[go: up one dir, main page]

NO834438L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater

Info

Publication number
NO834438L
NO834438L NO834438A NO834438A NO834438L NO 834438 L NO834438 L NO 834438L NO 834438 A NO834438 A NO 834438A NO 834438 A NO834438 A NO 834438A NO 834438 L NO834438 L NO 834438L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
ylmethyl
pyrimidin
oxopyridin
Prior art date
Application number
NO834438A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Henry Brown
Derek Anthony Rawlings
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO834438L publication Critical patent/NO834438L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Dc Digital Transmission (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Optical Filters (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrimidinon-derivater, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder slike histaminantagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv endogen forbindelse i pattedyr, utøver sin virkning ved interaksjon med bestemte seter som kalles reseptorer. En reseptortype er kjent som histamin H^-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 2_7, 427 (1966)) og virkningene av histamin via disse reseptorer inhiberes av medikamenter som vanligvis omtales som "antihistaminer" (histamin H^-antagonister), hvorav mepyramin er et kjent eksempel. En annen type histaminreseptorer er kjent som r^-reseptor (Black et al., Nature 1972, 236, 385). Disse reseptorer blokkeres ikke av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer disse histamin f^-reseptorer kalles histamin r^-antagonister.
Histamin I^-antagonister kan benyttes ved behandling av sykdomstilstander som er forårsaket av den biologiske virkning av histamin via r^-reseptorer, for eksempel som inhibitorer av mavesaftsekresjonen, ved behandling av inflammasjoner utløst av histamin I^-reseptorer og som midler som virker på
det kardiovaskulære system, for eksempel som inhibitorer av histaminvirkninger på blodtrykket via histamin r^-reseptorer.
Cimetidin er et eksempel på en histamin r^-antagonist. Cimetidin har vist seg anvendelig ved behandling av duodenal, gastrisk, recidiverende og stomal ulcerasjon, samt øsofageal reflux og ved behandling av pasienter som har høy risiko for hemoragi i øvre gastrointestinaltrakt.
Under enkelte fysiologiske betingelser påvirkes den biologiske virkning av histamin både gjennom histamin H^- og r^-reseptorer, hvor blokkering av begge reseptortyper er ønskelig. Slike tilstander innbefatter histamin-forårsaket inflammasjon, for eksempel hudinflammasjoner, og hyper-sensitive reaksjoner på histaminvirkningen ved H^- og r^-reseptorer, for eksempel allergier.
Gjennom foreliggende oppfinnelse oppnås en forbindelse
med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R i er 2- eller 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med C. I -b,alkvl, halogen, trifluormetyl eller hydroksvmetyl;
2-tiazolyl;
2-guanidino-4-tiazolyl som eventuelt er substituert med klor, brom eller C„ ^alkyl;
1 — o
2- (5-amino-1,3,4-tiadiazolyl) ;
3- isotiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom;
3-(1,2,5)-tiadiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom;
2-pyridyl som eventuelt er substituert med en eller flere C. ,alkyl, C ,alkoksy, halogen, amino eller hydroksy-1-6 1-6 3 4 grupper eller substituert i 4-stillingen med R R N(CH„) -, 3 4 hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, C^_galkyl, aryl(C^_g)alkyl, heteroaryl(C^_g)alkyl, hydroksy-(C. alkyl, halogen(C. ,) alkyl eller C0Qcykloalkyl;
I —D \ ~0J —O
eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 5-8 leddet mettet ring; og m er 1-6;
2-furyl eller 2-tienyl som begge eventuelt er substituert i 5-stillingen med R R NtCI^) -/ hvor R og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, C^_galkyl, C^gCykloalkyl, halogen(C^_g)alkyl, C3_6alkenyl, aryl (Cj _g) alkyl, C3_6~alkynyl, hydroksy(Cj _g)alkyl, Cj ^alkoksy (Cj _g) alkyl, trifluor(C^_g)alkyl, amino(C^_g)alkyl, _3alkylamino-(C^g) alkyl eller di-( C^ _3> alkylamino ( C^ _g) alkyl; eller R^ og R sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 5-8 leddet mettet ring;
fenvl som eventuelt er substituert med C, ,,alkvl, ,-1-6 ~ 1-6 alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino,
C. ,alkylamino, C. ,alkanovlamino, di(C. ,)alkylamino
1 —b 1 —b ~ I —b
eller cyano og eventuelt ytterligere substituert i en av 3-, 4- eller 5-stillingene med -(CH„) NR5R6,
crc 2 m -OCH2CH2NR R eller -OCf^Cr^Cr^NR^ ;
X er metylen, eller dersom R 1 eventuelt er substituert pyridyl
eller fenyl, kan X også være oksygen;
Y er svovel eller metylen, idet det forutsettes at minst en av
X og Y er metylen;
Z er hvdrogen eller C. ,alkvl;
I — D
A er Cj^metylen eller - (CH2) ^WfCH,,) , hvor W er oksygen eller
svovel og summen av p og q er fra 1 til 4;
R 2 er en pyridon-del som i nitrogenatomet er substituert med en 7 7 8 9 8 9
gruppe R , hvor R er -(CH2) NR R , hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, C^^alkyl, C3_gCyklo-alkyl, C3_6alkenyl, aryl(C^_g)alkyl, C3_6alkynyl, hydroks<y->
(C^gjalkyl, C1_3alkoksy(C1_g) alkyl, trif luor (Cj _g) alkyl, amino(C, ,)alkvl, C, Oalkvlamino (C. ,) alkyl eller
i-b l-j 8 ~ 9 di(C^_3)alkylamino(C^_g)alkyl; eller R og R sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en pyrrolicfin, piperidin eller heksahydroazepin-ring, og r er 2 til 6; eller R<7>er C^alkyl, C^^cykloalkylCj _galkyl, hydroksyC2_6alkyl, _6alkoksyC2_galkyl, aryl-Cj _g)alkoksyC2_galkyl, aryloksy<C>2_galkyl eller aryl(C^ _g)-alkyl; og pyridon-delen eventuelt er substituert med C|_^alkyl, C^_^alkoksy, hydroksy, halogen, amino eller
fenoksy;
idet det forutsettes når X, Y og A hver betyr metylen, at R 7 er C^_^alkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, C^_^-alkoksy eller aryl, at Z er hydrogen og at R^ ikke er 2-pyridyl disubstituert i 3-stillingen av halogen, amino, C^_^-alkyl eller C3_^alkoksy og i 5-stillingen av halogen, amino eller C^_^alkyl.
Det skal her med alkyl og alkoksy forstås grupper som kan være rette eller forgrenede. Generelt foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, prop-1-yl og prop-2-yl. Generelt foretrukne alkoksygrupper er metoksy, etoksy, prop-1-oksy og prop-2-oksy. Uttrykket "aryl" innbefatter fenyl eller substituert fenyl, for eksempel fenyl som er substituert med en eller flere Cj^alkyl, Cj _3alkoksy eller halogengrupper. Uttrykket "hetero-aryl" innbefatter tienyl og furyl.
I en utførelsesform av oppfinnelsen kan R 1 være 2- eller 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med C, ^alkyl, halogen, trifluormetyl eller hydroksymetyl; 2-tiazolyl; 2-guanidino-4-tiazolyl som eventuelt er substituert med klor, brom eller C^_galkyl; 2- i5-amino-1,3,4-tiadiazolyl); 3-isotiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom; 3-(1,2,5)-tiadiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom; 2-pyridyl som eventuelt er substituert med en eller flere Cj_galkyl, _galkoksy, halogen, amino eller hydroksy-grupper eller substituert i 4-stillingen med en gruppe
10 11 10 11
R R NCH2-/hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^_galkyl eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en pyrrolidin- eller piperidin-ring; 2-furyl eller 2-tienyl som begge eventuelt er substituert i 5-12 13" 12 stillingen med R R N(CH„) -, hvor m er 1 til 6, og R og
13
R uavhengig av hverandre er hydrogen, galkyl, C^gCyklo-alkyl, C^^alkenyl, aryl (Cj _g) alkyl, C^^alkynyl, hydroksy-(Cj _g) alkyl, ^alkoks<y>(C| _g)alkyl, trif luor (C^ _g) alkyl, amino-(C^gjalkyl, ^alkylamino (Cj _g) alkyl eller di (Cj _^) alkylamino-(C^_g) alkyl; eller R^ og R^ 3 sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en pyrrolidin-, piperidin- eller heksahydroazepin-ring; fenyl, eventuelt substituert med C^_galkyl, C|_galkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, _galkylamino, _galkanoylamino, di(C^_g)alkylamino eller cyano, og dessuten eventuelt substituert i hvilken som
12 13
helst av 3-, 4- eller 5-stillingene med -(CH2)mNR R , -OCH2CH2NR12R13 eller -OCH2CH2CH2NR1 2R[3;
under forutsetning av at X er metylen dersom R^ er en eventuelt substituert pyridyl-rest.
R er hensiktsmessig 2- eller 4-imidazolyl substituert
med metylen, brom eller klor.
R 1 er hensiktsmessig 2-guanidino-4-tiazolyl.
R^ er hensiktsmessig 2-pyridyl substituert med metyl, etyl, hydroksy, metoksy, etoksy, klor, brom eller jod. Fortrinnsvis sitter substituentene i 3-stillingen, for eksempel 3-brom eller 3-hydroksy. R 1 kan Også hensiktsmessig være 2-pyridyl substituert i 4-stillingen med en gruppe R 3 R 4(CH») hvor R 3 , R 4 og m er som tidligere angitt, m er hensiktsmessig 3 4 1. R og R kan uavhengig av hverandre være hydrogen eller Cj_galkyl eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, utgjøre en pyrrolidin- eller piperidin-ring. Fortrinnsvis er R 2-pyridyl som i 4-stillingen er substituert med dimetylaminometyl, pyrrolidinometyl eller piperidinometyl.
R er hensiktsmessig 2-furanyl eller 2-tienyl substituert 5 6 5 6
i 5-stillingen med en gruppe R R NCH--, hvor R og R er som
5 6
tidligere angitt. R og R er hensiktsmessig uavhengig av hverandre valgt fra C^_galkyl, trifluorC^_galkyl, for eksempel trifluoretyl, eller utgjør sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, en piperidin- eller pyrrolidin-ring.
5 6 Fortrinnsvis er R metyl eller etyl. Fortrinnsvis er R hydrogen, metyl eller etyl. Ifølge en spesielt foretrukket utførelsesform utgjør R 5 R 6NCH_- dimetylaminometyl. Ifølge en annen foretrukket utførelsesform utgjør R 5 R 6NCr^- piperidinometyl . R er hensiktsmessig fenyl som i 2-stillingen enten er usubstituert eller substituert med C1 . —b,alkyl, for eksempel metyl, C^_galkoksy, for eksempel metoksy, hydroksy, halogen så som klor, trifluormetyl, amino eller cyano. Fortrinnsvis er fenylringen substituert i 2-stillingen med metoksy eller klor når den ikke har andre substituenter. Fenylringen er fortrinnsvis usubstituert i 2-stillingen når den har en substituent i 3-, 4- eller 5-stillingen. En sådan substituent er hensikts-5 6 5 6
messig en gruppe R R NCH»-, hvor R og R er som tidligere angitt. I så fall er R 5 fortrinnsvis C^_galkyl, for eksempel metyl eller etyl, eller trifluoretyl, og R^ hydrogen eller C.,,alkyl, for eksempel metyl eller etyl. I en særlig foretrukket utførelsesform utgjør R 5 R 6NCH„- dimetylaminometyl. I
en annen foretrukket utførelsesform utgjør R 5 R 6NCE^- piperidinometyl .
X er hensiktsmessig metylen. Fortrinnsvis er X oksygen
nåo r R 1 er fenyl som er substituert med en gruppe R 5 R 6NfCr^^-eller pyridyl substituert med en gruppe R^R^N(Cf^)m-.
Fortrinnsvis er Y svovel.
En foretrukket forbindelsesklasse er den hvor R<1>XYCH2CH2NH- har under-formelen (i):
14 15
hvor R og R uavhengig av hverandre er C^_galkyl eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en pyrrolidin- eller piperidin-ring; R^ er 4-pyrid-2-yl, 5-furan-2- yl eller 1,3-fenylen; og X og Y er som tidligere angitt.
14 15
R og R kan begge med fordel være metyl eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danne en piperidin-ring.
R 1 6 er hensiktsmessig 5-furan-2-yl eller 1,3-fenylen, fortrinnsvis 5-furan-2-yl.
Foretrukne R 1-X-Y-grupper innbefatter: 3- metoksypyrid-2-yletyl, 5-metyl-4-imidazolylmetyltio og 2- guanidino-4-tiazolylmetyltio og spesielt:
3- dimetylaminometylfenoksyrnetyl,
3- piperidinometylfenoksymetyl,
5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio,
4- dimetylaminometylpyrid-2-ylmetyltio,
4-piperidinometylpyrid-2-ylmetyltio,
4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksymetyl og
4-piperidinometylpyrid-2-yloksymetyl.
Fortrinnsvis er Z hydrogen.
A er hensiktsmessig et rett eller forgrenet alkylen, fortrinnsvis rett, og spesielt metylen. A kan alternativt være
-(CH_) W(CH„) , hvor W er oksygen, p er null og q er 1....
z p / q
(dvs. -OCH2-). Andre betydninger av A er f.eks. metoksymetyl, metyltiometyl, metoksyetyl og metyltioetyl.
Forbindelsene med formel (I) er vist og omtalt som 4-pyrimidonderivater, men foreligger i likevekt med de korresponderende 6-pyrimidon-tautomerer. I noe mindre grad foreligger forbindelsene også som hydroksy-tautomerene, og pyrimidonringen kan også foreligge i følgende tautomere former:
R 2 er en pyridonring som i nitrogenatomet er substituert med R 7 og kan foreligge i en hvilken som helst av de isomere formene (a) - (f):
De isomere formene (a), (b), (d) og (e) er fordelaktige, og av disse er formene (a) og (b) foretrukket med form (d) av særlig interesse.
R 7 er hensiktsmessig en gruppe R 8 R 9 N(CH„) -, hvor r, R<8>og R 9 er som tidligere angitt. Mer hensiktsmessig står R 8 for
C...alkyl, for eksempel metyl eller etyl eller for trifluor-1-0 Q
etyl og R for hydrogen eller C ,alkyl, for eksempel metyl eller etyl. I en annen utførelsesform utgjør R 8 R 9N- piperidin eller pyrrolidin.
Betydningen av r er hensiktsmessig 2, 3 eller 4, fortrinnsvis 2.
I en foretrukket utførelsesform er R 7 således dimetylaminoetyl, piperidinoetyl eller N-(2,2,2)-trifluoretyl-N-metyl-aminoetyl.
R 7 kan hensiktsmessig også være aryl(C^_g)alkyl, for eksempel benzyl, p-hydroksybenzyl eller fenetyl, eller C_j_galkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller n-pentyl.
Spesielt foretrukne R 7-betydninger er metyl, etyl, n-butyl, benzyl eller dimetylaminoetyl.
Virkningen av forbindelsene med formel (I) som histamin r^-antagonister, kan demonstreres på uretan-anestetiserte rotter gjennom deres evne til inhibering av histamin-stimulert sekresjon av mavesaft fra lumen-perfuserte mavesekker og til reversering av histamin-indusert inhibering av kontraksjoner i isolerte rotte-uterus. Dette er histaminvirkninger som ifølge Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 21_ 247 (1966), ikke virker via histamin -reseptorer.
Histamin H2~antagonistvirkningen av forbindelsene kan også vises gjennom inhiberingen av histamin-stimulert syre-sekresjon i hunder med Heidenhain-lommer, gjennom inhiberingen av histamin-indusert tachykardi i det isolerte høyre atrium fra marsvin og gjennom inhiberingen av histamin-indusert vaso-dilatering hos anestetisert katt.
Målingen av inhiberingen av den histamin-stimulerte sekresjon av mavesaft fra lumen-perfuserte mavesekker hos uretan-anestetiserte rotter og av inhiberingen av histamin-indusert tachykardi i isolerte høyre atrier fra marsvin, er utførlig beskrevet i vår Europeisk patentpublikasjon 0049173.
Som illustrasjon av aktivitetsnivået i de fremstilte forbindelser, kan nevnes at vi har fastslått at produktene i eksemplene har ED^Q-verdier på mindre enn 1 mikromol/kg i.v. ved testingen på lumen-perfuserte rotter, og pA2~verdier på
mer enn 6 i marsvin-atrium forsøkene.
Forbindelsen fra eksempel 2 har en uventet gunstig effekt
i forhold til analoge kjente forbindelser, f.eks. Eksempel 7 i EP-A-3677, ved at den er mer effektiv etter intraduodenal administrasjon til anestetiserte rotter. Inhiberingen av histamin-stimulert sekresjon av mavesaft i uretan-anestetiserte rotter ble målt etter intraduodenal og intravenøs injeksjon av testforbindelsene. For forbindelsen fra eksempel 2 var den nødvendige intraduodenale dose for å bevirke 50 % inhibering bare 3 ganger den intravenøse dose som trengtes for å gi en tilsvarende virkning, og for forbindelsen fra eksempel 10 utgjorde den nødvendige intraduodenale dose 10 ganger den intravenøse dose. Derimot fordret forbindelsen fra Eksempel 7
i EP-A-3677 en intraduodenal dose som var 500 ganger den intra-venøse dose som trengtes for 50 % inhibering av syresekresjonen. God effekt etter intraduodenal injeksjon er en indikasjon på
at peroral administrasjon vil ha god effekt.
For å benytte forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav til medisinske formål, tilberedes de vanligvis som farmasøytiske preparater i overens-stemmelse med vanlig farmasøytisk praksis.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan gis peroralt, parenteralt, subkutant eller rektalt.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter som er peroralt virksomme, kan tilberedes som siruper, tabletter, kapsler og pastiller. Et sirup-preparat vil i alminnelighet bestå av en suspensjon eller opp-løsning av forbindelsen, resp. saltet, i et egnet flytende bæremiddel, f.eks. etanol, glycerin eller vann tilsatt et aroma- eller farvestoff. Når det er tale om tablettpreparater, kan et hvert egnet farmasøytisk bæremiddel som rutinemessig benyttes for fremstilling av faste preparater, benyttes. Eksempler på slike bæremidler er magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen, resp. saltet, i et sterilt, vandig bæremiddel eller en parenteral akseptabel olje.
Typiske preparater for hud-administrasjon er lotions og kremer hvor forbindelsen med formel (I) eller salter derav forekommer i et flytende bæremiddel.
Et typisk suppositoriepreparat omfatter en forbindelse
med formel (I) eller et farmasøytisk, akseptabelt salt, som er virksomt ved denne administrasjonsmåte, med et binde- og/eller glattemiddel som gelatin eller kakaosmør eller andre lavt-smeltende vegetabilske vokser eller fett.
Preparatene fremstilles fortrinnsvis i form av enhets-doser som tabletter eller kapsler slik at pasienten selv kan ta en enkeltdose.
Normalt vil preparatene bli gitt for behandling av mavesår og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre på samme generelle måte som ved anvendelse av kjente histamin r^-antagonister, idet det for doseringsnivåene tas hensyn til foreliggende forbindelsers styrke i forhold til kjente histamin r^-antagonister. En voksen pasient vil således få en oral dose på mellom 15 mg og 1500 mg, fortrinnsvis mellom 20 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 1,5 mg og 150 mg, fortrinnsvis mellom 5 mg og 20 mg av forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base, idet preparatet gis 1 til 6 ganger daglig.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, omfatter: a) omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III) :
hvor R 1 , X, A, Y, Z og R 2 er som tidligere angitt og Q er en gruppe som kan fortrenges av amin; eller b) for forbindelser med formel (I), hvor X er metylen og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (IV):
hvor R<1>er som tidligere angitt og L er en del som kan fortrenges av tiol, med en forbindelse med formel (V):
hvor A, Z og R 2 er som tidligere angitt; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (VI):
hvor R<1>, X og Y er som tidligere angitt, med en forbindelse
med formel (VII):
2 17 hvor Z, A og R er som tidligere angitt og R er C.j_6alkyl; eller d) for forbindelser med formel (I), hvor R 1 har en R<3>R<4>N(CH„) - eller R<5>R<6>N(CH_) -substituent, reduksjon av en2. mzm J forbindelse med formel (VIII): 2 18 hvor R , A, Z, X oq Y er som tidliqere angitt oq R er en qruDne som er reduserbar til en qruppe R 1 som har en R3R4N(CH_) - eller R5R6N(CH0) - substituent; eller e) reduksjon av en forbindelse med formel (IX): 1 19 hvor R , X, Y, Z og A er som tidligere angitt og R er en gruppe -CONH- eller -C=NH; eller f) for fremstilling av forbindelser hvor R 1er eventuelt substituert fenylen og X er oksygen, omsetning av en forbindelse med formel (X), eller en kjemisk ekvivalent derav, med en forbindelse med formel (XI): 12 1 hvor R , Z, A og R er som tidligere angitt og Q er en del som kan fortrenges av fenol eller en kjemisk ekvivalent derav; eller g) for fremstilling av forbindelser hvor X er metylen og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (XII) med en forbindelse med formel (XIII) eller en kjemisk ekvivalent derav;
12 2
hvor R , R , A og Z er som tidligere angitt og Q er en gruppe som kan fortrenges av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav;
og deretter eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Ved reaksjon mellom forbindelsene med formel (II) og (III) er Q hensiktsmessig nitroamin, C^_galkyltio, benzyltio, klor eller brom. Av disse foretrekkes nitroamino-betydningen.
Prosessen kan utføres uten løsningsmiddel ved høyere temperatur eller i nærvær av et i det vesentlige inert polart oppløsningsmiddel, for eksempel pyridin, anisol eller C1 . —b c-alkanol ved romtemperatur eller høyere temperatur. Når Q er nitroamino, kan reaksjonen for eksempel foretas i en CT. —6,-alkanol, for eksempel etanol eller isopropanol, pyridin eller anisol under tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Når Q er metyltio, kan reaksjonen foretas uten løsningsmiddel ved 140-170 oC eller i pyridin eller anisol under tilbakeløps-betingelser.
Ved omsetning av forbindelser med formel (IV) og (V) kan delen L for eksempel innbefatte klor, brom, hydroksy, C. i —b,-alkoksy, for eksempel metoksy, _galkanoyloksy, for eksempel acetoksy, arylsulfonyloksy, for eksempel 4-metylbenzen- I sulfonyloksy, eller _galkylsulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy.
Fortrinnsvis er L hydroksy, og reaksjonen kan da ut-føres under sure betingelser. Når L er klor eller brom, ut-føres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, for eksempel natriumetoksyd, i etanol. Når L er en arylsulfonyloksy eller alkylsulfonyloksy gruppe, utføres reaksjonen fortrinnsvis under milde basiske betingelser, for eksempel i pyridinoppløsning.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VI) og (VII) utføres hensiktsmessig i nærvær av en base. Eksempler på
egnede baser omfatter alkalimetallhydroksyder og Cj _^alkoksyder, natriumhydrid og kvartære ammoniumhydroksyder, for eksempel benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Fortrinnsvis er basen natriumetoksyd eller natriummetoksyd. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke er av avgjørende betydning, forutsatt at det i det vesentlige er inert overfor reagensene og produktet. Fortrinnsvis benyttes en C^_^alkanol (for eksempel metanol, etanol eller propanol) eller dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres ved moderate temperaturer, for eksempel fra romtemperatur og opp til oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur.
1 7
R er fortrinnsvis metyl eller etyl.
I forbindelsene med formel (VIII) har R 1 8 ifølge en fore-etrlulkekr eRt 5uRt6Nfø(rCHel»s) es-CfoOr-m(C, He«n ) -su, bhsvtoitr uesn+t t R = 3 mR 4-N1. (CHDe2t ) e-Cr O-fo(CrHde2l)cf--
aktig om både s og t er 0 slik at gruppen R 3 R 4NCO- (eller R<5>R<6>NCO-) er en forløper for gruppen R<3>R<4>NCH„- (eller R<5>R<6>NCH~-). Reduksjonen av en slik R 3 R 4N(CH2)gC0( CE^)t~gruppe kan utføres med et hydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid.
18
I henhold til et alternativt trekk, har R en substituent 3 4
CHO-(CH„) som kan omdannes til en gruppe R R N(CH„) 5m6 m
(eller R R N(CH„ 2. ) m-) ved omsetning med amin under reduktive aminerings-betingelser. I henhold til et annet egnet trekk, kekan semR p1 egl hva ia en C1su(bCHst0) itu-e, nt tiHl OR(C3R H2N)m(C- Hsj om - ka(n elolmer daRnn5Re6sN, (CfHor„) -) .
c 2m 2 m2m Slike transformasjoner kan utføres på konvensjonell måte.
Spesielt kan forbindelser med formel (I), hvor R er furyl eller tienyl som begge kan være substituert med en R 5 R 6NCH2~ gruppe, fremstilles fra de korresponderende forbindelser med formel (I), hvor R er substituert med hydrogen i den relevante stillingen, ved omsetning med et Mannich-reagens, f.eks. form-aldehyd og et amin R R^NH eller et salt derav. Denne reaksjon kan utføres ved behandling av et aminsalt med vandig formalde-hyd og en forbindelse med formel (I) (hvor R i er substituert med hydrogen i den relevante stillingen) , eller ved tilbakeløps-behandling av et aminsalt med paraformaldehyd og en forbindelse med formel (I) (hvor R er substituert med hydrogen i den relevante stillingen) i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel så som etanol. Er både R 5 og R 6 C^_^alkyl, kan Mannich-reagenset alternativt være et di-(C^_^alkyl)metylen-ammonium-salt, for eksempel dimetylmetylenammoniumklorid eller jodid, eller et bis-di-Cj _^alkylaminometan, for eksempel bis(dimetyl-amino)metan.
En hvilken som helst gruppe i den øvrige del av molekylet som kan reagere med et Mannich-reagens, kan eventuelt beskyttes under reaksjonen og deretter befris for beskyttelsesgruppen på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formel (IX) kan reduseres til forbindelser med formel (I), for eksempel ved hjelp av hydrider.
Ved omsetning av forbindelsene med formel (X) og (XI) er Q ihensiktsmessig klor eller brom. Reaksjonen kan utføres under basiske betingelser, for eksempel ved å produsere anionet av forbindelsen med formel (X), for eksempel med natriumhydrid. Reaksjonen utføres i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, ved en temperatur på 0-100°C, hensiktsmessig mellom romtemperatur og 70°C.
Ved omsetning av forbindelsene med formel (XII) og
(XIII) er Q 2 hensiktsmessig klor, brom, arylsulfonyloksy, for eksempel 4-metylbenzensulfonyloksy, eller _galkylsulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy. Disse omsetninger foretas generelt i nærvær av en base som for eksempel trietylamin, et alkoksyd eller hydroksyd.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra den korresponderende base på konvensjonell måte. Basen kan således omsettes med en syre i en C^_^alkanol eller ved bruk av et ioneveksler-resin. Saltene av forbindelsene med formel (I) kan dessuten omdannes i hverandre ved bruk av ioneveksler-resiner. Også salter som ikke er farmasøytisk akseptable er derfor av betydning, idet de kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter.
Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) kan for eksempel oppnås med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, melkesyre, askorbinsyre, fumarsyre, oksalsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre.
Forbindelsene med formel (II), (IV) og (XII) er til-gjengelige etter fremgangsmåter beskrevet i. EP-A-3677, .4793 , 13071, 15138, 17679, 17680 og 49173 og GB-A-2030979.
Forbindelsene med formel (III), hvor Q er nitroamino, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VII) med nitroguanidin.
Forbindelsen med formel (III), hvor Q er Cj _galkyltio eller benzyltio, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VII) med tiourea etterfulgt av alkylering eller benzylering.
Forbindelsene med formel (VIII) kan fremstilles analogt med den metode som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I), for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (III) med en analog av forbindelse (II), hvor R 1 er erstattet med R 18 , forutsatt at R 18 er beskyttet på en passende måte.
Forbindelsene med formel (IX), hvor R 1 9 er CH=N, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) med en forbindelse med formel (XV):
hvor R 1 , R 2, A, Z, Y og X er som tidligere angitt, eventuelt i nærvær av en sur katalysator.
Forbindelsene med formel (IX), hvor R 1 9 er -CONH-, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XV) med et aktivert derivat av en forbindelse med formel (XVI): hvor R , X og Y er som tidligere angitt. Egnede aktive derivater er acylhalogenider, anhydrider og aktiverte estere.
Aldehydene med formel (XIV) kan fremstilles ved for eksempel å omsette en forbindelse med formel (XVII):
hvor R i er som tidligere angitt, med et beskyttet brompropion-aldehyd (for eksempel beskyttet som et cyklisk acetal) som deretter befris for beskyttelsesgruppen (avblokkeres). Syren med formel (XVI) og derivater av denne, kan fremstilles på lignende måte ved f.eks. å omsette en forbindelse med formel (XVII) med en beskyttet brompropionsyre som, om nødvendig, etterfølges av avblokkering og/eller omdannelse til det ønskede aktiverte syrederivat.
Forbindelsene med formel (V), (XI) og (XIII) kan for eksempel fremstilles etter fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet for omsetningen av forbindelser med formel (II) og (III) , hvilket vil si å omsette en forbindelse med formel (III) med HSCH2CH2NH2, Q<1>CH2CH2CH2NH2, eller Q<2>CH2CH2NH2, hvor gruppene Q og Q<2>er av en slik natur at den ønskede reaksjon inntrer.
Forbindelsene med formel (VII), hvor Z er hydrogen, kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVIII):
2 17
hvor A, R og R er som tidligere angitt, med et formylerende middel, for eksempel et _galkylformiat så som etylformiat,
i nærvær av en sterk base. Natriumhydrid i 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran kan med fordel benyttes. Alternativt
benyttes natrium i eter.
Forbindelsene med formel (VII), hvor Z er hydrogen eller C^_galkyl, kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved tillempning av metoder beskrevet i Britisk patentskrift 1582527.
Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (XIX):
hvor T er en utgående gruppe så som metyltio.
I de her beskrevne prosesser kan en hver gruppe eventuelt beskyttes på konvensjonell måte. Eksempelvis omfatter egnede amino-beskyttende grupper tert.butyloksykarbonyl som lar seg fjerne med trifluoreddiksyre, benzyloksykarbonyl som lar seg fjerne ved hydrogenolyse eller hydrogenbromidsyre, og ftaloyl som lar seg fjerne ved hjelp av hydrazin. Egnede hydroksy-beskyttende grupper omfatter benzyloksykarbonyl, metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, benzyl, C^_galkyl, for eksempel metyl, og acyl, for eksempel formyl eller acetyl.
Eksempel 1
2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 1- metyl- 2-oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
i) etyl- ft-( N- metyl- 2- okso- 4- pyridyl) acrylat N-metyl-4-formyl-2-pyridon<*>(30,17 g), monoetylmalonat (38,15 g), pyridin (150 ml) og piperidin (3 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og førte til et residuum som ble utkrystallisert fra vandig isopropanol og førte til etyl-3-(N-metyl-2-okso-4-pyridyl)acrylat som et blekgult faststoff (18,44 g) , smp. 126-127°C. ;<*>Fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Chemical Abstracts 5_4 , 14244a (1960).
ii) etyl- 3-( N- metyl- 2- okso- 4- pyridyl) propionat Etyl-3-(N-metyl-2-okso-4-pyridyl)acrylat (26,28 g) i etanol (170 ml) ble hydrogenert over 5 % palladium-på-karbon (0,25 g) ved 350 KPa under forsiktig oppvarming inntil over-
skridelse av det teoretiske opptak. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet under redusert trykk, hvorved etyl-3-(N-metyl-2-okso-4-pyridyl)propionat ble oppnådd som en olje (27,03 g) som var tilstrekkelig ren for neste trinn i reaksjonsfølgen.
iii) etyl- a- formyl- 3-( N- metyl- 2- okso- 4- pyridyl) propionat
Til en omrørt suspensjon av 57 % natriumhydrid i olje (6,55 g) i dimetoksyetan (40 ml) ved -5°C, ble det i løpet av 40 minutter dråpevis tilsatt en blanding av etyl-3-(N-metyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (26,05 g) og etylformiat (13,83 g) , hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt ved -5°C. Reaksjonsblandingen fikk deretter langsomt anta romtemperatur og holdt ved denne temperatur i 3 dager. Blandingen ble heilt over i is, ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml) og de kombinerte organiske lag vasket med vann (2 x 20 ml). Det vandige lag og vaskevæskene ble surgjort til pH 4 med 2N svovelsyre, hvorved et faststoff utfeltes. Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer, hvorpå faststoffet etter frafiltrering og tørking under vakuum førte til etyl-a-formyl-3-(N-metyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (15,27 g) som et faststoff; omkrystallisasjon fra isopropanol førte til et faststoff, smp. 164,5-165,5°C.
iv) 2- nitroamino- 5-( 1- metyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl)-pyrimidin- 4- on
En oppløsning av natrium (2,31 g) i metanol (50 ml) ble fremstillet og under omrøring tilsatt nitroguanidin (9,28 g)
(inneholdende 25 vektprosent vann) og metanol (10 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 1 time og en semi-oppløsning, semi-suspensjon av etyl-a-formyl-3-(N-metyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (15,87 g) i metanol (60 ml) ble tilsatt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 20 timer og inndampet under redusert trykk til en olje. Oljen ble løst i vann (120 ml), ekstrahert med kloroform (3 x 40 ml) og de kombinerte organiske lag vasket med vann (3 x 20 ml). De kombinerte vandige lag og vandige vaskevæsker ble justert til pH 4 med iseddik. Ved avkjøling utfeltes langsomt et krystallinsk faststoff som etter vasking og tørking under vakuum, førte til 2-nitroamino-5-(1-metyl-2-oksopyridin-
4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (9,34 g) som et faststoff,
smp. 245-248°C (dekomp).
v) 2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio)- etylamino]- 5-( 1 - metyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin (1,37 g) og 2-nitroamino-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (2.08 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (10 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet under redusert trykk til et glassaktig residuum som etter vasking med varmt vann, førte til et hvitt faststoff. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra metanol til 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (1,61 g); omkrystallisasjon fra vandig metanol førte til tittelforbindelsen,
smp. 202,5-203,5°C.
Eksempel 2
2-[2-( 2- dimetylaminometyl- 5- furylmetyltio) etylamino]- 5-( 1-m etyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-nitroamino-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on (2,08 g) og 2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamin (1,82 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol
(10 ml) i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til en olje som ved utgnidning med dietyleter ga et faststoff. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra isopropanol til å gi 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-on (1,41 g); omkrystallisasjon fra isopropanol førte til et materiale med smp. 129-132°C.
En del av tittelforbindelsen ble behandlet med fortynnet etanolisk HC1. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og krystallisert fra metanol-2N saltsyre, hvorved 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1 - metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on-trihydroklorid ble oppnådd, smp. 185-188°C.
Eksempel 3
2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltlo)- etylamino]- 5-( 1- n- butyl-2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
i) N-n-butyl-4-( etylendioksymetyl)- 2- pyridon 4-(etylendioksymetyl)pyridin (105,82 g) og n-butylbromid (97,61 g, 76,5 ml) ble omrørt ved 95-100°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løst opp i vann (200 ml) og vasket med dietyleter (2 x 50 ml) for å fjerne eventuelt uom-satt n-butylbromid. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml). Det vandige lag og vaskevæsken ble tilsatt til en oppløsning av kaliumferricyanid (465 g) i vann (1600 ml), hvoretter oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og avkjølt til 10°C. Kaliumhydroksyd (160 g) ble tilsatt under omrøring i løpet av 60 minutter, hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt ved 10-15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 45 minutter og deretter hensatt over natten, hvorved noe faststoff utfeltes. Benzen (300 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 90 minutter. Faststoffet ble frafiltrert og benzenlaget i' filtratet oppsamlet. Det faste stoff ble vasket og det vandige lag ekstrahert med benzen (2 x 300 ml). Benzenekstraktene ble kombinert, vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over MgSO^og inndampet under redusert trykk, hvorved N-n-butyl-4-(etylendioksymetyl)-2-pyridon (94,49 g) ble oppnådd som en olje.
ii) N- n- buty1- 4- formyl- 2- pyridon
N-n-butyl-4-(etylendioksymetyl)-2-pyridon (94,49 g) og
3 % saltsyre (50 ml konsentrert saltsyre ad 570 ml) ble opp-varmet på et dampbad i 30 minutter. Oppløsningen fikk kjøles over natten, hvorpå pH ble justert til 8 med kaliumkarbonat-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert over i kloroform (6 x 200 ml) og de kombinerte kloroformekstrakter vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over MgSO^ og inndampet under redusert trykk til en olje. Oljen ble vasket med petroleter (40°-60°) og førte ved avkjøling til N-n-butyl-4-formyl-2-pyridon som et faststoff (64,37 g), smp. 36-40°C.
iii) 3~( N- n- butyl- 2- okso- 4- pyridyl) acrylsyre
N-n-butyl-4-formyl-2-pyridon (68,71 g), malonsyre
(39,90 g), pyridin (225 ml) og piperidin (4,5 ml) ble omrørt
under tilbakeløpsbehandling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til en olje som ble tilsatt vann og litt ammoniakk (sp.v. 0,880 oppløsning) for å påhjelpe løse-prosessen. Oppløsningen ble justert til pH 4 med eddiksyre,
konsentrert under redusert trykk og tilsatt aceton for å oppnå utfelling. Etter noen timers avkjøling til 0°C ble faststoffet •frafiltrert, vasket med aceton og tørket under vakuum, hvorved 3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)acrylsyre (62,06 g) ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 131-134°C.
iv) etyl- 3-( N- n- butyl- 2- okso- 4- pyridyl) acrylat 3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)acrylsyre (62,03 g) og konsentrert svovelsyre (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (250-ml) i 21 timer. Da reaksjonsblandingen inneholdt litt uløst faststoff, ble mer konsentrert svovelsyre (10 ml)
i etanol (100 ml) tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 5 timer. Oppløsningen ble inndampet noe under redusert trykk og heilt over i en blanding av ammoniakk
(sp.v. 0,880) og is. Etter at isen hadde fått anledning til å smelte, ble den utskilte olje ekstrahert over i dietyleter
(3 x 120 ml), tørket over MgSO^og inndampet under redusert trykk til en olje som ved henstand ved 0°C førte til etyl-3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)acrylat (59,50 g) som et krystallinsk faststoff, smp. 55,5-57,5°C.
v) etyl- 3-( N- n- butyl- 2- okso- 4- pyridyl) propionat Etyl-3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)acrylat (59,50 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert over 5 % palladium-på-kull (0,45 g) ved 315 KPa, under forsiktig oppvarming.
Etter overskridelse av det teoretiske hydrogenopptak,
ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk til en olje. Oljen ble vasket med petroleter (40°-60°) og ga etyl-3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (58,19 g).
vi) etyl- a- formyl- 3-( N- n- butyl- 2- okso- 4- pyridyl) propionat Til en omrørt suspensjon av 50 % natriumhydrid i olje (13,89 g) i dimetoksyetan (100 ml) ble det ved -2°C i løpet av 90 minutter dråpevis tilsatt en blanding av etyl-3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (58,19 g) og etylformiat (25,73 g), hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Reaksjonsblandingen fikk deretter i løpet av natten anta romtemperatur og ble heilt over på is og ekstrahert suksessivt med petroleter (40°-60°) (150 ml) og dietyleter (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (40 ml) og det vandige lag og vaskevannet justert til pH 5 med iseddik. Den utskilte brune olje ble ekstrahert over i etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med vann (2 x 30 ml), tørket over MgS04og inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med petroleter (40°-60°) og tørket under vakuum, hvorved et lysebrunt faststoff, etyl-a-formyl-3-(N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (54,84 g) ble oppnådd.
vii) 2- nitroamino- 5-( 1- n- butyl- 2- oksopyridin- 4- yl- metyl)-pyrimidin- 4- on
Til en omrørt oppløsning av natrium (6,77 g) i metanol (120 ml) ble det tilsatt nitroguanidin (27,25 g inneholdende
25 % vann) og metanol (30 ml). Blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 45 minutter og deretter dråpevis tilsatt etyl-a-formyl-3- (N-n-butyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (54,85 g) i metanol (150 ml) i løpet av 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 23 timer og inndampet under redusert trykk til en olje. Oljen ble løst opp i vann (200 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 65 ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann (2 x 35 ml). De kombinerte vandige lag og vaskevann ble justert til pH 5 med iseddik, hvorved en brun olje skiltes ut. Denne ble under oppvarming løst opp i isopropanol (75 ml) og avkjølt til 0°C over natten, hvorved det etter filtrering, vasking og tørking under vakuum ble oppnådd 2-nitroamino-5-( 1 -n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl) - pyrimidin-4-on (19,46 g) , omkrystallisasjon fra eddik-
syre førte til et materiale med smp. 198-201°C.
viii) 2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 1-n-butyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin (1,37 g) og 2-nitroamino-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4- on (2,39 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (12 ml) i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet vasket med varmt vann. Blandingen fikk anledning til avkjøling, hvoretter vannet ble avdekantert og ga tittelforbindelsen som ét residuum. Etanolisk HC1 ble tilsatt under oppvarming, hvorpå avkjøling førte til trihydro-kloridsaltet av 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5- (1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on som et faststoff (2,50 g); omkrystallisasjon fra etanolisk HC1 førte til et materiale med smp. 170-173,5°C.
Eksempel 4
2-[ 2-( 2- dimetylaminometyl- 5- furylmetyltio) etylamino]- 5-( 1- n-butyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamin (1,44 g) og 2-nitroamino-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on (1,76 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin
(10 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og den resulterende olje vasket med varmt vann. Blandingen fikk avkjøles over natten, hvoretter vannet ble avdekantert og ga tittelforbindelsen som et residuum. Etanolisk HC1 (3 ml) og isopropanol ble tilsatt under oppvarming for å gi en oppløsning som ble inndampet under redusert trykk til et residuum som ble omkrystallisert fra isopropanol/etanolisk HC1 og ga 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on som et trihydrokloridsalt (2,67 g), smp. 169-171,5°C.
Eksempel 5
2-[ 2-( 2- guanidino- 4- tiazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 1-n-butyl-2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
Til en oppløsning av natrium (0,46 g) i etanol (12 ml)
ble det tilsatt 2-guanidino-4-[2-(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol-dihydroklorid (3,04 g) og oppløsningen omrørt i 2,5 timer før filtrering gjennom Hyflo. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og ga et residuum som ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer med 2-nitroamino-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (2,55 g) i pyridin (12 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet vasket med varmt vann. Blandingen fikk deretter avkjøles over natten, hvoretter vannet ble avdekantert og tittelforbindelsen ble oppnådd som et residuum. Residuet ble løst i etanolisk HCl og metanol, behandlet med aktivkull, filtrert, inndampet under redusert trykk og omkrystallisert fra etanol/metanol, hvorved 2-[2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on ble oppnådd som trihydrokloridsalt (2,27 g), smp. 158-162°C.
Eksempel 6
2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 1 - benzyl-2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
i) etyl- 3-( 2- hydroksy- 4- pyridyl) propionat
Etyl-3-(2-- métoksy-4-pyridyl)propionat (89,1 g) og etanolisk HCl (200 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i etanol (900 ml) i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til et oljeaktig residuum som ble løst opp i vann (300 ml). Oppløsningen ble justert til pH 9 med kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert over i etylacetat (6 x 250 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^og inndampet under redusert trykk til en olje som gikk over i hvite krystaller av etyl-3-(2-hydroksy-4-pyridyl)propionat, som ble vasket med petroleter (40°-60°) og tørket under vakuum (59,58 g), smp. 73-76,5°C.
ii) etyl- 3-( N- benzyl- 2- okso- 4- pyridyl) propionat
Til en avkjølt oppløsning av natrium (3,25 g) i etanol (75 ml) ble det tilsatt en oppløsning av etyl-3-(2-hydroksy-4-pyridyl)propionat (25,38 g) i etanol (150 ml). Blandingen<:>ble omrørt i 45 minutter og deretter tilsatt benzylklorid (16,58 g) i etanol (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 9 timer, avkjølt og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann (150 ml) og dietyleter (150 ml) og det vandige lag fraskilt og vasket med dietyleter (2 x 120 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^og inndampet under redusert trykk, hvorved etyl-3-(N-benzyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (30,29 g) ble oppnådd som en olje.
iii) etyl- a- formyl- 3-( N- benzyl- 2- okso- 4- pyridyl) propionat Til en avkjølt (0°C), omrørt suspensjon av 50 % natriumhydrid i olje (6,37 g) i dimetoksyetan (80 ml) ble det i løpet av 25 minutter dråpevis tilsatt en blanding av etyl-3-(N-benzyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (30,29 g) og etylformiat (11,80 g), hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt innenfor området 5-8°C. Reaksjonsblandingen fikk deretter langsomt anta romtemperatur over natten og ble deretter heilt over på is. Den resulterende brune oppløsning ble ekstrahert suksessivt med petroleter (40°-60°) (60 ml) og dietyleter
(70 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann. De kombinerte vandige lag og vaskevann ble justert til pH 5 med iseddik. Oppløsningen ble avkjølt og førte til dannelse av et faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med etylacetat og tørket under vakuum, hvilket førte til etyl-a-formyl-3-(N-benzyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (22,52 g), smp. 140-143°C.
iv) 2- nitroamino- 5-( 1- benzyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl)-pyrimidin- 4- on
Til en omrørt oppløsning av natrium (2,76 g) i metanol (50 ml) ble det tilsatt nitroguanidin (11,10 g inneholdende
25 % vann) og metanol (10 ml). Blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 45 minutter og deretter i løpet av 1 time tilsatt
etyl-a-formyl-3-(N-benzyl-2-okso-4-pyridyl)propionat (25,07 g)
i metanol (90 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet under redusert trykk til et oljeaktig residuum som ble oppløst i vann (100 ml) . Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml) og de kombinerte kloroformekstrakter vasket med vann (3 x 25 ml).
De kombinerte vandige lag og vaskevann ble justert til pH 5
med iseddik, hvorved et oljeaktig faststoff ble oppnådd. Isopropanol (35 ml) ble tilsatt og løst opp ved oppvarming, hvorpå avkjøling førte til et faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med isopropanol og omkrystallisert fra vann/eddiksyre til hvite krystaller av 2-nitroamino-5-(1-benzyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (10,40 g),
smp. 200-201°C.
v) 2-[2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 1-benzyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin ](1,28 g) og 2-nitroamino-5-(1-benzyl-2-okospyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-
on (2,47 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (12 ml) i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og det glassaktige residuum vasket med varmt vann. Blandingen fikk avkjøles og vannet ble deretter dekantert fra, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et residuum. Dette ble tatt opp i isopropanol, behandlet med etanolisk HCl, inndampet under redusert trykk og utkrystallisert fra etanol/ metanol for å gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-benzyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on som et trihydrokloridsalt (3,23 g); omkrystallisasjon ga et materiale med smp. 185,5-189°C.
Eksempel 7
2-[ 2-( 2- dimetylaminometyl- 5- furylmetyltio) etylamino]- 5-( 1- benzyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on 2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamin (2,28 g)
og 2-nitroamino-5-(1-benzyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (2,80 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (12 ml) i 2 0 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og det resulterende oljeaktige residuum vasket med varmt vann. Blandingen fikk avkjøles og ble deretter vasket 2 ganger med kaldt vann og omkrystallisert fra isopropanol til 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1 - benzyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (3,33 g),
smp. 95,5-98°C.
Eksempel 8
2-[ 2-( 2- dimetylaminometyl- 5- furylmetyltio) etylamino]-5-[ 1 -
( 2- dimetylaminoetyl)- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
i) etyl- 3~[ N-( 2- dimetylaminoetyl)- 2- okso- 4- pyridyl] propionat Til av avkjølt oppløsning av natrium (7,50 g) i etanol (150 ml) ble det tilsatt en oppløsning av etyl-3-(2-hydroksy-4-pyridyl)propionat (29,07 g) i etanol (175 ml). Etter at opp-løsningen var omrørt i 4 0 minutter ble en oppløsningen av dimetylaminoetylklorid-hydroklorid (21,78 g) i etanol (175 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, hvorpå den fikk avkjøles over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet under redusert trykk for å fjerne det meste av løsningsmidlet. Vann (150 ml) ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over MgSO^og inndampet under redusert trykk til en olje som ble kromatografert under moderat trykk (på Kiselgel 60, 70-230 mesh i forkolonne og 230-400 mesh i hovedkolonne) under gradienteluering (diklormetan —> 10 % metanolisk diklormetan). Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert og inndampet under redusert trykk, hvorved etyl-3-[N-(2-dimetylaminoetyl)-2-okso-4-pyridyl]propionat (25,43 g) ble oppnådd som en olje.
ii) etyl- a- formyl- 3-[ N-( 2- dimetylaminoetyl)- 2- okso- 4-pyridyl] propionat
Til en omrørt, avkjølt suspensjon av 50 % natriumhydrid i olje (5,73 g) i dimetoksyetan (50 ml) ble det i løpet av 50 minutter dråpevis tilsatt en blanding av etyl-3-[N-(2-dimetylaminoetyl)-2-okso-4-pyridyl]propionat (25,43 g) og etylformiat (10,60 g) . Reaksjonstemperaturen ble holdt under 3°C og fikk deretter stige til romtemperatur i løpet av natten. Reaksjonsblandingen ble heilt over på is og den resulterende brune oppløsning ekstrahert med petroleter (40°-60°) (80 ml)
og dietyleter (3 x 60 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (20 ml). Den kombinerte vandige oppløsning og vaskevann ble justert til pH 5 med iseddik, hvorpå volumet av oppløsningsmidlet ble halvert ved inndamping under redusert trykk og oppløsningens pH justert til 8 med natriumbikarbonat-oppløsning. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved inndampning under redusert trykk og residuet tatt opp i varm isopropanol/ aceton, filtrert over kiselgur og inndampet under redusert trykk til en olje som ble vasket med petroleter (40°-60°) og førte til en brun olje, etyl-a-formyl-3-(N-(2-dimetylaminoetyl) -2-okso-4-pyridyl ] propionat (25,05 g)
iii) 2- nitroamino- 5-[ 1-( 2- dimetylaminoetyl)- 2- oksopyridin-4- ylmetyl] pyrimidin- 4- on
Til en omrørt oppløsning av natrium (2,94 g) i metanol
(65 ml) ble det tilsatt nitroguanidin (11,81 g inneholdende 25 vektprosent vann) og metanol (20 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 60 minutter og deretter i løpet av
90 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av etyl-a-formyl-3-[N-(2-dimetylaminoetyl)-2-okso-4-pyridyl]propionat (25,05 g)
i metanol (75 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under til-bakeløpsk jøling i ytterligere 21 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, løst opp i vann (150 ml)
og ekstrahert med kloroform (3 x 35 ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann (2x10 ml). De kombinerte vandige lag og vaskevann ble justert til pH 4 med iseddik. Løsningsmidlet ble deretter inndampet under redusert trykk, hvorved et fast biprodukt utkrystallisertes fra etanol. Moderluten ble inndampet, hvoretter ny krystallisasjon fra etanol førte til ytterligere fast biprodukt. Moderluten ble inndampet under redusert trykk og førte til 2-nitroamino-5-[1 -(2-dimetylaminoetyl)-2-okso-pyridin-4-ylmety1]pyrimidin-4-on (11,26 g) som en olje.
iv) 2-[2-( 2- dimetylaminometyl- 5- furylmetyltio)- etylamino]- ?5-[ 1-( 2- dimetylaminoetyl)- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl] pyrimidin- 4- on
2- (2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamin (4,00 g) og 2-nitroamino-5-t1-(2-dimetylaminoetyl)-2-oksopyridin-4-yl-metyl]pyrimidin-4-on (7,14 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (50 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet kromatografert under moderat trykk (Kiselgel 60 - hovedkolonne) under gradienteluering med etylacetatrmetanol (80:20 —> 70:30). Fraksjoner inneholdende det ønskede tittelprodukt ble inndampet under vakuum og behandlet med maleinsyre (1,79 g) i isopropanol. Oppløsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk og residuet vasket med aceton og kald isopropanol. Ved henstand ved 5°C krystal-liserte residuet fra etanol/metanol og førte til 2-[2-(2-dimetylaminometyl)-5-furylmetyltio)etylamino]-5-[1-(2-dimetylaminoetyl)-2-oksopyridin-4-ylmetyl]pyrimidin-4-on som et maleatsalt (0,79 g), smp. 123-126°C.
Eksempel 9
2-[ 3-[ 3- piperidinometyl) fenoksy] propylamino]- 5-( 1- n- butyl- 2-oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
3- [3-piperidinometyl)fenoksy]propylamin (1,37 g) og 2-nitroamino-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on (1,60 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (12 ml) i 72 timer. Da det fremdeles var igjen utgangsmateriale, ble etanolen erstattet med pyridin (12 ml) og oppløsningen til-bakeløpsbehandlet i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet vasket med dietyleter. Residuet som utgjorde tittelforbindelsen ble behandlet med isopropanol inneholdende etanolisk HCl og inndampet under redusert trykk. Det resulterende materiale ble omkrystallisert fra isopropanol og førte til 2-[3-[3-piperidinometyl) fenoksy]propylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on-dihydroklorid (1,81 g),
smp. 178,5-179,5°C.
Eksempel 10
2-[3-[3-( piperidinometyl) fenoksy] propylamino]- 5-( 1- metyl- 2-oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
3-[3-(piperidinometyl)fenoksy]propylamin (1,12 g) og 2-nitroamino-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (1,11 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (8 ml) i 20 timer. Da reaksjonen ikke var fullstendig, ble etanolen erstattet med pyridin (8 ml) og oppløsningen tilbakeløps-behandlet i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet kromatografert under moderat trykk på kiselgel (under eluering med 10 % metanol/90 % kloroform), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble behandlet med fortynnet etanolisk HCl som førte til et materiale som ble omkrystallisert fra isopropanol/ eter, hvorved 2-D-[3-(piperidinometyl)fenoksy]propylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on-dihydro-klorid (0,85 g) ble oppnådd, smp. 164-167°C.
Eksempel 11
2-[ 3-[ 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- yloksy] propylamino]- 5-( 1 - mety1- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
3-[4-(piperidinometyl)pyrid-2-yloksy]propylamin (1,12 g) og 2-nitroamino-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (1,11 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (20 ml) i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet kromatografert under moderat trykk på kiselgel (under eluering med 5 % metanol/95 % kloroform), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Den ble løst opp i isopropanol og behandlet med en oppløsning av maleinsyre
(0,51 g) i isopropanol og førte til et materiale som ble omkrystallisert fra isopropanol/metanol, hvorved 2-[3-[4-(piperidinometyl)pyrid-2-yloksy]propylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on-dimaleat (0,51 g) ble oppnådd, smp. 115-116,5°C
Eksempel 12
2-[2-[4-( dimetylaminometyl) pyrid- 2- ylmetyltio] etylamino]- 5-( 1- metyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-[4 -(dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio]etylamin (0,63 g) og 2-nitroamino-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on (0,69 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (12 ml) i 72 timer. Da reaksjonen ikke var fullstendig, ble etanolen erstattet med pyridin (12 ml) og oppløsningen til-bakeløpsbehandlet i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og førte til et residuum som ble vasket med dietyleter og omkrystallisert fra isopropanol/eter for å gi 2-[2-[4-(dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio]etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on (0,62 g), smp. 137-139°C.
Eksempel 13
2-[ 2-[ 4-( dimetylaminometyl) pyrid- 2- ylmetyltio] etylamino]- 5-( 1- n- butyl- 2- oksopyridin- 4- ylmetyl) pyrimidin- 4- on
2-[4-(dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio]etylamin (0,90 g) og 2-nitroamino-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on (1,12 g) ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (15 ml) i 72 timer. Da reaksjonen ikke var fullstendig, ble etanolen erstattet med pyridin (15 ml) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et residuum.
Dette ble vasket med dietyleter, løst opp i isopropanol og behandlet med etanolisk HCl (5 ml). Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra isopropanol/metanol, hvilket førte til 2-[2-[4-(dimetylaminometyl) pyrid-2-ylmetyltio]etylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on-trihydroklorid (1,48 g), smp. 143-146°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R 1 er 2- eller 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med C^ _galkyl, halogen, trifluormetyl eller hydroksymetyl; 2-tiazolyl; 2-guanidino-4-tiazolyl som eventuelt er substituert med klor, brom eller Cj _galk <y> l; 2- (5-amino-1,3,4-tiadiazolyl); 3- isotiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom; 3-(1,2,5)-tiadiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom; 2-pyridyl som eventuelt er substituert med en eller flere C. -alkyl, C. ,alkoksy, halogen, amino eller hydroksy-hgvruopr peR r 3 oeg lleR r 4usuavbhsetnigtuig erat v i hv4e-rsatnidlrle ineger n hmyded rogR e3 nR 4, NC(C^H_»g-) -, alkyl, aryl(C^ _6 )alkyl, heteroaryl(Cj _g)alkyl, hydroksy-(Cj_g) alkyl, halogen (C^ _g) alkyl eller C-^gCykloalkyl ; eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 5-8 leddet mettet ring; og m er 1-6; 2-furyl eller 2-tienyl som begge eventuelt er substituert i 5-stillingen med R^R^N(Cr^) -, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, Cj _galkyl, C-^ gC ykloalkyl, halogen (C1 _g) alkyl, C^ galkenyl, aryl (C^ _g) alkyl, C3 _6 alkynyl, hydroksy(Cj _g)alkyl, Cj _3alkoksy (C^ _g) alkyl, trif luor (C^ _g) alkyl, amino (Cj _g) alkyl, _3 alkylamino-(C^ gjalkyl eller di- (Cj _3) alkylamino (C1 _g) alkyl; eller R og R^ sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 5-8 leddet mettet ring; fenyl som eventuelt er substituert med C^ _galkyl, C.j _galkoksy, hydroksy, halogen, trif luormetyl, nitro, amino, _galkylamino, _galkanoylamino, di(C^ _g)alkylamino eller cyano og eventuelt ytterligere substituert i en av 3-, 4- eller 5-stillingene med -(CH2 )m NR <5> R <6> , -OCH2CH2NR5R6 eller -OCH2 CH2 CH2 NR <5> R <6> ; X er metylen, eller dersom R1 er eventuelt substituert pyridyl eller fenyl, kan X også væré oksygen; Y er svovel eller metylen, idet det forutsettes at minst en av X og Y er metylen; Z er hydrogen eller C. -alkyl; 1 —b A er C 1-5 metylen eller -(CH 2 0) p W(CH~ 2 ) q , hvor W er oksvgen eller svovel og summen av p og q er fra 1 til 4; R 2 er en pyridon-del som i nitrogenatomet er substituert med 7 7 8 9 8 9 en gruppe R , hvor R er -(CH2)^NR R , hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, C^ _galkyl, C3 _g-cykloalkyl, C3 _galkenyl, aryl (Cj _g) alkyl, C3 _galk <y> nyl, hydroksy(C1 _g)alkyl, _3 alkoksy(C^ _galkyl, trifluor-(C^ _g)alkyl, amino(C1 _g)alkyl, _3alkylamino(Cj _g)alkyl eller di( C^_3)alkylamino(Cj _g)alkyl; eller R8 og R9 sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en pyrrolidin, piperidin eller heksahydroazepin-ring, og r er 2 til 6; eller R 7 er C^ galkyl, C3 _7~ cykloalkylC^ _galkyl, hydroksyC2 _galkyl, C^ _g <a> lkoksy-C2 _galkyl, aryl(C^ _g)alkoksy(C2 _g)alkyl, aryloksyC2 _galkyl eller aryl(C^ _g)alkyl; og pyridon-delen eventuelt er substituert med C^^ alkyl, C^ _4 alkoksy, hydroksy, halogen, amino eller fenoksy; idet det forutsettes når X, Y og A hver betyr metylen, at R <7> er Cj _4 alkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, Cj_4alkoksy eller aryl, at Z er hydrogen og at R 1 ikke er 2-pyridyl disubstituert i 3-stillingen av halogen, amino, Cj^alkyl eller C^^alkoksy og i 5-stillingen av halogen, amino eller C^ _4 alkyl, karakterisert ved a) omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III):
hvor R 1 , X, A, Y, Z og R 2er som tidligere angitt og Q er en gruppe som kan fortrenges av amin; ellerb) for forbindelser med formel (I), hvor X er metylen og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (IV):
hvor R 1 er som tidligere angitt og L er en del som kan fortrenges av tiol, med en forbindelse med formel (V):
hvor A, Z og R 2 er som tidligere angitt; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (VI):
hvor R 1, X og Y er som tidligere angitt, med en forbindelse med formel (VII):
2 17 hvor Z, A og R er som tidligere angitt, og R er C^ _galkyl; ellerd) for forbindelser med formel (I), hvor R^ har en R <3> R <4> N(CH2 )m~ eller R <5> R <6> N(CH2 )^ -substituent, reduksjon av en forbindelse med formel (VIII):
2 18 hvor R , A, Z, X og Y er som tidligere angitt og R er en gruppe som er reduserbar til en gruppe R 1 som har en R <3> R <4> N(C <H>- ) - eller R <5> R <6> N(CH0 ) -substituent; eller e) reduksjon av en forbindelse med formel (IX):
1 19 hvor R , X, Y, Z og A er som tidligere angitt og R er en gruppe -CONH- eller -C=NH; eller f) for fremstilling av forbindelser hvor R <*> ' er eventuelt substituert fenylen og X er oksygen, omsetning av en forbindelse med formel (X), eller en kjemisk ekvivalent derav, med en forbindelse med formel (XI):
1 2 1 hvor R , Z, A og R er som tidligere angitt og Q er en del som kan fortrenges av fenol eller en kjemisk ekvivalent derav; ellerg) for fremstilling av forbindelser hvor X er metylen og Y er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (XII) med en forbindelse med formel (XIII) eller en kjemisk ekvivalent derav:
12 2 hvor R , R , A og Z er som tidligere angitt og Q er en gruppe som kan fortrenges av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav; og deretter eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor X er metylen når R i er eventuelt substituert 2-pyridyl, • karakterisert ved at den omfatter hvilken som helst av reaksjonene a) til c).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> har under-formelen (i)
hvor R 14 og R 15 uavhengig av hverandre er C^ _galkyl eller sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en pyrrolidin- eller piperidinring, og R 1 6 er 4-pyrid-2-yl, 5-furan-2-yl eller 1,3-fenylen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^-X-Y er: 3-dimetylaminometylfenoksymetyl,
3- piperidinometylfenoksymetyl, 5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio,
4- dimetylaminometylpyrid-2-ylmetyltio, 4-piperidinometylpyrid-2-ylmetyltio, 4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksymetyl, eller 4-piperidinometylpyrid-2-yloksymetyl.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor A er metylen.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles for-2 bindelser hvor R er:
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 7 er metyl/ etyl, n-butyl, benzyl eller dimetylaminoetyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at følgende forbindelser fremstilles: 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1 - n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(2-guanidino-4-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(1-benzyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-(1-benzyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[2-(2-dimetylaminometyl-5-furylmetyltio)etylamino]-5-[1-(2-dimetylaminoétyl)-2-oksopyridin-4-ylmetyl]-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[3-[3-piperidinometyl)fenoksy]propylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-[3-[3-piperidinometyl)fenoksy]propylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-13-[4-piperidinometyl)pyrid-2-yloksyIpropylamino]-5-(1 - metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2-12-[4-dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio]etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller 2-12-[4-dimetylaminometyl)pyrid-2-ylmetyltio]etylamino]-5-(1-n-butyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at det fremstilles 2-[2-(dimetylaminometyl-5-furan-2-ylmetyltio)etylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at det fremstilles 2— 13 — [4 — piperidinometyl)pyrid-2-yloksy]propylamino]-5-(1-metyl-2-oksopyridin-4-ylmetyl)-pyrimidin-4-on.
NO834438A 1982-12-03 1983-12-02 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater NO834438L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8234615 1982-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834438L true NO834438L (no) 1984-06-04

Family

ID=10534737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834438A NO834438L (no) 1982-12-03 1983-12-02 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4540699A (no)
EP (1) EP0117345B1 (no)
JP (1) JPS59110692A (no)
KR (1) KR840006995A (no)
AT (1) ATE50574T1 (no)
AU (1) AU2175083A (no)
CA (1) CA1208215A (no)
DE (1) DE3381243D1 (no)
DK (1) DK552283A (no)
ES (1) ES527739A0 (no)
FI (1) FI834410A (no)
GR (1) GR79023B (no)
IL (1) IL70341A0 (no)
JO (1) JO1275B1 (no)
NO (1) NO834438L (no)
PT (1) PT77757B (no)
ZA (1) ZA838987B (no)
ZW (1) ZW26083A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
JPH0613486B2 (ja) * 1987-12-07 1994-02-23 株式会社池田模範堂 ピリミドン誘導体及びその医薬的に許容される塩
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
WO2020229203A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Unilever N.V. Hair care composition comprising a 2(1h)-pyridinone and piroctone olamine
CN114096230B (zh) * 2019-05-14 2023-08-29 联合利华知识产权控股有限公司 2(1h)-吡啶酮及其处理炎性状况的用途
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
DE2962542D1 (en) * 1979-04-11 1982-06-03 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU2175083A (en) 1984-06-07
ES8504792A1 (es) 1985-04-16
ES527739A0 (es) 1985-04-16
US4540699A (en) 1985-09-10
PT77757B (en) 1986-04-16
JO1275B1 (en) 1985-04-20
PT77757A (en) 1983-12-01
EP0117345A2 (en) 1984-09-05
DK552283A (da) 1984-06-04
KR840006995A (ko) 1984-12-04
IL70341A0 (en) 1984-02-29
ATE50574T1 (de) 1990-03-15
JPS59110692A (ja) 1984-06-26
GR79023B (no) 1984-10-02
CA1208215A (en) 1986-07-22
DK552283D0 (da) 1983-12-01
DE3381243D1 (de) 1990-04-05
EP0117345B1 (en) 1990-02-28
FI834410A0 (fi) 1983-12-01
ZW26083A1 (en) 1985-04-17
FI834410A (fi) 1984-06-04
EP0117345A3 (en) 1985-09-11
ZA838987B (en) 1985-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
HU228999B1 (en) Indolylmaleimide derivatives
NO175978B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser
NO811462L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler
KR19990077127A (ko) 치환된 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 시클로옥탄 화합물 및그의 용도
WO2009015485A1 (en) Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
EA018328B1 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 5-го подтипа (мглу5)
WO2001087849A2 (en) Modulators of tnf- alpha signaling
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
NO834438L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
NO151322B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
DK168763B1 (da) Heterocykliske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling
NO764039L (no)
NO771309L (no) Tioureaderivater.
NO811065L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av visse pyrimidonderivater
EP0134096B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives as histamine h2-antagonists
US4738969A (en) Substituted aminopyridones and aminoquinolones having histamine H2 -receptor blocking activity
US4567176A (en) 4H-Imidazol-4-ones and their pharmaceutical use
CA2687303C (en) ((phenyl)imidazolyl)methylheteroaryl compounds
US5066651A (en) Pyrrolidone compounds for treating cerebral disorders
NO830575L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater.
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.