaper. Det skal legges merke til at det ovennevnte britiske patent ikke nevner noe om de anti-inflammatoriske egenskaper for fenylbutazon, etter som disse egenskaper er oppdaget senere.

Det er velkjent at selv om fenylbutazon anvendes i stor utstrekning, har denne forbindelse en markert ulcerogen virkning, som kan ha alvorlige følger.

Vi har nå studert egenskapene hos en rekke 1,2-difenyl-3 , 5-diokso-4-substituerte-pyrazolidin.-forbindelser som er be-slektet med fenylbutazon, i et forsøk på å finne frem til forbindelser som er i besittelse av de ønskede terapeutiske egenskaper, særlig den anti-inflammatoriske virkning hos fenylbutazon, men med redusert ulcerogen virkning. Således har vi f.eks. studert 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(2<1->butenyl)- og 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-allyl-pyrazolidiner, beskrevet i det ovennevnte britiske patent, og vi har funnet at den førstnevnte av disse to forbindelser har en anti-inflammatorisk virkning og en ulcerogen virkning som begge er omtrentlig de samme som for fenylbutazon, mens 4-allyl-forbindelsen har en lavere ulcerogen virkning enn fenylbutazon, men også en lavere anti-inflammatorisk virkning. Det kan derfor synes som om det er en nøye sammenheng mellom den ønskede farmakologiske virkning og den ulcerogene bi-virkning hos de hittil kjente lineære 4-alkyl- og 4-alkenyl-deri-vater av 1,2-difenyl-3,5-dioksopyrazolidiner.

Ved fortsettelse av våre forsøk har vi nå funnet at to nye forbindelser som skål beskrives nærmere i det følgende, er i besittelse av minst like god anti-inflammatorisk og smertestillende virkning som fenylbutazon, men en markert lavere ulcerogen virkning. De to nye forbindelser har også en betraktelig anti- V. ; pyretisk virkning, selv om denne virkning er mindre enn for fenylbutazon. Det er imidlertid velkjent at ved behandling av reumatiske og artritiske lidelser er anti-inflammatoriske og smertestillende egenskaper av primær viktighet, mens anti-pyretisk virkning; riktignok er nyttig men allikevel av sekundær viktighet. De nye, forbindelser er således meget effektive midler til bruk ved behandling av reumatiske, artritiske og andre lidelser som fenylbutazon anvendes for, og de har den viktige fordel at de har en vesentlig lavere ulcerogen virkning.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R betyr 3-metyl-2-butenyl eller 4-metyl-3-pentenyl. Oppfinn-elsen omfatter også fremstilling av salter av slike forbindelser med fysiologisk akseptable kationer, f;eks. natrium-, kalsium-, 2-hydroksy-etylammonium- og tris-(2-hydroksy-etyl)-ammonium-saltene, og andre salter som er analoge med saltene av fenylbutazon..

Egenskapene for de hye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan illustreres ved resultatene av de farmakologiske forsøk som er foretatt og.som.er angitt i den følg-ende tabell.

Ved disse forsøk ble de forskjellige, forbindelser administrert per os, og de anvendte doser i mg/kg er vist i tabellen i parantes etter hvert resultat.

Bemerkninger

+ Resultatene er uttrykt på grunnlag av aktiviteten av fenylbutazon som er satt lik 100.

(1), (2), (3) Disse forsøk ble utført i alt vesentlig som beskrevet av henholdsvis (1) CA. Winter, International Symposium on non steroid anti-inflammatory drugs- September 1964 -

Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, side 190; (2) L.O.

Randall og J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409

(1957); (3) C. Bianchi, B. Lumachi og L. Pegrassi, Arzn.Forsch., 17, 246 (1957). (4) Den ulcerogene virkning ble bestemt hos Sprague-Dawley-hannrotter (vekt 200-220 g). Produktene ble administrert per os, i enkelt-doser, til dyr som var fastet i ca. 9 timer, idet dyrene ble holdt fastende, bortsett fra vann, under hele for-søkets varighet. Etter 15 timer fra administreringen ble 2 ml pr. rotte av en 1,5% (vekt/volum) oppløsning av FeCl^ administrert for å oppnå en bedre bedømmelse av skadene. Etter 1 time ble dyrene avlivet, mavene ble åpnet, forsiktig vasket med vann og dyp-pet i en 2% oppløsning av kalium-jern (III)-cyanid, surgjort med 1% saltsyre. Etter vasking med vann ble mavene undersøkt makro-skopisk. I den følgende beskrivelse og krav betyr betegnelsen "lavere" anvendt på alkyl- og alkanoyl-grupper, slike grupper inneholdende henholdsvis fra 1 - 6 og 2 - 6 karbonatomer.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser på følgende måte:

1) Omsetning av hydrazobenzen eller et reaktivt derivat derav med et reaktivt derivat av malonsyre med formelen:

(hvor R har den ovenfor angitte betydning og gruppene X er grup-

per som reagerer med hydrazobenzen, eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med formel I, f.eks. lavere alkoksygrupper eller halogenatomer), i nærvær av et ringslutnings-

middel under tilnærmet vannfrie betingelser. Eventuelt kan omsetningen utføres i to trinn ved å fremstille en forbindelse med formelen:

(hvor R og X ér som ovenfor angitt), fortrinnsvis en lavere alkylester (X=0-alkyl), og rihgslutning av forbindelsen med formel III i nærvær av et ringslutningsmiddel for å danne én forbindelse med formel I.

Ved en annen modifikasjon av denne reaksjon fremstilles en forbindelse med formel I' ved omsetning av en di-lavefe alkylester av raa-lonsyre og hydrazobenzen (eller et reaktivt derivat derav) med et halogenid med formelen R-Hal (hvor R har den ovenfor angitte betydning og Hal ér et halogenatom) i nærvær av et kondensasjons-

middel. Disse reaksjoner er diskutert i det følgende:

a) En di-lavéré al kylester med formel IT (X=0-lavére al-

kyl) , fortrinnsvis diétylesteren, kan omsettes méd hydrazobenzen

eller en lavere alkanoyléster derav, f.eks. N-acetylhydråzoben-

zen, i nærvær åv et basisk kondensasjonsmiddel, hensiktsmessig natriummetylat,-etylat eller -butylat, eller natriumamid under tilnærmet vannfrie betingelser. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av ét inért oppløsningsmiddel, f.eks.' etanol, butanol, toluen eller xylen, ved forhøyet temperatur, f.eks. reaksjons-blandingens kokepunkt, hvoretter oppløshingsmidlét avdestilleres for å gi en fast masse. Omsetningen kan også utføres ved at et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av den ovenfor angitte type, langsomt settes til en blanding av en di-lavere alkylester, fortrinnsvis diétylesteren, av malonsyre, hydrazobenzen og et halo-

genid R-Hal (hvor R har den ovenfor angitte betydning og Hal er et halogenatom, fortrinnsvis ét bromatom), hensiktsmessig i nær-

vær av inerte oppløsningsmidler, f.eks. av den ovenfor angitte type. Under tilsetningen av kondensasjonsmidlet økes reaksjons-blandingens temperatur langsomt opp til kokepunktet og blandingen kokes hensiktsmessig under tilbakeløpskjøling som fortsettes i ca. 1 time. Oppløsningsmidlet kan deretter avdestilleres forsikt-

ig inntil man får en fast masse.

b) Halogenider med formel II (X=halogen), fortrinnsvis klorider, kan omsettes med hydrazobenzen i nærvær av et syrebind-

ende middel, fortrinnsvis tertiære aminer, f.eks. pyridin, kino-

lin eller dimetylanilin, hensiktsmessig i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel så som eter eller kloroform. Eventuelt kan et overskudd av tertiært amin tjene som oppløsningsmiddel. Denne omsetning kan f.eks. utføres ved en temperatur fra 0 - 50°C.

c) Ved en variasjon av omsetningene beskrevet under a) og

b) ovenfor kan en forbindelse med formel III hvor X henholdsvis

er en lavere alkoksygruppe eller et halogenatom, anvendes som ut-gangsmateriale og ringsluttes i nærvær av henholdsvis et kondensasjonsmiddel eller et syrebindende middel.

2) Omsetning av 1,2-difenyl-3,5-diokso-pyrazolidin i nær-

vær av et syrebindende middel, eller av et alkalimetallsalt av nevnte pyrazolidin, med et halogenid med formelen R-Hal (hvor R

er som angitt ovenfor og Hal er et halogenatom) for å danne en forbindelse med formel I. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved å starte fra et alkalimetallsalt, hensiktsmessig natriumsaltet,

av 1,2-difenyl-3,5-dioksopyrazolidin, fortrinnsvis suspendert i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, benzen el-

ler dimetylsulfoksyd, eller ved å sette halogenidet R-Hal, fortrinnsvis bromidet langsomt til suspensjonen, hensiktsmessig ved romtemperatur eller over denne. Omsetningen kan fullføres ved oppvarming under tilbakeløpskjøling. Den resulterende, urensete forbindelse med formel I kan renses ved krystallisering fra eter eller etanol, fortrinnsvis fra eter, eller ved kromatografi.

3) Dehydratisering av en forbindelse med formelen:

hvor x er 1 eller 2, med et dehydratiseringsmiddel for å danne en forbindelse med formel I.

Denne omsetning utføres under vannfrie betingelser under anvendelse av f.eks. fosforoksyklorid, fosforoksybromid eller bortrifluorid (fortrinnsvis fosforoksyklorid) som dehydratiseringsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, hensiktsmessig et tertiært amin, f.eks. pyridin eller kinolin. Denne omsetning kan f, eks. utføres ved temperaturer fra 0 - 40°C. Den således erholdte urensete forbindelse kan renses ved krystallisering, f.eks. fra etanol eller eter. Forbindelser med formel IV kan erholdes ved vanlige metoder, f.eks. ved en Grighard reaksjon mellom det tilsvarende keton og metylmagnesiumbromid eller -jodid, hvor keton-et kan erholdes ved hydrolyse av det tilsvarende ketal, som igjen kan erholdes fra den tilsvarende malonsyreester og hydrazobenzen, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. 4) Omsetning under tilnærmet vannfrie betingelser av en forbindelse med formelen: (hvor R har den ovenfor angitte betydning) med et reaktivt derivat av karbonsyre, f.eks. et lavere alkyl-klorkarbonat eller -karbonat i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.

Forbindelsen med formel V kan erholdes ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. fra kloridet av den tilsvarende syre og hydrazobenzen.

Eventuelt kan omsetningen utføres i et enkelt trinn ved å starte fra en blanding av en lavere alkylester med formelen:

(hvor R er som ovenfor angitt og Alk er en lavere alkylgruppe), hydrazobenzen og et reaktivt derivat av karbonsyre i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.

Disse reaksjoner er diskutert i det følgende:

a) Omsetning under tilnærmet vannfrie betingelser av en forbindelse med formel V med et lavere alkyl-klorkarbonat, hensiktsmessig etyl-klorkarbonat, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel , hensiktsmessig natriumhydrid, eller pulverformig natrium. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved oppvarming av forbindelsen med formel V med et overskudd av etyl-klorkarbonat ved reaksjons-blandingens kokepunkt, f.eks. i 1 - 5 timer. Overskuddet av etyl-klorkarbonat kan deretter avdestilleres, og residuet oppløses i et oppløsningsmiddel, f.eks. i benzen, oppvarmes i nærvær av det basiske kondensasjonsmiddel for å fullføre reaksjonen, f.eks..under tilbakeløpskjøling i 8 - 16 timer, i nærvær av en 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. b) Omsetning under tilnærmet vannfrie betingelser av en forbindelse med formel V med et overskudd av et di-lavere alkyl -karbonat , hensiktsmessig dietylkarbonat, i nærvær av et kon-densas jonsmiddel så som natriumamid, natriumhydrid eller pulverformig natriummetall. Reaksjonsblandingen oppvarmes f.eks. under tilbakeløpskjøling i 12 - 24 timer.

c) Omsetning under tilnærmet vannfrie betingelser av

en blanding av en forbindelse med formel VI, hensiktsmessig etyl-esteren, hydrazobenzen, et di-lavere alkyl-karbonat, f.eks. dietylkarbonat, og et kondensasjonsmiddel, f.eks. natriumhydrid eller pulverformig natriummetall. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved at en blanding av en forbindelse med formel VI og di-lavere alkyl-karbonatet settes til en blanding (som holdes ved 50 - 100°C) av hydrazobenzen og en 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen eller xylen, idet omsetningen fullføres ved oppvarming av reaksjonsblandingen, hensiktsmessig under tilbakeløps-kjøling i 6 - 18 timer.

Forbindelsene med formel I erholdt.som ovenfor beskrevet isoleres hensiktsmessig fra reaksjonsblandingen som vandige oppløsninger av det tilsvarende alkalimetall- (f.eks. natrium-) salt, hvoretter oppløsningen surgjøres, f.eks. med saltsyre, og den således erholdte forbindelse med formel I renses ved krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, eter, heksan eller cykloheksan, eller ved kromatografi.

I ren form er de nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, generelt hvite, krystallinske, faste stoffer, uoppløselige i vann, oppløselige i vandige oppløsninger av al-kalimetaller ( med dannelse av de tilsvarende salter), oppløse-lige i etanol, metanol, benzen og eter.

Salter av forbindelsene med formel I kan erholdes ved nøytralisering med en ekvivalent av den tilsvarende base på van-lig måte. F.eks. kan alkalimetallsaltene av forbindelsen med formel I erholdes ved behandling med et alkalimetall i vann eller vandig alkohol, eller med et alkalimetallalkoholat i alkohol. Alkalimetallsaltene av forbindelsene med formel I er oppløselige i vann. Jordalkalimetallsaltene, f.eks. kalsiumsaltene, er generelt uoppløselige i vann og kan f.eks. erholdes ved en såkalt dobbelt-oppdelingsreaksjon mellom en vandig oppløsning av et opp-løselig salt, fortrinnsvis natriumsaltet, av en forbindelse med formel I og et vannoppløselig jordalkalimetallsalt. Eksempler på salter av forbindelser av formel I er natrium-, kalsium-, etanolamin- og trietanolamin-salter.

Forbindelsene med formel I eller salter derav, kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med minst ett farmasøy-tisk bæremiddel eller hjelpemiddel, og eventuelt kan preparatet også inneholde minst ett annet terapeutisk aktivt stoff.

De farmasøytiske preparater kan lages ved kjente metoder. For innvendig administrering foretrekkes generelt enhetsdoser, og hver slik enhetsdose inneholder fra 20 - 1000 mg, fortrinnsvis 50 - 500 mg, aktiv bestanddel.

For oral administrering kan forbindelsene med formel I hensiktsmessig lages som tabletter, belagte tabletter eller kaps-ler.

For rektal administrering formes forbindelsene fortrinnsvis som stikkpiller med vanlige hjelpemidler, f.eks. kakaosmør, glycerider av fettsyrer og/eller polyoksyetylenglykoler.

For parenteral administrering anvendes fortrinnsvis opp-løselige salter av forbindelser med formel I, og foretrukne form-er er ampuller inneholdende en lyofilisert masse av saltet.

For topisk anvendelse kan forbindelsene med formel I f.eks. anvendes i salver, kremer eller dermatologiske oppløsning-er, idet forbindelsene med formel I anvendes i en konsentrasjon på 1 - 10%, fortrinnsvis 5%, etter vekt.

Den daglige dose for voksne av de nye forbindelser vil generelt variere fra 50 - 1000 mg pr. dag for innvendig administrering, avhengig av naturen av den lidelse som behandles. For topisk anvendelse kan det topiske preparat påføres på det syke området flere ganger daglig ettersom nødvendig.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytter-ligere.

Eksempel 1

43,8 g (0,237 mol) hydrazobenzen settes til en oppløs-ning av natriumetylat erholdt ved å oppløse 6,55 g (0,285 mol) natrium i 125 ml vannfri etanol. 59,6 g (0,2612 mol) dietyl-3-metyl-2-butenyl-malonat tilsettes deretter under omrøring ved tilbakeløpstemperatur.

Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time, opp-løsningsmidlet avdestilleres deretter langsomt, og destillasjonen fullføres i vakuum. Det således erholdte faste residum oppløses i 400 ml vann og vaskes detter med eter. Oppløsningen surgjøres med 10%HC1 og det utskilte 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin renses ved krystallisasjon fra etanol (sm.p. 155-156°C).

Analyse:

Ved å gå frem på en analog måte og gå ut fra dietyl-4-metyl-3-pentenyl-malonat får man 1,2-difehyl-3,5-diokso-4-(4'-metyl-3'-pentenyl)-pyrazolidin. (sm.p. 136-137°C).

Analyse:

Eksempel 2

4,1 g (0,019 mol) 3-metyl-2-butenyl-ma"lonylklorid settes til en oppløsning av 3,41 g (0,043 mol) pyridin i 34 ml kloroform, mens temperaturen holdes ved O - 5°C. 3,61 g (0,019 mol) hydrazobenzen oppløst i 19 ml kloroform tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer, fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, deretter med 10% saltsyre og tilslutt med vann inntil vaskevannet er nøytralt overfor fenol-ftalein. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet, og det gjenværende 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3,-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin krystalliseres fra etanol (sm.p. 155-156°C).

Eksempel 3

14,5 g (0,097 mol) l-brom-3-metyl-2-buten dryppes inn

i en .suspensjon av 19 g (0,069 mol) av natriumsaltet av 1,2-difenyl-3,5-dipksopyrazolidin i 120 ml karbontetraklorid.

Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og tilbakeløpsbehandles deretter i 4 timer. Det utfelte,, faste stoff frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet vaskes omhyggelig med eter og oppløses på ny i vandig natriumhydroksyd.

Etter vasking med eter surgjøres den alkaliske oppløs-ning med 10% saltsyre, og det derved utfelte 1,2-difenyl-3,5-di-okso-4-(3'-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin krystalliseres fra eter.

(sm.p. 155-156°C)..

' Eksempel 4

3,87 g (0,0237 mol) l-brom-4-metyl-3-penten dryppes under omrøring ned i en oppløsning av 5 g (O,0182 mol) av natriumsaltet av 1,2-difenyl-3,5-dioksopyrazolidin i 40 ml dimetylsulfoksyd, mens temperaturen holdes ved 50-60°C. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved 60°C i 6 timer, oppløsningsmidlet avdestilleres under vakuum, og residuet behandles samtidig med 100 ml eter og 10 ml 10% saltsyre.

Eterlaget fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes.

Det således erholdte tjæreaktige produkt renses ved kromatografi på silikagel (oppløsningsmiddel: benzen, 9:1 benzen-etylacetat-blanding).

Den érholdte fraksjon inndampes til tørrhet, og resi- , duet utgnis med eter, hvorved man får 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(4<1->metyl-3'-pentenyl)-pyrazolidin, sm.p. 136-137°C. Eksempel 5

a) En oppløsning av 0,4 mol metylmagnesiumjodid i 200 ml vannfri eter dryppes ned i en oppløsning av 25,8 g (0,080

mol) 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-okso-butyl)-pyrazolidin i 400 ml vannfri benzen, mens temperaturen holdes ved 0-10°C.

Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer og spaltes deretter, med utvendig avkjøling, ved forsiktig tilsetning av en mettet oppløsning av ammoniumklorid.

Det vandige lag vaskes med eter og surgjøres med 10% saltsyre.

Forbindelsen 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-3'-hydroksy-butyl)-pyrazolidin utskilles som et tjaereaktig, fast stoff som stivner (sm.p. 145-146°C).

b) 10,15 g (0,030 mol 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-3'-hydroksy-butyl)-pyrazolidin oppløst i 50 ml pyridin settes dråpevis til en oppløsning av 7,2 g (0,047 mol) POCl3 i 13,8 ml pyridin, mens temperaturen holdes ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer og helles deretter i 40 ml vann. Oppløsningen reguleres til pH 5,4 med 15% saltsyre. Det utskilles et tjaereaktig, fast stoff som oppsamles og krystalliseres fra etanol for å gi 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-2' -butenyl)-pyrazolidin, (sm.p. 155-156°C). Ved å gå frem på analog måte, men ved å starte fra 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(4'-hydroksy-pentyl)-pyrazolidin får man 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-

(4'-metyl-3<1->pentenyl)-pyrazolidin

Eksempel 6 ... J

9,2 g (0,063 mol) av en oppløsning av 5-metyl-4-heks-. enoylklorid i 10 ml benzen settes under omrøring til en blanding av 10,55 g (0,057 mol), hydrazobenzen, 50 ml benzen, 2,47 g (0,068 mol) natriumhydroksyd og 20 ml vann, mens temperaturen holdes ved ca. 10°C. Den erholdte, gule, tette suspensjon omrøres ved romtemperatur i 45 minutter og filtreres deretter. Det erholdte, faste stoff vaskes med benzen og krystalliseres fra metanol for å gi 5-metyl-4-heksenoyl-N,N'-difenylhydrazin. 5 g (0,017 mol) 5-metyl-4-heksenoyl-N,N'-difenylhydra-zin og 9,22 g (0,085 mol) etyl-klorkarbonat tilbakeløpsbehandles i 5 timer, hvoretter overskudd av etyl-klorkarbonat avdestilleres. Det således erholdte, oljeaktige residum oppløses i 50 ml vannfri benzen og tilbakeløpsbehandles i 12 timer i nærvær av 1,23 g (0,025 mol) av en 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Reaksjonsblandingen spaltes deretter ved forsiktig tilsetning av vann under utvendig avkjøling.

Den vandige oppløsning vaskes med eter og surgjøres

med 10% saltsyre, og det utskilte 1,2-difenyl-3,5-diokso-4(3'-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin krystalliseres fra etanol (sm.p.

155-156°C).

Eksempel 7

2 g (0,0068 mol) 5-metyl-4-heksenoyl-N.,N' -difenyl-hydra-zin og 1,21 g (0,0102 mol) dietylkarbonat i 30 ml benzen tilbake-løpsbehandles i 18 timer i nærvær av 0,4 g (0,0102 mol) natrium-, amid. Etter avkjøling spaltes reaksjonsblandingen ved forsiktig tilsetning av vann, og det vandige lag vaskes med eter og sur-gjøres med 10% saltsyre. Det utfelte 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin renses deretter ved krystallisasjon fra etanol (sm.p. 155-156°C).

Eksempel 8_

En blanding av 7,19 g (0,046 mol) etyl-5rmetyl-4-hekson-at og 5,76 g (0,048 mol) dietylkarbonat settes til en blanding av 7,36 g (0,040 mol) hydrazobenzen, 8 g (0,167 mol) av en 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 120 ml vannfritt xylen, oppvarmet til 75°C. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbe-handles deretter i 12 timer, og etter avkjøling behandles den forsiktig med vann. Det vandige lag vaskes med eter og surgjøres med 10% saltsyre.

Det utfelte 1,2-difenyl^3,5-diokso-4-(3'-metyl-2<1->butenyl)-pyrazolidin krystalliseres deretter fra etanol (sm.p. 155-156°C) •• Ved å gå frem på analog måte, men ved å starte fra etyl-6-metyl-5-heptenoat får man 1, 2-difeny 1-3 , 5-diokso-4-(4 ' -metyl-3 ' -pentenyl .)-pyrazolidin.

Eksempel 9

12,5 g (0,039 mol) 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin oppløses ved oppvarming i en oppløsning av natriumetylat, erholdt fra 0,89 g (0,039 mol) natrium og 90 ml vannfri etanol. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, og man får natriumsaltet av 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3 '-metyl-2'-butenyl)-pyrazolidin som et elfenbenshvitt,fast stoff.

Eksempel 10

10 g av natriumsaltet av 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3'-metyl-2<1->butenyl)-pyrazolidin oppløst i 150 ml vann behandles under omrøring med en mettet, vandig oppløsning av kalsiumklorid inntil ikke mer bunnfall dannes. Det utfelte kalsiumsalt filtreres, vaskes med vann og tørres under redusert trykk.

Eksempel 11

En oppløsning av natriumetylat fremstilt ved oppløsning av 6,00 g (0,261 mol) natrium i 250 ml etanol, settes langsomt til 91,5 g (0,261 mol) N,N-difenyl-2-karboetoksy-5-metyl-4-heksenoyl-hydrazid i etanol. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i en time, derefter avdestilleres oppløsningsmidlet langsomt,

og destillasjonen fullføres i vakuum. Det således erholdte, faste residuum oppløses i vann og vaskes med eter. Oppløsningen sur-gjøres med 10% HCl,og man får 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-(3<1->metyl-2-butenyl)-pyrazolidin (sm.p. 155-156°C).

Claims

Analogifremgangsmåté for fremstilling av eh terapeutisk

aktiv forbindelse med formelen

hvor R betyr 3-metyl-2-butenyl eller 4-metyl-3-pentenyl,

karakterisert ved at aj hydrazobenzen eller et

reaktivt derivat derav omsettes med et reaktivt derivat av malpnsyre med formelen

(hvor R har den.ovenfor angitte betydning, og.gruppene X er grupper som reagerer med hydrazobenzen eller et reaktivt derivat derav for å danne en forbindelse med formel I), i nærvær av et ringslutningsmiddel under tilnærmet vannfrie betingelser;

eller b) 1,2-difenyl-3,5-dioksopyrazolidin eller et

alkalimetallsalt derav omsettes med en forbindelse med formelen R - Hal (hvor R er som ovenfor angitt og Hal er et halogenatom) i

nærvær av et syrebindende middel; eller c) en forbindelse med formelen

(hvor x er 1 eller 2) dehydratiseres med et dehydratiseringsmiddeljeller d) en forbindelse med formelen

(hvor R har den ovenfor angitte betydning) omsettes under tilnærmet vannfrie betingelser med et reaktivt derivat av karbonsyre, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel;

eller e) en forbindelse med formelen

(hvor R og X har de i krav 1 angitte betydninger, idet X f.eks.

er en lavere alkoksygruppe eller et halogenatom) ringsluttes for å danne en forbindelse med formel I, i nærvær av et ringslutningsmiddel, f.eks. et syrebindende middel;

eller f) en di-lavere alkyl-ester av malonsyre, hydrazobenzen eller et reaktivt derivat derav, og et halogenid med fcrmelen . R - Hal (hvor R har den i krav 1 angitte betydning og Hal er et halogenatom) omsettes i nærvær av et kondensasjonsmiddel;

eller g) en forbindelse med formelen

(hvor R er som angitt i krav 1 og Alk er en lavere alkylgruppe) og hydrazobenzen omsettes med et reaktivt derivat av karbonsyre i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.