NO127301B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127301B NO127301B NO01882/70A NO188270A NO127301B NO 127301 B NO127301 B NO 127301B NO 01882/70 A NO01882/70 A NO 01882/70A NO 188270 A NO188270 A NO 188270A NO 127301 B NO127301 B NO 127301B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- piperazine
- carbon atoms
- denotes
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- IBJBVEYYRONSKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperazin-1-ylethyl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NCCN1CCNCC1 IBJBVEYYRONSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av
nye benzamidoetylpiperaziner med bronkolytisk
aktivitet.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogi fremgangsmåte for
fremstilling av n/e benzamidoetylpiperaziner med bronkolytisk aktivitet og med den generelle formel I
hvor R, betegner et hydrogenatom, et lavere alkoksyradikal med 1-4 kari 'Ona toner, et aminoradLka 1 eLLer
.3t acylarr.inoradi-k.aL, hvor .icylgrcipp 5'n iivvjholder'
opp. til' 4-, y.jri qiiHtornar",.
' R0 i etegner; et hyJr.oge-n jtom -3 LI-ir et halogena toir.,
-st låvefe alkyifadikal'riioJ- l--V"<f>:ori--Of.i-itoi.i-3r éller
.é"t .nininor adi-kal,'eller
■R^ og R0. t otegne-r. s-a-tfi.en et .metylen !io>:syr j.rfit:.j!, Rj l- etegner--. et hydrogen i to;;.' 0-L.Le-r -it' n-.i Lbgenato;;:}
et lavere" aLkoks-yra.iir.oi meJ i--'' k^ri'0'iatO!::or,
eller et □ :::i-nor-idika.l,'.
R^ i'0.tegner " ot" hyJr.ogertoto:r.' eller et Lavere jlkyl-ra.Jiko.l ir.ed 1--1' kor-t orv.itO:::5r.,' K.y i' etegner':
=j) j t - r a dik a L -fcCH ,,) • .-
■ ivor
•ri -jr "0 oller on" irideks tr;» 1 til 3,-. R '•! stegner et" nydroganstoiii oller ot-ienyl- oller. h-jlogenfe-n/lra-dikal,. og
Y .i- "«togner' et hydrogen.itom eller et hologenato::.
oller ot iriotyLen--lio'kiyr.-,fJik:il,-' •-
:■• )■ 2t pyrimidyl eller pyr-i/ciiiylr-i-likaL
•c) et. 2-pyridyl eller"-et 3Lkoksy-2-pyrid-yirad.ik.ai, nvor ■ i Lkoksyandelen Ivir ira 1 til"! k.ir.i'On?itO[!;er,.
■og -Jeroo. ^'/isjorj-i-v.ltér med- :siinjr-jlske-oller organiske syrer.
^oriv-jtene. etter nærværende oppfinnelse or. nyo- og fremstilles v i'i on f roir.q »ngs;:iå te-soi:. :i sog. selv or kjent og so:n består i
•it ol : wizosyrTiorivnt mo:i den generelle formel -II'
hvor Z betegner et klora tom., eller et - OrODC^ i^ radikal, R 1 ]_ betegner.et hydrogenatom, et Ja vere alkoksyradikal med. 1-4 karbonatdmer, et nitroradikal, eller et acylaminoradikal, hvor acylgruppen inneholder-inntil 4 karbonatomer_, . , R'2 betegner et hydrogenatom eller' et. halogenatom, et lavere alkylradikal med.1-4 kårbonatomer eller et nitroradikal, eller R 1 ^ og R'2 betegner sammen et metylendioksyradikal og R<*>2 oetegner et hydrogenatom eller et halogenatom, et lavere alkoksyradikal med 1-4 kårbonatomer eller et nitroradikal, kondenseres med et disubstituert piperazin med den generelle formel III:
hvor R4 og R^ har foran angitte betydninger, og hvis R'^ eller R'^ eller R'g = NC^i reduseres det oppnådde nitroderivat med hydrogen i nærvær av eh katalysator for å danne dat tilsvarende aminodérivat.
En av de mest.tilfredsstillende' måter for.å utfore denne fremgangsmåte består i å- omsette, et syreklorid med den. generelle formel II, hvor Z betegner, et kloratom,, med. et piperazin' med den generelle formel III i i det vesentlige ekvimdlekylære mengder i oppldsning i et oppldsningsmiddel, f.eks. etere slik som tetrahydrofuran eller hydrokarboner med lavt koke-punkt slik som benzen, toluen eller x.ylen, ved en temperatur mellom 70-140 oC, i nærvær av 'en akseptor for saltsyren som dannes, og det er mulig at denne ■ akseptor er et tertiært amin, f.eks. trie.tyl amin, dimetylanilin eller pyridin. Generelt- . faller kondensasjonsprcti uktet ut og kan isoleres ved filtrering eller ekstraksjon i et surt medium.
I det tilfellet hvor, i derivatet med den generelle formel II, Z betegner et radikal 0-C0C2He) som fremstilles "in situ" med utgang fra tilsvarende benzosyre og etylkldrformiat, er det foretrukket å utfore, fremgangsmåten ved' lav temperatur (ca. -5°C) i dimetylformamid i nærvær' av et overskudd av piperazin III. Amidet som dannes under reaksjonen krystalliserer fra mediet og kan lett isoleres ved filtrering eller ved ekstraksjon med en mineralsyre.
I det tilfellet hvor R'^ eller R^ aller R'^ i- benzosyre-derivatet II som anvendes betegner et nitroradikal, reduseres nitroderivatet som oppnås i et polart opplosningsmiddel, slik som f.eks. en alifatisR -alkohol som er blandbar med vann ved vanlig temperatur,under et trykk innen,området 3-7 atmosfærer og i nærvær av platina -som katalysator.
Derivatene som oppnås etter nærværende oppfinnelse er svake baser som kan gi addisjonssalter med uorganiske eller organiske sterke s.yrer.-Blandt. de syrer som anvendes for å danne disse salter kan nevnes i mineral seriene, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre etc. og i de organiske serier, . eddiksyre, propionsyre,. maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, oksalsyre, benzoes.yre, metan-sulfonsyre etc..... Disse salter faller innenfor oppfinnelsens område.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt på Kofler-benken med mindre annet.er angitt.
Eksempel 1
1- C^- etoksy- benzamidoetyl) -*+-( 2- py r i dy 1) - piperazin
En blanding av 15 g V-etoksybenzoyl og 16,75 g 1-amino-etyl-^f-(2-pyridyl)-piperazin i 500 ml xylen ble oppvarmet under til-bakelopskjoling i 3 timer. Når reaksjonen var avsluttet ble blandingen kjolt og 28,5 g l-C+-etoksy-benzamidoet<y>l)- h-( 2-pyridyl)-piperazinmonohydroklorid som smelter ved 19<1>+°C ble filtrert av ved sugning; dette materiale ble behandlet med 350 ml 2-n natriumhydroksydopplosning ved 60°C i nærvær av 250 ml kloroform som opploste basen med den hastighet ved hvilken den ble frigitt. Kloroformen ble vasket med vann og oppldsnings-midlet fordampet; 23,5 g krystaller ble oppnådd, og disse ble omkrystallisert fra l+Oml etanol. Til slutt ble 22 g l-C+-etoksy-benzamidoetyl) - h-C2-pyridyl)-piperazin, smp. l50°C, oppnådd. l-aminoetyl-<1>+-(2-pyridyl)-piperazin, kp./Q.^ mm Rg: l+0-l+5°C, ble fremstilt ved omsetning av etylenimin med l-( 2-pyridyl.) --piperazinhydroklorid i etanol ved koking.
Eksempler 2 - h
De folgende derivater ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel. I r 2.. l-(M-.-e-tok'sy-penzaniidoe^ idmonohydrati smp..(kapiilårror) 2<+>9' - 25l°C (etanol.) fra +-etoksy-benzoylklorid'og 1-amino-etyl-V-piperonylTpiperazin,
^-/0,5'nm, Hg. -.l-W..;" -
3. Ir (+-etoksy-berizamiddetyl)-U-(Ms-p-f,luorpeni?hydr-yl) r-piperazin-, smp'. (kapillarrbr) r 15P°C' (vanrifri .etanol) fra k-etoksy-.ben^oylklopi"d og. ' i.-amiiroetyl-it-(bis-prfluorbenzhydryl)-
piperazin,' kp./ø^;; 'mn, Hg185 - l86°Cr
k.- 1- (3,+-irietyie'ridioksyTbenzamidoetyl) (2-pyri.dyl) -piperazin,. smp. (kapillarrbr) 1'.2 -~ l( >k°C (etanol) fra: 3>l+-metyleri^ioksy~ ■
■benzoylklorid .og ■l-ami"npetyl-l4-:(rj-pyri'dyl)-pipera'zin..
Eksempel- 5
l-(+- amino- berizamidoetyl)- t<-( 2- pyr. idyl) - piperazin
22,5 g. l-r(+Tnitro--benzamIdoetyl).-lf-(2-pyridyl)-pi'perazin, smp. 197°C, oppnå:; etter fremgangsmåten beskrevet, i .eksempel 1, bg utfor-fts'med utgang fra- 12,7 g V-nitrobenzbylklorid og.l^ g 1-aminoot yl-+-(2-py;r.idyl)-piperazin'1' 500 ml' vånnfri' xyleri. 20 g av denne forbindelse ble opplost, i 750 ml. etanol og den roniilterondo opplesning ble hydrogenert.ved - vanlig temperatur •i nærvær av l g platinuoksyd under et trykk inrién'området
' i- C utmosfæror. Når den teoretiske mengde hydrogen var blitt •A>vr;or'.bor-t blo katalysatoren filtrert fra- og-3A- av opplosnings-midl ot ford.-jmp^t; 1 lyserbd-hvi te..krystaller -av l-(+-... .'jLirdno-\ ><:T\/i.-irriido.o.tyl)r1)-(2-py ridyl )'-pipe'razin som" sineltér-:ved.■ lftfj - 13;.-.°C blo oppnådd '.vr/d krystallisasjon; Trimetansulfonat :;molt'jr.vfid :<1C - ;;ia-JC'(ctaribi>'.. •'
Eksempler '- 6- 23
De folgende derivater ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5: 6. 1-(+-amino-benzamidoetyl)-+-piperonyl-piperazintrihydroklor-idmohohydrat:* smp. (kapiilårror) :. 212 - 215° C (vannfri etanol) fra l-(+-nitr.o-benzamidoetyl)-+-piper6nyl-piperazin, smp. T38°C, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-piperonyl-piperazin.
■•• 7 • l-{+-amino-benzamidoetyl) -+- (2-pyrimidyl) -piperazin, srrip.
(kapiilårror) : 209 - 211°C (metanol) fra l-(+-nitro-benzamidoetyl) -+-( 2-pyrimidyl)-piperazin, smp. 222 - 22<1>+°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-^-(2-pyrimidyl)-piperazin, kp./Q^ mm Hg : 1+2 - 1++°C. 8. l-(+-amino-benzamidoetyl)-+-(3,3-difenylpropyl)-piperazin-trihydrokloriddihydrat, smp. (kapiilårror) : 180 - 195°C (etanol) fra l-(+-ni-tro-benzamidoetyl)-+-(3 ,3-dif enylpropyl)-piperazindihydroklorid, smp. -225 - 227°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(3,3-difenylpropyl)-piperazin. 9. l-(2-klor-+-amino-benzamidoetyl)-+-piperonyl-piperazintri-hydroklorid, smp. (kapiilårror) : 237 - 238°C (vannfri etanol) fra 1-(2-klor-+-nitro-benzamidoetyl) -+-piperonyl-piperazindi-hydroklorid, smp. 258 - 261°C, selv fremstilt fra 2-kl'or-+-nitrobenzoylklorid og l-amirioetyl-+-piperonyl-pipera_sin. 10. 1-(+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyrazinyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) : 207 - 208°C (isopropanol) fra l-(+-nitro-benzamidoetyl)-+-(2-pyrazinyl)-piperazin, smp. 1+0 - 1+1°C, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(2-pyrasin-yl)-piperazin, kp./Q ? mm Hg : 155 - 160°C. 11. 1- (2-klor-+-amino--benzamidoetyl) -+-( 2-py ridyl) -piperazin-trihydroklorid, smp. (kapiilårror) : 257°C med spaltning (vann
fri metanol) fra 1-(2-klor-+-nitro-benzamidoetyl) -+-.( 2-pyridyl) - piperazin, smp. 1%°C, selv fremstilt fra 2-klor-+-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. 12. 1-(+-amino-benzamidoetyl) -+- (bis-p-fluorbenzhydryl) -piperazin, smp. (kapiilårror) : 125- - 129°C (isopropanol) fra l-(+-.nitro-benzamidoetyl)-+-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin som var i formen av et harpiksaktig produkt, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin. 13 . l-(2-metoksy-+-amino-5-klor-benzamidoetyl.) -+-.( 2-pyridyl) - piperazin, smp. 191°C (metanol) fra 1-(2-metoksy-+-nitro-5-klor-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin som var i form av et harpiksholdig produkt, selv fremstilt fra 2-metoksy-+-nitro-5-klorbenzoylklorid og ■ l-aminoetyl-1+-(2-pyridyl)-piperazin. 1+. l-(2-fluor-+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 150°C (vannfri metanol) fra 1-(2-fluor-^-nitro-benzamidoetyl) ( 2-pyridyl) -piperazin, smp. 1+3 - 1+5°C, selv fremstilt fra 2-fluor-+-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. 15. 1-(3-metyl-+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) : 13+ - 136°C (vannfri isopropanol) fra 1-(3-metyl-+-nitro-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 157°C, selv fremstilt fra 3-metyl-+-nitrobenzoylklorid og. arriinoetyl-+-(2-pyridyl) -piperazin. 16. l-(2-arnino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. : 172 - 17+°C (etanol) fra l-('2-nitro-benzamidoetyl) -+-(2-pyridyl) - piperazin, smp.:129°C, selv fremstilt fra 2-nitrobenzoylklorid og l-arninoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. 17. 1- (3-arnino-bonzamidoetyl) -+-(2-pyridyl) -piperazin, smp. (kapiilårror) : 1+0°C (vannfri isopropanol) fra l-(3-nitro-bo.nzamidootyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 157°C, selv frem-
tilt fra 3-f'itrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piporaziri. 18. 1- gk -amino-benzoyl)-N-metylarainoetyl](2-pyridyl)-■-piperazin, smp. (kapiilårror) : 137 - 138°C (vannfri etanol) fra 1- [0+-nitrobe.nz.o.yl') -N-metylaminoetyl] -+-(2-pyridyl) -piperazin, smp. 135°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og 1-(N-metylaminoetyl)-<1->i--(2-pyridyl)-piperazin, kp./Q ^ mm Rg : 127 - 133°C . ■ '.
19• 1-(+-amino-benzamidoetyl)(+-pyridyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) : 2+5°C med spaltning (etanol ved 88%) fra 1-(+-nitro-benzamidoetyl)-+-(+-pyridyl)-piperazin, smp. 170 - 171°C, selv fremstilt.fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-<>>+-(+-pyridyl)-piperazin, kp./Q ^ mm Hg : 195 200°C.. 20. 1-(+-amino-benzamidoetyl)(6-metoksy-2-pyridyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) 125 - 128°C (etanol) fra 1-(+-nitro-benzamidoetyl)-+-(6-metoksy-2-pyridyl)-piperazin, smp. 150°C, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-V-(6-metoksy-2- pyridyl)-piperazin. 21. 1-(+-amino-benzamidoetyl) -1+-(1+-pyridyl-N-oksyd) -piperazin-dihydrat, smp. (kapiilårror) l80°C med spaltning (etanol) fra 1- (^-nitro-benzamidoetyl) (+-pyridyl-N-oksyd)-piperazin, smp. for monohydrat 222°C, med spaltning , selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(1+-pyridyl-N-oksyd) - piperazin. 22. 1-(+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl-N-oksyd)-piperazin, smp. (kapiilårror) ': 2+1 - 2+8°C (etanol ved 90%) fra l-(+-. nitro-benzamidoetyl)(2-pyridyl-N-oksyd)-piperazin, smp.
193°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og l-(aminoetyl)-+-(2-pyridyl-N-oksyd)-piperazin. 23. 1-(+-amino-benzamidoetyl)(+,+-bis-p-fluorfenyl-l-butyl)-piperazintrihydroklorid krystallisert med 1,5 mol vann, smp.
(kapiilårror) : 176 - 178°C, fra l-(+-nitro-bem;amidoetyl)
( +,+-bis-p-fluorfenyl-l-butyl)-piperazin, smp. : 85 - 87°C
med spaltning, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(+,+-bis-p-fluorfenyl-l-butyl)-piperazin.
Eksempel 2+.
1- ( 2- hydroksy- If- amlno- benzamidoetyl) -*+-.( 2- pyrldyl) - piperazin
Én opplosning av 21,7 g etylklorformiat i 30 ml vannfri dimetylformamid (D.M.F.) ble tilsatt ved -10°C til en opplosning av 18,3 g +-nitro-salicylsyre i 500 ml vannfri D.M.F. som inneholder 20,2 g trietylamin. En meget tynn suspensjon ble oppnådd og denne ble rbrt om i 2 timer ved -10°C. Derpå ble
+1,6 g 1-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin tilsatt til denne suspensjon i lopet av 30 minutter ved en temperatur -+°C. Den slik oppnådde felling fikk henstå ved romtemperatur i 20 timer, ble derpå suget, av og filtratet ble fordampet,under redusert trykk. Den slik oppnådde, oljeaktige rest ble opplost i 350 ml 2-n metansulfonsyre. Den svakt uopploselige fase.ble filtrert fra og filtratet gjort alkalisk med et overskudd av kaliumkarbonat. Basen ble ekstrahert flere ganger med kloroform og kloroformopplosningen ble vasket med vann, tbrket med kaliumkarbonat og fordampet under redusert trykk; 32 g av en rå oljeaktig base ble oppnådd. Denne base ble behandlet med 200 ml av en normal natriumhydroksydoppldsning,. Den uopploselige felling ble filtrert fra og den alkaliske opplosning ble noytralisert til pH 753 ned .200 ml normal saltsyreopplos-ning.
Derpå ble den vandige fase ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble fordampet og l+,5 g krystaller oppnådd. Dette produkt omkrystallisert fra 290 ml vannfri. etanol ga 6,5 g l-(2-hydroksy-+-nitro-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 185°C.
Ved hydrogenering av denne forbindelse etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble + g l-(2-hydroksy-+-amino-benzamido-e tyl)-+-(<::-py ridyl) -piperazin, smp. 2+0 - 2+5°C med spaltning
(metanol) oppnådd.
Eksempler "'5-J- '
De folgende derivater ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2<1>:-: 25. 1-(+-acetamid'o-benzamidoetyl)-+-(^-py.ridyl)-piperazindi-
hydrokloriddihydrat, smp.. (kapiilårror)' : 17+ - 175°C med.
spaltning (etanol) fra +-acetamidobenzoesyre,. etylklorformiat
og l-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. ' ' 2('.. 1- (2-metoksy-+-acetamido-5-klor-bénzamidoetyl)-+-(2-pyridyl) - piperazin, smp. l5!i°C (vannfri eter), fra 2-metoksy-+-acetamido-
5-klor-benzoesyre, smp. 1-93°C,. etylklorf ormiat og 1-aminoetyl-+ -( 2-pyrid.yl)-piperazin. , De nye derivater som oppnås ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen og deres fysiologiske tolererbare salter er i besiddelse -av verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper, særlig bronkolytiske, antianaf yliaktiske og gastrisk antisekretoriske egenskaper.
Deres giftighet er lav og LD^-q hos mus varierer fra 100 til> 1000 mg/kg ved intraperitoneal administrasjon.og fra +00 ti]
^<>>1200 mg/kg ved oral administrasjon..
Den bronko-dilatoriske virkning ble studert hos marsvin etter metoden, av H.. Konzett og R. Rossler ( Archv Exp. Path. u. Pharm.
195i 71 (19+0)).. De nye forbindelser, injisert intravenost
med doser.på 0,10 til 5 mg/kg, hemmer totalt ( T0Q%) brdnko-spasma, fremkalt ved intravenos injeksjon av .histamin,. seroton-in og acetylkolin. Ved anvendelse av proven etter A.K. Artuitnge (Brit. J. Pharmacol. 17_, 196 (19r.l)) beskytter de. nyo. forbi lid-elsene, administrert intraperitonealt ved doser på 1,25 til 20 mg/kg, ' j0% av marsvinene utsatt for en <]>\% histaminaorosol.
De nye forbindelser, administrert intraperitonealt ved soder
på 5 til 20 mg/kg, beskytter 50% av musene mot det anafylak-
tiske sjokk fremkalt ved den intravenose gjeninjeksjon av 0,2
ml av en opplosning av 1,5 mg/ml bovin albumin hos forbehand-
lete dyr med bovin albumin-injeksjon 14 dager tidligere.
Den gastisk sekretoriske virkning for de nye forbindelser hie
studert■etter metodene av H.Shay (Gastroenterology _26, 906
(1954)). Det ble funnet at forbindelsene etter oppfinnelsen
administrert intraperitonealt til rotter med doser på 5 til 30 mg/kg vesentlig hemmer volumet av sekresjoner og deres kon-
sentrasjon i fri aciditet.
De foran beskrevne farmakologiske egenskaper såvel som den ,
lave giftighet tillater bruken av de nye forbindelser i tera-
pi, særlig ved behandling av bronkospasmaer, anafylaktisk sjokk og gastrisk hypersekresjon.
Claims (1)
1.■ Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye benzamidoetylpiperaziner med bronkolytisk aktivitet og med den genene lie formel I:
hvor R^ betegner et hydrogenatom,' et lavere alkoksy- radikal med 1-4 kårbonatomer, et aminoradikal eller et <') cy lam Lnorad ik a 1, hvor acylgruppen inneholder opp tii 4 karbona tomer,
R2 betegner et .hydrogenatom eller.et halogenatom, et lavere alkylradikal mad 1-4'kårbonatomer.eller et aminoradikal, eller R^ og R2 betegner sammen e t metylendioksyradikal, betegner et hydrogenatom eller.et halogenatom,
et lavere alkoksyradikal.med 1-4 kårbonatomer, eller et aminoradika1;
R4 betegner et - hydrogenatom eller et lavere alkylradikal med 1-4 kårbonatomer, R^ betegner: a) et radikal
hvor
n er 0 eller en indeks fra 1 til 3,
R betegner et hydrogenatom eller et. fenyl- eller halogenfenylradikal, og
Y betegner et hydrogenatom eller et halogenatom eller et metylendioksyradikal, b) et pyrimidyl eller pyrazinylradikal, c) et 2-pyridyl eller et alkoksy-2-pyridylradikal,
hvor alkoksyandelen har fra 1 til 4 kårbonatomer,, og deres addisjonssalter med mineralske eller organiske.syrer, karakterisert ved at et. benzosyrederivat med den generelle formel II:
hvor Z betegner et kloratom eller et -0-000211^ radikal, R'^ betegner et hydrogenatom> et lavere alkoksyradikal med 1-4 kårbonatomer,.et nitroradikal eller et •acylarninoradika 1, hvor acylgruppen inneholder inntil 4 kårbonatomer,
R<1>2 betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, et lavere alkylradikal med 1-4. kårbonatomer eller et nitroradikal, eller R'^ og R'2 betegner sammen ef metylendioksyradika1 og R'2 betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, et lavere alkoksyradikå1 med 1-4 kårbonatomer eller et nitroradikal, kondenseres med et disubstituert piperazin med den generelle formel III:
hvor R^ og R^ har foran angitte betydninger,
og hvis R'^ eller R'2 eller R'^ = NG^ reduseres det oppnådde nix.roderivat med hydrogen i nærvær av en katalysator for å danne det tilsvarende aminoderivat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB26437/69A GB1279843A (en) | 1969-05-23 | 1969-05-23 | Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO127301B true NO127301B (no) | 1973-06-04 |
Family
ID=10243600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO01882/70A NO127301B (no) | 1969-05-23 | 1970-05-15 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3705899A (no) |
| AT (1) | AT294108B (no) |
| BE (1) | BE750766A (no) |
| BR (1) | BR7019217D0 (no) |
| CH (1) | CH527202A (no) |
| DK (1) | DK136314B (no) |
| ES (1) | ES379913A1 (no) |
| FR (1) | FR2051556B1 (no) |
| GB (1) | GB1279843A (no) |
| NL (1) | NL144276B (no) |
| NO (1) | NO127301B (no) |
| SE (1) | SE363631B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345449A (en) * | 1971-05-14 | 1974-01-30 | Science Union & Cie | Pyridylpiperazines and process for their preparation |
| US3998828A (en) * | 1975-01-31 | 1976-12-21 | Pfizer Inc. | 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide |
| US3936455A (en) * | 1975-01-31 | 1976-02-03 | Pfizer Inc. | Piperidinesulfonylurea derivatives |
| US4052507A (en) * | 1975-11-07 | 1977-10-04 | Pfizer Inc. | Piperidinesulfonylurea derivatives |
| ZA825719B (en) * | 1981-09-03 | 1983-06-29 | Recordati Chem Pharm | Alkanoylanilides |
| FR2535718A1 (fr) * | 1982-11-09 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| JPS59118765A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| ZA848005B (en) * | 1983-10-17 | 1985-05-29 | Duphar Int Res | Blood-pressure lowering piperazine derivatives |
| US4778796A (en) * | 1985-07-19 | 1988-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| IL101722A (en) * | 1991-05-02 | 1996-05-14 | Wyeth John & Brother Ltd | History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5659033A (en) * | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| WO2003008559A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Medical College Of Georgia Research Institute | Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders |
| US20060194814A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-08-31 | Vassilios Papadopoulos | Benzamide compounds |
| AU2004244982A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Georgetown University | Anti-HIV benzamide compounds |
| BRPI0614577A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-04-05 | Hoffmann La Roche | derivados de piperidina e piperazina como antagonistas de p2x3 |
| HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0600808A3 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR101318690B1 (ko) * | 2008-10-02 | 2013-10-16 | 주식회사 녹십자 | 우울 장애 치료용 아릴피페라진-함유 피롤 3-카복스아미드 유도체 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
| NL297170A (no) * | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
| NL129219C (no) * | 1965-12-16 |
-
1969
- 1969-05-23 GB GB26437/69A patent/GB1279843A/en not_active Expired
-
1970
- 1970-05-11 US US36486A patent/US3705899A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-05-15 NO NO01882/70A patent/NO127301B/no unknown
- 1970-05-21 DK DK259170AA patent/DK136314B/da unknown
- 1970-05-21 BE BE750766D patent/BE750766A/xx unknown
- 1970-05-21 FR FR707018538A patent/FR2051556B1/fr not_active Expired
- 1970-05-22 SE SE07095/70A patent/SE363631B/xx unknown
- 1970-05-22 BR BR219217/70A patent/BR7019217D0/pt unknown
- 1970-05-22 CH CH764570A patent/CH527202A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-05-22 NL NL707007407A patent/NL144276B/xx unknown
- 1970-05-25 AT AT466770A patent/AT294108B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-06-21 ES ES379913A patent/ES379913A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3705899A (en) | 1972-12-12 |
| BR7019217D0 (pt) | 1973-03-07 |
| CH527202A (fr) | 1972-08-31 |
| GB1279843A (en) | 1972-06-28 |
| NL144276B (nl) | 1974-12-16 |
| DK136314C (no) | 1978-02-27 |
| ES379913A1 (es) | 1972-09-16 |
| DE2024350A1 (de) | 1970-11-26 |
| AT294108B (de) | 1971-11-10 |
| FR2051556B1 (no) | 1973-08-10 |
| DK136314B (da) | 1977-09-26 |
| FR2051556A1 (no) | 1971-04-09 |
| BE750766A (fr) | 1970-11-23 |
| DE2024350B2 (de) | 1975-08-07 |
| SE363631B (no) | 1974-01-28 |
| NL7007407A (no) | 1970-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO127301B (no) | ||
| JP3880842B2 (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| Taylor et al. | A general method of alkylation and alkenylation heterocycles | |
| NZ270816A (en) | (biphenyl)piperazine derivatives, pharmaceutical compositions | |
| FI63934B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-(4-substituerad piperidino)kinazoliner anvaendbara foer behandling av brstande hjaertfunktion | |
| NO159091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater. | |
| IL97424A (en) | Use of guanidine for the preparation of a medicinal product with anti-neuropfed Y activity | |
| KR880002011B1 (ko) | 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리디온-1-일)부틸]-1-피페라지닐]피리딘 및 그의 제조방법 | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| AU705683B2 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| SU545256A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей | |
| NO172118B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin | |
| US3647794A (en) | S-triazine compounds | |
| HU190899B (en) | Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds | |
| NO159999B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive substituerte 2-fenyl-2-(pyridyloksy)-etylamin-derivater og isostere forbindelser. | |
| US3790586A (en) | Imidazo-pyridine derivatives | |
| US3953463A (en) | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials | |
| US3573310A (en) | 1-substituted derivatives of 2-indolinone | |
| EP0345533A1 (en) | Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents | |
| HU191869B (en) | Process for producing new nicotinamide-1-oxide derivatives of histamine h-2 receptor-blocking activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4414389A (en) | 4-Substituted-piperidino carboxamides | |
| NO834438L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| US2459367A (en) | 1,4-di (heterocyclic substituted) piperazines | |
| US2952685A (en) | Phenylacetic esters having two basic substituents and production thereof |